DK156646B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf - Google Patents

Description

DK 156646 B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse N—(1 ' — allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid med den i kravets indledning angivne formel 5 eller syreadditionssalte, kvaternære ammoniumsalte, N-oxider eller optisk aktive isomere deraf. Fremgangs-mâden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anforte.

Det omhandlede substituerede benzamid er omfattet af •*0 den almene formel for forbindelserne fremstillet ifalge NO-patentskrift nr. 119.533, jfr. CA-patentskrift nr.

801.043, men er hverken speciflkt beskrevet eller identi-ficeret ved fysiske eller biologiske data.

Sâvidt vides er forbindelsen heller ikke beskrevet andet-steds i litteraturen og ma derfor anses for hidtil ukendt.

De i ovennævnte patenter beskrevne substituerede benz-amider udviser en haj aktivitet ved blokering af betinget afværgereaktion, ligesom de har en betydelig antiemetisk virkning.

20 Det samme gælder for en lang række strukturelt nærtstâende benzamider, der er beskrevet i den nyere patentlitteratur, mens andre udviser betydelige lokalanæstetiske virkninger, jfr. f.eks. DK-patentskrift nr. 124.944 og DK-patent nr. 144.063 25 Det er pâ denne baggrund særdeles overraskende, at det ved fremgangsmâden ifalge opfindelsen fremstillede benzamid og de ovennævnte derivater deraf har vist sig særdeles effektive ved behandling af det psycho-neuro-vegetative syndrom under den naturlige eller kirurgisk fremkaldte 30 ménopausé, idet en sâdan virkning ikke er erkendt for nogen af de kendte forbindelser. De omhandlede forbindel-ser fremstilles ved omsætning af et 2,3-dimethoxy-5-

DK 156646B

2 sulfamoyl-benzoesyrederivat med den i kravets kendeteg-nende del anf0rte formel, hvori X betegner hydroxyl, halogen eller en organisk gruppe, der er i stand til at danne reaktive syrederivater, sâsom lavere alkylestere, 5 f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl- eller isopentylesteren; reaktive sure estere, sâsom methoxymethylesteren, eller cyanomethylesteren, evt. substituerede aromatiske estere eller N-hydroxyimid-estere; syreazider, syrehydrazider, symmetriske anhydri-10 der, blandede anhydrider, f.eks. dannet af estere af carbonsyre og halogenmyresyreestere; azolider, sâsom triazolider, tetrazolider og især imidazolider; substituerede Uz-trihalogenacetophenoner, substituerede a-oxo-benzenacetonitriler, benzamider, der er substitueret 15 i kernen, eller andre ækvivalente forbindelser, sâsom den ved omsætning af 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoesyre og et isoxazoliumsalt dannede forbindelse med formlen 20 H„N0„S-T Π-C00-C=CH-C0-NH-CoH,-

i JL

och3 0CH3 so^h 25 med en optisk aktiv eller racemisk l-allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin eller et reaktivt dérivât deraf, sâsom reak-tionsprodukterne af pyrrolidinen med phosphorchloriderne, phosphoroxychlorid, dialkyl-, diaryl- eller o-phenylen-chlorphosphiter, alkyl- eller aryldichlorphosphiter 30 eller isothiocyanatet af l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin, eller symmetriske eller asymmetriske N-(l-allyl-2-pyrro-lidylmethyl)-sulfamider, N,N'-bis-(l-allyl-2-pyrrolidyl-methyl)-urinstof eller N-(l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-enamin eller dermed ækvivalente forbindelser, idet omsæt-35 ningen, nâr der anvendes fri syre og fri amin om ensket udfares i nærvær af et kondenseringsmiddel, sâsom sili- 3

DK 156646 B

ciumtetrachlorid, phosphorsyreanhydrid eller et carbo-diimid, sâsom dicyclohexylcarbodiimid, eller alkoxyace-5 tylener, sâsom ethoxy- eller ethoxyacetylen, og idet amideringsreaktionen om ensket gennemfores i nærvær af et oplosningsmiddel eller en blanding af oplosnings-midler, der er inerte over for amideringsreaktionen, sâsom alkoholer, polyoler, benzen, toluen, dioxan, chloro-10 form eller diethylenglycol-dimethylether, eller i nærvær af et overskud af den som udgangsmateriale anvendte amin som oplosningsmiddel, idet reaktionsblandingen fortrinsvis opvarmes under amideringen, f.eks. til op-lesningsmidlernes kogepunkt, hvorpâ man om ensket omsætter 15 den opnâede forbindelse med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre, sâsom saltsyre, hydrogen-bromidsyre, phosphorsyre, oxalsyre, eddikesyre, vinsyre, citronsyre eller methansulfonsyre til dannelse af et syreadditionssalt deraf, eller om onsket omsætter den 20 opnâede forbindelse med et C^-C^ alkylhalogenid eller -sulfat til dannelse af et kvaternært ammoniumsalt deraf, eller om ensket oxiderer en opnâet forbindelse til det korresponderende oxid, eller om ensket oploser en dannet racemisk blanding i de optisk aktive antipoder.

25

Den omhandlede forbindelse kan anvendes i form af kapsler, tabletter, sukkerovertrukne piller, granulater, injicer-bare oplesninger, hvis fremstilling er i og for sig kendt. Der kan anvendes stoffer, der ikke reagerer med 30 den omhandlede forbindelse, sâsom lactose, magnesium-stearat, stivelse, talcum, cellulose, levilit, alkali-metallaurylsulfater, saccharose og de sædvanlige bærere til medicinske præparater.

35 Forbindelsen kan indgives i doser pâ 50 - 300 mg/dag, idet den foretrukne daglige dosis er ca. 100 mg.

4

DK 156646 B

Fremgangsmâden ifalge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstâende eksempler 1-9, mens eksemplerne 10-17 illustrerer farmaceutiske præparater pâ basis af den omhandlede forbindelse.

5 EKSEMPEL 1 7,8 g (0,03 mol) 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoesyre, 200 ml tetrahydrofuran og 7,3 g (0,045 mol) carbonyl-10 diimidazol anbragtes i en 500 ml kolbe forsynet med omrarer, termometer og kaler.

Blandingen omrartes i 30 minutter ved normal temperatur, hvorpi der tilsattes 6,7 g (0,048 mol) l-allyl-2-amino-15 methylpyrrolidin. Blandingen henstod under omraring i 5 timer \/ed 20°C, hvorpâ oplasningsmidlet afdampedes under vacuum, og remanensen behandledes med 150 ml vand.

De opnâede krystaller vaskedes og tarredes.

20 Der opnâedes 6,9 g N-(l'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid. (Udbytte: 60?ô, smp. 113 - 114DC).

EKSEMPEL 2 25

Der anvendtes en 250 ml kolbe forsynet med omrarer, termometer og skilletragt. I denne flaske anbragtes 10,15 g (0,04 mol) N-ethyl-5-phenyl-isoxazolium-31-sulfo-nat, 100 ml acetonitril, og i smâ mængder tilsattes 30 ved 0°C en blanding af 10,4 g (0,04 mol) 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoesyre, 4,1 g (0,04 mol) triethylamin og 80 ml acetonitril.

Blandingen henstod i 1 time ved 0nC og derpâ i 2 timer 35 ved omgivelsestemperaturen. 11,2 g (0,08 mol) l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin tilsattes drâbevis ved 20°C, og 5

DK 156646 B

blandingen henstod under omroring v/ed omgivelsestempera-turen i 3 timer. De dannede krystaller filtreredes fra, udvaskedes med vand og torredes i en ovn ved 50°C.

5 Efter omkrystallisation fra ethylacetat opnâedes 9,3 g N-(l'-allyl-2,-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfa-moylbenzamid. (Udbytte: 61%, smp. 117 - 118°C).

EKSEMPEL 3 10 55 g (0,2 mol) methyl-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoat og 275 ml glycol anbragtes i en 500 ml kolbe med omrorer og termometer. Produktet var oplost ved ca. 85°C, hvorpâ blandingen afkaledes til 50°C. Der tilsattes 35 g 1-allyl-15 2-aminomethylpyrrolidin, og reaktionsblandingen opvarmedes til 50°C, indtil en prove er totalt opleselig i fortyndet saltsyre.

Da reaktionen var til ende, tilsattes 1 liter vand, 20 og blandingen extraheredes med methylenchlorid. Da oples-ningsmidlet var afdampet frasugedes det opnâede faste stof, udvaskedes med vand og omkrystalliseredes fra 50% alkohol. Der opnâedes 50,5 g N-(1'-aïlyl-2'-pyrroli-dylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid. (Udbytte: 25 66%,. smp. 108 - 110°C).

EKSEMPEL 4 N-oxidet af N-(1'-allyl-21-pyrrolidylmethy1 )-30 2,3-dimethoxy-5-sulfarooylbenzamid 200 ml acetone og 28 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin anbragtes i en 500 ml kolbe med termometer og omrerer.

50 g 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid tilsattes 35 under omroring, idet temperaturen holdtes ved 10-15°C. Omroringen af blandingen fortsattes i 1 time ved 10°C

DK 156646 B

6 hvorpâ der tilsattes 10 ml ethanolisk saltsyre (30 g/100 ml). Nâr omraringen var til ende, dekanteredes acetonen fra, og der tilsattes 100 ml absolut éthanol. Blandingen henstod i 1 time, de opnâede krystaller filtreredes 5 fra, udvaskedes med 20 ml absolut éthanol og tarredes ved 50°C.

Der opnâedes 56,3 g N-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid,hydrochlorid. (Udbytte: 10 75%). Dette oplastes i 170 ml vand. Blandingen opvarmedes til ca. 40°C, og der tilsattes 600 g aktiv carbon. Omra-ring af blandingen fortsattes i 10 minutter, hvorpâ der efter filtrering tilsattes 110 ml éthanol. Oplasningen behandledes med 25 ml ammoniak med massefylde 0,89.

15

Det ved afkaling til 10°C dannede faste stof filtreredes fra, udvaskedes med vand og tarredes i en ovn ved 50°C.

Efter omkrystallisation fra absolut éthanol opnâedes 45 g N-(1'-allyl-21-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-20 sulfamoylbenzamid. (Udbytte: 65,6%, smp. 112 - 114,5°C).

Det opnâede benzamid sattes under omraring til 150 ml absolut éthanol, hvorpâ der tilsattes 25 ml hydrogen-peroxid med en styrke pâ 10 mol H2O2/I· Blandingen op-25 varmedes til 30°C i 20 timer, hvorpâ der tilsattes 1 g mangandioxid i smâ portioner, idet blandingen samtidig afkaledes. Blandingen holdtes under omraring i 30 minutter og filtreredes efter tilsætning af 4 g aktivt carbon.

30 Efter tilsætning af 250 ml acetone krystalliserede forbin-delsen ud ved omgivelsestemperaturen. Efter omkrystallisation fra vand opnâedes 27,5 g af N-oxidet af N-(l'allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbanzamid. (Udbytte: 59», smp. 170°C (dek.)).

35 EKSEMPEL 5 7

DK 156646 B

7,2 g succinimid-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoat og 50 ml dimethylformamid anbragtes i en 250 ml kolbe med 5 omrerer, termometer og skilletragt, og der tildryppedes 3,7 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin. Blandingens tem-peratur steg og nâede 36°C pi det tidspunkt, hvor aminen var tilsat. Efter 1 times reaktion afdampedes oplosnings-midlet under v/acuum, og remanensen oplostes varmt i 10 50 ml IN saltsyre. Oplosningen blev gjort basisk med 12 ml 33% NaOH. De ved afkoling opnèede krystaller fil-treredes fra, udvaskedes med vand og torredes i en ovn ved 50°C. Efter omkrystallisation fra absolut éthanol opnâedes 4,4 g N-(11-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-15 dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid. (Udbytte: 57,4%, smp.

128°C).

EKSEMPEL 6 20 20,3 g phthalimid-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoat og 110 ml dimethylformamid anbragtes i en 500 ml kolbe med omrorer, termometer og skilletragt, og der tilsattes drâbevis 9,1 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin. Efter 1 times reaktion afdampedes oplasningsmidlet under vacuum, 25 og remanensen oplestes i 100 ml IN saltsyre ved kogning. Oplosningen filtreredes varmt, og filtratet gjordes basisk med 23% ammoniak (pH: 9-10). De ved afkoling dannede krystaller filtreredes fra, udvaskedes med vand og torredes i en ovn ved 50°C. Efter omkrystallisation 30 fra absolut éthanol opnâedes 13,3 g N-(l'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid.

(Udbytte: 69,4%, smp. 128°C).

35 EKSEMPEL 7 8

DK 156646 B

N-(ll-allyl-2l-pyrrolidylmethyl)-2>3-dimethoxy-5- sulfamoylbenzamid-brommethylat 5 3G g cyanomethylester af 2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzoe-syre, 140 ml xylen og 28 g l-allyl-2-aminomethylpyrro-lidin anbragtes i en 250 ml kolbe forsynet med omrerer, termometer og tilbagesvaler. Blandingen opvarmedes i 10 15 minutter til tilbagesvalingstemperaturen, og efter afkoling til stuetemperatur extraheredes den organiske fase tre gange med 100 ml 20% saltsyre. Produktet, der udfældede ved tilsætning af 23% ammoniak til den vandige fase, filtreredes fra, udvaskedes med vand og terredes 15 i en ovn ved 50°C. Efter omkrystallisation fra ethylacetat opnâedes 27,9 g N-(1'-allyl-21-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid. (Udbytte: 72,8?i, smp.

117 - 118°C).

20 Benzamidet oplostes i 110 ml acetone. Efter afkaling til 15°C tilsattes en oplosning af 7,5 g methylbromid i 20 ml acetone. Blandingen henstod ved stuetemperatur.

De dannede krystaller sugedes fra, udvaskedes med acetone og torredes ved 5G°C, hvorpâ de genoplostes i 20 ml 25 varm methanol, behandledes med carbonblack og filtreredes f ra.

De efter tilsætning af acetone dannede krystaller sugedes fra, udvaskedes med acetone og terredes i en ovn ved 30 50 0 C.

Der opnâedes 20 g af brommethylatet af N-(1'-allyl-21-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid.

(Udbytte: 57,3», smp. 125°C).

35 EKSEFIPEL 8 9

DK 156646 B

Dextrorotatorisk N-(l'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2)3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 5 133 g methyl-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoat og 670 ml ethylenglycol anbragtes i en 2 libers kolbe. Produktet var oplost ved ca. 85°C, hvorpâ blandingen afkoledes til ca. 55°C.

10

Der tilsattes 82,5 g dextrorotatorisk l-allyl-2-amino-methylpyrrolidin, og reaktionsblandingen opvarmedes til 50°C, indtil en preve var fuldstændigt oplaselig i fortyndet saltsyre.

15

Da reaktionen var til ende, tilsattes 3,5 liter vand, og blandingen extraheredes med methylenchlorid. Da oplos-. ningsmidlet var afdampet, sugedes det faste stof fra, udvaskedes med vand, omkrystalliseredes fra absolut 20 alkohol og torredes ved 40°C.

Der opnâedes 128 g dextrorotatorisk N-(1'-allyl-2'-pyrro- lidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid. (Udbytte: ο Π 6855, smp. 144 - 145°C) (ot)^ . +63° (oplosning indehol- 25 dende 5% dimethylformamid).

EKSEMPEL 9 Lævorotatorisk N-(l'-allyl-2l-pyrrolidylmethyl)-30 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 135 g methyl-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoat og 675 ml ethylenglycol anbragtes i en 2 liters kolbe. Ved 85°C var produktet oplast, og blandingen afkoledes til ca.

35 55°C.

DK 156646 B

10 83 g lævorotatorisk 1-ally1-2-aminomethylpyrrolidin tilsattes, og reaktionsblandingen opvarmedes til 50°C, indtil en prave var fuldstændig oplaselig i fortyndet saltsyre.

5

Da reaktionen war til ende, tilsattes 3,5 liter vand, og blandingen extraheredes med methylenchlorid. Da oplas-ningsmidlet var afdampet, sugedes det dannede faste stof fra, udvaskedes med vand, omkrystalliseredes fra 10 absolut éthanol og tarredes ved 40°C.

Der opnâedes 120 g lævorotatorisk N-(11-allyl-2'-pyrroli- dylmethy1)-2,3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid. (Udbytte: 2n 54%, smp. 144 - 145°C) (a)^ = - 62,8 °C (oplasning indehol- 15 dende 5% dimethylformamid).

I de falgende eksempler er angivet farmaceutiske præpara-ter, der er fremstillet pâ konventionel mâde under anven-delse af den omhandlede forbindelse.

20 EKSEMPEL 10 Kapsler 25 N-(l'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 100,00 mg lactose 60,00 mg stivelse 29,00 mg mikrokrystallinsk cellulose 46,00 mg 30 natriumlaurylsulfat 1,00 mg methylcellulose 1500 cPs (viskositet af 2% opl.) 1,00 mg talcum 6,40 mg magnesiumstearat 6,60 mg 35

II

DK 156646 B

EKSEMPEL II In.jicerbar oplasninq 5 N-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 100,QO mg isopropylether af propylenglycol q.s. 2 ml EKSEMPEL 12 10

In.jicerar oplasninq N-(1' - allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 100,00 mg 15 triethylenglycol q.s. 2 ml EKSEPEL 13

In.j icerbar oplasninq 20 N-(l'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 100,00 mg propylenglycol q.s. 2 ml 25 Til fremstilling af injicerbare oplasninger er det ogsâ muligt at oplase den omhandlede forbindelse i falgende syrer: saltsyre, levulinsyre, gluconsyre eller glucohepton-syre. Den sterilt fremstillede oplasning gares isotonisk ved tilsætning af et alkalimetalchlorid, sâsom natrium-30 chlorid, hvorpâ der tilsættes konserveringsmidler.

Det er ligeledes muligt at fremstille den samme oplasning uden tilsætning af præserveringsmidler, idet man fylder ampullen under nitrogen atmosfære og steriliserer den 35 en halv time ved 100°C.

12

DK 156646 B

EKSEMPEL 14 Kapsler 5 N-(l'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 50,00 mg lactose 30,00 mg stivelse 14,50 mg mikrokrystallinsk cellulose 23,00 mg 10 natriumlaurylsulfat 0,50 mg methylcellulose 1500 cPs 0,50 mg talcum 3,20 mg magnesiumstearat 3,30 mg 15 EKSEMPEL 15 T abletter N-(l'-allyl-2' -pyrrolidylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 100,00 mg 20 torret stivelse 26,68 mg lactose 11,50 mg magnesiumstearat 2,00 mg talcum 1,00 mg silica 7,50 mg ^ methylcellulose 1500 cPs 1,32 mg

Til fremstilling af tabletter blandedes N-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamidet med den terrede stivelse og lactosen ved den successive 30 fortyndingsmetode- Blandingen granuleredes med methylcellulose. Levilit, magnesiumstearat og talcum sattes til granulatet, for det komprimeredes.

Det er ogsâ muligt at anvende ethvert andet passende 35 resuleringsmiddel i stedet for methylcellulose, f.eks. ethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, stivelsespasta, 13

DK 156646 B

gummi arabicum, etc. Stivelsen karn ogsâ erstattes af forskellige desintegreringsmidler, sâsom majsstivelse, carboxymethylstivelse, alginater, mikrokrystallinsk cellulose, etc.

5 EKSEMPEL 16 Tabletter 10 N-d'-allyl-Z'-pyrrolidylmethyD-Z^ dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 100,00 mg mikrokrystallinsk cellulose 180,00 mg 25¾ vandig oplosning af torret mikrokrystallinsk cellulose 46,31 mg 15 talcum 7,50 mg levilit 17,50 mg magnesiumstearat 8,69 mg EKSEMPEL 17 20

Granulater N-(l'-allyl-2'-pyrrolidylmetbyl)-2,3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 100,00 mg 25 torret stivelse 26,68 mg lactose 11,50 mg methylcellulose 1500 cPs 1>32 mg magnesiumstearat 2,00 mg talcum 1,00 mg 30 levilit 7,50 mg

Det er ogsâ muligt at anvende andre gummiarter eller fortykkelsesmidler i stedet for mikrokrystallinsk cellulose.

35 Den omhandlede forbindelse har vist sig at eksistere i fem allotrope former, der er karakteriseret ved deres 14

DK 156646 B

IR-spektrum og smeltepunkt:

Krystallinsk form Smp.

a 117 - 118°C

5 3 102 - 114°C

Y 128,5 - 129,5°C

^ 112,5 - 115°C

g 96,5 - 99°C

10 Smeltepunkterne var bestemt pâ et BUCHI SMP-20 apparat, hvor temperaturstigningen var programmeret til l°C/min. og foropvarmningstemperaturen til 100 - 105°C.

Det omhandlede benzamid udviser bemærkelsesværdige farma-15 kologiske egenskaber inden for det endocrine omrâde, hvilket kan udnyttes takket være forbindelsens meget lave toxicitet.

Forbindelsens akutte toxicitet er studeret pâ schweizermus 20 ved parentéral og oral indgivelse og pâ Wistar-rotter ved oral indgivelse. LD^g for mus er anfort i folgende tabel: LD5Q (mus) 25 _

Indgivet intravenast 124-129 mg/kg

Indgivet intraperitonealt 320 mg/kg

Indgivet subcutant 465-518 mg/kg

Indgivet oralt 1300 mg/kg 30

Hos rotter var forbindelsens toxicitet sâ lav, at en bestemmelse af LD^g ikke var mulig. En dosis pâ 4 g/kg, der er den maximale dosis, der kan indgives oralt til dyr, viste sig at være under LD^gg. Imidlertid kan LDg 35 siges at være ca. 1,5 g/kg.

15

DK 156646 B

Forbindelsens semikroniske toxicltet er studeret pâ Wistar-rotter og Beagle-hunde ved oral indgivelse i lebet af fire uger.

5 Hos rotter blev forbindelsen inâgivet i doser pâ 0,5, 1 og 2 g/kg/24 timer. Den viste sig at være relativt eller fuldstændig ikke-toxisk op til 1 g/kg/24 timer.

Hos Beagle-hunde tolereredes behandlingen med doser 10 pâ 50 og 100 mg/kg/24 timer godt..

Disse resultater viser, at den o'mhandlede forbindelses toxicitet er bemærkelsesværdig lav.

15 Det omhandlede benzamid udviser endvidere praktisk tait ingen kataleptisk virkning. Forbindelsen blev indgivet subcutant i hanrotter. Kriteriet for kataleptisk tilstand var immobilitet hos dyret i 30 sek. med forbenene spredt og anbragt omhyggeligt pâ træterninger af en hejde pâ 20 4 cm, hvorved dyret blev anbragt i en uvant og ubekvem stilling.

Den kataleptiske virkning blev undersegt pâ det tidspunkt, hvor virkningen var kraftigst, d.v.s. 5-6 timer efter 25 indgivelsen af produktet. Det viste sig, at en dosis sâ hej som 200 mg/kg indgivet subcutant kun gjorde ca.

30?0 af dyrene kataleptiske efter 6 timer.

Denne egenskab muligger en klinisk anvendelse af det 30 omhandlede benzamid med god tolérance over for det extrapyramidale System.

Forseg gennemfert pâ adskillige dyrearter med de omhandlede forbindelser har henledt opmærksomheden pâ egenskaber, 35 der ger dem velegnede til terapeutisk anvendelse inden for de endocrino-genitale omrâder.

. DK 156646B

16

Man har udfart forsag pâ hunrotter og hunhamstere. De forandringer af den ovarielle og vaginale cytologi, som fremkaldes af den omhandlede forbindelse, gar det muligt at forudsige et angrebspunkt placeret pâ niveauet 5 for hypothalamus-hypophyse-ovarie-aksen.

Indgivelse af den omhandlede forbindelse ved subcutan injektion i doser pâ 3,5 og 10 mg/kg i hunrotter og hunhamstere forârsager en bevarelse af corpora lutea 10 i ovarierne. De sâledes bevarede corpora lutea secernerer foragede mængder af progesteron.

Hos hunrotter blokeres den vaginale cyclus i diastrus, selv om der kun er ringe forandring af utérus. Det vagi-15 nale epithelium er prismatisk, hvilket indicerer en dominans af progesteron i forhold til astrogenerne.

Hos rotter og hamstere bemærkes en udvikling af bryst-kirtlerne, med tegn pâ secretorisk aktivitet ved de 20 hajeste doser. Rotten synes at være mere pâvirkelig end hamsteren.

Den interesse, der vaktes ved laboratorieforsagene med dyr har vist sig særdeles berettiget, nâr den omhandlede 25 forbindelse undersagtes inden for den humane medicin.

Op mod 300 observationer har gjort det muligt at fast-slâ forbindelsens kliniske tolérance og de væsentligste kliniske indikationer.

30 Pâ 286 patienter var den kliniske og biologiske tolérance fremragende. Bivirkninger (mammal congestion, galactorrhea, slavhed, etc.) observeredes i mindre end 8% af tilfældene.

35 Qmkring tyve langvarige behandlinger (100-200 mg/24 timer), af hvilke over halvdelen varede mere end 6 mâneder,

. DK 156646 B

17 bekræftede den gode langtidstolerance.

Otte patienter fik indgivet doser pâ 300 - 600 mg/dag i 7 - 8 mâneder. I intet tilfælde gjorde bivirkningerne 5 det nodvendigt at stoppe terapien.

Præliminære forsag har vist den omhandlede forbindelses betydning for det psycho-neuro-vegetative syndrom under menopausen, især hedeture, pruritus vulvae og vaginale 10 gener (84¾ af de behandlede tilfælde).

Uirkningen af den omhandlede forbindelse af de psycho-neuro-vegetative forstyrrelser i forbindelse med menopausen er undersagt med dobbelt blindprave i forhold 15 til en placebo. 40 observationer var tilstrækkelige til at dokumentere den omhandlede forbindelses overlegen-hed i forhold til placebo-praven pâ grund af den meget signifikante forskel mellem dem, idet sandsynligheden for, at denne overlegenhed skyldtes en tilfældighed, kun 20 var fra 1/100 til 1/1000.

Et eksempel pâ et sâdant tilfælde var en patient pâ 51 âr, der led af betragtelige neuro-vegetative forstyr-relser i den naturlige ménopausé, især i form af anfald 25 af sveden og hedeture (30 - 40 pr. dag). Patienten blev behandlet oralt med den omhandlede forbindelse i en dosis pâ 100 mg/dag.

Fra behandlingens begyndelse observeredes der i labet 30 af to dage en meget markant nedgang i hedeturene og svedanfaldene (8 pr. dag). Disse symptomer forsvandt i labet af otte dages behandling.

De funktionelle forstyrrelser nummereredes som falger: (0-3 = ingen - svag - middel - kraftig).

35

: ‘’N

18

DK 156646 B

Fer behandlinq Ved behandlinq

Hedeture : hyppighed (0-3) 3 0 intensitet (0-3) 3 0 hovedpine (0-3) 2 0 5 angst (0-3) 1 0 irritabilitet (0-3) 3 1

Patienten blev behandlet med den omhandlede forbindelse i 20 dage. Tolerancen var perfekt, og der observeredes 10 ingen blvirkninger.

En 53 âr gammel patient havde et menopausalt neuro-vege-tativt syndrom, især med hedeture der satte ind efter en hysterectomi pâ grund af en enorm fibrom ledsaget af hæmorrhagier og salpingo-oophoritis.

15 Ved oralt behandling af patienten med den omhandlede forbindelse i en dosis pâ 100 mg/dag var det opnâede résultat fremragende efter otte dages behandling. Tolerancen var perfekt, og der observeredes ingen bivirkninger.

De funktionelle forstyrrelser nummereredes som folger: 20 For behandlinq Ved behandlinq

Hedeture : hyppighed (0-3) 3 0 intensitet (0-3) 3 0 hovedpine (0-3) 3 1 angst (0-3) 2 1 25 irritabilitet (0-3) 3 1

En 45 âr gammel patient havde betragtelige neuro-vegeta-tive forstyrrelser under den naturlige ménopausé, der ytrede sig som hedetur og hovedpine. Patienten behandle-des oralt med den omhandlede forbindelse i en dosis pâ 30 100 mg pr. dag i 20 dage. Hedeturene viste sig at for-

DK 156646B

19 svinde fuldstændigt i lobet af 8 dages behandling. Tole-rancen var perfekt og resultatet af behandlingen fremra-gende. De funktionelle forstyrrelser nummereredes som folger: 5 F0Γ behandling Ved behandling

Hedeture : hyppighed (0-3) 3 0 intensitet (0-3) 3 0 hovedpine (0-3) 2 0 irritabilitet (0-3) 3 1 10 En 55 âr gammel patient havde et menopausalt neuro-vegeta- tivt syndrom, der især ytrede sig som hedeture efter en operation for menopausal monometrorrhagia.

Patienten blev behandlet oralt med den omhandlede forbin-delse i en dosis pâ 100 mg/dag i 20 dage. Hedeturene 15 viste sig at forsvinde i lobet af 5 dages behandling.

Tolerancen var perfekt, og der observeredes ingen bivirk-ninger. De funktionelle forstyrrelser nummereredes som felger: (0 - 3 = ingen - svag - middel - kraftig) 20 0 eller 1 = ja eller nej.

For behandling Ved behandling

Hedeture : hyppighed (0-3) 3 0 intensitet (0-3) 3 0 angst (0 eller 1) 1 1 25 . abdominal meteorisme (0 eller 1) 1 0

Hedeture og svedeanfald viste sig igen fire dage efter behandlingens afslutning. Forstyrrelserne var lige sa ubehagelige som for den forste behandling. Patienten

DK 156646B

20 behandledes atter oralt med den omhandlede forbindelse i en dosis pâ 100 mg/dag i 20 dage. Virkningen var lige sa god som ved den f0rste behandling. Den kliniske tolérance var den samme. Der observeredes ingen bivirkninger 5 og resultatet af behandlingen var fremragende.

En 39 êr gammel patient led af neuro-vegetative forstyr-relser ved en kirurgisk fremkaldt ménopausé, især i form af hedeture, der satte ind efter en hysterectomi pâ grund af en fibrom. Nâr patienten behandledes oralt 10 med den omhandlede forbindelse i en dosis pâ 100 mg/dag forsvandt forstyrrelserne efter 3 dages behandling.

Patienten behandledes i 20 dage. Tolerancen var perfekt, der observeredes ingen bivirkninger, og resultatet var fremragende.

15 De funktionelle forstyrrelser bestemtes som folger:

Fer behandling Ved behandling

Hedeture : hyppighed (0-3) 2 0 intensitet (0-3) 2 0 angst (0 eller 1) 1 0 20 irritabilitet (0 eller 1) 1 0

En 58 âr gammel patient havde et naturligt menopausalt neurovegetativt syndrom, der især ytrede sig som hedeture, dépréssion og svedanfald. Patienten behandledes oralt med den omhandlede forbindelse i en dosis pâ 100 mg/dag 25 i lebet af 20 dage. De funktionelle forstyrrelser bestemtes som felger: 21

DK 156646 B

For behandlinq Ved behandlinq

Hedeture : hyppighed (0-3) 3 1 intensitet (0-3) 3 1 angst (0 eller 1) 1 0 5 irritabilitet (0 eller 1) 1 1 dépréssion (0 eller 1) 1 0 libidoændring (0 eller 1) 1 1

De opnâede resultater war gode, eftersom de opsummerede tal\/ærdier for behandlingen war 10 og efter behandlingen 10 var 4. Forskellen er folgelig 6. Hedeture og svedanfald viste sig igen 3 dage efter afslutningen af den forste behandling, hvorpâ patienten behandledes med den omhand-lede forbindelse i en dosis pâ 100 mg/dag i 20 dage.

Virkningen var lige sâ god som ved den farste behandling.

15 Forstyrrelserne viste sig igen 5 dage efter afslutningen af den anden behandling. Patienten behandledes atter med samme dosis i samme tidsrum. Effektiviteten af behandlingen var fremragende. Tolerancen var perfekt, og der observeredes ingen bivirkninger.

20 Den nedenstâende tabel sammenfatter resultaterne for en del af ovenstâende symptomer opnâet med den omhandlede forbindelse ved 243 observationer.

Symptom Antal _Resultater_ % meget _tilfælde Meget god + god Middel god og nul god og god

Hedeture 211 156 55 73,9%

Irritation af vulva 32 27 5 84% Pâ baggrund af ovenstâende redegorelse ses det, at den omhandlede forbindelse har særdeles bemærkelsesværdige 25 egenskaber, eftersom den ved behandling af det psycho-neuro-vegetative syndrom ved den naturlige eller kirur-

Claims (2)

1. DK 156646 B giske ménopausé ud af mere end 200 observationer har en fremragende eller god virkning i 74% af tilfældene for hedetures vedkommende, mens irritation af vulva fjernes ved 84% af tilfældene og en parallel forbedring 5 af patientens mentale tilstand iagttages. Endelig synes behandlingens perfekte accepterbarhed, der lettes af dens orale indgivelighed og den fremragende almene tolérance, at give en yderligere garanti for succès. I intet tilfælde blev behandlingsforlabet afbrudt 10 for tidligt, fordi patienten udviklede en avertion mod behandlingen, eller fordi besværlige bivirkninger viste sig. Endelig synes disse virkningers konstante reproducerbare natur i haj grad at være ny, eftersom den omhandlede 15 forbindelses struktur er fundamentalt forskellig fra astrogen-steroiderne eller de kendte syntetiske astro-gener. Den omhandlede forbindelse kan derfor anvendes uden fare for kontraindikationer med hensyn til risiko for cancer, som vides at være til stede, nâr der anvendes 20 astrogener og forbindelser med en astrogen virkning. Analogifremgangsmâde til fremstilling af N-(l'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid med formlen 00-ΝΗ-0Η2^ N y il—0CH^ ' u Mn C « nru CH7-CH = CH7 H2NO2S —- OCH^
2. 2 Z 25 eller syreadditionssalte, kvaternære ammoniumsalte med CrC4 alkylhalogenider eller -sulfater, N-oxider eller DK 156646 B optisk aktive isomere deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et 2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzoesyrederivat med den almen;e formel COX ' -- h2no2s-j^xJ—och3 hvori X betegner hydroxyl, halogen eller en organisk 5 gruppe, der er i stand til at danne reaktive syrederivater, med en optisk aktiv eller racemisk l-allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin eller et reaktivt dérivât deraf, idet omsætningen, nâr der anvendes fri syre og fri amin om ansket udfares i nærvær af et kondenseringsmiddel, 10 og idet amideringsreaktionen gennemfares i nærvær af et oplasningsmiddel eller en blanding af oplesningsmidler, fortrinsvis sâdanne, som er inerte over for amideringsreaktionen, eller i nærvær af et overskud af den som udgangsmateriale anvendte amin som oplosningsmiddel, og 15 reaktionsblandingen fortrinsvis opvarmes under amide-ringen, hvorpâ man om onsket omsætter den opnêede for-bindelse med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre til dannelse af et syreadditionssalt deraf, eller om onsket omsætter den opnâede forbindelse med 20 et alkylhalogenid eller -sulfat med 1-4 carbonatomer til dannelse af et kvaternært am.moniumsalt deraf, eller om onsket oxiderer en opnâet forbindelse til det korre-sponderende oxid, eller om ansket oplaser en dannet racemisk blanding i de optisk aktive antipoder.