DK166018B - N-oe2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-ethyl-n-methyl-n-propynylamin, isomere og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents
N-oe2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-ethyl-n-methyl-n-propynylamin, isomere og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK166018B DK166018B DK045786A DK45786A DK166018B DK 166018 B DK166018 B DK 166018B DK 045786 A DK045786 A DK 045786A DK 45786 A DK45786 A DK 45786A DK 166018 B DK166018 B DK 166018B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- group
- salts
- compound
- Prior art date
Links
- -1 4-FLUORPHENYL Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 22
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 3
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical class CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 7
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-methylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(C)C#CC SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003048 aphrodisiac agent Substances 0.000 description 2
- 230000002509 aphrodisiac effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N (e)-1,2-dibromoprop-1-ene Chemical compound C\C(Br)=C/Br JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- RQXXCWHCUOJQGR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorohexane Chemical compound CCCCCC(Cl)Cl RQXXCWHCUOJQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQZMAPWJJFPNBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CC(Cl)CC1=CC=C(F)C=C1 HQZMAPWJJFPNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAQCUJAADGTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(methylamino)propyl]aniline Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(N)C=C1 CCAQCUJAADGTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(F)C=C1 DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical compound NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
i
DK 166018B
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt phenylisopropylaminderivat med formlen I og dets fremstilling samt et farmaceutisk præparat indeholdende denne forbindelse, hvilket farmaceutikum hovedsageligt virker som en selektiv 5 MA0-B-inhibitor, som hæmmer optagelsen af biogene aminer og tyramin i organismen.
Den foreliggende opfindelse angår den biologisk aktive forbindelse med formel (I) 10 CHo CH? , x . I 3 I 3 (I)
CH,CH - H -CH2CSCH
.. φ
F
salte af denne forbindelse samt fremgangsmåder, som tjener til fremstilling af de aktive bestanddele, og farmaceutiske 20 præparater, som indeholder den aktive ingrediens eller saltene deraf.
De nedenfor anvendte substituenter har overalt følgende betydning: er methyl eller propynyl eller en gruppe, som kan 25 omdannes til methyl eller propynyl, 2 R er fluor eller en gruppe, som kan omdannes til fluor, A og B kan, når de omsættes med hinanden, danne en bivalent gruppe med formlen E1 30 4- eller omfatte denne gruppe, 3 R er nitro, amino eller diazonium, 4 R er hydrogen eller en mættet eller umættet, aliphatisk carbonhydridgruppe med 3 carbonatomer, som kan være 35 substitueret med halogen, R5 er hydrogen eller methyl, og X er halogen eller en sulfonsyreestergruppe.
DK 166018B
0 2 I HU-patentbeskriveIserne nr. 154.060 og 154.655 er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af phenylisopropylaminderivater og deres optisk aktive derivater, og i HU-patentbeskrivelse nr. 154.060 er beskrevet 5 der coronardilatatoriske, hallucinogene, depressive, beroligende, analgetiske og slankende aktivitet af forbindelserne, medens den monoaminooxidasehæmmende (MAO--hæmmende) aktivitet af den optisk aktive forbindelse er beskrevet i HU-patentbeskrivelse nr. 154.655.
10 Den foreliggende opfindelse angår N-[2-(4-fluor- pheny1)-1-methy1]-ethyl-N-methy1-N-propynylamin og iåo--mere og salte deraf. Disse forbindelser er ikke tidligere beskrevet i litteraturen.
Forbindelserne med formel (I) og de isomere og 15 saltene deraf er ifølge forsøgsdata fortrinlige MAO- -hæmmende stoffer. Deres MAO-B-blokerende selektivitet er god. De udviser også en længe varende afrodisiatisk aktivitet. Deres toksicitetsegenskaber er også yderst gode. Det er meget signifikant, at forbindelserne ud 20 over disse aktiviteter har en aktivitet, som hæmmer optagelsen af biogene aminer og tyramin.
På grund af ovenstående egenskaber er produktet ifølge opfindelsen særlig egnet til behandling af ældre mennesker. Ved fremskreden alder kan ved indgift af 25 forbindelsen med formel (I) stemningselementerne forbedres, den seksuelle aktivitet kan stimuleres, og de motoriske ændringer kan hæmmes ved indgift af forbindelsen kontinuerligt, de ældre menneskers livskvalitet kan forbedres. Produktet er et farmaceutikum, som kan tilpasses til mod-30 virkning af konsekvenserne af aldersafhængig nedgang i hjernens dopaminkoncentration. Det letter dopaminergisk modulation i hjernen uden at indvirke på den postsynapitiske dopaminreceptor, forbliver effektivt selv ved indgift i årevis og er rimeligt frit for bivirkninger.
35 Medmindre det specielt er fremhævet, at der er refereret til en specielt isomer eller et specielt salt, o 3
DK 166018B
omfatter produktet ifølge opfindelsen i hele den følgende beskrivelse alle isomere og salte med formel (I) .
Den foreliggende opfindelse er baseret på den erkendelse, at stillingen af substituenterne på phenylringen 5 og substituenternes art i forbindelsesgruppen N-alkyl-N--phenylalkylaminer har indflydelse på molekylet i en sådan udstrækning, at en generalisering kunne føre til fejl.
Derfor har den specielle biologiske aktivitet, som 10 er påvist ved den foreliggende opfindelse, ikke kunnet forventes på basis af de forbindelser, som hører til den kendte teknik, og som er blevet explicit beskrevet.
Ifølge en yderligere udførelsesform for den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt en fremgangsmåde 15 til fremstilling af N- [2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethyl--N-methyl-N-propynylamin og isomere og salte deraf, ved hvilken fremgangsmåde man omsætter et 2-phenylisopropyl-derivat med den almene formel (II) 20 CHt
i J
CHg~C----j-A (II) '
R
med en forbindelse med den almene formel (III) B - R1 (III) hvor R1 betyder methyl eller propynyl eller en gruppe, 30 2 som kan omdannes til methyl eller propynyl, R betyder fluor eller en gruppe, som kan omdannes til fluor, A og B betyder grupper, som ved indbyrdes reaktion er i stand til at danne en bivalent gruppe med den almene formel 35 „1
R
-N- 4
DK 166018B
0 eller som omfatter denne bivalente gruppe, og A kan være knyttet til carbonatornet gennem en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, idet den i sidstnævnte tilfælde ikke kan bære et hydrogenatom, om nødvendigt 5 i den opnåede amin med den almene formel (V)
CEnC-HL
I 3! ' ch2-ch-k-ch2c=ch (V) (O) i2 2 15 omdanner R -gruppen til fluor, og/eller om nødvendigt i den opnåede amin med den almene formel (IV)
OH- CEL
I 3 I 3 CE^CH - IH (IV) 20 1 ^ o
U
25 danner propynylgruppen i et eller flere trin, og/eller underkaster en forbindelse med den almene formel (XIII) CH-.
30 ' ' (XIII)
CE^-CH-NE-CH^CSCE
35 R
2 o 5
DK 166018B
hvori R har den ovenfor anførte betydning, N-methylering, idet de tre sidstnævnte trin kan gennemføres i vilkårlig rækkefølge, og om ønsket omdanner en opnået propynylamin med formel (I) til et salt dannet med en uorganisk eller 5 organisk syre eller frigør basen fra et salt deraf.
Ifølge en form for realisation af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en amin med den almene formel (VIII) R5 10 HN - R4 (VIII) 4 hvori R betyder hydrogen eller en eventuelt halogensubstitueret, mættet eller umættet, aliphatisk carbon- 5 hydridgruppe med tre carbonatomer, og R betyder hydrogen eller methyl, med et phenylacetonederivat med 15 den almene formel (IX)
CHp-CO-CEL
,JQT J
20 2 hvori R har den ovenfor anførte betydning. Ved denne reaktion dannes den tilsvarende ketimin eller oxyamin som et mellemprodukt, som derefter reduceres. Reduktionen 25 kan gennemføres på kendt måde. Katalytisk hydrogenering eller nascerende hydrogen kan anvendes. I den således 4 opnåede forbindelse omdannes om nødvendigt R -gruppen 5 til propynyl og/eller R -gruppen til methyl. Disse reaktioner kan gennemføres i vilkårlig rækkefølge.
30 Ifølge en anden form for realisering af frem gangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en amin med den almene formel (VIII) med et phenylisopropylderivat med den almene formel (X) CK, . I ·* 35 0Η2*ΌΗ - X (X)
R
2 6
DK 166018B
0 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og X betyder halogen eller en sulfonsyreestergruppe. Som halogen er X fortrinsvis chlor, brom eller iod. Som en sulfonsyreestergruppe er X fortrinsvis en alkylsulfonyloxy-, f.eks.
5 methylsulfonyloxy-, eller arylsulfonyloxy-, fortrinsvis benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- eller p-brom-sulfonyloxygruppe. Reaktionen kan med fordel gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel. I den således . 2 opnåede forbindelse kan om nødvendigt R omdannes til 4 5 10 fluor og/eller R til propynyl og/eller R til methyl.
Disse reaktioner kan gennemføres i vilkårlig rækkefølge.
Ifølge en yderligere form for realisering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen underkastes en amin med den almene formel (XI) 15
CEL
. i 3 •^vpOH2 - CH - BH2 (XI) 20 2 hvori R har den ovenfor anførte betydning, methylering og propynylering. Disse reaktioner kan gennemføres i vilkårlig rækkefølge.
25 Propynylering kan opnås trinvist ved først at indføre en halogenpropyl- eller propenylgruppe i molekylet.
Man kan således gå frem på den måde, at aminen med den almene formel (XI) omsættes med 1,2-dibrom-propen, og det således opnåede 2-brompropenylderivat omdannes til 30 det ønskede propynylderivat ved fraspaltning af hydrogen- bromid. Denne reaktion kan gennemføres, ved at 2-brom- propenylderivatet omsættes med en base, eller ved at det underkastes en varmebehandling.
Methyleringsreaktionen ifølge opfindelsen kan 35 gennemføres, ved at en amin med den almene formel (XIII), 2 hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med
DK 166018B
0 7 formaldehyd og myresyre. Man kan også gå frem på den måde, at en amin med den almene formel (XIII) omsættes med en methylester. Som methyleringsmiddel kan der anvendes et methylhalogenid, f.eks. methylbromid, dime-5 thylsulfat, methylsvovlsyre eller trimethylphosphat.
Ifølge en anden form for realisering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen til forbindelser, som ikke indeholder fluor, indføres et fluoratom på et egnet trin af syntesen. Man kan også gå frem på den måde, at en for-10 bindelse med den almene formel (VI) CH, CH, I 3 I 3
CH0-CH - N - CH0C=CH
t 2 2 (O) eller (XII) ^ 20 CH3 R5 i I 4 (XII)
CH0-CH - N
3 4
hvori R betyder nitro, amino eller diazonium, og R
og R^ har den ovenfor anførte betydning, anvendes som udgangsmateriale. Reaktionen kan gennemføres, ved at 30 nitrogruppen reduceres til en aminogruppe, aminogruppen diazoteres, diazoniumgruppen omdannes til diazonium- fluorborat, og fluorsubstituenten dannes via sidstnævnte gruppe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter frem-35 stillingen af forbindelsen med formel (I) i racemisk og optisk aktiv form. Hvis optisk ensartede antipoder
DK 166018B
0 8 skal fremstilles, skal der gennemføres et spaltningstrin på et egnet trin af syntesen. Spaltningen kan gennemføres på et udgangsmateriale for det indledende trin af syntesen.
I dette tilfælde anvendes der ved syntesen et laevo- eller 5 dextro-drejende udgangsmateriale med de almene formler (II), (IV), (V), (VII) CEU CH-
I I
OyCH - H - E4 (VII)
Rd eller (XIII), C.A. 14 (1920), 745, HU-patentbeskrivelse nr. 154.635 og 169.844.
15 Man kan også gå frem på den måde, at en forbindelse med den almene formel (I) eller (VI) underkastes en spaltning. Reaktionen kan gennemføres på kendt måde ved dannelse af et dia stereoinert saltpar ved anvendelse af en egnet, optisk aktiv syre, f.eks. vinsyre eller dibenzoy1vinsyre.
20 De olieagtige, lipoidopløselige forbindelser ifølge opfindelsen kan omdannes til vandopløselige salte, eller de frie baser kan frigøres fra saltene. Således kan der fremstilles salte dannet med saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, maleinsyre, 25 vinsyre, mælkesyre, 3,5-dinitrobenzoesyre, citronsyre og oxalsyre. De biologisk indifferente eller acceptable salte eller de frie baser er egnede til anvendelse i humanmed i c inen.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer foruden 30 forbindelserne med formel (I) farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelser med formel (I) og salte deraf.
De farmaceutiske præparater kan fremstilles på kendt måde i form af tabletter, drageer, suppositorier, kapsler, opløsninger, emulsioner og injektioner, og 35 eventuelt kan der tilsættes additiver, bærestoffer, smøremidler og fyldstoffer.
DK 166018 B
9 0
En del af udgangsmaterialerne, hovedsageligt de fluorsubstituerede derivater, er ikke kendte fra litteraturen, og derfor er fremstillingen af disse forbindelser beskrevet kortfattet i udførelseseksemplerne.
5 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan til voksne indgives som følger: Som geriatrisk medicin anvendes 1-5 mg, som optagelseshæmmende antidepressivt middel anvendes 20-50 mg, og som medicin imod Parkinson's sygdom anvendes 5-10 mg pr. dag.
10
Eksempel 1 8,28 g (0,0495 mol) (±)-N-methyl-[2-(4—fluorphenyl)--1-methyl] -ethylamin (J. Am. Chem. Soc. 68_, 1009-1011) opløses i 45 ml toluen. Til denne opløsning sættes 15 0,078 g benzyltriethylammoniumchlorid, og parallelt tilsættes dråbevist 6,48 g (0,0545 mol) propargylbromid og en opløsning af 2,17 g (0,0543 mol) natriumhydroxid i 7,5 ml vand under omrøring i løbet af 5 minutter. Reaktionsblandingens temperatur stiger fra 23°C til 26°C.
20 Reaktionsblandingen omrøres ved 26-28°C i 20 timer, hvorefter de to faser adskilles, og toluenlaget tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Remanensen destilleres ved 80-82°C/0,1 mm Hg. På denne måde fås 5,05 g (^)-N--methyl-N-propynyl- [2- (4-f luorphenyl) -1-methyl] -ethylamin, 25 n^ = 1,5050. Hydrochloridet smelter ved 132-133°C (fra ethanol og ether).
Analyse af C]_3Hi7NClFi C% H% N% Cl% F% 30 Beregnet: 65,59 7,09 5,79 14,66 7,85
Fundet: 65,00 6,97 5,95 14,90 8,01 35 o 10
DK 166018B
Eksempel 2 3,38 g (0,022 mol) (-)-N-methyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-ethylamin opløses i 35 ml acetone, hvorefter 19 g (0,14 mol) kaliumcarbonat tilsættes, og 5 2,95 g (0,025 mol) destilleret propargylbromid tilsættes dråbevist under omrøring i løbet af 10 minutter. Blandingens temperatur stiger fra 22°C til 25°C. Blandingen opvarmes til 55°C i 3,5 timer under omrøring. Reaktionsblandingen får lov at henstå natten over, filtreres, 10 vaskes tre gange med 25 ml acetone ad gangen, og acetonefiltratet inddampes. Remanensen destilleres ved 2 mm Hg.
På denne måde fås 2,28 g (-)-N-methyl-N-propynyl-[2--(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin, udbytte: 51,7%, kp. 120-122°C/2 mm Hg, n^° = 1,5050.
15
Eksempel 3 30,97 g (0,197 mol) {-)-N-methyl-[2-(4-fluorphenyl)- -1-methyl]-ethylamin opløses i 310 ml acetone, hvorefter 174,5 g (1,26 mol) kaliumcarbonat tilsættes, og en 20 68%'s toluenopløsning af 39,7 g (0,227 mol) propargyl bromid tilsættes dråbevist under omrøring i løbet af 20 minutter. Blandingens temperatur stiger fra 26°C til 40°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 55°C i 6,5 timer, filtreres, vaskes med acetone, og acetonefiltratet inddampes. Remanensen destilleres ved 0,6 mm Hg. På denne måde fås 16,25 g (-)-N-methyl-N-propynyl-[2-(4-fluorphenyl)--1-methyl]-ethylamin, udbytte: 41,2%, kp. 90-92°C.
Eksempel 4 30 7,4 g (0,0443 mol) (-)-N-methyl-[2-(4-fluorphenyl)- -1-methyl]-ethylamin ([a]^ = -3,44°, ethanol) opløses i 60 ml acetone, hvorefter 28,9 g (0,21 mol) kaliumcarbonat tilsættes, og en 60%·s toluenopløsning af 7,56 g (0,045 mol) propargylbromid tilsættes dråbevist under omrøring. Reak-
35 O
tionsblandingen omrøres ved 35-40 C i 3-4 timer, filtreres, vaskes med acetone, og acetonefiltratet inddampes. Rema-
DK 166018 B
o nensen destilleres ved 2 mm Hg. På denne måde fås 3/3 g (-)-N-methyl-N-propynyl-[2-(4-fluorphenyl)-1--methyl]-ethylamin, kp. 120-122°C/ n^° = 1,5052. Hydrochloridet smelter ved 169-171°C, [a]p® = -6/2° 5 (ethanol, c = 2,4), = -10,98° (vand, c = 2,9).
Eksempel 5
En vandig opløsning af 10 g (0,028 mol) (-)-N--methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin-(+)-10 -tartrat-dihydrat (smp. 88-91°C) gøres alkalisk med en 40%'s vandig natriumhydroxidopløsning (pH-værdi 12-13). Opløsningen ekstraheres med dichlormethan, og dichlor-hexanekstrakten tørres over natriumsulfat.
Til ovennævnte dichlormethanopløsning sættes 15 22,5 g (0,16 mol) kaliumcarbonat, hvorefter en 60%'s toluenopløsning af 5,96 g propargylbromid tilsættes dråbevist. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer, filtreres, og filtratet ekstraheres først fire gange med hver gang 25 ml 20%'s eddikesyre og derefter 20 fire gange med hver gang 25 ml 10%'s saltsyre. De vandige saltsyreekstrakter gøres alkaliske med en 40%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med dichlormethan. Di-chlormethanopløsningen tørres, og gasformigt hydrogen-chlorid tilledes. Ved tilsætning af petroleumsether fås 25 der 2,38 g (-)-N-methyl-N-propynyl-[2-(4-fluorphenyl)--1-methyl]-ethylamin-hydrochlorid, smp. 168-170°C, [a]£° = -10,89° (vand, c = 2,5), udbytte: 47,1%.
Eksempel 6
Fra 10 g (0,028 mol) (-)-N-methyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-ethylamin-(+)-tartrat-dihydrat frigøres basen som beskrevet i eksempel 5, hvorefter dichlor-methanopløsningen inddampes. Remanensen opløses i 60 ml acetone, 22,5 g (0,16 mol) kaliumcarbonat tilsættes, og 35 en 60%'s toluenopløsning af 5,96 g propargylbromid tilsættes dråbevist. Reaktionsblandingen omrøres ved
DK 166018 B
12 0 stuetemperatur i 3 timer, filtreres og inddampes.
Remanensen opløses i toluen og ekstraheres med en 10%'s saltsyre. Den vandige sure ekstrakt gøres alkalisk med en 40%'s natriumhydroxidopløsning til en pH-værdi 5 på 12-13 og ekstraheres med toluen. Toluenopløsningen tørres og gøres sur med 31%'s ethanolisk hydrogenchlorid til en pH-værdi på 3. Det udfældede, krystallinske produkt frafiltreres, vaskes med kold acetone og tørres. På denne måde fås 2,05 g af et produkt, som er identisk 10 med den ifølge eksempel 5 fremstillede forbindelse, udbytte: 40,6%.
Eksempel 7
Til 10 g (0,028 mol) (-)-N-methyl-[2-(4-fluor-15 phenyl) -l-methyl]~ethylamin-(+)-tartrat-dihydrat ifølge eksempel 5 sættes en opløsning af 7,5 g natriumhydroxid i 25 ml vand og 17 ml toluen. Blandingen omrøres i 30 minutter. Faserne adskilles, og det vandige lag ekstraheres tre gange med hver gang 6 ml toluen.
20 Den således opnåede toluenopløsning sættes til en opløsning af 1,37 g natriumhydroxid, 0,04 g benzyl-triethylammoniumchlorid og 5 ml vand. Til blandingen sættes dråbevist 4,1 g propargylbromid, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 timer. Faserne 25 adskilles, toluenlaget ekstraheres 2 gange med hver gang 7 ml 5%'s eddikesyre og to gange med hver gang 10 ml 10%'s saltsyre. Den vandige sure ekstrakt gøres alkalisk ved tilsætning af en 40%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derefter med toluen. Efter tørring af toluen-30 opløsningen syrnes til en pH-værdi på 3 med 31%’s ethanolisk hydrogenchlorid.· Det krystallinske produkt frafiltreres, vaskes med kold acetone og tørres. På denne måde opnås 2,72 g af et produkt, som er identisk med den ifølge eksempel 5 fremstillede forbindelse.
35
DK 166018B
0 13
Eksempel 8
Ud fra 10 g (0,028 mol) (-)-N-methyl-[2-(4--fluorphenyl)-l-methyl)-ethylamin-(+)-tartrat-dihydrat frigøres basen som beskrevet i eksempel 7. Til den tørrede 5 toluenopløsning sættes 24,7 g (0,17 mol) kaliumcarbonat, hvorefter en 60%'s toluenopløsning af 3,66 g (0,03 mol) propargylbromid tilsættes dråbevist. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur og filtreres. Toluenfiltratet ekstraheres to gange med hver gang 7 ml 5%'s eddikesyre 10 og to gange med hver gang 10 ml 10%'s saltsyre. Den vandige sure ekstrakt oparbejdes som beskrevet i eksempel 7. På denne måde fås 2,6 g af et produkt, som er identisk med den ifølge eksempel 5 fremstillede forbindelse.
15 Eksempel 9
Til en opløsning af 8,3 g (0,05 mol) (-)-N--methyl”[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-ethylamin, 5,4 g (0,1 mol) propargylchlorid og 100 ml 96%'s ethanol sættes 3 g bladaluminium aktiveret med mercurichlorid 20 i portioner ved 20-30°C. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer, filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i en 10%'s saltsyre, ekstraheres med benzen, gøres alkalisk med en 40%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres igen med benzen. Benzenopløsningen 25 tørres og inddampes. Remanensen destilleres i vakuum ved 2 mm Hg. På denne måde fås 5,6 g (-)-N-methyl-N-propynyl- - [2-(4-fluorphenyl]-l-methyl]-ethylamin, kp. 120-123°C/-20 2 mm Hg, ηβ = 1,5055. Smeltepunktet af hydrochloridet er 130-132°C.
30
Eksempel 10 10 g (0,065 mol) 4-fluorphenylacetone og 5,3 g (0,097 mol) propargylamin opløses i 55 ml 96%'s alkohol. Opløsningen omrøres i 1/2 time ved 60°C, hvorefter 1,75 g 35 bladaluminium aktiveret med mercurichlorid tilsættes.
Reaktionsblandingen får lov at henstå natten over, hvorefter 15 ml af en 40%'s natriumhydroxidopløsning tilsættes,
DK 166018B
0 14 alkoholen afdestilléres, og remanensen ekstraheres med benzen. Benzenopløsningen ekstraheres med 10%'s saltsyre, den vandige sure fase gøres alkalisk og ekstraheres med benzen. Efter tørring inddampes benzenfasen, 5 og remanensen destilleres i vakuum. På denne måde fås + 4,9 g (-)-N-propynyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethyl-amin, udbytte 36%, kp. 134-140°C/17 mm Hg, n^^ = 1,5031.
4 g af ovenstående forbindelse opløses i 25 ml acetone, hvorefter 4 g kaliumcarbonat og 4 g methyliodid 10 tilsættes. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 2 timer, filtreres og inddampes. Remanensen opløses i 10%'s saltsyre, klares, filtreres, gøres alkalisk med en 40%’s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med toluen. Efter tørring syrnes toluenopløsningen med ethanolisk hydrogen- j 15 chlorid, og det udfældede produkt frafiltreres og tørres'. j 4. i På denne måde fås 3,1 g (-)-N-methyl-N-propynyl-[a-(4- ; -fluorphenyl)-l-methyl]-ethylamin-hydrochlorid, smp. i 131-133°C.
20 Eksempel 11
Til en opløsning af 6,0 g (0,036 mol) (-)-N- i
-methyl- [ 2- (4-f luorphenyl) -1-methyl ] -ethylamin og I
60 ml acetone sættes 33,6 g (0,24 mol) kaliumcarbonat, hvorefter 7,4 g (0,037 mol) 2,3-dibrompropen tilsættes 25 dråbevist ved 25-30°C under omrøring i løbet af 20-25 i minutter. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 timer, filtreres og inddampes. Remanensen destilleres i vakuum ved 4-5 mm Hg. På denne måde fås 6,52 g (-)-N-methyl--N-(2-brompropenyl-3-)-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-30 -ethylamin, udbytte 63,3%, kp. 142-143°C, = 1,5234.
2,5 g af ovenstående produkt opløses i 35 ml ethanol, hvorefter 5 ml af en 50%'s kaliumhydroxidopløsning tilsættes. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 16 timer og inddampes. Remanensen optages i vand og 35 ekstraheres med benzen. Efter tørring syrnes benzenopløsningen med ethanolisk hydrogenchlorid. Det udfældede
DK 166018B
0 15 produkt frafiltreres og tørres. På denne nåde fås 2,2 g (-)-N-methyl-N-propynyl-[2-(4-fluorphenyl)-1--methyl]-ethylaminhydrochlorid, smp. 131-133°C.
5 Eksempel 12 16,7 g (-)-N-methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]--ethylamin opløses i 150 ml acetone, og 69,2 g natrium-carbonat tilsættes under omrøring. Efter tilsætning af 13,3 g allylbromid tilbagesvales reaktionsblandingen i 10 8 timer, afkøles og filtreres. Filtratet inddampes og destilleres i vakuum. Der fås 15,2 g (-)-N-methyl-N--(2-propenyl)-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin. Produktet opløses i 100 ml carbontetrachlorid, og 11,8 g brom tilsættes dråbevist. Efter omrøring i 8 timer ind-15 dampes opløsningen, og remanensen opløses i 400 ml ethanol. 100 ml af en 50 vægtprocents vandig natriumhydroxidopløsning tilsættes, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 20 timer. Efter afdampning af ethanolen tilsættes vand, og blandingen ekstraheres med bensen. Ben-20 zenopløsningen ekstraheres med 2N saltsyre, og efter tilsætning af en natriumhydroxidopløsning gentages ekstraktionen med benzen. Benzenekstrakten tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Efter destillation af remanensen i vakuum fås 5,6 g (-)-N-methyl-N-(2-propynyl)-[2-(4-25 -fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin, kp. 90-93°C/0,6 mm Hg.
Eksempel 13 10 g 4-fluorphenylacetone og 6,9 g N-methyl-propar-gylamin opløses i 60 ml 96%'s ethanol. 1,8 g aluminium-30 folie (aktiveret med mercurichlorid) tilsættes ved 60°C, og blandingen omrøres i 10 timer, filtreres og inddampes. Remanensen opløses i 10%'s saltsyre og ekstraheres med benzen. Det vandige lag gøres alkalisk og ekstraheres med benzen, hvorefter benzenekstrakten tørres og inddampes. Remanensen 35 destilleres i vakuum. Der fås 5,1 g (±)-N-methyl-N-(2--propynyl)-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin, kp. 120-123°C/2 mm Hg, n^° = 1,5058.
0 16
DK 166018B
Eksempel 14 1/72 g 1-(4-fluorphenyl)-2-chlorpropan (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 79. (1973) , 433) og 1,4 g N-methylpropargylamin opvarmes i et lukket rør i 5 5 timer. Reaktionsblandingen opløses i 30%'s vandig ethanol indeholdende saltsyre og inddampes. Fra remanensen fås 0,35 g (-)-N-methyl-N-(2-propynyl)- [2-(4--fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin-hydrochlorid, smp.
130-132°C.
10
Eksempel 15
En opløsning af 8,2 g (0,05 mol) (-)-N-methyl--2-(4-aminophenyl)-1-methylethylamin (HU-patentskrift nr. 154.060) i 30 ml 56%'s fluorborsyre og 3,5 g (0,051 mol) 15 i 25 ml vand dryppes samtidig til 100 ml 56%'s fluorbor-' syre under omrøring og afkøling til fra -5°C til -7°C, således at der under tilsætningen opretholdes et ringe overskud af nitritopløsning i reaktionsblandingen. Derefter omrøres blandingen i yderligere 30 minutter ved fra 20 -5°C til -7°C, og i små portioner sættes 2,5 g frisk fremstillet kobber(I)chlorid til opløsningen. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og omrøres ved 80-90°C i 2 timer. Efter afkøling ekstraheres blandingen med ether, og det vandige sure lag gøres alkalisk med 25 koncentreret ammoniumhydroxid og ekstraheres med benzen. Benzenekstrakten inddampes efter tørring, og remanensen destilleres ved 10 mm Hg. Som hovedfraktion fås 5,6 g (1)-N-methyl-2-(4-fluorphenyl)-1-methylethylamin, kp. 87-90°C/10 mm Hg, som omsættes ifølge eksempel 2 med 30 propargylamid og behandles som beskrevet i eksempel 2.
Der fås 3,8 g (1)-N-methyl-N-propynyl-2-(4-fluorphenyl)--1-methylethylamin, kp. 120-123°C/2 mm Hg, n^° = 1,5054.
Eksempel 16 35 Til 7,65 g (0,05 mol) (±)-2-(4-fluorphenyl)-1- -methylethylamin (BE-patentskrift nr. 609.630) i 25 ml benzen sættes 5,3 g (0,05 mol) destilleret benzaldehyd, 0 17
DK 166018B
og opløsningen får lov at henstå natten over og tørres.
Til den tørrede opløsning sættes 6,3 g (0,05 mol) dimethyl-sulfat, og blandingen får lov at koge under tilbagesvaling i 3 timer, og efter afkøling under omrøring 5 tilsættes en opløsning af 2 ml koncentreret saltsyre i 50 ml. vand. Efter omrøring i 1 time adskilles de to lag, og det vandige sure lag gøres alkalisk med natriumhydroxid og ekstraheres med benzen. Benzenopløsningen tørres og inddampes, og remanensen destilleres i vakuum. Hovedfrak-10 tionen (4,15 g, kp. 87-90°C/10 mm Hg) opløses i 40 ml toluen, og efter tilsætning af 23,5 g (0,17 mol) kalium-carbonat sættes en opløsning af 3,65 g (0,031 mol) propar-gylbromid i 60% toluen dråbevist til blandingen, som omrøres i 14 timer ved stuetemperatur. Derefter filtreres 15 blandingen, og filtratet syrnes med 31%'s ethanol inde- ' holdende HC1 til en pH-værdi på 3. Det krystallinske produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Der fås 2,1 g (*)-N-methyl-N-propynyl-2-(4--fluorphenyl)-1-methyl-l-ethylamin-hydrochlorid, smp.
20 130-132°C.
Farmakologiske forsøg
Der anvendes følgende symboler: ΙΑ = (ί)-N-methyl-N-[(2-propynyl)-2-(4-fluorphenyl)-1-25 -methyl]-ethylaminhydrochlorid, IB = (-)-N-methyl-N-[(2-propynyl)-2-(4-fluorphenyl)-1--methyl]-ethylaminhydrochlorid, pCIP = (-)-N-methyl-N-[ (2-propynyl)-2-(4-chlorphenyl)-1--methyl]-ethylaminhydrochlorid, 30 pBrP = (t)-N-methyl-N-[(2-propynyl)-2-(4-bromphenyl)-1--methyl]-ethylaminhydrochlorid.
35
DK 166018 B
18 0 1. Monoaminoxydasehæmmende (MAO-hæmmende) aktivitet.
1.1. Forsøg in vitro.
1.1.1. Målt på kernefrit homogenisat af rottehjerner og -lever.
5 Metode. Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417, og 1978, 27, 1739.
Substrater: 14 MAO-B: C-PEA: 0,2 mM; spec.akt. 0,5/uCi/ml.
14 ‘ MAO-A: C-5HT: 5,0 mM; spec.akt. 0,25^uCi/ml.
10
Resultater:
Organ IB IA pCIP pBrP
IC5Q hjerne 4,57x10 8 4,17xl0-8 1,48x10 7 3,98x10 7 MAO-B lever l,98xl0~8 l,19xl0-8 lxlO-7 l,64xl0-7 15 (M) _ ; selekt.
index lever 238,38 580,67 43,47 51,28
IC50 MAO-A
20 selekt. index. = ' ' 1.1.2. Målt på rottehjernemitochondrium.
Metode: Fra hjernen af CFY-hanrotter, som vejer 200-250 g, fremstilles mitochondria som følger: Efter 25 decapitering fremstilles et vævshomogenisat i 0,25 M saccharose. Det centrifugeres ved 1000 g i 10 minutter, og den ovenstående væske centrifugeres yderligere i 15 minutter ved 9000 g, og sedimentet optages i 0,25 M saccharose.
30 Substrater: MAO-A: 6xl0~4 M 5HT.
MAO-B: 2xl0~5 Μ PEA.
Resultater: IC5Q-værdier (M) af forbindelse IA: MAO-A: 5,xl0~5, 33 MAO-B: 3xl0~8. .
DK 166018B
0 19 1.2. Forsøg in vivo målt på kernefrit homogenisat af rottehjerner og -lever.
Metode: Rotterne behandles subcutant med forskellige doser af stofferne, og 4 timer efter indgiften 5 af stoffet udtages organerne, og MAO-aktiviteten måles som beskrevet i 1.1.1.
Organ IB IA pBrP
ID^q hjerne 0,104 0,076 5,61 10 MAO-B lever 0,772 0,292 8,85 (mg Ag) selekt. lever 148,8 168,6 13,33 index
15 ID50 MAO-A
selekt.index = -
id50 MAO-B
Efter en behandling, som har varet i 21 døgn (daglig dosis 0,25 mgAg subcutant af IA) er MAO-B-hæm-20 ningen 92-94% udtrykt som procent i forhold til kontrollen, og MAO-A-hæmningen er 0%.
2. Tyraminoptagelseshæmmende aktivitet på arteria pulmonalis på kaniner.
25 Kaniner af begge køn, som vejer 2-4 kg, anvendes til forsøgene. Dyrene dræbes ved et slag på halsen, og hjertet udtages øjeblikkeligt og anbringes i en oxygene-ret Krebs-opløsning. Sammensætningen af Krebs-opløsningen er (mmol/liter): NaCl 111, KC1 4,7, CaCl2 2,52, MgS04 1,64, 30 NaHCO^ 25, ΚΗ2Ρ04 1,2, glucose 11. Blodkarret renses for bindevæv, og en 1,5 mm bred spiral udskæres fra vævet.
Det således opnåede blodkarsegment anbringes i et 5 ml organbad indeholdende en Krebs-opløsning, hvorigennem en gasblanding bestående af 95% C>2 + 5% C02 ledes, og 35 som med termostat er indstillet på 37°C. Den mekaniske aktivitet registreres på en halvisometrisk kompensograf ved anvendelse af 1 g forbelastning.
DK 166018 B
20 0
Tyraminoptagelsen hæmmes på ovenstående præparat -5 af forbindelsen IB afhængigt af dosen. IC^q “ 4,5 x 10 M.
3. Hæmning af optagelsen af biogene aminer.
5 (metode: J. Pharm. Exp. Ther. (1969) 165, 78-86)
Ligand Koncentration Region IA
af liganden (M) IC50 ^ 10 NA 5x10”® hypothalamus 8x10 ^ -7 -4 5HT 1x10 hippocampus 6x10 DA 1x10 7 striatum 2x10 7 3 15 NA: H-noradrenalin 3 5HT: H-5-hydroxytryptamin 3 DA: H-dopamin.
4. Aktiviteter, som stimulerer aktiviteten af ekstern 20 phenethylamin (PEA) (in vivo MAO-B) .
4.1. Aktivitet, som stimulerer blinkhinden på bedøvede katte. Blinkhinden trækker sig sammen ved intravenøs indgift af PEA afhængigt af dosen. PEA-kontraktions-aktivitetskurverne forskydes mod venstre afhængigt af 25 dosen ved intravenøs indgift af forbindelsen IA i en dosis på 0,1 eller 0,25 mg/kg.
4.2. Forøgelse af PEA-fremkaldt stereotyp opførsel.
Metode: Arzneimittel Forsch. (Drug Research) 22^, 1178 (1972) . Resultater: 30
Forbindelse mg/kg Maksimal score Total score
Kontrol - 0,5±0,22 l,17±o,54 IA 0,25 2,17-0,31 8,17+0,87 0,1 1,67+0,21 5,67Ϊ0,49 35 0,05 1,0+0,37 2,83Ϊ1,01 0 21
DK 166018B
Aktiviteten af 40 mg/kg PEA forstærkes af forbindelsen IA i en dosis på 0,05-0,25 mg/kg subcutant i afhængighed af dosen.
5 5. Centralnervesystemforsøg.
5.1. Modificeret springforsøg (MJT).
Forbindelsen la hæmmer ikke rotternes afværgerefleks i en dosis på 15 mg/kg (metode: Knoli 1963) .
5.2. Stofskiftehastighed.
10 'Forbindelse IA forøger i en dosis på 5 mg/kg ikke rotternes stofskifte (metode: Issekutz 1942).
5.3. Afprøvning af aktiviteten på foderindtagelsen. •Borsøgene gennemføres på rotter (n = 10-13) efter 96 timers faste. Indgivet subcutant i en dosis på 15 5 mg/kg er for forbindelsen IA hovedsageligt foder- indtagelsen efter 1 time signifikant nedsat, og ved anvendelse af højere doser (10-15 mg/kg subcutant) er foderindtagelsen efter 5 timer signifikant nedsat.
20 5.4. Virkning på catalepsi.
Katatonia fremkaldt af 3 mg/kg tetrabenazin hæmmes af både forbindelse IA og forbindelse IB afhængigt af dosen.
ED50-IA =2,6 mg/kg.
25 ED^q-IB = 2,9 mg/kg.
6. Afprøvning af den seksuelle aktivitet på hanrotter.
På træge hanrotter har forbindelse IA vist sig at være et stærkt, længevarende stimulerende middel. Den 30 afrodisiatiske aktivitet af en enkelt dosis (0,1 mg/kg og 0,25 mg/kg i hvile) forøger i forhold til kontrollen signifikant antallet af ejaculationer 24 timer og 2-3 og 4 uger efter indgiften (metode: Medical Science ^1» 179-180, 1982).
35 22 0
DK 166018 B
7. Toksicitet.
Forsøgene gennemføres på CFY-han- og -hunalbino-rotter, som vejer 100-120 g. Forbindelserne indgives intravenøst, og dyrene iagttages i 48 timer.
5 _IA_IB_pClP_ LDj.q 60 64 35 mg/kg 10 Farmaceutiske præparater Eksempel 17
Der anvendes følgende bestanddele: 10 g (+)-N-methyl-N-propargyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-15 -methyl]-ethylamin-hydrochlorid, 6 g talkum, 6 g magnesiumstearat, 20 g polyvidone, 90 g majsstivelse, 20 160 g lactose.
Bestanddelene homogeniseres, og ud fra blandingen presses 1000 tabletter.
Eksempel 18 25 Følgende, bestanddele blandes: 110 g (-)-N-methyl-N-propargyl-[2-(4-fluorphenyl)-1--1-methyl]-ethylamin-hydrochlorid, 7 g talkum, 5 g magnesiumstearat, 30 20 g polyvidone, 100 g kartoffelstivelse, 150 g lactose.
Bestanddelene homogeniseres, og ud fra blandingen presses 1000 tabletter.
35
Claims (10)
1. Phenylisopropylaminderivat, kendetegnet ved, at det har formel (I) _ CH, CH-
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den er N-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-2-ethyl-N- -methyl-N-propynylamin eller salte deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (-)-N-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-2--ethyl-N-methyl-N-propynylamin eller salte deraf.
4. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse med formel (I) eller salte deraf som aktiv ingrediens og eventuelt farmaceutisk acceptable excipienter.
5. Farmaceutisk eller fysiologisk præparat, som 25 hæmmer aldersbetingede ændringer, har selektiv MAO-B blokerende aktivitet og samtidigt hæmmer dopamin og tyraminoptagelsen, kendetegnet ved, at det som aktiv ingrediens indeholder en forbindelse med den almene formel (I) eller salte deraf.
5 I 5 I 5 CH-XH - N - CHX = CH , O V F samt isomere og salte deraf.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af N-[2-(4-fluor phenyl) -1-methyl] -ethyl-N-methyl-N-propynylamin og isomere og salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et 2-phenylisopropylderivat med den almene formel (II) 35 DK 166018 B CH, ° I ' CHp - C----A X, i O T ' * o med en forbindelse med den almene formel
10 B - R1 . (III) hvor R^ er methyl eller propynyl eller en gruppe, som 2 kan omdannes til methyl eller propynyl, R er fluor eller en gruppe, som kan omdannes til fluor, A og B, er grupper, som ved reaktion med hinanden er i stand til dannelse 15 af en bivalent gruppe med den almene formel R1 - N - eller som omfatter denne bivalente gruppe, idet A 20 kan være knyttet til carbonatomet via en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, idet den i sidstnævnte tilfælde ikke kan bære et hydrogenatom, om nødvendigt i den opnåede amin med den almene formel (V) CHZ CH* 25 !"!·"_ CHP - CH - 3 - CHpC - CH ώ u Λ 2 omdanner R til fluor, og/eller om nødvendigt i den opnåede amin med den almene formel (IV) 35 0 DK 166018B ch, ca, I 5 Γ CH~CH - NH (IV) O V 3“ danner propynylgruppen i et eller flere trin, og/eller 10 underkaster en forbindelse med den almene formel (XIII) CH, I ? / — fYTTTi nir _ rv _ _ r;T π - Crj lAi *<U Ui.AV Vi* ' <§ ' 2 20 hvori R har den ovenfor anførte betydning, N-methylering, idet de tre sidstnævnte trin kan gennemføres i vilkårlig rækkefølge, og om ønsket omdanner en opnået propynylamin med formel (I) til et salt dannet med en uorganisk eller organisk syre eller frigør basen fra et salt deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at en amin med den almene formel (VIII) t HN - R4 (VIII) 4 hvor R er hydrogen eller en eventuelt halogensubstitueret, 30 mættet eller umættet, aliphatisk carbonhydridgruppe med 3 carbonatomer, og R^ er hydrogen eller methyl, omsættes med et phenylacetonederivat med den almene formel (IX) BC:i2 - CO - CFI, (IX) 2 0 DK 166018B hvor R har den ovenfor anførte betydning, den således opnåede ketimin eller oxyamin reduceres, og R -gruppen om nødvendigt omdannes til en propynylgruppe, og/eller R^-gruppen om nødvendigt omdannes til methyl, idet disse 5 to eventuelle trin kan gennemføres i vilkårlig rækkefølge.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at man omsætter en amiri med den almene formel (VIU) R5
10 HN - R4 (VIII) 4 5 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, med et phenylisopropylderivat med den almene formel (X) 15 j—,/C®2 - OH - X <X> Sv
20 R 2 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og X er halogen eller en sulfonsyreestergruppe, og om nød- 2 25 vendigt omdanner R -gruppen til fluor og/eller omdanner 4 5 R -gruppen til propynyl og/eller omdanner R -gruppen til methyl, idet disse tre eventuelle trin kan gennemføres i vilkårlig rækkefølge.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet 30 ved, at en amin med den almene formel (XI) CH-. I 7 CHn - CH - KK, <xl) 0' R 2 DK 166018B 0 hvor R har den ovenfor anførte betydning, underkastes methylering og propynylering, idet disse to reaktioner kan gennemføres i vilkårlig rækkefølge.
10. Fremcranqsmåde ifølge krav 9, kendetegnet 2 5 ved, at en amin med den almene formel (IV), hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med formaldehyd og acetylen. 10· 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU212484 | 1984-05-31 | ||
| HU842124A HU207282B (en) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU8500035 | 1985-05-31 | ||
| PCT/HU1985/000035 WO1985005617A1 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-31 | Phenylisopropylamine derivative and its preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK45786D0 DK45786D0 (da) | 1986-01-30 |
| DK45786A DK45786A (da) | 1986-01-30 |
| DK166018B true DK166018B (da) | 1993-03-01 |
| DK166018C DK166018C (da) | 1993-07-12 |
Family
ID=10957881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045786A DK166018C (da) | 1984-05-31 | 1986-01-30 | N-oe2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-ethyl-n-methyl-n-propynylamin, isomere og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008292A (da) |
| EP (1) | EP0186680B1 (da) |
| JP (2) | JPS61502259A (da) |
| AT (1) | AT394552B (da) |
| AU (1) | AU588757B2 (da) |
| BG (1) | BG61318B2 (da) |
| CH (1) | CH671574A5 (da) |
| CS (1) | CS271313B2 (da) |
| DD (1) | DD235065A5 (da) |
| DE (2) | DE3590241T (da) |
| DK (1) | DK166018C (da) |
| ES (2) | ES8609204A1 (da) |
| FI (1) | FI92053C (da) |
| GB (1) | GB2171694B (da) |
| GE (3) | GEP19960459B (da) |
| HU (1) | HU207282B (da) |
| IL (1) | IL75358A (da) |
| MX (1) | MX9203090A (da) |
| PL (2) | PL149288B1 (da) |
| PT (1) | PT80574B (da) |
| SE (1) | SE463261B (da) |
| SU (3) | SU1487810A3 (da) |
| WO (1) | WO1985005617A1 (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0191269B1 (en) * | 1984-11-22 | 1991-03-06 | Sandoz Ag | Novel homopropargylamines |
| US5225446A (en) * | 1990-08-31 | 1993-07-06 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| US5767164A (en) * | 1991-04-04 | 1998-06-16 | Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| US5444095A (en) * | 1991-04-04 | 1995-08-22 | University Of Toronto, Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| IL112819A (en) * | 1991-10-16 | 2001-11-25 | Teva Pharma | Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| US5169536A (en) * | 1992-04-28 | 1992-12-08 | Betz Laboratories, Inc. | Detoxification agents for surfactant based biocides |
| IES61604B2 (en) * | 1993-12-16 | 1994-11-16 | Russinsky Ltd | A process for producing pharmaceutical compounds |
| US5516747A (en) * | 1994-04-18 | 1996-05-14 | Henkel Corporation | Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates |
| CA2191996A1 (en) | 1994-06-03 | 1995-12-14 | Thejmde Trust | Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof |
| HU218927B (hu) * | 1994-11-22 | 2000-12-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására |
| EP0808160A1 (en) * | 1995-02-10 | 1997-11-26 | The University Of Toronto Innovations Foundation | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
| JP3087891B2 (ja) | 1998-03-31 | 2000-09-11 | 東洋紡績株式会社 | 電解質測定用試薬組成物 |
| HUP9902482A2 (hu) * | 1999-07-22 | 2002-04-29 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására |
| US7956220B2 (en) * | 2005-07-01 | 2011-06-07 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| CN102180798B (zh) * | 2011-03-18 | 2013-11-06 | 湖北汉星化工新材料有限公司 | 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法 |
| WO2015087094A1 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Semmelweis Egyetem | New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1311843A (fr) * | 1961-09-06 | 1962-12-14 | Abbott Lab | Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines |
| US3142554A (en) * | 1961-10-10 | 1964-07-28 | Monsanto Co | Controlling vegetation with aryl thioalkylamines |
| GB1027611A (en) * | 1962-01-04 | 1966-04-27 | May & Baker Ltd | Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof |
| GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| DE1568245A1 (da) * | 1965-02-08 | 1970-10-08 | ||
| US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
| US3496195A (en) * | 1966-05-11 | 1970-02-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts |
| US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
| US3689504A (en) * | 1970-12-24 | 1972-09-05 | Abbott Lab | N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines |
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US4105695A (en) * | 1975-12-11 | 1978-08-08 | Bristol-Myers Company | 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes |
| US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
| US4200654A (en) * | 1978-11-24 | 1980-04-29 | Abbott Laboratories | Ovicides |
| FR2486074A1 (fr) * | 1979-12-14 | 1982-01-08 | Lafon Labor | Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-05-31 HU HU842124A patent/HU207282B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-30 CS CS853895A patent/CS271313B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 WO PCT/HU1985/000035 patent/WO1985005617A1/en active IP Right Grant
- 1985-05-31 AU AU44375/85A patent/AU588757B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 ES ES544400A patent/ES8609204A1/es not_active Expired
- 1985-05-31 JP JP60502561A patent/JPS61502259A/ja active Granted
- 1985-05-31 IL IL75358A patent/IL75358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PL PL1985253737A patent/PL149288B1/pl unknown
- 1985-05-31 DE DE19853590241 patent/DE3590241T/de active Pending
- 1985-05-31 GB GB08602394A patent/GB2171694B/en not_active Expired
- 1985-05-31 DD DD85276869A patent/DD235065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PT PT80574A patent/PT80574B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 DE DE3590241A patent/DE3590241C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-31 PL PL1985276231A patent/PL150477B1/pl unknown
- 1985-05-31 EP EP85902626A patent/EP0186680B1/en not_active Expired
- 1985-05-31 AT AT0901585A patent/AT394552B/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-09 FI FI860101A patent/FI92053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 DK DK045786A patent/DK166018C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SE SE8600413A patent/SE463261B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SU SU864015073A patent/SU1487810A3/ru active
- 1986-02-28 ES ES552827A patent/ES8704445A1/es not_active Expired
- 1986-05-31 CH CH209/86A patent/CH671574A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 SU SU864027653A patent/SU1609443A3/ru active
- 1986-06-16 SU SU864027666A patent/SU1549477A3/ru active
-
1987
- 1987-11-25 US US07/129,342 patent/US5008292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-15 US US07/311,436 patent/US4960797A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203090A patent/MX9203090A/es unknown
-
1993
- 1993-01-14 JP JP5005262A patent/JPH0819057B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-12 GE GEAP19931392A patent/GEP19960459B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931403A patent/GEP19970818B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931396A patent/GEP19970786B/en unknown
- 1993-12-02 BG BG098264A patent/BG61318B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166018B (da) | N-oe2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-ethyl-n-methyl-n-propynylamin, isomere og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| RU2213743C2 (ru) | Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) | |
| BG60761B2 (bg) | Арилоксифенилпропиламини | |
| JPS638935B2 (da) | ||
| RU2193554C2 (ru) | Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас | |
| FI84057B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fluorallylaminderivat. | |
| JP3606326B2 (ja) | 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン | |
| Avalakki et al. | Synthesis and antidiabetic evaluation of some novel compounds | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| JPS632957B2 (da) | ||
| KR840002020B1 (ko) | 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법 | |
| CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
| EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
| JPS62108869A (ja) | ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質 | |
| CS271341B2 (en) | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
| JP3282827B2 (ja) | ３−アリール−２−（１−置換−４−ピペリジニル）−１（１−ジ）オキソ−３ｈ−ベンゾ〔ｄ〕−イソチアゾール誘導体、その製造および神経伝達物質機能のモジュレーターとしてのその使用 | |
| JP2760998B2 (ja) | 肝臓疾患治療剤 | |
| JPS62169795A (ja) | ジヒドロピリジンホスホン酸環状エステル | |
| JPH06100509A (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| CS199247B2 (cs) | Způsob výroby nových l-(2-Az-imidazolinyl)-2,2-diarylcyklopropanu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |