DK147622B - Fremgangsmaade til rensning af en l-aspartyl-l-phenylalanin-alkylester for ildelugtende urenheder - Google Patents
Fremgangsmaade til rensning af en l-aspartyl-l-phenylalanin-alkylester for ildelugtende urenheder Download PDFInfo
- Publication number
- DK147622B DK147622B DK391980AA DK391980A DK147622B DK 147622 B DK147622 B DK 147622B DK 391980A A DK391980A A DK 391980AA DK 391980 A DK391980 A DK 391980A DK 147622 B DK147622 B DK 147622B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aspartyl
- approx
- phenylalanine
- alkyl ester
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/801—Peptide sweetners
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
i 147622
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til rensning af en L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylester med 1-3 carbonato-mer i alkylgruppen for ildelugtende urenheder dannet under fremstillingen af esteren ved omsætning af L-5 asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid og den tilsvarende L-phenylalanin-alkylester.
L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylestere med 1-3 carbon-atomer i alkylgruppen, især methylesteren, er nyttige som sødemidler. En fordelagtig metode til fremstilling af 10 sådanne estere består i omsætning af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid og den tilsvarende L-phenylalanin-alkylester i vandig opløsning, f.eks. ifølge de almene procedurer, som er beskrevet i J. Org. Chem. _36, 49-59 (1971). Imidlertid lider denne fremgangsmåde af den ulem-15 pe, at der ved denne reaktion dannes små mængder af visse urenheder ved uønskede sidereaktioner eller nedbrydning af komponenter i reaktionsblandingen, som giver en ubehagelig lugt til den fremstillede L-aspartyl-L-phenylala-nin-alkylester. Sådanne ildelugtende urenheder fjernes ikke 20 ved konventionelle procedurer til udvinding og rensning af den ønskede ester, såsom omkrystallisation eller fjernelse af aminosyreurenheder ved chromatografiske metoder, og er til stede i det ellers rensede krystallinske produkt. Den ubehagelige lugt, som er forbundet med tilstedeværelsen 25 af disse urenheder, er særlig uønskelig i betragtning af den påtænkte brug af L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylester-ne som sødemidler for fødevarer og drikke, og udvikling af et kommercielt acceptabelt sødemiddel til sådan brug kræver fjernelse af de uønskede ildelugtende urenheder.
30 Sådanne urenheder kan også skade smagskvaliteten af produkter indeholdende disse sødemidler.
Ifølge den foreliggende opfindelse deodoriseres en L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylester indeholdende ildelugtende urenheder ved omsætning med et alkalimetalperiodat 2 147622 i vandig opløsning. Nærmere bestemt er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylesteren i vandig opløsning ved en pH-værdi på fra ca. 2 til ca. 6, fortrinsvis fra ca.
5 4,5 til ca. 6, bringes i kontakt med en til fjernel se af de ildelugtende urenheder effektiv mængde af et alkalimetalperiodat ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 50 °C, fortrinsvis 10-25 °C.
Fortrinsvis sættes også aktivkul i en mængde på fra ca.
10 1 til ca. 25 vægt-%, beregnet på mængden af L-aspartyl- L-phenylalanin-alkylester, til reaktionsopløsningen. Om ønsket sættes et alkalimetalchlorat til reaktionsopløsningen i en tilstrækkelig mængde til at give et chlorat/-periodat-forhold på fra 1:1 til 20:1, fortrinsvis 1:1 til 15 10:1. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er af særlig interesse for deodoriseringen og rensningen af L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester.
L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylesterne fremstilles let ved omsætning af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid 20 og de tilsvarende L-phenylalanin-alkylestere med 1-3 carbonatomer i alkylgruppen i overensstemmelse med følgende reaktionsskema:
O
; C6H5 (1} PH 8~10 ,_/NHo rJ å ♦ H.H-/ <2> £>« 2-s·5 ΓΛ 2 rV5
/ V" 2 \ -> ·' CONiL-C
• 11 ' H0_C Λ H02C o C02CH3 2 L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydridet fremstilles ved kendte metoder, f.eks. som beskrevet i J. Org. Chem. 36, 25 49-59 (1971), f.eks. ved omsætning af en N-alkoxythiocar- bonyl-L-asparaginsyre med et phosphortrihalogenid. L-phenylalanin-alkylesterne er kommercielt tilgængelige eller kan let fremstilles ved opvarmning af L-phenylalanin 3 147622 og den passende alkylalkohol i nærvær af en katalytisk mængde af en mineralsyre, såsom saltsyre.
Omsætningen af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydridet og L-phenylalanin-alkylesteren gennemføres i vandig opløs-5 ning ved en pH-værdi på fra ca. 8 til ca. 10, fortrinsvis ca. 9, og en temperatur fra ca. -10 til ca. 40 °C, fortrinsvis fra ca. 0 til ca. 10 °C. Om ønsket kan der tilsættes inerte organiske hjælpeopløsningsmidler, såsom en alkylalkohol med 1-3 carbonatomer, en ether, såsom 10 dioxan eller tetrahydrofuran, og lignende. Det som mellemprodukt ved denne reaktion dannede N-thiocarboxyaminodi-peptid omdannes derpå til den ønskede L-aspartyl-L-phenyl-alanin-alkylester ved indstilling af reaktionsopløsningens pH-værdi til mellem ca. 2 og ca. 6. Ved pH-værdier nær ved 15 det isoelektriske punkt, fra ca. 4,5 til ca. 5,5 udfældes L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylesteren fra opløsningen og kan opsamles, f.eks. ved filtrering.
Ved den ovenfor beskrevne reaktion til dannelse af den ønskede L-aspartyl-L-alanin-alkylester dannes uønskede 20 ildelugtende urenheder i små mængder som resultat af uønskede sidereaktioner eller ved nedbrydning af aminosyre-og peptidderivater, som er til stede i reaktionsopløsningen. Selv om identiteten af de ildelugtende urenheder ikke er blevet fastslået, har sådanne urenheder vist sig at dan-25 nes altid ved omsætningen af L-asparaginsyre-N-thiocarboxy- anhydrid og en L-phenylalanin-alkylester, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen udgør et middel til deodorisering af esterne, uanset de ildelugtende urenheders præcise kemiske struktur, og tilvejebringelse af L-aspartyl-L-phenylalanin-30 alkylestere i en renset form, som er egnet til brug i kommercielle sødemiddelprodukter. Ligeledes er deodoriseringens mekanisme ikke blevet fastslået, hvorfor man ikke kan knytte fremgangsmåden til en bestemt reaktionsmekanisme mellem de uønskede ildelugtende urenheder og alkali-35 metalperiodatet.
147622 4
De uønskede lugte, som er forbundet med urenheder dannet ved reaktionen mellem L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydridet og L-phenylalanin-alkylesteren, fjernes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved, at en vandig opløsning af den ønskede 5 ester bringes i kontakt med et alkalimetalperiodat„ Det vil forstås, at periodatet i en udførelsesform af fremgangsmåden kan sættes til reaktionsblandingen indeholdende den rå ester dannet ved reaktionen af L-asparaginsyre-N-thiocarboxy-anhydrid og en L-phenylalanin-alkylester og efterfølgende syr-10 ning, dvs. før isolering af esteren fra reaktionsblandingen. Alternativt kan den ønskede L-aspartyl-L-phenylalanin-alkyl-ester isoleres fra den oprindelige reaktionsblanding og derpå igen bringes i vandig opløsning, hvortil alkalimetalperio-datet sættes.
15 Om ønsket kan den vandige opløsning indeholde organiske hjælpeopløsningsmidler, såsom alkylalkoholer med 1-3 car-bonatomer, ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, og lignende.
Alkalimetalperiodatet er fortrinsvis natrium- eller kalium-20 metaperiodat. En effektiv mængde af alkalimetalperiodatet til fjernelse af de ildelugtende urenheder er typisk fra omkring 0,1 mol-% til omkring 20 mol-%, fortrinsvis fra omkring 0,5 til omkring 5 mol-%, beregnet på mængden af L-as-partyl-L-phenylalanin-alkylester i opløsningen. Om ønsket 25 kan alkalimetalperiodatet dannes in situ ved tilsætning af et alkalimetaliodat, såsom kalium- eller natriumiodat, sammen med et oxidationsmiddel, såsom et alkalimetalchlorat, f. eks. natrium- eller kaliumchlorat.
Om ønsket kan et alkalimetalchlorat, fortrinsvis natrium-30 eller kaliumchlorat, også sættes til reaktionsopløsningen indeholdende alkalimetalperiodatet i en tilstrækkelig mængde til at give et chlorat/periodat-forhold på fra omkring 1:1 5 147622 til omkring 20:1, fortrinsvis fra 1:1 til 10:1. Alkalimetal-chloratet har den virkning at gendanne periodat, som reduceres ved reaktionen, hvorved det letter fjernelsen af de uønskede urenheder og giver driftsøkonomi.
5 Ved en foretrukken procedure har det vist sig, at deodoriseringen af den L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylester-holdige reaktionsopløsning lettes ved tilsætning af en fast adsor-bant til opløsningen. En særlig foretrukken fast adsorbant er aktivkul, almindeligvis anvendt i en mængde på fra omkring 10 1 til omkring 25 vægt-%, fortrinsvis fra omkring 5 til om kring 15 vaegt-%, beregnet på mængden af L-aspartyl-L-phenyl-analin-alkylester i opløsningen. Andre adsorbanter, såsom diatoméjord, silicageler og lignende, kan også anvendes.
Reaktionen gennemføres i vandig opløsning, eventuelt inde-15 holdende organiske hjælpeopløsningsmidler som beskrevet ovenfor, ved en pH-værdi på fra ca. 2 til ca 6, fortrinsvis fra ca. 4,5 til ca. 6. L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylesternes opløselighed er størst ved pH-værdier mellem ca. 2 og ca. 4. Altså må der, hvis reaktionen gennemføres 20 ved pH-værdier på fra ca. 4 til ca. 6, tilsættes tilstrækkeligt opløsningsmiddel til at sikre, at esteren opløses. Deodoriseringsprocessen gennemføres ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 50 °C, fortrinsvis fra ca. 10 til ca.
25 °C. Reaktionen fortsættes, indtil der ikke kan spores 25 nogen lugt. Reaktionstiden vil variere afhængigt af reaktionstemperaturen, den tilsatte mængde periodat, koncentrationen af urenheder og andre faktorer, men vil almindeligvis være fra ca. 2 til ca. 24 timer.
6 147622
De ønskede L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylestere, deodoriseret som beskrevet ovenfor, så de ikke indeholder mærkbare ildelugtende urenheder, kan udvindes fra reaktionsopløsningen ved om nødvendigt at indstille pH-værdien til mellem ca.
5 4,5 og ca. 5,5, fortrinsvis fra ca. 5 til c'a. 5,2, og kon centrere opløsningen, f. eks. under vacuum, så den ønskede ester udfældes fra opløsningen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
10 PRÆPARATION
L-asparaginsyre (571 g, 4,29 mol) sattes gradvis under omrøring til 350,9 g (8,58 mol) 50% natriumhydroxidopløsning ved 0° C. Derpå tilsattes så hurtigt som muligt methyl-methylxanthat (550 g, 4,51 mol) i 405 ml methanol. Blandin-15 gen blev opvarmet til 45° C i 1,5 timer, afkølet til stuetemperatur og vasket med 2 portioner methylenchlorid. Me-thylenchloridvaskeopløsningerne blev smidt væk, og den vandige fase gjort sur med koncentreret saltsyre ved 0° C. Opløsningen blev ekstraheret med 3 portioner ethylacetat, 20 og de kombinerede ekstrakter vasket med saltvand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningen blev inddampet i vacuum til opnåelse af en gul olie, som krystalliserede ved tilsætning af ethylendichlorid og n-hexan. N-methoxy-thiocarbonyl-L-asparaginsyren blev opsamlet ved filtrering, 25 vasket med frisk n-hexan og tørret (420 g, 47%).
Smp. 128 - 130° C; nmr (DMSO-dg) <^2,73 (d, 2H, J=6 Hz), 3,63 (s, 3H), 4,43 (dt, IH, J=6 Hz, 8 Hz), 6,63 (d, IH, J=8 Hz); ir (KBr) 1715, 1515 cm-1.
N-Methoxythiocarbonyl-L-asparaginsyre (207,0 g, 1,00 mol) 30 blev opløst i 1200 ml ethylacetat ved 0° C, og der tilsattes phosphortribromid (47 ml, 0,50 mol) i 1 portion. Kølebadet blev fjernet, og opløsningen blev omrørt i 10 minutter, hvorefter der var dannet et granulært hvidt bundfald. Reak 7 147622 tionsblandingen blev afkølet til 0 - 5° C, og produktet opsamlet ved filtrering, vasket med et lille volumen ether og tørret. Udbyttet af analytisk rent L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid var 157,4 g (90%).
5 Smp. 200 - 205° C (dec.); [a]^5 = -109,5° (C=l, THF); ir (KBr) 3225, 1739, 1724, 1653, 1399 cm"1; nmr (DMS0-d6) 0^2,83 (d, 2H, J=5 Hz), 4,70 (t, IH, J=5 Hz).
L-phenylalanin-methylester-hydrochlorid (108 g, 0,50 mol) blev opløst i 1000 ml vand ved 0 - 5° C, og opløsnin-10 gens pH-værdi indstillet til 9,0 med 50% natriumhydroxidopløsning. Derpå tilsattes L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhy·»· drid (91,9 g, 0,522 mol) portionsvis under kraftig omrøring; pH-værdien blev holdt ved 8,9 - 9,1 ved tilsætning af 50% natriumhydroxidopløsning efter behov. Omrøringen og tilsæt-15 ningen af hydroxid fortsattes, indtil pH-værdien stabiliseredes ved 9,0 (ca. 60 minutter). pH-værdien blev derpå indstillet til 5,0 - 5,5 med 12 N saltsyre. Der tilsattes tilstrækkeligt methanol til at lette god omrøring. Den udfældede L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved 20 filtrering, vasket med en lille mængde isvand og tørret.
Det isolerede udbytte af råt produkt var 92 g (63%).
L-aspartyl-L-phenylalanin-methylesteren havde en ubehagelig lugt.
EKSEMPEL 1 25 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (100 mg, 0,34 mmol ) blev opløst i 10 ml vand ved stuetemperatur. Til denne opløsning med en pH-værdi på 4,8 sattes 2 mg (0,01 mmol, 3 mol-%) natriummétaperiodat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, hvorefter svovl-30 lugten blev bedømt til at være næsten umærkelig.
8 147622 EKSEMPEL 2 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (1,00 g, 3,4 mmol), fremstillet ud fra L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, blev opløst i 100 ml vand ved 5 25 °C. Til denne opløsning med en pH-værdi på 4,8 sattes 100 mg aktivkul ("DARCO G-60", 10 vægt-S) og 15 mg natriummetaperiodat (0,068 mmol, 2 mol-%). Blandingen blev omrørt ved 25 °C i 16 timer, filtreret, koncentreret i vacuum og fortyndet med isopropanol. Ren krystal-10 linsk L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved filtrering, vasket med ethylether og tørret (0,81 g, 81%). Dette materiale fandtes at være fuldstændig uden lugt, selv efter lang tids opbevaring i en lukket ampul.
EKSEMPEL 3 15 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (28,4 g, 96,9 mmol), fremstillet ud fra L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, blev opslæmmet i 250 ml vand ved 0° C.
Der tilsattes 6 N saltsyre, indtil der var nået en pH-værdi på 2,2; og derpå tilsattes 3,0 g aktivkul ("DARCO G 60", 10 20 vægt-%) og 0,65 g natriummetaperiodat (3 mmol, 3 mol-%). Blandingen blev omrørt ved 25° C i 16 timer, filtreret, og pH-værdien indstillet til 5,0 med vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningens volumen blev reduceret til 150 ml vand, og blandingen blev afkølet til 0 - 5° C natten 25 over. Lugtfri L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev op samlet ved filtrering, vasket med en lille mængde isvand og tørret (17,0 g, 60%) : Smp. 236 - 237° C (dec.); [a]^p = +31,2 (C=l, iseddike).
EKSEMPEL 4 30 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (2,00 g, 6,8 mmol), fremstillet ud fra L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, blev opløst i 200 ml vand ved 25° C.
9 147622
Til denne opløsning med en pH-værdi på 4,8 sattes 0,20 g aktivkul ("DARCO G-60", 10 vægt-%), 7 mg natriummeta-periodat (0,034 mmol, 0,5 mol-%) og 29 mg natrium-chlorat (0,27 mmol, 4 mol-%). Blandingen blev omrørt 5 ved 25 °C i 16 timer, filtreret, koncentreret i vacuum til et fugtigt fast stof og fortyndet med isopropanol.
Ren, fuldstændig lugtfri L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved filtrering (2 mængder), vasket med ethylether og tørret (1,09 g, 54%).
10 EKSEMPEL 5 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (2,00 g, 6,8 mmol), fremstillet ud fra L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, blev opslæmmet i 17 ml vand ved 0° C.
Der tilsattes 12 N saltsyre, indtil der var nået en pH-værdi 15 på 2,2; derpå tilsattes 0,20 g aktivkul ("DARCO G-60", 10 vægt-%), 7 mg natriummetaperiodat (0,034 mmol, 0,5 mol-%) og 29 mg natriumchlorat (0,27 mmol, 4 mol-%). Blandingen blev omrørt ved 25° C i 16 timer, filtreret, og pH-værdien indstillet til 5,0 med vandig natriumhydroxidopløsning.
20 Blandingen blev koncentreret i vacuum til et fugtigt fast stof og fortyndet med isopropanol. Lugtfri L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved filtrering (2 mængder), vasket med ethylether og tørret (1,01 g, 51%).
EKSEMPEL 6 25 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (2,00 g, 6,8 mmol), fremstillet ud fra L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, blev opløst i 400 ml vand ved 0 -5° C. Til denne opløsning med en pH-værdi på 4,8 sattes 0,20 g aktivkul ("DARCO G-60", 10 vægt-%), 7 mg natrium-30 metaperiodat (0,034 mmol, 0,5 mol-%) og 29 mg natriumchlorat (0,27 mmol, 4 mol-%). Blandingen blev omrørt ved U 7622 ίο 0-5 °C i 16 timer, filtreret, koncentreret i vacuum til et fugtigt fast stof og fortyndet med isopropanol. Fuldstændig lugtfri L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved filtrering (2 mængder), vasket med 5 ethylether og tørret (1,03 g, 52%).
EKSEMPEL 7
Ifølge proceduren fra eksempel 3 omsattes L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (3,0 g, 10,2 mmol) i 100 ml vand i 3 timer ved 50 °C med natriumiodat (80,7 mg, 10 0,41 mmol, 4 mol-%) og natriumchlorat (43,4 mg, 0,41 mmol, 4 mol-%) i nærvær af aktivkul ("DARCO G-60", 300 mg). Lugtfri L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev udvundet i 63% udbytte.
EKSEMPEL 8 15 L-phenylalanin-methylester-hydrochlorid (10,8 g, 50 mmol) blev opløst i 90 ml vand ved 0 - 5° C, og opløsningens pH-værdi indstillet til 9,0 med 50% natriumhydroxidopløsning.
Derpå tilsattes L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid (9>19 S> 52,2 mmol) i portioner under kraftig omrøring; ph-20 Værdien holdtes ved 8,9 - 9,1 ved tilsætning af 50% natriumhydroxidopløsning efter behov. Efter fuldførelse af tilsætningen fortsattes omrøringen, indtil pH-værdien stabiliseredes ved 9,0 (ca. 30 minutter). Derpå blev pH-værdien ved 0° C indstillet til 2,0 - 2,2, og der tilsattes natriummetaperio-25 dat (0,33 g> 1>5 mmol) og aktivkul (1,50 g). Blandingen blev omrørt i 16 timer ved 20° C, filtreret og indstillet til pH
5,0 med 6 N natriumhydroxidopløsning ved 0° C. Den udfældede, lugtfrie L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved filtrering, vasket med en lille mængde isvand og 30 tørret. Det isolerede produktudbytte var 11,20 g (76%).
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til rensning af en L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylester med 1-3 carbonatomer i alkyl-gruppen for ildelugtende urenheder dannet under frem- 20 stillingen af esteren ved omsætning af L-asparagin- syre-N-thiocarboxyanhydrid og den tilsvarende L-phenyl“ alanin-alkylester, kendetegnet ved, at L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylesteren i vandig opløsning ved en pH-værdi på fra ca. 2 til ca. 6 bringes i kon-25 takt med en til fjernelse af de ildelugtende urenheder effektiv mængde af et alkalimetalperiodat ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 50 °C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at temperaturen er fra ca. 10 til ca. 25 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8964079 | 1979-10-29 | ||
| US06/089,640 US4238392A (en) | 1979-10-29 | 1979-10-29 | Purification of L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK391980A DK391980A (da) | 1981-04-30 |
| DK147622B true DK147622B (da) | 1984-10-22 |
| DK147622C DK147622C (da) | 1985-04-22 |
Family
ID=22218770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK391980A DK147622C (da) | 1979-10-29 | 1980-09-16 | Fremgangsmaade til rensning af en l-aspartyl-l-phenylalanin-alkylester for ildelugtende urenheder |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238392A (da) |
| EP (1) | EP0030076B1 (da) |
| JP (1) | JPS5855135B2 (da) |
| AT (1) | ATE5069T1 (da) |
| AU (1) | AU519719B2 (da) |
| CA (1) | CA1148147A (da) |
| DE (1) | DE3065387D1 (da) |
| DK (1) | DK147622C (da) |
| ES (1) | ES496351A0 (da) |
| GR (1) | GR70665B (da) |
| IE (1) | IE50537B1 (da) |
| IN (1) | IN154693B (da) |
| PH (1) | PH15276A (da) |
| PL (1) | PL127338B1 (da) |
| YU (1) | YU41007B (da) |
| ZA (1) | ZA806612B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| GB0210446D0 (en) * | 2002-05-08 | 2002-06-12 | 3M Innovative Properties Co | Conformable pouch reservoir for spray gun |
| WO2005020930A2 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Danisco A/S | Improved syntheses of alitame |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4941425B1 (da) * | 1970-10-26 | 1974-11-08 | ||
| US4031258A (en) * | 1972-03-30 | 1977-06-21 | General Foods Corporation | Inorganic salts of dipeptide sweeteners |
| US4173562A (en) * | 1976-12-27 | 1979-11-06 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
-
1979
- 1979-10-29 US US06/089,640 patent/US4238392A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-15 IN IN673/DEL/80A patent/IN154693B/en unknown
- 1980-09-16 DK DK391980A patent/DK147622C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-23 CA CA000360826A patent/CA1148147A/en not_active Expired
- 1980-10-11 GR GR63134A patent/GR70665B/el unknown
- 1980-10-22 EP EP80303748A patent/EP0030076B1/en not_active Expired
- 1980-10-22 DE DE8080303748T patent/DE3065387D1/de not_active Expired
- 1980-10-22 AT AT80303748T patent/ATE5069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 PL PL1980227475A patent/PL127338B1/pl unknown
- 1980-10-27 YU YU2747/80A patent/YU41007B/xx unknown
- 1980-10-28 AU AU63763/80A patent/AU519719B2/en not_active Ceased
- 1980-10-28 IE IE2220/80A patent/IE50537B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 PH PH24777A patent/PH15276A/en unknown
- 1980-10-28 ZA ZA00806612A patent/ZA806612B/xx unknown
- 1980-10-28 JP JP55151310A patent/JPS5855135B2/ja not_active Expired
- 1980-10-28 ES ES496351A patent/ES496351A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6376380A (en) | 1981-05-07 |
| AU519719B2 (en) | 1981-12-17 |
| PL127338B1 (en) | 1983-10-31 |
| PL227475A1 (da) | 1981-07-10 |
| JPS5855135B2 (ja) | 1983-12-08 |
| JPS5673053A (en) | 1981-06-17 |
| IN154693B (da) | 1984-12-08 |
| ATE5069T1 (de) | 1983-11-15 |
| CA1148147A (en) | 1983-06-14 |
| PH15276A (en) | 1982-11-02 |
| EP0030076B1 (en) | 1983-10-19 |
| US4238392A (en) | 1980-12-09 |
| EP0030076A1 (en) | 1981-06-10 |
| GR70665B (da) | 1982-12-06 |
| IE802220L (en) | 1981-04-29 |
| YU41007B (en) | 1986-10-31 |
| ES8107158A1 (es) | 1981-10-01 |
| IE50537B1 (en) | 1986-05-14 |
| YU274780A (en) | 1982-10-31 |
| DK391980A (da) | 1981-04-30 |
| ZA806612B (en) | 1982-01-27 |
| ES496351A0 (es) | 1981-10-01 |
| DE3065387D1 (en) | 1983-11-24 |
| DK147622C (da) | 1985-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO120795B (da) | ||
| KR20040076269A (ko) | 글루탐산 화합물 및 이의 제조 중간체의 제조방법 및 이를위한 신규 중간체 | |
| DK147622B (da) | Fremgangsmaade til rensning af en l-aspartyl-l-phenylalanin-alkylester for ildelugtende urenheder | |
| Yang et al. | Effects of solvents and additives on the reaction of N-(benzyloxycarbonyl)-L-aspartic anhydride with L-phenylalanine methyl ester (synthesis of aspartame) | |
| NO148069B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester | |
| US6335461B1 (en) | Process for purification of aspartame derivative | |
| US3678026A (en) | Method of purifying lower alkyl esters of {60 -l-aspartyl-l-phenylalanine | |
| EP0574135B1 (en) | Process for producing peptide derivatives and salts thereof | |
| DK155947B (da) | I det vaesentlige rene, vandfrie eller hydratiserede salte af l-aspartyl-d-aminosyre-dipeptid-amider med aromatiske sulfonsyrer og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| FI81364B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aspartam. | |
| JPH07285922A (ja) | グルタミン誘導体の製造法 | |
| US6225493B1 (en) | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution | |
| FI78467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. | |
| Benoiton | Conversion of β-chloro-l-alanine to α-carbobenzoxy-dl-diaminopropionic acid | |
| EP0187530A2 (en) | Process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| JPH0570638B2 (da) | ||
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| Benn et al. | Attempts at the Synthesis of the Penicillin Ring System by Transannular Reactions | |
| CH508590A (fr) | Procédé de préparation des esters d'alcoyle inférieurs de l'a-L-aspartyl-L-phénylalanine | |
| WO1993015082A1 (fr) | SEPARATION DES ISOMERES DE DERIVES DE LA FURO [3,4-c] PYRIDINE | |
| JPS62142199A (ja) | ジペプチド類および方法 | |
| MXPA00003292A (es) | Proceso para la purificacion de derivado de aspartame | |
| Wilkinson et al. | 523. Amino-acids and peptides. Part XIII. γ-L-glutamyl-L-aspartic acid | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |