DE916169C

DE916169C - Process for the production of ª ‡ -acetotetronic acids

Info

Publication number: DE916169C
Application number: DEB18487A
Authority: DE
Inventors: Richard Norman Lacey
Original assignee: Distillers Co Yeast Ltd
Current assignee: Distillers Co Yeast Ltd
Priority date: 1951-01-02
Filing date: 1952-01-01
Publication date: 1954-08-05

Description

Verfahren zur Herstellung von a-Acetotetronsäuren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Acetotetronsäure und y-substituierten a-Acetotetronsäuren, die nachstehend mit a-Acetotetronsäuren bezeichnet werden.Process for the preparation of α-acetotetronic acids The invention relates to a process for the production of α-acetotetronic acid and γ-substituted α-acetotetronic acids, hereinafter referred to as α-acetotetronic acids.

Frühere Synthesen der a-Acetotetronsäuren beanspruchten drei oder mehr Verfahrensstufen und als Ausgangsstoffe die Ester von ß-Amino- oder ß-Anilinocrotonsäure und a-halogen-substituierte Acylhalogenide.Previous syntheses of the a-acetotetronic acids claimed three or more more process steps and as starting materials the esters of ß-amino or ß-anilinocrotonic acid and α-halogen substituted acyl halides.

Der Erfindung liegt der Gedanke zugrunde, eine verhältnismäßig einfache Synthese der a-Acetotetronsäuren aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen durchzuführen.The invention is based on the idea of a relatively simple one Perform synthesis of a-acetotetronic acids from easily accessible starting materials.

Das Verfahren zur Herstellung von a-Acetotetronsäuren ist dadurch gekennzeichnet, daß aus einem noch näher zu definierenden Acetessigester mit einem Claisen-Katalysator eine Alkoholgruppe abgespalten wird. Die zu verwendenden Acetessigester haben folgende Strukturformel: in der R1 und R2 Wasserstoff oder Aryl-, Aralkyl-, niedrige Alkyl- oder alicyclische Gruppen oder Alkylengruppen als Teile eines alicyclischen Ringsystems bedeuten und R3 eine niedrige Alkylgruppe ist. Die erzeugten a Acetotetronsäuren haben folgende Strukturformel in der R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben. Unter niedrigen Alkylgruppen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl- und Hexylgruppen zu verstehen. Als Beispiele für Arylgruppen seien Phenyl-, Methylphenyl-, N itrophenyl-, Chlorphenyl- und Dimethylphenylgruppen genannt. Unter Aralkylgruppen sind Reste, wie beispielsweise die Benzyl- und die Phenyläthylgruppe, zu verstehen. Als Beispiele für alicyclische Gruppen seien Cyclopropyl-, Cyclohexyl-und Methylcyclohexylgruppen erwähnt. Sind R1 und R2 Alkylengruppen, die Teile eines alicyclischen Ringsystems bilden, so weisen die zu behandelnden Acetessigester nachstehende Strukturformel auf in der ein alicyclisches Ringsystem, wie z. B. das Cyclohexansystem, bedeutet.The process for the preparation of α-acetotetronic acids is characterized in that an alcohol group is split off from an acetoacetic ester to be defined below with a Claisen catalyst. The acetoacetic esters to be used have the following structural formula: in which R1 and R2 are hydrogen or aryl, aralkyl, lower alkyl or alicyclic groups or alkylene groups as parts of an alicyclic ring system and R3 is a lower alkyl group. The a acetotetronic acids produced have the following structural formula in which R1 and R2 have the same meaning as above. Lower alkyl groups are to be understood as meaning methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl and hexyl groups. Examples of aryl groups are phenyl, methylphenyl, nitrophenyl, chlorophenyl and dimethylphenyl groups. Aralkyl groups are radicals such as the benzyl and phenylethyl groups. Cyclopropyl, cyclohexyl and methylcyclohexyl groups may be mentioned as examples of alicyclic groups. If R1 and R2 are alkylene groups which form parts of an alicyclic ring system, the acetoacetic esters to be treated have the following structural formula in the an alicyclic ring system, such as. B. the cyclohexane system means.

Beispiele von Verbindungen dieser Art sind die Acetessigester der niedrigen Alkylester von a-Oxysäuren, beispielsweise der Glykolsäure, Cyclohexylglykolsäure, Mandelsäure, Isopropylmandelsäure, Benzylsäure, Milchsäure, a-Oxybuttersäure, Leucinsäure, a-Oxyisobuttersäure, a-Oxyhydrozimtsäure, Dibenzylglykolsäure, Dicyclohexylglykolsäure, Cyclohexylbenzylglykolsäure, Cyclohexylphenylglykolsäure, Cyclohexylmethylglykolsäure und Cyclohexan-i-ol-i-carbonsäure.Examples of compounds of this type are the acetoacetic esters of lower alkyl esters of α-oxy acids, for example glycolic acid, cyclohexylglycolic acid, Mandelic acid, isopropylmandelic acid, benzylic acid, lactic acid, a-oxybutyric acid, leucic acid, a-oxyisobutyric acid, a-oxyhydrocinnamic acid, dibenzylglycolic acid, dicyclohexylglycolic acid, Cyclohexylbenzylglycolic acid, cyclohexylphenylglycolic acid, cyclohexylmethylglycolic acid and cyclohexan-i-ol-i-carboxylic acid.

Die Abspaltung der Alkoholgruppe (R, OH) und die Bildung der a Acetotetronsäure erfolgten in Gegenwart eines Katalysators vom Claisentyp, d. h. eines Katalysators, der die Claisenkondensation bewirkt, wie z. B. metallisches Natrium oder Kalium, Natrium- oder Kaliumalkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat, -butylat oder -hexylat, Triphenylmethylnatrium, Natriumhydrid oder Natriumamid.The cleavage of the alcohol group (R, O H) and the formation of the a acetotetronic acid took place in the presence of a Clais type catalyst, ie a catalyst which causes the Clais condensation, such as. B. metallic sodium or potassium, sodium or potassium alcoholates, such as sodium or potassium methylate, ethylate, butylate or hexylate, triphenylmethyl sodium, sodium hydride or sodium amide.

Die Bildung der a-Acetotetronsäuren geht im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen, z. B. Zimmertemperatur, verhältnismäßig langsam vonstatten. Dis Verfahren wird daher vorzugsweise bei erhöhter Temperatur ausgeführt.The formation of the a-acetotetronic acids is generally low Temperatures, e.g. B. room temperature, proceed relatively slowly. Dis procedure is therefore preferably carried out at an elevated temperature.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels für den Acetessigester, beispielsweise Benzol oder Toluol, vorgenommen. Bei Anwendung eines solchen Lösungsmittels wird zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels unter Rückflußkühlung gearbeitet. Mit fortschreitender Reaktion nimmt die Menge des abgespaltenen Alkohols in der Reaktionsmischung zu. Um eine Alkoholyse des Acetessigesters und dadurch eine Verminderung der Ausbeute an a-Acetotetronsäure zu vermeiden, ist es zweckmäßig, den abgespaltenen Alkohol in dem Maße, wie er sich bildet, zu entfernen, z. B. dadurch, daß das Verfahren bei erhöhter Temperatur über dem Siedepunkt des abgespaltenen Alkohols durchgeführt wird, so daß der Alkohol fortlaufend aus dem Umsetzungsgemisch abdestilliert, ehe Alkoholyse eintritt.The reaction is expediently in the presence of an inert organic Solvent for the acetoacetic ester, for example benzene or toluene, made. When using such a solvent, it is expedient at the boiling point the solvent worked under reflux. As the reaction progresses the amount of the split off alcohol in the reaction mixture increases. To a Alcoholysis of the acetoacetic ester and thereby a reduction in the yield of α-acetotetronic acid To avoid it is advisable to remove the split off alcohol to the extent that it is forms to remove, e.g. B. in that the process at elevated temperature over the boiling point of the split off alcohol is carried out, so that the alcohol continuously distilled from the reaction mixture before alcoholysis occurs.

Die a-Acetotetronsäure wird aus der Umsetzungsmischung beispielsweise durch Destillation oder Extraktion mit einem Lösungsmittel abgetrennt.For example, the α-acetotetronic acid is obtained from the reaction mixture separated by distillation or extraction with a solvent.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Acetessigester können durch Einwirkung von Diketen auf Carbonsäureester, welche eine Oxygruppe in a-Stellung zur Carboxylgruppe aufweisen, dargestellt werden. Diese Umsetzung von Diketen mit a-Oxycarbonsäureestern ist bisher noch nicht beschrieben worden, gehört jedoch nicht zum Gegenstand der Erfindung.The acetoacetic esters used as starting materials can be affected by the action from diketene to carboxylic acid ester, which has an oxy group in a position to the carboxyl group have to be represented. This reaction of diketene with α-oxycarboxylic acid esters has not yet been described, but does not belong to the subject matter of Invention.

Substituierte Tetronsäuren können für die Synthese des den Pflanzenwuchs fördernden Hormons Au-,in b von Bedeutung sein. Gewisse substituierte Tetronsäuren «,-eisen außerdem eine starke bakteriostatische Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien auf.Substituted tetronic acids can be used for the synthesis of plant growth promoting hormone Au-, be of importance in b. Certain substituted tetronic acids «, -Iron also has a strong bacteriostatic effect against gram-negative bacteria on.

Die folgenden Beispiele erläutern die Ausführung der Erfindung. Beispiel i Acetoacetat des Äthylmilchsäureesters Zu einer Mischung von 59 Gewichtsteilen Äthylmilchsäureester und o,5 Raumteilen Triäthylamin «-erden unter Umrühren bei 65 bis 75' innerhalb i Stunde 42 Gewichtsteile Diketen von einem Reinheitsgrad von 99 % gegeben. Danach wird eine weitere halbe Stunde erhitzt. Das tiefgelb gefärbte Reaktionsprodukt wird destilliert. Dabei fallen 89,3 Gewichtsteile des Esters mit einer Ausbeute von 89 afo an. Siedepunkt 132, bis 136' bei 14 mm Hg, 14 0 1,4350. y-Methyl-a-acetotetronsäure 11,5 Gewichtsteile Natrium werden schnell unter Rühren in eine Mischung von ioi Gewichtsteilen des Esters mit 105 Raumteilen Toluol gegeben. Die Mischung wird gelinde unter Rückfluß erhitzt, wobei lebhafte Reaktion eintritt. Die gelinde Erwärmung wird 2 Stunden fortgesetzt unter Entfernung von 2o Raumteilen Äthylalkohol und Toluol.The following examples illustrate the practice of the invention. Example i Acetoacetate of ethyl lactic acid ester To a mixture of 59 parts by weight of ethyl lactic acid ester and 0.5 parts by volume of triethylamine "earths, with stirring at 65 to 75 minutes, 42 parts by weight of diketene of a purity of 99% were added. Then it is heated for another half hour. The deep yellow colored reaction product is distilled. 89.3 parts by weight of the ester are obtained with a yield of 89 afo. Boiling point 132 to 136 'at 14 mm Hg, 14 0 1.4350. γ-methyl-α-acetotetronic acid 11.5 parts by weight of sodium are added rapidly with stirring to a mixture of 10 parts by weight of the ester with 105 parts by volume of toluene. The mixture is gently refluxed and a vigorous reaction occurs. The gentle heating is continued for 2 hours, removing 20 parts by volume of ethyl alcohol and toluene.

Nach dem Stehen über Nacht wird eine Mischung von 5o Raumteilen konzentrierter Salzsäure und 5o Raumteilen Wasser unter Rühren und Kühlung zugegeben. Die wäßrige Schicht wird mit Salz gesättigt, von der Toluolschicht abgetrennt und dann wiederholt mit Äther ausgezogen. Die vereinigten Extrakte werden der Toluolschicht zugefügt, mit Salzwasser gewaschen und darauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand destilliert.After standing overnight, a mixture of 50 parts by volume becomes more concentrated Hydrochloric acid and 50 parts by volume of water were added with stirring and cooling. The watery one Layer is saturated with salt, separated from the toluene layer, and then repeated undressed with ether. The combined extracts are added to the toluene layer, washed with salt water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents are evaporated and the residue is distilled.

Es fallen 39,5 Gewichtsteile y-Methyl-a-acetotetronsäure (50 °/o Ausbeute) an. Siedepunkt i2o bis 126'l15 mm. Die Säure erstarrt im Auffanggefäß. Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Äther und Benzin (Siedepunkt 6o bis 8o°) werden weiße Nadeln von Schmelzpunkt 54 bis 55° erhalten. Die Säure ist in Wasser, Alkohol, Äther usw. löslich, wenig löslich in Petroläther.39.5 parts by weight of y-methyl-a-acetotetronic acid fall (50% yield) at. Boiling point i2o to 126-115 mm. The acid solidifies in the collecting vessel. By Crystallization from a mixture of ether and gasoline (boiling point 6o to 8o °) white needles with a melting point of 54 to 55 ° were obtained. The acid is in water, alcohol, Ether etc. soluble, sparingly soluble in petroleum ether.

Das metallische Natrium dieses Beispiels kann durch die äquivalente Menge metallisches Kalium, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat oder die entsprechenden Propylate, Butylate, Amylate oder Hexylate, durch Triphenylmethylnatrium, Natriumamid oder Natriumhydrid ersetzt werden, die im wesentlichen die gleichen Ergebnisse ergeben. Beispiel 2 Acetoacetat des 2vfethvlmandelsäureesters Zu einer Mischung von 166 Gewichtsteilen Methylmandelsäureester, Zoo Raumteilen Benzol und i Raumteil Trimethylamin werden unter Rühren und gelindem Rückfluß 89 Gewichtsteile Diketen (95 % rein) tropfenweise während einer halben Stunde gegeben. Nach dem Erhitzen am Rückflußkühler während einer weiteren halben Stunde werden 15o Raumteile Benzol unter Atmosphärendruck abdestilliert und der Rest im Vakuum entfernt. Es fallen in quantitativer Ausbeute 250 Gewichtsteile des festen Acetoacetats mit dem Schmelzpunkt 52 bis 54° an. Kristallisation aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch liefert den reinen Ester in Nadelform mit dem Schmelzpunkt 56°. y-Pheny l-a-acetotetronsäure Zu einer warmen Lösung von 200 Gewichtsteilen des Esters in Zoo Raumteilen Toluol werden unter Rühren i9 Gewichtsteile Natrium in kleinen Stücken zugesetzt. Die lebhafte Reaktion zu Beginn wird durch äußere Kühlung gemäßigt und die Mischung sodann 31,I2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Während dieser Zeit werden 5o Raumteile einer Mischung von Methylalkohol und Toluol entfernt. Die ausgefallenen Natriumsalze werden mit einer Mischung von 8o Raumteilen konzentrierter Salzsäure und ioo Raumteilen Wasser behandelt und das Reaktionsprodukt mit warmem Benzol extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen Auszüge ergeben beim Eindampfen auf ein kleines Volumen und nach dem Abkühlen 95 Gewichtsteile eines kristallinen Niederschlags von fast reiner y-Phenyl-a-acetotetronsäure mit einer Ausbeute von 55 0;!,. Schmelzpunkt 97 bis ioo°. Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther (Siedepunkt 6o bis 8o°) ergibt reine Säure vom Schmelzpunkt 104 bis 1o5°.The metallic sodium of this example can be replaced by the equivalent amount of metallic potassium, sodium ethylate or potassium ethylate or the corresponding propylates, butylates, amylates or hexylates, by triphenylmethylsodium, sodium amide or sodium hydride, which give essentially the same results. EXAMPLE 2 Acetoacetate of methylmandelic acid ester To a mixture of 166 parts by weight of methylmandelic acid ester, zoo parts by volume of benzene and 1 part by volume of trimethylamine, 89 parts by weight of diketene (95% pure) are added dropwise over half an hour with stirring and gentle reflux. After heating in the reflux condenser for a further half hour, 150 parts by volume of benzene are distilled off under atmospheric pressure and the remainder is removed in vacuo. 250 parts by weight of the solid acetoacetate with a melting point of 52 ° to 54 ° are obtained in quantitative yield. Crystallization from a benzene-petroleum ether mixture gives the pure ester in needle form with a melting point of 56 °. γ-Phenyla-acetotetronic acid To a warm solution of 200 parts by weight of the ester in zoo parts by volume of toluene, 19 parts by weight of sodium are added in small pieces with stirring. The lively reaction at the beginning is moderated by external cooling and the mixture is then refluxed for 31.12 hours. During this time 50 parts by volume of a mixture of methyl alcohol and toluene are removed. The precipitated sodium salts are treated with a mixture of 80 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 100 parts by volume of water and the reaction product is extracted with warm benzene. The extracts washed with water give on evaporation to a small volume and after cooling 95 parts by weight of a crystalline precipitate of almost pure γ-phenyl-α-acetotetronic acid with a yield of 55%. Melting point 97 to 100 °. Recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether (boiling point 6o to 8o °) gives pure acid with a melting point of 104 to 1o5 °.

Das metallische Natrium in diesem Beispiel kann auch durch die anderen genannten Claisen-Katalysatoren ersetzt werden.The metallic sodium in this example can also be used by the other Claisen catalysts mentioned are replaced.

Beispiel 3 Acetoacetat des Methyl-a-oxyisobuttersäureesters Zu einer Mischung von ioo Gewichtsteilen Methyla-oxyisobuttersäureester und o,5 Raumteilen Triäthylamin werden bei 6o bis 70° während einer halben Stunde unter Umrühren 75 Gewichtsteile Diketen (97 °!o rein) gegeben. Das Gemisch wird weitere 2o Minuten bei 70° gehalten, und dann werden 151 Gewichtsteile des Esters abdestilliert. Siedepunkt 118 bis 125°/z2 mm Hg; nö 1,4400.Example 3 Acetoacetate of methyl a-oxyisobutyric acid ester Mixture of 100 parts by weight of methyl oxyisobutyric acid ester and 0.5 parts by volume Triethylamine are 75 ° to 70 ° for half an hour with stirring Parts by weight of diketene (97 °! O pure) are given. The mixture is allowed to continue for another 20 minutes held at 70 °, and then 151 parts by weight of the ester are distilled off. boiling point 118 to 125 ° / z2 mm Hg; nö 1.4400.

y, y-Dimethyl-a-acetotetronsäure 11,5 Gewichtsteile Natrium werden in kleinen Stücken schnell zu 1o1 GeAichtsteilen des Esters in 15o Raumteilen trockenem Toluol bei einer Temperatur von 6o bis 7o° gegeben. Nach Ablauf der lebhaften Reaktion wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Während dieser Zeit werden 40 Raumteile Methylalkohol und Toluol entfernt. Nach dem Stehen über Nacht wird das Reaktionsprodukt mit einer Mischung von 50 Raumteilen konzentrierter Salzsäure und 5o Raumteilen Wasser unter Kühlung und Umrühren behandelt. Das erhaltene Produkt wird dann mit Äther ausgezogen, und das Lösungsmittel verdampft. Es fällt ein festes Produkt an, das mit ein wenig Petroläther (Siedepunkt 4o bis 6o°) gewaschen wird und hierbei 57 Gewichtsteile eines hellbraunen festen Stoffes mit dem Schmelzpunkt 52 bis 58° liefert. Aus Äther-Petroläther (Siedepunkt 4o bis 6o°) umkristallisiert fällt die reine y, y-Dimethyl-a-acetotetronsäure vom Siedepunkt 1o8 bis iro°/i2 mm Hg an.y, y-Dimethyl-a-acetotetronic acid 11.5 parts by weight of sodium are quickly added in small pieces to 1o1 parts by weight of the ester in 150 parts by volume of dry toluene at a temperature of 6o to 7o °. After the vigorous reaction has ended, the mixture is refluxed for 4 hours. During this time 40 parts by volume of methyl alcohol and toluene are removed. After standing overnight, the reaction product is treated with a mixture of 50 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 50 parts by volume of water with cooling and stirring. The product obtained is then extracted with ether and the solvent evaporated. A solid product is obtained which is washed with a little petroleum ether (boiling point 40 to 60 °) and gives 57 parts by weight of a light brown solid substance with a melting point of 52 to 58 °. Recrystallized from ether-petroleum ether (boiling point 40 to 60 °), the pure γ, γ-dimethyl-a-acetotetronic acid with a boiling point of 108 to 10 ° / 12 mm Hg is obtained.

Die gleichen Resultate werden beim Ersatz des Natriums durch die anderen, obenerwähnten Verbindungen erhalten.The same results are obtained when replacing the sodium with the other obtained above-mentioned compounds.

Die y-Äthyl-a-acetotetronsäure kann auf ähnliche Weise wie in Beispiel i erhalten werden, wenn der Äthylmilchsäureester durch den Äthyl-a-oxybuttersäureester ersetzt wird.The y-ethyl-a-acetotetronic acid can be prepared in a similar manner as in example i can be obtained when the ethyl lactic acid ester is replaced by the ethyl-a-oxybutyric acid ester is replaced.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of α-acetotetronic acids of the general formula in which R1 and R2 denote hydrogen or aryl, aralkyl, lower alkyl or alicyclic groups or alkylene groups as parts of an alicyclic ring system, characterized in that acetoacetic esters of the general formula in which R1 and R2 have the meaning given above and R3 is a lower alkyl group, are treated with a Claisen catalyst for splitting off an alcohol group, expediently at elevated temperature and in the presence of an inert organic solvent.

2. The method according to claim r, characterized in that the Treatment of the acetoacetic ester at the boiling point of the inert solvent he follows.

3. The method according to claim = and 2, characterized in that the split off Alcohol is removed to the extent of its formation, in particular is distilled off.