DK174153B1

DK174153B1 - N-Aralkyl-piperidenmethanolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater

Info

Publication number: DK174153B1
Application number: DK198603123A
Authority: DK
Inventors: Albert A Carr; Norbert L Wiech
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1985-07-02
Filing date: 1986-07-01
Publication date: 2002-07-29
Also published as: EP0208235A1; AU5931886A; AU590582B2; NZ216689A; PT82890B; CN86104408A; EP0208235B1; NO862661L; ATE49403T1; AR241904A1; IE861771L; NO862661D0; IE58460B1; CN1023895C; KR870001164A; CA1280421C; AR242184A1; PH22141A; IL79266A; NO167384C

Description

i DK 174153 B1

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt klasse af forbindelser med vigtige biokemiske og farmakologiske egenskaber. Nærmere bestemt angår den foreliggende opfindelse N-aralkyl-piperidinmethanolderivater,som er kraf-5 tige og selektive inhibitorer af bindingen af serotonin ved 5HT2-receptorstedet, samt fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse derivater.

5HT2-receptorantagonister er impliceret i behandlingen 10 af et omfattende udvalg af sygdomstilstande, og der kan i forbindelse hermed generelt henvises til Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9. udg., kapitel 11 (side 249-263) og kapitel 21 (side 487-502) .

Til underbyggelse af det forhold, at de i nærværende 15 beskrivelse omtalte virkninger og disses art fyldestgørende godtgører de her omhandlede forbindelsers nyttige virkninger, skal det anføres, at en kendt 5HT-recptor, indoramin, er blevet påvist at være virksom ved behandling af forhøjet blodtryk med minimal tachycardi. Endvidere nedsætter dette 20 lægemiddel også angreb af Raynaud's syndrom, jf. side 231 i ovennævte litteratursted. Dette betyder, at en gennemsnitsfagmand på det medicinsk-kemiske område ville forvente, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ville være tilsvarende virksomme til helbredelse af de sygdomme, 25 der er angivet i krav 13-16. Det er også åbenbart, jf. kapitel 11 og 21 ovenfor, at forbindelserne ifølge opfindelsen vil være virksomme til behandling af migræne, jf. især side 255 og 493-495.

De her omhandlede forbindelser er ejendommelige ved, 30 at de har den almene formel 2 DK 174153 B1

5 HCOH

C J (I)

N

(CH2)n i hvilken n er 2, 3 eller 4, og R1, R2, R3 og R4 hver især er hydrogen, halogen, trifluormethyl, Cj.g-alkyl, C^.g-alk-15 oxy, hydroxy eller amino, eller er optiske isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Repræsentative R1-R4substituenter for C^g-alkyl er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, pentyl og hexyl, idet methyl og ethyl foretrækkes. Alle halogener 20 er omfattet, idet der foretrækkes fluor og chlor. Repræsentative C^.g-alkoxysubstituenter er methoxy, ethoxy, isoprop-oxy og sådanne af de ovennævnte alkylgrupper, der er bundet til oxygen. I de tilfælde, hvor R^-R4 ikke betyder hydrogen, kan substituenterne være placeret et hvilket som helst sted 25 (ortho, meta eller para), men para-stilling foretrækkes for monosubstituerede phenyldele. De 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4-eller 3,5-disubstituerede phenyldele er omfattet heraf. Forbindelserne med formlen X indeholder et asymmetrisk car-bonatom og forekommer således i optisk isomere former.

30 Omfattet af opfindelsen er de individuelle optiske isomere og Blandinger deraf. Sådanne blandinger kan på enkel måde adskilles ved standardmetoder, som er velkendte fra teknikken.

Ifølge opfindelsen er de følgende forbindelser med 35 den almene formel (X) foretrukne:

Forbindelserne, i hvilke n er 2; forbindelserne, i 3 DK 174153 B1 hvilke n er 3; forbindelserne, i hvilke R3 og R4 er hydrogen; forbindelserne, i hvilke R1-R4 er hydrogen; forbindelserne, i hvilke R1 og R2 er methoxy, og R3 og R4 er hydrogen; forbindelserne, i hvilke R1 er methoxy, og R2, R3 og R4 hver 5 er hydrogen; forbindelserne, i hvilke R1 og R2 er halogen, og R3 og R4 er hydrogen; og forbindelserne, i hvilke R1 er methyl, og R2, R3 og R4 er hydrogen.

Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser kan ske ved hjælp af i og for sig kendte kemiske standardreakti- 10 oner.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de her omhandlede forbindelser med formlen (I) er således ejendommelig ved, at man A) kemisk reducerer en forbindelse med formlen 15

Rl{?jK r1^r2 κ1-φ*2 r1{tK

c = o c = o ς = o c = o i. Jv. X. eller I.

20 V P Hal© O

Y2’» <<TH2>n c = 0 R3€5R4 R3@R4 R3@R4 <jV„-l 25 R3"i^B~R4 <IIa) iHb) (ile) (Ild) , eller B) alkylerer en forbindelse med formlen 30 R1-^^2

HCOH

0 35

H

(III) 4 DK 174153 B1 med et reaktivt derivat med formlen

X

5 (CH2)n *3-Or4 (IV) 10 i hvilken X er en reaktiv gruppe, fortrinsvis et halogenatom eller en tosyloxy- eller mesyloxygruppe, eller C) omsætter et Grignard-reagens (V) med et aldehyd 15 med formlen (VI)

HC = O

r1€>2 ό 20 MgBr :<CH2) n E3^.R4 25 (V) (VI) og hydrolyserer reaktionsproduktet, idet R1, R^, R3, r4 0g n har den i krav 1 angivne betydning.

Særligt foretrukken er forbindelsen med formlen (VII) 30

Q

HCOH

i 35 I J (VII) νΝ· (ch2)2 1 5 DK 174153 B1 og denne forbindelse kan ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man A) kemisk reducerer en forbindelse med formlen ! φ φ φ ^ C = 0 C = 0 c = o c = o „ 0 & 0-Φ a >2 V2>2 1<?H2>2 = = ° ^ o i 15 (Villa) (VHIb) (Ville) (VHId) , eller B) alkylerer en forbindelse med formlen 20 HCOH (IX) 25 ø

H

med et alkyleringsmiddel med formlen 30 X

(CH2)2 35 (^j) (X) i hvilken X-substituenten er et halogenatom eller en tolyl-oxy- eller mesyloxygruppe, eller 6 DK 174153 B1 C) omsætter et Grignard-reagens (XI) med et aldehyd med formlen (XII) HC=0 Q) φ

Mg Br (^H2)2 10 (XI) (XII) og hydrolyserer reaktionsproduktet.

Til opnåelse af forbindelserne (Ha) foretrækkes det 15 at N-alkylere en passende R*, R2-substitueret phenyl-4-pipe-ridinmethanon (XIII) til fremstilling af et R1,R2-phenyl-[1-R3,R4-phenylalkyl-4-piperidinyl]-methanon-mellemprodukt (Ila), som derefter reduceres kemisk til det ønskede produkt (I). Alternativt kan 4-piperidinonerne (XIII) reduceres 20 kemisk til alkoholerne (III), og disse mellemprodukter kan N-alkyleres til de ønskede produkter (I). Den kemiske reduktion af ketonerne til deres tilsvarende alkoholer kan gennemføres ved standard-reduktionsfremgangsmåder, såsom ved katalytisk hydrogenering eller metalhydridreduktion, for-25 trinsvis med natrium- eller kaliumborhydrid. I begge disse tilfælde, hvor en hvilken som helst r!-R4-substituent repræsenterer en reaktiv hydroxygruppe, skal en sådan gruppe først beskyttes (idet der anvendes standard-beskyttelsesgrupper som acetat, trifluoracetat, benzyloxy eller benzyloxycar-30 bonyl) og derefter, efter de foregående N-alkylerings-reduktionsreaktioner , fjernes beskyttelsesgruppen. Standardmetoder til beskyttelse og afbeskyttelse af hydroxyfunktioner er velkendte i teknikken. På analog måde foretrækkes det i de tilfælde, hvor en R1-R4-gruppe er en aminodel, at fremstille 35 den pågældende nitroanalog, og som et sidste trin at reducere nitrogruppen til den ønskede aminodel. De foregående reak- DK 174153 E31 7

tioner kan gengives ved hjælp af det følgende reaktionsskema. Reaktionsskema A

Β’-ζ>Βί <lv„ b’-0-b2 1=0 + J=° 10 tIV) H (L. <IIa) Γ

Reduktion ρ3_ χ* |1 p4

15 X

fi'-O-"2 Wn Reduktion <ιπ, X + 20 [X UV)

H

hvor X er en egnet fraspaltelig gruppe (f.eks. halogen eller 25 tosyloxy), og n, R1, R2, R3 og R4 har de for forbindelserne med formlen (I) angivne betydninger.

N-alkyleringsprocedurerne gennemføres ved at omsætte ca. ækvimolære mængder af N-alkyleringsreaktanterne (IV) med en passende substitueret 4-piperidin-methanol (III) eller 30 4-piperidinylmethanon (XIII) i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en syreacceptor (f.eks. carbonaterne eller hydrogencarbonaterne af kalium eller natrium eller et overskud af piperidinreaktanten), eventuelt med en lille mængde kaliumiodid til stede. Egnede opløsningsmidler er toluen, 35 xylen, chlorbenzen, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacet-amid, ketoner (acetone, butanon, methylisobutylketon, cyclo- 8 DK 174153 B1 hexanon, cyclopentanon etc.) og alkoholer {ethanol, propanol, butanol, etc.). Reaktionsblandingen opvarmes over et bredt område af temperaturer (50-180°C), selvom det foretrækkes at opvarme ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstempera-5 turer. Reaktionen fortsættes, indtil den er tilendebragt, almindeligvis i et tidsrum på adskillige timer til adskillige dage.

Efter endt reaktion filtreres reaktionsblandingen, produktet omdannes eventuelt til dets mineral- eller or-10 ganiske syresalt, og det ønskede produkt omkrystalliseres ved metoder, der er velkendte i teknikken. Egnede opløsningsmidler til omkrystallisation er f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, butanon, acetone, ethylacetat og diethylether.

Mellemprodukterne, de R1,R2-substituerede phenyl-4-15 piperidylketoner (XIII), der anvendes ved fremstillingen af forbindelserne i reaktionsskema A, kan fremstilles ved en Friedel-Craft-omsætning af benzen eller en R1,R2-substitueret benzen med isonipecotinsyrechlorid HCl eller N-(trifluorace-tyl)-isonipecotintrifluoreddikesyreanhydrid, efterfulgt af 20 vandig kaliumcarbonat-hydrolyse i det sidste tilfælde. Om- t sætning af et substitueret phenyl-Grignard-reagens med 4-cyanopiperidin (fremstillet ved hydrolyse af N-trifluorace-tyl-4-cyanopiperidin) giver også me11emprodukt-ketonerne.

Alternative metoder til syntese af de her omhandlede 25 forbindelser omfatter omsætninger af enten et R1,R2-phenyl-magnesiumhalogenid (V) eller en R-^R2-substitueret phenyl-lithiumreaktant med 1-(u-R3,R4-phenylalkyl)-4-piperidincarb-oxaldehyd (VI). En anden alternativ procedure omfatter katalytisk hydrogenering af et a-(R1,R2-phenyl-methanol)-Ι-ΒΟ (R^,R^-phenylalkyl)-pyridiniumhalogenid eller dets ketonanalog (Ile), til det ønskede produkt. Endnu en metode er kemisk reduktion af en R1,R2-phenyl[-1-(2-R3,R4-phenacyl]-4-piperi-dinyl]-methanol (Ild) til de her omhandlede ønskede produkter. Til disse ovenfor angivne standard-reaktionsprocedurer 35 kan der anvendes standard-procedurer, som er velkendte i teknikken, til fremstillingen af de nødvendige mellemproduk- 9 DK 174153 B1 ter samt til det sidste trin til fremstilling af de ønskede produkter.

De følgende eksempler illustrerer de foretrukne fremstillingsmåder .

5

Eksempel 1 ALPHA-PHENY1-1-(2-PHENYLETHYL)-4-PIPERIDINMETHANOL HC1

Trin A: Phenyl[1-{2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon 10 HC1. En reaktionsblanding indeholdende 20,5 g phenyl(4- piperidinyl)methanon (0,108 mol), 33,17 g K2COg (0,18 mol), 0,2 g kaliumiodid og 22,2 g 2-bromethylbenzen (0,12 mol, 16,4 ml) 1 250 ml toluen omrøres ved tilbagesvalingstemperatur i 66 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet koncen- 15 treres til en remanens, som opløses i 500 ml tør Et20 og behandles dråbevis med en opløsning af HCl (0,11 mol) i EtOAc.

Det fremkomne bundfald omkrystalliseres fra 500 ml EtOHjCH^OH (4:1) til dannelse af phenyl[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl)-methanon-hydrochlorid, smp. 258-260°C.

20

Trin B: En opløsning af 11,0 g phenyl[l-(2-phenylethyl)-4- piperidinyl]-methanon (0,037 mol) i 150 ml absolut EtOH om-røres ved stuetemperatur og behandles portionsvis med 2,84 g NaBH^ (0,075 mol) og omrøres natten over (16 timer). Reak-25 tionsblandingen koncentreres ved nedsat tryk til dannelse af en remanens, som fordeles mellem 250 ml CH2C12 og 100 ml 10%'s NaOH-opløsning. Det vandige lag ekstraheres yderligere med 2 x 50 ml CH2C12, og de forenede ekstrakter vaskes med 100 ml mættet NaCl-opløsning og tørres over MgSO^. Blandingen 30 filtreres og koncentreres til dannelse af 10 g fast stof, som opløses i 350 ml tør Et20/EtOAc (1:1) og behandles med HCl (0,034 mol), opløst i 20 ml EtOAc/CH-jOH (3:1). Det fremkomne bundfald omkrystalliseres to gange fra methanol/ butanon til dannelse af phenyl-1-(2-pheny1-ethyl)-4-pipe-35 ridinmethanol-hydrochlorid, smp. 141-143,5°C.

10 o DK 174153 B1

Eksempel 2

ALPHA-PHENYL-1-(2-PHENYLETHYL)-4-PIPERIDINMETHANOL

En blanding af 1,5 g alpha-phenyl-4-piperidinmethanol 5 (7,8 mmol), 1,1 ml 2-bromethylbenzen (8,0 mmol) og 1,1 g kaliumcarbonat (8,0 mmol) i 20 ml tør DMF opvarmes ved 80°C weekenden over (60 timer). Det overskydende DMF destilleres fra ved nedsat tryk, og remanensen opløses i ethylacetat.

Den organiske fase vaskes med 3 x 100 ml H20, 1 x 100 ml 10 mættet vandig NaCl, tørres (MgS04), filtreres og inddampes til dannelse af en bleggul olie, som til sidst krystalliserer.

Efter omkrystallisation fra ethylacetat-hexan fremkommer et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 125-128°C.

15 Eksempel 3

ALPHÅ-PHENYL-1-(3-PHENYLPROPYL)-4-PIPERIDINMETHANOL

Trin A: Phenyl-[1-(3-phenylpropyl)-4-piperidinyl]-methanon- hydrochlorid. En opløsning af 18,1 g phenyl-(4-piperidinyl)-20 methanon (0,096 mol) opløses i 200 ml toluen indeholdende 21,9 g l-brom-3-phenylpropan (0,11 mol, 16,7 ml), 30,4 g I^CO^ (0,22 mol) og 0,2 g Kl og tilbagesvales i 64 timer. Reaktionsblandingen filtreres og koncentreres til dannelse af en lysegul olie. Dette materiale opløses i toluen/EtAc 25 (1:11 og behandles med HC1 (0,096 mol), opløst i 35 ml CH^OH/EtOAc (2:5) til dannelse af et bundfald, som filtreres fra og omkrystalliseres to gange fra 150 ml EtOH/Et20 til dannelse af phenyl[1-(3-phenylpropyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydrochlorid, smp. 199-200°C.

30

Trin B: Til en omrørt opløsning af 6,8 g phenyl[1-(3-phenyl propyl) -4-piperidinyl] -methanon-hydrochlorid (0,02 mol) i 120 ml absolut ethanol sættes 1,08 g natriummethoxid (0,04 mol) efterfulgt af 1,51 g natriumborhydrid (0,04 mol). Reak-35 tionsblandingen omrøres i 72 timer og koncentreres derefter ved nedsat tryk til en fast remanens. Dette materiale omrø- o 11 DK 174153 B1 res med vandig 10%'s NaOH i 1 time og ekstraheres derefter med 2 x 50 ml toluen. Ekstrakterne vaskes med vand og derefter med mættet NaCl-opløsning. Toluenopløsningen tørres over MgSO^, filtreres og koncentreres til en farveløs olie.

5 Dette materiale opløses i 50 ml tør EtjO og behandles med en Opløsning af HC1 (0,02 mol) i 12,5 ml CH3OH/EtOAc (1:4). Det fremkomne bundfald opløses i vand, gøres basisk ved anvendelse af 10%'s vandig NaOH og ekstraheres med toluen. Toluenopløsningen vaskes med mættet vandig NaCl, tørres over io MgSO^, filtreres og koncentreres til et fast stof. Dette materiale lynchromatograferes på en 6,4 x 15,2 cm silicagel-søjle og elueres med CH^OH/CH^l-, (1:9). De fremkomne fraktioner (7-9) størkner til sidst og omkrystalliseres fra acetone til dannelse af alpha-phenyl-1-(3-phenylpropyl)-4-pipe-15 ridinmethanol, smp. 87-88°C.

Eksempel 4 ALPHA- (4-METHY1PHENYL) -1- (2-PHENYLETHYL) -4-PIPERIDINMETHANOL HC1 20 Trin A: (4-methylphenyl)-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]- methanon HC1.· En blanding indeholdende 10,5 4-(methylphenyl)-(4-piperidinyl)methanon (0,052 mol), 11,1 g 2-bromethylbenzen (0,06 mol, 8,2 ml) i 125 ml tør DMF omrøres ved 100°C i 23 timer. Den afkølede reaktionsblanding hældes ud i 600 ml H20 25 0g ekstraheres med 4 x 200 ml toluen. Ekstrakterne vaskes med 2 x 100 ml H2O og 100 ml mættet vandig NaCl og tørres over MgSO^. Blandingen filtreres , og filtratet koncentreres til en fast remanens, som opløses i tør Et20 og filtreres. Filtratet behandles med en opløsning af HC1 (0,052 mol) i 29 ml 30 CH^OH/EtOAc (9:20). Blandingen afkøles og filtreres til dannelse af et lysebrunt pulver. Det faste stof omkrystalliseres to gange fra EtOH/Et20 til dannelse af (4-methylphenyl)-(1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydrochlorid, som indeholder 0,4 mol hydratvand og smelter ved 261-263°C.

35 12 o DK 174153 B1

Trin B: En opløsning af 9,5 g (4-methylphenyl)-[1-(2-pheny1- ethyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydrochlorid (0,028 mol) i 350 ml absolut ethanol behandles først ved tilsætning af 1,62 g NaOCH3 (0,03 mol) og derefter portionsvis med 2,27 g 5 natriumborhydrid (0,06 mol) og omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen koncentreres til et fast stof og omrøres med 10%'s vandig NaOH. Blandingen ekstraheres med 3 x 50 ml C^C^. Cl^C^-opløsningen vaskes med vand og derefter med mættet NaCl-opløsning og tørres over Na2S04. Ef-10 ter frafiltrering af Ν32304 koncentreres filtratet til et fast stof. Dette materiale opløses i 200 ml EtOAc/Et20 (1:1) og behandles med en opløsning af HCl (0,023 mol) i 13 ml CH^OH/EtOAc (3:10). Det fremkomne bundfald omkrystalliseres to gange fra butanon indeholdende en lille mængde CH^OH til 15 dannelse af alpha-(4-methylphenyl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid, smp. 181-183°C.

Eksempel 5 ALPHA-(4-METHQXYPHENYL)-1-(2-PHENYLETHYL)-4-20 PIPERIPrNMETHANOL HCl

Trin A: (4-methoxyphenyl)-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]- methanon HCl. En reaktionsblanding indeholdende 10,3 g 4-(methoxyphenyl)-(4-piperidinyl)methanon (0,047 mol), 9,57 g 25 2-bromethylbenzen (0,052 mol, 7,1 ml) og 15,2 g K2C03 (0,11 mol) i 100 ml tør DMF omrøres ved 90°C i 65 timer. Den afkølede reaktionsblanding hældes ud i 500 ml H20 og ekstraheres med 3 x 100 ml toluen. Ekstrakterne vaskes med ^0 °9 mættet vandig NaCl-opløsning og tørres over MgSO^. Blandingen 30 filtreres, og filtratet koncentreres til en remanens, som tritureres med hexan og filtreres. Det fremkomne bundfald (0,022 mol) opløses i tør Et20 og behandles med en opløsning af HCl (0,022 mol) og 14 ml CH3OH/EtOAc (2:5) til dannelse af et bundfald, som omkrystalliseres to gange fra 35 EtOH/Et20, til dannelse af (4-methoxyphenyl)[1-(2-pheny1-

O

13 DK 174153 B1 ethyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydrochlorid, smp. 238,5-239,5°C.

Trin B; En opløsning af 3,5 g (4-methoxyphenyl)[1-(2-phenyl-5 ethyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydrochlorid (9,7 mmol) i 75 ml absolut EtOH behandles med 0,53 natriummethoxid (9,7 mmol) efterfulgt af 1,08 g natriumborhydrid (20 mmol), og blandingen omrøres i 42 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet koncentreres til en fast TO remanens, som opløses i absolut Et20 og behandles med HC1 (9,7 mmol) opløst i 8 ml CH^OH/EtOAc (1:3). Det fremkomne bundfald filtreres og omkrystalliseres fra CH2OH/Et20 til dannelse af alpha-(4-methoxypheny1)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid, smp. 162,5-164°C.

15

Eksempel 6 ALPHA-[4-(1-METHYLETHYL)-PHENYL]1-(2-PHENYLETHYL)-PIPERIDINYL]-METHANOL HCl 20 Trin A: [4-(l-methylethyl)-phenyl]-[l-(2-phenylethyl)- piperidinyl]-methanon HCl. En opløsning af 43 g [4-(1-methyl-ethyl).-phenyl] - (4-piperidinyl)-methanon (0,19 mol) i 500 ml toluen behandles med 37 g 2-bromethylbenzen (0,2 mol), 25 g K2CO3 (0,18 mol), 25 g KHCO^ (0,25 mol) og 0,1 g kalium-25 iodid, og blandingen opvarmes på et dampbad i 68 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet behandles med etherisk hydrogenchlorid til sur reaktion med congorødt-indikator-papir. Det fremkomne bundfald filtreres fra og omkrvstalli-seres to gange fra CH^OH/butanon til dannelse af [4-(l-30 methylethyl]-phenyl]-[1-(2-phenylethyl)-piperidinyl-methanon- hydrochlorid, smp. 251-253°C. Ved at følge natriumborhydrid-reduktionsproceduren fra det foregående eksempel fremkommer det ønskede produkt fra dette eksempel.

35 14 DK 174153 B1

Eksempel 7

ALPHA-(3,5-DIMETHYLPHENYL)-1-(2-PHENYLETHYL)-ALPHA-4-PIPERIDINMETHANQL

5 Trin A; (3,5-dimethylphenyl)-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]- methanon HC1. En opløsning af 22,3 g 5-brom-m-xylen (0,12 mol) i 50 ml tør THF sættes under N2 til en ovntørret 1 liters rundbundet kolbe indeholdende 3,0 g Mg-drejespåner (0,12 mol) og en krystal af I2 dækket med 50 ml tør THF med en 10 sådan hastighed, at når THF forsigtigt tilbagesvales én gang, er reaktionen begyndt. Efter afsluttet tilsætning omrøres blandingen i 1 time ved stuetemperatur. På dette tidspunkt fortyndes Grignard-opløsningen til 500 ml med tør THF, og 15,0 g 4-cyano-l-(2-phenylethyl)-piperidin (0,12 15 mol) i 50 ml tør THF tilsættes i løbet af 15 minutter. 250 tør toluen tilsættes, og blandingen tilbagesvales, medens THF afdestilleres, indtil en reaktionstemperatur på 85°C opnås. Blandingen tilbagesvales ved denne temperatur natten over (16 timer). Den afkøles derefter i et isbad, og 200 ml 20 IN H2SO4 tilsættes dråbevis under kraftig omrøring. Efter tilendebragt tilsætning opvarmes blandingen til stuetemperatur og omrøres i yderligere 3 timer. Den vandige fase fraskilles og vaskes endnu to gange med 200 ml toluen, før den gøres basisk med vandig 2N NaOH og ekstraheres med 3 x 200 25 ml Et20. Ekstrakten vaskes med 1 x 250 ml mættet vandig NaCl, tørres (MgS04), filtreres og inddampes til dannelse af en gul olie. Denne olie destilleres (Kugelrohr) til dannelse af et gult glas, som krystalliserer ved henstand.

Dette materiale omkrystalliseres fra ether til dannelse af 30 et hvidt krystallinsk pulver, smp. 76-78"C.

Hydrochloridsaltet fremstilles ved til den frie base at sætte en kold methanolopløsning indeholdende et ækvivalent HCl. Denne opløsning inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra methanol-butanon til dannelse 35 af fnuggede hvide krystaller, smp. 211-214°C.

O

15 DK 174153 B1

Trin B: Til en opløsning af 21,5 g (3,5-dimethylphenyl)-[1- (2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon (66,9 mmol) i 300 ml methanol, afkølet i et isbad, sættes portions/is under omrøring 2,53 g natriumborhydrid (66,9 mmol). Reaktionsblandingen 5 får lov at varme op til stuetemperatur og omrøres natten over (16 timer). Denne blanding inddampes, og remanensen omrøres i Et20, vaskes med 3 x 100 ml H20 og 100 ml mættet vandig NaCl, tørres (MgSO^), filtreres og inddampes til dannelse af et lysegult fast sto^. Dette faste stof omkrystalliseres fra 10 butanon til dannelse af et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 150-154°C.

Eksempel 8

1- (2-PHENYLETHYL)-ALPHA-[3-(TRIFLUORMETHYL)-15 PHENYL]- 4-PIPERIDINMETHÅNOL

Trin A; [1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl] -[3-(trifluor-methyl)-phenyl]-methanon HC1. En opløsning af 17 ml 3-brom-benzotrifluorid (0,12 mol) i 50 ml tør THF sættes under N2 til en 20 ovntørret 1 liters rundbundet kolbe indeholdende 3,0 g Mg-drejsspåner (0,12 mol) og en krystal af I2 dækket med 50 ml tør THF ved en sådan hastighed, at når THF er forsigtigt tilbagesvalet én gang, er reaktionen begyndt. Efter afsluttet tilsætning omrøres blandingen i 1 time ved stuetemperatur.

25 På dette tidspunkt fortyndes Grignard-opløsningen til 500 ml med tør THF, og 15,0 g 4-cyano-l-(2-phenylethyl)-piperidin (0,12 mol) i 50 ml tør THF tilsættes i løbet af 15 minutter.

250 ml tør toluen tilsættes, og blandingen tilbagesvales, medens THF sidestilleres, indtil en reaktionstemperatur på 30 85°C er opnået. Blandingen tilbagesvales ved denne tempera tur natten over (16 timer). Den afkøles derefter i et isbad, og 200 ml IN tilsættes dråbevis under kraftig omrø ring. Når tilsætningen er tilendebragt, opvarmes blandingen til stuetemperatur og omrøres i yderligere 1 time. Den van-35 dige fase fraskilles og vaskes endnu to gange med 200 ml toluen, før den gøres basisk med vandig 2N NaOH og

O

16 DK 174153 B1 ekstraheres med 3 x 200 ml Et20. Ekstrakten vaskes med 25Π rnl vandia mættet NaCl, tørres (MaSO^) , filtreres oa inddampes til en oranae olie. Denne olie destilleres (Kugel-rohr) til dannelse af et quit qlas (kp. 120-130°C, 1 mm Hq), 5 som krystalliserer ved henstand. Dette materiale omkrystalliseres fra Et20 til dannelse af hvide nåle, smp. 70-73°C.

Hydrochloridsaltet fremstilles ved tilsætning af en opløsning af fri base i methanol til en kold methanolopløs-ning indeholdende ét ækvivalent HC1. Denne opløsning ind-10 dampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra metha-nol-butanon til dannelse af et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 248-251°C.

Trin B: Til en opløsning af 2,8 g [1-(2-phenylethyl)-4- 15 piperidinylH 3- (trif luormethyl) -phenyl] -methanon (7,75 mmol) i 50 ml methanol afkølet i et isbad sættes portionsvis 0,3 g natriumborhydrid (7,75 mmol). Reaktionsblandingen får lov at varme op til stuetemperatur og omrøres yderligere i 4 timer. Blandingen inddampes, og remanensen ekstraheres med 20 Et20, vaskes med 3 x 100 ml H20 og 100 ml mættet vandig NaCl, tørres (MgSO^), filtreres og inddampes til dannelse af et hvidt fast stof. Dette faste stof omkrystalliseres fra ether-hexan til dannelse af hvide nåle, smp. 143-147°C.

25 Eksempel 9 ALPHA-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-(2-PHENYLETHYL)- 4-PIPERIDINMETHANOL HCl

Trin A; 1-(2-phenylethyl)-piperidin-4-carboxaldehyd. Til en 30 opløsning af 6,5 g 4-cyano-l-(2-phenylethyl)-piperidin (30,3 mmol) i 100 ml tør toluen afkølet i et isbad sættes dråbevis 43 ml (43 mmol) 1M diisobutylaluminumhydrid i hexan.

Efter tilendebragt tilsætning opvarmes blandingen til stuetemperatur og omrøres natten over (16 timer). Methanol 35 tilsættes for at sønderdele alt uomsat reagens, og H20 tilsættes under kraftig omrøring. De gelagtige aluminium-

O

17 DK 174153 B1 salte fjernes ved filtrering gennem Celite®, og filtratet ekstraheres med 2 x 100 ml toluen. Ekstrakterne forenes, vaskes med mættet vandig NaCl, tørres (MgSO^), filtreres og inddampes til dannelse af en klar olie. Denne olie lynchro-5 matograferes på silicagel med acetone som eluent til dannelse af produktet som en klar olie, som anvendes uden yderligere rensning.

Trin B: Til en opløsning af 2,5 ml veratrol (19,6 mmol) i 10 150 ml tør THF afkølet til 0°C sættes 13 ml (20,7 mmol) 1,6 M n-butyllithium dråbevis. Denne blanding holdes ved 0°C i yderligere 5 timer, før den afkøles til -45°C, og 3,6 g 1-(2-phenylethyl)-piperidin-4-carboxaldehyd (16,6 mmol) i 10 ml tør THF tilsættes dråbevis. Blandingen holdes ved -45°C 15 il time, før den får lov til at varme op til stuetemperatur og omrøres natten over (16 timer). Reaktionsblandingen hældes ud i 5%'s vandig NH^Cl, ekstraheres med 3 x 100 ml Et20, tørres (MgSO^J, filtreres og inddampes til en orange olie.

Hydrochloridsaltet fremstilles ved at sætte en opløs-20 ning af den frie base i methanol til en kold methanolopløs-ning indeholdende ét ækvivalent HC1. Denne opløsning inddampes til dannelse af et skum, som krystalliseres fra en kraftig omrørt acetone-hexan-opløsning. To omkrystallisationer fra methariol-butanon giver blegorange krystaller, smp.

25 1 82-185°C.

Eksempel 10 ALPHA-(3,4-DICHLORPHENYL)-1-(2-PHENYLETHYL)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid 30

Trin A: (3,4-dichlorphenyl)-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-

methanon HC1. En opløsning af 10,0 g l-brom-3,4-dichlorben-zen (44,2 mmol) i 50 ml tør THF sættes under N2 til en ovntørret 1 liters rundbundet kolbe indeholdende 1,2 g Mg-drejespåner 35 (49,4 mmol) og en krystal af l2 dækket med 50 ml tør THF

med en sådan hastighed, at når THF forsigtigt tilbage- 18 DK 174153 B1

O

svales én gang, er reaktionen begyndt. Efter at tilsætningen er tilendebragt, omrøres blandingen i 1 time ved stuetemperatur. På dette tidspunkt fortyndes Grignard-opløsningen til 500 ml med tør THF, og 9,5 g 4-cyano-l-(2-phenylethyl)-pipe-5 ridin (44,2 mmol) i 50 ml tør THF tilsættes i løbet af 15 minutter. 250 ml tør toluen tilsættes, og blandingen tilbagesvales, medens THF afdestilleres, indtil en reaktionstemperatur på 80°C er opnået. Blandingen tilbagesvales ved denne temperatur natten over (16 timer). Den afkøles derefter i et 10 isbad, og 200 ml IN H2S04 tilsættes dråbevis under kraftig omrøring. Når tilsætningen er tilendebragt, opvarmes blandingen til stuetemperatur og omrøres i yderligere 3 timer.

Den vandige fase fraskilles og vaskes endnu to gange med 200 ml toluen, gøres basisk med vandig 2N NaOH og ekstrahe-15 res med 3 x 200 ml Et20. Ekstrakten vaskes med 250 ml mættet vandig NaCl, tørres (MgSO^), filtreres og inddampes til dannelse af et orange fast stof. Dette faste stof lyn-chromatograferes på silicagel, idet der anvendes 20%’s ace-tone-dichlormethan som elueringsmiddel, og det fremkomne 20 produkt tritureres med Et20 til dannelse af et lysorange fast stof.

Hydrochloridsaltet fremstilles ved at sætte den frie base til en kold methanolopløsning indeholdende ét ækvivalent HCl. Denne opløsning inddampes til tørhed, og remanensen 25 omkrystalliseres fra methanol-butanon til dannelse af et hvidt fast stof, smp. 238-242°C under sønderdeling.

Trin B: Til en opløsning af 1,9 g (3,4-dichlorphenylMl- (2-phenylethyl·)-4-piperidinyl]-methanon (5,2 mmol) i 50 ml 30 methanol afkølet i et isbad sættes portionsvis 0,6 g natriumborhydrid (15,9 mmol). Reaktionsblandingen får lov til at varme op til stuetemperatur og omrøres i yderligere 4 timer. Blandingen inddampes, og remanensen omrøres i Et20, vaskes med 3 x 100 ml H20 og 100 ml mættet vandig NaCl, 35 tørres (MgSO^), filtreres og inddampes til dannelse af et hvidt fast stof.

DK 174153 B1 19

Hydrochloridsaltet fremstilles ved at sætte den frie base til en kold methanolopløsning indeholdende ét ækvivalent HC1. Denne opløsning inddampes til dannelse af et bieggult skum, som krystalliseres fra en kraftig omrørt 5 acetone-hexan-opløsning. Omkrystallisation fra methanol-butanon giver et hvidt fast stof, smp. 161-164°C.

På lignende måde og ved i alt væsentligt at følge angivelserne i de foregående eksempler, idet de pågældende reaktanter udskiftes, kan der fremstilles følgende forbindelser.

10 (4-f luorphenylM 1- (2-phenethyl) -4-piperidinyl J-methanol. Alpha-phenyl- I l-( 4-phenylbutyl) -4-piperidinyl]-methanol, alpha- (3,4-dimethoxyphenyl)-[ 1- (2-phenylethyl) -4-piperidinyl] -methanol, 15 alpha-phenyl-t 1- (4-aminophenylethyl)-4-piperidinylmethanol, alpha-phenyl-[ 1- (4-methoxyphenylethyl) ] -4-piperidinylmethanol, alpha- (4-methoxyphenyl)-[1- (4-raethoxyphenylethyl) ]-4-piperi-dinylmethanol, alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-(4-methoxyphenylethyl)]-4-20 piperidinylmethanol, alpha-phenyt[l-(4-methylphenylethyl]-4-piperidinylmethanol, alpha-phenyH 1- (4-fluorphenylethyl) ] -4-piperidinylmethanol, alpha- (4-hydroxyphe.nyi) - [ 1- (2-phenylethyl] -4-piperidinylmethanol og 25 alpha-(3,4-dihydroxyphenyl)-11-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl-methanol.

De her omhandlede forbindelser har særdeles interessante biokemiske og farmakologiske virkninger. Forbindelserne med formlen (I) er kraftige og selektive serotoninanta-30 gonister, idet de ved relativt lave doser inhiberer bindingen af serotonin ved 5HT2-receptorstederne med ringe, om nogen inhibering af bindingen af serotonin ved SHT^-receptorsteder-ne. Da det er rapporteret, at receptoren, der tjener seroto-nin-vasokonstriktionen, er af 5HT2-undertypen, vil serotonin-35 antagonismen ved 5HT2-receptorstederne for de her omhandlede forbindelser også være til nytte ved behandlingen af sådanne 20 DK 174153 B1 serotonin-formidlede sygdomstilstande som anorexia nervosa, variant angina, Raynaud's syndrom og coronare vasospasmer og ved den profylaktiske behandling af migræne.

Ved anvendelse af standard laboratorie-in vitro og -in-5 vivo-metodik, enten hver for sig eller ved sammenlignings-studier med kendte serotonin-antagonister, konstateres det let, at de her omhandlede forbindelser er kraftige serotonin -antagonister ved 5HT2_receptorstederne med praktisk talt ingen virkning ved 5HT^-, adrenerg alpha-1-, dopamin D-2-10 eller muscarin -cholinerge receptorer. I modsætning til sådanne velkendte midler som ketanserin, methysergid og cyproheptadin er en sådan selektivitet virkelig enestående.

Eksempelvis ved anvendelse af bedøvede, ganglion-blokerede hunde til bedømmelse af alpha-adrenerg og serotoninerg blo-15 kåde har det vist sig, at de her omhandlede forbindelser antagoniserer virkningerne af en serotonin-påvirkning in vivo (dvs. eliminerer pressorreaktionen på serotonin) og har ingen virkning på phenylephrin in vivo-påvirkning, der således viser in vivo-antagonisme af de vaskulære virkninger af sero-20 tonin, som er ledsaget af ringe, om nogen alpha-adrenerg receptorblokerende virkning. Ketanserin vil på den anden side blokere begge.

Ligesom både ketanserin og cyproheptadin er de her omhandlede forbindelser effektive til blokering af virkningerne 25 af serotonin, hvilket er målt med en standard 5-hydroxytryptophan-induceret "hovedtrækning"-in vivo (mus)-laboratoriemodel.

I modsætning til erfaringer med ketanserin har det desuden vist sig, at de her omhandlede forbindelser ikke har nogen signifikant anti-hypertensiv virkning på vågne, 30 spontant hypertensive rotter (SHR). Hos bedøvede, spontant hypertensive rotter giver de her omhandlede forbindelser imidlertid en markant stigning i det systoliske blodtryk.

Baseret på sammenligningsstudier forventes det sammenfattende, at i betragtning af deres selektivitet ved ud-35 øvelse af kraftige anti-serotonin-virkninger udviser de her omhandlede forbindelser en forbedret farmakologisk aktiv 21 DK 174153 B1 profil, der overstiger den, ketanserin udviser (en forbindelse, der klinisk bedømmes med henblik på anvendelse til behandling af cardiovaskulære sygdomme, f.eks. hypertension, perifer vaskulær sygdom, thrombotiske episoder og cardiopul-5 monære tilfælde), for selvom den er en effektiv 5HT2~anta-gonist, er den ikke-selektiv derved, at den blokerer H-l- og alpha-l-adrenerge receptorer. På samme måde, på grund af deres talrige bivirkninger, har de markedsførte serotonin-antagonister methysergid og cyproheptadin en mindre ønskelig 10 farmakologisk profil end de her omhandlede forbindelsers.

Desuden udviser de her omhandlede forbindelser topisk anesthetisk aktivitet, hvis effekt svarer til procains, og de udviser også en analgetisk virkning ved standard-eddike-syreinducerede vridningsforsøg.

15 Forbindelserne med formlen (I) udøver deres serotonin- antagonist- inducerede farmakologiske virkninger ved 1-10 mg/kg, når de indgives parenteralt, og ved 0,1-3 rog/kg, når de indgives intravenøst. På grundlag af sammenligninger for ventes det, at de her omhandlede forbindelser udviser deres 20 slutanvendelses-terapeutiske virkninger ved 30-600 mg pr. dag (ved legemsvægt på 70 kg), idet denne mængde indgives i opdelte doser. I hvert enkelt tilfælde, afhængigt af sygdomstilstandens omfang og art, vil den tilstedeværende diagnostiker let være i stand til at bestemme dosis og dens 25 indgiftshyppighed.

Endvidere udviser de her omhandlede forbindelser også væsentlige antifibrillære virkninger, når de afprøves ved standard-laboratoriemetoder, idet disse metoder er anvendelige til bestemmelse af anti-arrnythmiske egenskaber. Så-30 ledes er forbindelserne, især alpha-phenyl-1-(2-phenethyl)- 4-piperidinmethanol (og dennes salte), anvendelige til forebyggelse og/eller behandling af ventrikulære fibrillære afvigelser på grund af akut myocardial ischemia. Andre i betragtning kommende arrhythmiske tilstande omfatter ventrikulær tachycardia, 35 atrioventrikulære nodalrytiner, atrie-flagren, atrie-flimren og præmature ventrikulære sammentrækninger.

22 DK 174153 B1 o

De her omhandlede forbindelser udviser deres anti-arrhyth-miske farmakologiske virkninger ved 1-100 mg/kg, når de indgives parenteralt, og ved 0,1-10 mg/kg, når de indgives intravenøst.

De her omhandlede forbindelser med formlen (I) 5 kan indgives som sådanne, eller de kan indgives i form af en sammensætning omfattende den aktive bestanddel og en hvilken som helst af de sædvanligvis anvendte farmaceutiske bærere. Disse bærere skal være forenelige med den aktive bestanddel og kan enten være faste eller flydende, terapeutisk 10 aktive eller indifferente. Ved anvendelse af sådanne bærere kan disse sammensætninger fremstilles i form af tabletter, kapsler, pulvere, suppositorier, orale suspensioner eller sirupper. Sammensætningerne kan også fremstilles i form af sterile opløsninger, som er egnede til injektion. Sammensætningerne 15 indeholder fra 1 til 95 vægt% aktiv forbindelse og fra 5 til 99 vægt% af en egnet farmaceutisk bærer. Disse områder er dog ikke kritiske og kan varieres som ønsket efter omstændighederne .

En steril opløsning, der er egnet til injektion, frem-20 stilles ved at blande fra 0,5 til 5 vægtdele af den aktive bestanddel, fortrinsvis i form af dens salt, og fra 95 til 99,5 vægt% vand eller isotonisk saltopløsning ved en temperatur og i en tid, der er tilstrækkelig til at opløse den aktive bestanddel. Denne opløsning steriliseres derefter ved 25 filtrering eller ved varmetilførsel.

Disse injicerbare opløsninger kan fremstilles med en høj koncentration af aktiv bestanddel. Opløsningen fortyndes derefter til en ønsket koncentration, før den anvendes.

Forbindelserne med formlen (I) kan også indgives i form 30 af hårde eller bløde gelatinekapsler. Disse kapsler fyldes med den passende mængde aktiv bestanddel og fast fyldstof, såsom stivelse, gelatine, lactose, talkum, stearinsyre eller magnesiumstearat. En sådan kapsel kan indeholde fra 5 til 50 milligram aktivt materiale, hvilket giver en minimum-35 dosis af aktiv bestanddel i en form, der er egnet til oral indgift.

23 DK 174153 B1

Forbindelserne med formlen (I) kan, når de blandes med en egnet bærer, også formuleres i form af tabletter. Sådanne bærere skal være forenelige med den aktive bestanddel og kan være de bærere, der er nævnt til anvendelse i 5 kapsler, eller de kan være sådanne bindemidler eller fyldstoffer som majsstivelse, acacia, gelatine eller cellulosematerialer. Generelt kan der anvendes ethvert af de tabletteringsmaterialer, der sædvanligvis anvendes i den farmaceutiske praksis, forudsat at der ikke er uforenelighed med den ak-10 tive bestanddel.

Tabletterne fremstilles ved at blande den aktive bestanddel, et passende fyldstof, et smøremiddel eller formsi ipmiddel og et bindemiddel og komprimere blandingen i en konventionel tabletteringsmaskine til tabletter med en i 15 forvejen bestemt størrelse. Fortrinsvis indeholder hver tablet fra 5 til 50 milligram aktiv bestanddel. Tabletterne kan udstyres med riller således, at de let kan brækkes over. Tabeltterne kan eventuelt overtrækkes med tabletovetræksma-terialer for at gøre dem mere attraktive og velsmagende. De 20 kan også have enteriske overtræk således, at de kan frigøre deres bestanddele langsomt og over en længere periode.

Den farmaceutiske bærer i sådanne suspensioner eller sirupper kan være et vandigt hjælpestof, såsom en aromatisk vandtype, en sirup eller et farmaceutisk slimstof. Egnede 25 aromatiske vande er følgende: Anise Water, N.F. (IX), Bitter Almcnd Water, N.F. (VIII), Camphor V7ater, M.F., Cinnamon Water, U.S.P., Fennel Water, M.F., Peppermint Water, U.S.P.: Spearmint Water, I'.F. (IX), Wintergreen Water, N.F. (IX). Egnede sirupper omfatter følgende: Syrup (Simple Syrup), U.S.P., Acacia Syrup, U.S.P., Aromatic Eriodictyon Syrup, 30 N.F., Aromatic Rhubarb Syrup, N.F. (IX), Cacao Syrup, U.S.P., Cherry Syrup, U.S.P., Cinnamon Syrup, N.F. (IX), Citric Acid Syrup, U.S.P., Compound Sarspari11a Syrup, N.F., Compound White Pine Syrup, N.F., Ginger Syrup, N.F. (IX), Glycyrrhiza (Licorice) Syrup, U.S.P., Orange Syrup, U.S.P., Orange Flower 35 Syrup, N.F., Raspberry Syrup, U.S.P., Rhubarb Syrup, N.F.

(IX), Tolu Balsam Syrup, U.S.P., Wild Cherry Syrup, U.S.P.

24 DK 174153 B1

Egnede farmaceutiske slimstoffer omfatter følgende: Acacia (Gum Arabic), U.S.P., Acacia Mucilage, U.S.P., Tragacanth, U.S.P., Tragacanth Mucilage, N.F. Den farmaceutiske bærer i suspensionerne eller sirupperne kan også være et hydroalko-5 holisk hjælpestof, såsom en eliksir. Egnede eliksirer omfatter følgende: Aromatic Elixir, U.S.P., Red Aromatic Elixir, N.F., Glycyrrhiza Elizir, N.F., Iso-Alcoholic Elixir (Iso-Elixir) , N.F. Farvestoffer, tinkturer, sprit og andre hjælpestoffer kan, om ønsket, blandes med sammensætningen.

10 Typiske præparater, hvori forbindelserne med formlen (I) er inkorporeret, er beskrevet nedenfor. Disse præparatsammensætninger tjener udelukkende til illustration.

TABLETPRÆPARAT

15 Sammensætning Gram per 1000 tabletter

Aktiv bestanddel* 20,0

Lactose 270,0 20

Dicalciumphosphat, vandholdigt 122,5

Polyvinylpyrrolidon 25,0

Polyvinylglycol 1500 7,5

Majsstivelse 50,0

Magnesiumstearat 5,0 2 5 _ *

Den i overskriften i 500,0 eksempel 1 nævnte forbindelse 30 Den aktive bestanddel, lactosen og dicalciumphospha- tet blandes. Polyethylenglycol 1500 og polyvinylpyrrolidon opløses i ca. 20 ml vand. Pulverblandingen granuleres med vandopløsningen, og mere vand tilsættes om nødvendigt til dannelse af en fugtigh masse. Det fugtige granulat ledes 35 gennem en 12 mesh (US) sigte, spredes på bakker og lufttørres ved 35°C. De tørre granuler blandes med stivelsen og magne- 25 DK 174153 B1

siumstearatet. Der komprimeres til 500 mg1s tabletter. KAPSELPRÆPARAT

5 Sammensætning Gram per 1000 kapsler

Aktiv bestanddel1 20,0

Lactose 378,0 10 Magnesiumstearat ' 2,0 400,0

Sen i overskriften i eksempel 1 I5 nævnte forbindelse

Bestanddelene blandes og fyldes i hårde gelatinekapsler. ELIKSIRPRÆPARAT

20

Sammensætning Gram per 1000 liter

Aktiv bestanddel1 40,0 25 Sukker 500,0

Glycerol 200,0

Sammensat appelsinsprit ml 10,0

Alkohol ml 100,0

Amaranth ml 0,1

Vand, ad 1000,0 ml 35

Den i overskriften i eksempel 1 nævnte forbindelse.

26 DK 174153 B1

Den aktive bestanddel, sukkeret, glycerolen og ama-ranthen opløses successivt i ca. 400 ml vand ved hjælp af varme. Opløsningen afkøles til stuetemperatur. Den sammensatte orangesprit opløses i alkoholen, og alkoholopløs-5 ningen sættes til eliksirbasen. Der tilsættes tilstrækkeligt vand til,at produktet udgør 1000 ml, og der omrystes, indtil det er homogent. Eliksiren klares ved, at den ledes gennem en asbestpude, idet der om nødvendigt anvendes et filter.

1Q INJEKTIONSPRÆPARAT

Sammensætning Gram per 1000 ampuller 15 Aktiv bestanddel* 110,0

Vand til injektion, ad 1100,0 ml.

λ

Den i overskriften i eksempel 1 nævnte forbindelse 20

Den aktive bestanddel opløses i vand til injektion. Opløsningen ledes gennem et sterilt 0,45 μπι membranfilter. Der fyldes aseptisk i ampuller (1,1 ml pr. ampul). De forseglede ampuller autoklaveres i 30 minut-25 ter under 1,4 ato strømtryk.

For at opnå tilfredsstillende virkning er det sædvanligvis ikke nødvendigt at indgive mere end 1-3 tabletter eller kapsler som beskrevet ovenfor dagligt. Den beskrevne eliksir indgives sædvanligvis i en mængde på 1-3 teskefulde 30 (5 cnr) pr. dag, medens den sædvanlige injektionsdosis er 3 1-3 cm pr. dag. Ved alvorlige eller forværrede omstændigheder kan der indgives yderligere mængde medicin.

Ligesom det er tilfældet for de fleste typer forbindelser, der er anvendelige som terapeutiske midler, har 35 ikke alle de her omhandlede forbindelser den samme biologiske profil, i det foreliggende tilfælde, baseret på in vitro- DK 174153 E31 27 og in vivo-undersøgelser, især når der sammenlignes med forbindelser fra den kendte teknik, er de forbindelser med formlen (I), hvori n er 2, de mest foretrukne. Der foretrækkes forbindelser, hvor R3- og R4-grupperne i phenylalkyl-5 delen, der er knyttet direkte til nitrogenatomet i piperidin-aldelen, er hydrogen. Foretrukne substituenter på den anden phenyldel er 4-methoxy, 4-methyl, 3-trifluormethyl, 3,4-dichlor, 3,4-dimethoxy, 3,5-dimethyl, og det mest foretrukne er, at alle R-grupperne er hydrogen. Foretrukne specifikke 10 forbindelser er: alpha-phenyl-1-(2-phenethyl)-4-piperidinmethanol, alpha-pheny 1-1- (3- phenylpropyl) -4-piperidinjnethanol, alpha-(4-methylphenyl)-1-(2-phenethyl)-4-piperidinmethanol, 15 alpha-(4-methoxyphenyl)-1-(2-phenethyl)-4-piperidinmethanol, alpha-(3,5-dimethylphenyl)-1-(2-phenethyl)-4-piperidinmethanol, alpha-(3-(trifluormethyl)phenyl)-1-(2-phenethyl)-4-piperidinmethanol og alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (2-phenet.hyl) -4-piperidinme-20 thanol, idet den først- og sidstnævnte forbindelse er de mest foretrukne.

25 30 35

Claims

1. N-Aralkyl-piperidinmethanolderivater, kende -tegnet ved, at de har den almene formel 5 r1-C^r2 HCOH ό ,CH2)n-\=^R4 i hvilken n er 2, 3 eller 4, og R1, R2, R3 og R4 hver især 15 er hydrogen, halogen, trifluormethyl, C^.g-alkyl, C^.g-alk-oxy, hydroxy eller amino, eller er optiske isomere eller farmaceutiske acceptable salte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n er 2.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n er 3.

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 og R4 er hydrogen.

5 C - O C = O C = O C«0 o λ ο:."ό 2 (9*2>2 C = O 10 ® © o h 15 (Villa) (VHIb) (Ville) (VHId) , eller B) alkylerer en forbindelse med formlen φ HCOH (IX) ό

25 H med et alkyleringsmiddel med formlen X 30 (CH2)2 o 35. hvilken X-substituenten er et halogenatom eller en tosyl-oxy- eller mesyloxygruppe, eller C) omsætter et Grignard-reagens (XI) med et aldehyd med formlen (XII) HC=0 DK 174153 B1 Φ O M9Br (CH0). & (XI) (XII) 10 og hydrolyserer reaktionsproduktet.

5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet 25 ved, at R3 og R2 er hydrogen.

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 og R2 er methoxy, og R3 og R4 er hydrogen.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er methoxy, og R2, R3 og R4 hver især er hydrogen.

8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 og R2 er halogen, og R3 og R4 er hydrogen.

9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er methyl, og R2, R3 og R4 er hydrogen.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 35 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man DK 174153 B1 A) kemisk reducerer en forbindelse med formlen . *f..* 'ψ £ 4 φ~τς>' .·φ,< ,.φ,. ,5-,^ •‘Cy B) alkylerer en forbindelse med formlen

20 HCOH 6 H 25 (III) "ed et reakti« derivat med formlen _Λ X

30 I (™2)„

35 R3^)-R4 w-'ine?::· rrtrinsvis et y xy eller mesyloxygruppe, eller DK 174153 B1 C) omsætter et Grignard-reagens (V) med et aldehyd med formlen (VI) HC = 0 0 MgBr ^H2)n r3-Qr4 10 (V) (VI) og hydrolyserer reaktionsproduktet, idet R1, R2, R3, R4 og 15 n har den i krav 1 angivne betydning.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen 0 HCOH (VII) i 25 (OH,), 6 30 kendetegnet ved, at man A) kemisk reducerer en forbindelse med formlen 35 DK 174153 B1 ψ φ φ 9

12. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-9 til anvendelse som et terapeutisk middel.

13. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-9 til anvendelse ved profylaktisk behandling af migræne.

14. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-9 til anvendelse ved behandling af Raynaud's syndrom.

15. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-9 til anvendelse ved behandling af angina-varianter.

16. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-9 til 20 anvendelse ved behandling af hjertearrhytmier.

17. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-9 og gængse bærestoffer og/eller additiver.