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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinabkömmlingen Die Erfindung
bezieht sich auf ein `'erfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinabkötnmlingen,
welche als chemotherapeutische Mittel und insbesondere als Malariamittel brauchbar
sind.
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Diese neuen Verbindungen sind Pyrimidinderi-\-ate der Formel
In dieser Formel bezeichnet \ Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, Y ist
Wasserstoff oder ein neutraler Substituent, beispielsweise ein Kdhlenwasserstoffrest,
ein Halogenatom, eine ,",lkoxyodür Arvloxy- oder :@lkylmercaptogruppe oder eine
Cyangruppe und \ und Y kiinnen zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Pyrim.idinringes
zu einem alicychschen Ring geschlossen sein und von den Gruppen G und G1 ist eine
eine Arylaminogruppe, welche unsubstituiert sein kann oder die einen oder mehrere
nicht saure Substituenten tragen kann, beispielsweise Halogenatome, Nitrogruppen,
Kohlenwasserstoffreste (die,selbst unter Umständen Substituenten aufweisen können
und die an die Arylaminogruppe direkt oder durch ein Sauer stoff-, Stickstoff- oder
Schwefelatom oder dhxrch eine Sulfonyl- oder Carbonylgruppe gebunden sein können),
Cyangruppen oder veresterte Carhoxylgruppen, und die andere eine Gruppe der Form
N R"-A-N R R', worin R" Wasserstoff oder ein Alkylrest oder eine einfach substituierte
Alkylgruppe ist, beispielsweise. einte Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe.
A ist ein aliphatisches oder alicyclisches oder aliphatisch-carbocyclisches
Brückenglied,
das substixu_iert sein kann, beispielsweise .durch Kohlenwasserstoffreste, Oxy-
oder Alkoxygruppen oder Diallkylaminoalkylgruppen, und wenn A oder ein Teil von
A eine aliphatische Kette ist, kann sie durch Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatome
unterbrochen sein und N R R' ist eine stark basische Amino- oder substituierte .lminogruppe,
beispielsweise eine Alkylamino- oder Dialkylamino- oder Pi.peridinogruppe oder eine
andere stark hessische stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe.
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Diese neuen Verbindbngen werden durch ein Verfahren hergestellt, das
darin besteht, daß ein Diamin der allgemeinen Zusammensetzung N H R"A-N R R', worin
R", A und N R R' die %-orstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem geeigneten
2- oder4-Arylaminopyrimidin umgesetzt wird, welches die Gruppen Y und 1 in den entsprechenden
5- und 6-Stellungen besitzt und das in der verbleibenden 4- oder 2-Stellung eine
austauschfähige Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder einenKohlenwasserstoffrest,
welcher mit Hilfe einer Äther- oder Thioäthetbindung gebunden ist, beispielsweise
eine Alkoxy-, Aryloxv- oder Arylnierkaptogruppe, aufweist.
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Es ist festzustellen, daß in dem besonderen Fall, wo ein Diaminosubstituent
des Typs -N (Alkvl) -A-N H2 eingeführt werden soll, es notwendig ist, zunächst die
primäre Aminogruppe des Diamins zu schützen, 1)ei@spiels%veisedurch Acylierung.
und darin nach der Kondensation mit der Arylaminopyrimidinverbirvdung,dieAminogruppe
wieder freizulegen. Diese. Arbeitsweise stellt ein besonderes Merkmal des abgeänderten
Verfahrens dar, wie es noch näher erläutert werden wird.
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Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in der Weise, (laß die Reaktionsstoffe
zusammen erwärmt werden, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.
Gewünschtenfalls kann die Arylaminopyrimidinverbindung oder das Diamin in Form eines
Salzes verwendet werden, beispielsweise als das Hydrochlorid oder Acetat. Gewünschtenfalls
kann auch die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise
Natriumhyydroxyd, durchgeführt werden.
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Die Reaktionsstoffe werden zweckmäßig, jedoch nicht notwendig, in
etwa stöchiometrischen Mengen angewandt. In der Praxis werden etwa 1,25 Mole
des Diaminis verwendet, jedoch sind diese Verhältnisse nicht von kritischer Bedeutung,
und gew-ünschtenfalls kann auch ein Überschuß an Diamin verwendet werden, so daß
dieses als Lösungs- oder Verdünnungsmittel wirkt.
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Die als Ausgangsstoffe u. a. zur Anwendung gelangenden 2- oder 4-Halogenpyrimidinverbind'unren
können durch Umsetzen eines Halogenierungsmittels, beispielsweise Phosphoroxychlorid
oder -oxybromi,d, mit entsprechend substituierten 2- oder 4-Oxvpyrimidinabkömmlingen
hergestellt werden (s. britische Patentschriften 592 934, 592 937. 592 938
und@ 592 940).
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Die in Frage kommenden Ausgangsmaterialien. welche Äther- oder Thioäthergruppen
enthalten,
| können in einfacher \\-eise durch Umsetzung der |
| Halogenderivate mit den entsprechenden Oxy- oder |
| Mercaptoverbindungen oder mit clen Alkalimetall- |
| derivaten dieser Verbindungen hergestellt werden. |
| Als Beispiele geeigneter .\i-ylaininol)yrimidin- |
| zwischenprodukte seien genannt: |
| 4-Chlor-2-anilino-6-nietliylpyrinii(iin. |
| 4-Chlor-2-(4'-chloranilino)-1)yrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4'-chloranilino)-6-metlivlpvriinidin, |
| 4-Chlor-2-(4 -metliylanilino)-1)yrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4'-methylanilino)-6-methylpyrimidin, |
| 4-Cihlor-2-(4'-methoxyanilino)-6-methylpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4 -methylmercal)toanilino)-6-methy l- |
| pyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(3'-chloranilino)-6-metlivlpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(2'-chlorariilino)-6-methvl1)yrimidin, |
| 4-Chlor-2-(3'-methylanilino)-6-metliyl1)yrimidin, |
| 4-Chlor-2-(2'-methylanilino)-6-inetliylpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(2', 4 -dlichloranilino)-6-metliyll)yrimidin, |
| 4-Chlor-2-(3', 4'-dichloranilino)-6-methylpyrimi,din, |
| 4-Chlor-2-(2', 5'-dichloranilino)-6-metliylpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(3'-methy 1-4'-ch loranil ino)-6-miethyl- |
| pyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(3'-chlor-4'-methvlanilino) -6-inethvl- |
| pyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(3, 4'-dimetliylanilitio)-6-inethvl- |
| py rimidin. |
| 4-Chlor-2-(3', 5'-dimethylanilino)-6-methyl- |
| pyrimidin, |
| 4-Chlar-2-(2'-methoxyani 1 ino-6-methylpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(3', 5'-,dil)romanilino)-6-metliylpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4 -dimethylaminoanilino)-6-methvl- |
| pyrimidin. |
| 4-Chlor-2-(4'-ch loran i 1 i no )-5-lironi-6-metlivl- |
| pyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4'-chloranilino)-6-plien}-lpyrimidin, |
| 4-C'hlor-2-(4'-ehloranilino)-5-phenvlpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4'-methoxyanilino)-5-phenylpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4'-chloranilino)-5-metliylpyrimi-din, |
| 4-Chlor-2-(4'-chloranilino)-s, 6-dimethylpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4'-chloranilitio)-5-äthyl-6-metliyl- |
| pyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(2'-naphthylamino)-6-methyll)yrimidin. |
| 4-Chlor-2-(6'-1)rom-2'-tiaphthvlamino)-6-methyl- |
| pyrimidin, |
| 4-Ch lor-2-(6'-methoxy-2'-n aph tli _v 1 am i no) -6-methy
l- |
| pyrimiditi, |
| 4-Chlor-2-(i'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4 -chlor-i'-naphthvlamino)-6-methyl- |
| pyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4 -äthoxyanilino)-6-methvlpyrimidin. |
| 4-Chlor-2- (4'-broman i 1 i no) -6-metli ,#, 11)yr i m i d-in, |
| 4-Chlor-2-(4'-n-butvlanilino)-6-inethylpyrimidin. |
| 4-Chlor-2-(4 -carboMetlioxyanilino)-6-methyl- |
| pyrimiidin, |
| 4-Chlor-2-(4'-phenylanilino)-6-metliylpyrimidin, |
| 4-Chlor-2-(4'-nitroanilino)-6-methylpyrimidiri, |
| 4-Chlor-2-(4'-cyänoanilino)-6-met,hylpyrimidi;n, |
| 4-Chlor-2-(4 -chloranilino)-5-phenoxvpyrimidin. |
| 4-Chlor-2-(4 -chloranilino)-5-benzvl-6-methvl- |
| pyrimidin und |
| 4-Chlor-2-(4 -chloranilino)-5. 6, 7. 8-tetra- |
| hydrochinazolin. |
Es können auch die 2-Clilor-4-arylaminoi,someren der obigen Verbindungen
verwendet werden und in entsprechender @%'eise auch die entsprechenden 4-Arylamino-2-1>rom-,
-2-phenoxy-, -2-äthoxy-, -2-metliylmercapto-, -2-äthylmercapto- und -2-phenylmercaptoverbindungen
und deren Isomere, in denen die 2- und 4-Substituenten vertauscht sind.
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Als Beispiele geeigneter Diamine seien erwähnt: Äthylendiamin, 2-Dimethylaminoäthylamin,
2-Diäthylaminoäthylamin, 3-Dimethylaminopropylamin, 3-Diäthylaminopropylamin, 4-Diaminobutylamin,
4 - Diäthylamino - i - methylbutylamin, 3 - Diäthy 1-amino-1, 2-dimethylpropylamin
(Siedepunkt 88 bis 9o' hei 2o mm Druck, hergestellt durch Reduktion des Oxims von
4-Diäthylamino-3-methylhutan-2-on mit Natrium in Butanol in ähnlicher Weise wie
für 4-Diäthylaminobutan-2-on-oxim in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,
1936, Bd.69, S. 401, beschrieben; das 4-1)iäthylamino-3-methylbutan-2-on
wird durch Kondensation von Methyläthylketon, Formaldehyd und Diäthylamin hergestellt,
woran sich eine Umwandlung in das Oxim in der üblichen Weise anschließt; dieser
Stoff besitzt einen Siedepunkt von 332 bis 336° bei i8 mm Druck),'3-Diäthylamino-2-oxypropylamin,
2-Methylaminoäthylamin, 3-Butylamitiopropylamin, 3-(ß-Di,äthylaminoäthoxy)-propylamin
(s. [ournal of the American Chemical Society, 1944, Bd. 66, S. 725), 3-(ß-Diäthylaminoäthylmercapto)-propylamin,
5-Diäthylaminoi-aininop,entan, 2-Pyrrolidinoäthylamin (Siedepunkt 56 bis
56,5' bei i3 mm Druck, hergestellt durch Umsetzen von Pyrrolidin mit Bromäthylphthalimid
und darauf folgende Abspaltung des Phthalylrestes mit verdünnter Säure in der für
ß-Piperidinoäthylamin in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 18g1, Bd.
24, S. 1121 beschriebenen Weise). 1, 3-Bis-ci;iätliylamino-2-aminopropan,
N-Äthyl-N-ß - diäthylaminoäthyläthylendiamin, 2 - Piperidinoäthylamin, 3 - Piperidinopropylamin,
p - Diäthylaminoäthoxyanilin, p-Diäthylami-noäthylmercaptoanilin, 3-Diäthylamino-2,
2-dimethylpropylamin, 3-Di-n-b-utylaminopropylamin (s. Journal of the American Chemical
Society, 1944, Bd. 66, S. 729), N - Methyl - N -ß- diäthylaminoäthylpropylendiamin
(Siedepunkt 83 bis 85' bei 3 mm Druck, hergestellt durch Kondensieren von Acrylonitril
mit ß-Diäthylaminoäthylmethylamin und nachfolgendeReduktion des so gebildeten substituierten
Propionitrils) und ß-Piperi,dino-ß-methylät@hylamin (Siedepunkt 98 bis l02° bei
20 mm Druck, hergestellt durch Reduktion von a-Piperidinopropionitril mit Natrium
und Äthanol, Siedepunkt 98 bis ioo' bei 16 mm Druck, das selbst durch Kondensieren
von Piperidin mit Acetaldehydbisulfit und nachfolgende Reaktion mit Kaliumcyanid
in ähnlicher Weise wie für Piperidinoacetonitril in Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft, igo4, Bd. 37, S. 4082, beschrieben, erhältlich ist).
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Ein weiteres 1-Ierkmal der Erfindung wird in einem abgeänderten Verfahren
gesehen, bei dem der basische Substituent NR"-A-N R R' stufenweise eingeführt wird.
Hierbei wird die Arylaminopyrimidinverbindung, welche eine austauschfähige Gruppe
in der 2- oder 4-Stellung trägt, mit einer Aminoverbindung der Formel NHR"-A'-B
in Reaktion gebracht, worin A' das ganze oder einen Teil des oben angegebenen Brückengliedes
A lyedeutet und B eine reaktionsfähige Gruppe hezeichrnet, welche dann direkt, z.
B. mittels Ammoniak, oder indirekt durch Einwirkung einer Verbindung, die eine Aminogruppe
in der Gruppe NRR' aufweist oder die Einführung der GrupgeA"-NRR' gestattet, wobei
A' und A" zusammen das Brückenglied A darstellen, umgewandelt wird. Beispielsweise
kann die Gruppe B eine Oxygruppe oder ein Derivat derselben, z. B. ein reaktionsfähiger
Ester derselben, sein oder leicht darin umgewandelt werden, beispielsweise ein Halogenid.
Dieses wird dann in Reaktion gebracht mit einem Amin N H R R' oder einem aminosubstituierten
Amin N H2 A"'-N R R' oder einem oxy-oder mercaptosubstituierten Amin HO-A"'-NRR'
oder H S-A"'-N R R'( oder einem Alkalimetallderivat einer solchen Oxy- oder Mercaptoverbindung,
wobei die Komponenten so gewählt werden, dlaB A'-N H-A"', A'-O-A"' oder A'-S-A"'
das obererwähnte Brückenglied A darstellt. Eine weitere Abwandlung besteht darin,
daß die austauschfähige Gruppe in der 2- oder 4-Stellung der Arylaminopyrimidinverbindung
in Reaktion gebracht wird mit einem acylierten Diamin N H R"-AJN RAc, worauf dänn
diese Acylgruppe hydrolysiert wird. Weiterhin kann gewünschtenfalls eine ursubstituierte
Emdaminogruppe modifiziert werden, beispielsweise durch Alkylierung, Umwandlung
in eine heterocycli.sche Gruppe, beispielsweise Piperidinogruppe, oder dadurch,
daß sie mit einem halogensubstituierten Amin Halogen-A"'-N R R' in Reaktion gebracht
wird, so daß hierdurch das Brückenglied A erweitert wird zu A-N H-A"'.
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Diese 2- oder " 4-Arylaminopyrimidine, welche einen basischen Substituenten
in der 4- oder 2-Stellung enthalten, und die gegebenenfalls in den 5- und 6-Stellungen
andere, Substituenten enthalten können, stellen neue Verbindungen dar. Dieses sind
stark basische farblose oder schwach gelbe viskose Öle oder farblose kristalline
feste Stoffe. Wenn die Base Öle sind, können die kristalline Stoffe darstellenden
Pikrate für die angegebenen Zwecke verwendet werden. Die Basen bilden mit mineralischen
und anorganischen Säuren farblose Salze. Die Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise
mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel- und Phosphorsäuren oder mit niedermolekularen
organischen Säuren, beispielsweise Essig-, Milch-, Wein- und niederen Alkansulfonsäuren,
beispielsweise mit Methansulfonsäure, sind wasserlöslich. Die Salze mit Säuren von
höherem Molekulargewicht, wie beispielsweise Methylen-bis-2, 3-oxynaphthoesäure
und Methylen-bis-salicylsäure sind in Wasser schwach löslich.
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In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung
angegeben. Die Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1 25, Teile 4-Chlor-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin
und 4,25 Teile ß-Diäthylaminoäthylamin werden unter Umrühren 6 Stunden lang auf
120 bis 13o° erwärmt. Die entstehende Schmelze wird in 5oo Teilen heißer verdünnter
Salzsäure gelöst. Nach dlem Abkühlen wird die Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxydlösumg
alkalisch gemacht und die als ein Öl frei gewordene Base wird mit Chlorofotm extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird zweimal mit 25o Teilen 5oloiger wäßriger Essigsäure geschüttelt.
Die wäßri.gen Extrakte werden vereinigt und idurch Zugabe von Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die frei gewordene Base wird mit Chloroform extrahiert und der
Chloroformextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Das Rückstandsöl
wird dann im Vakuum destilliert. Bei einer Temperatur von 224 bis 226° und einem
Druck von 0,03 mm destilliert 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin
über. Dieses bildet ein Dipikrat, welches aus ß-Äthoxyäthanol in dicken gelben Prismen
mit einem Schmelzpunkt von 2i9 his 22o° auskristallisiert.
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Die Base, kann in ihr Dihydrochlorid übergeführt werden durch Auflösen
in einem überschuß an 2 ri-Salzsäure und Verdampfen der entstehenden Lösung im Vakuum
bei so bis 55°. Der Rückstand wird getrocknet und timkristalliisiert aus einer .Mischung
von Äthylalkohol und Äthylacetat und schließlich aus Äthylalkohol, wodurch 4-ß-Diäthylaniino@itlivlamino
- 2-p-chloranilino -6-methylpyrimid'itidiliydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von
270
his 27t° (Zersetzung) erhalten wird.
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In ähnlicher Weise kann aus .4-C'h1or-2-p-chlorairilino-6-methylpyrimiidin
und i-Diäthylamino-3-aminopropan das 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-li-chloranilino-6-methylpyrimi,d'in
(Siedepunkt 225° bei o,4 mm Druck) erhalten werden. Das Pikrat besitzt nach dem
Umkristallisieren aus f-Äthoxyäthanol einen Schmelzpunkt von 219o. Das entsprechende
Dibydrochlorid schmilzt nach dein L'inkristallisieren aus Äthanol bei 252 bis 254°.
Is ist in Wasser leicht löslich.
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In entsprechender Weise wird aus 4-Clilor-2-li-cliloranilino-6-m,ethylpyrimidin
und i-Diäthylainino-4-aminopentan das 4-b-Diäthylaminoa -mekhylbutylamino- 2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin
als klares gelbes viskoses 01 mit einem Siedepunkt von 21o° bei o,9 mm bruck
erhalten. Das Pikrat kristallisiert aus einer Mischung von /3-Äthoxyäthanol und
Äthanol in gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 17o°. Das Dihydrochlorid
schmilzt bei, 234 bis 237° nach dem Kristallisiereai aus einer Mischung von Äthanol
und Äthylacetat, aus der es sich in farblosen .Nadeln abscheidet.
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In entsprechender Weise wird aus 4-Chlor-2-p-cllloranilino-6-methylpyrimidin
und i-Diäthylamii1o-4-aminobutan das 4-b-Diäthylaminoiiutylainino-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin
erhalten. Das Di,li@-drochlori,d schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol
hei 245 bis 2d7°. Es bildet farblose Nadeln.
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In ähnlicher Meise wird aus 4-Clilor-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin
und i-Dimethylamino-3-aminopropan das 4-y-Dimethylaminopropylamino-2-chloranilino-6-met.hylpyrimidin
erhalten, dessen Dihydrochlorid aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert
und einen Schmelzpunkt von 131 bis 134° besitzt.
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In ähnlicher Weise kann durch Umsetzen von 4-Chlor-2-p-chloranilino-6-nietli5-lpyrimidin
mit i-Piperidino-3-aminopropan das 4-y-Piperidinopropylamino-2-p-chloraniliiio-6-metliylpyrimidin
erhalten werden, dessen I>ili_@,drochlorid bei 289 bis 292° schmilzt.
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Durch Umsetzen von 4-Clilor-2-chloranilino-6-methvlpyrimi-din und
p-('3-Diätliylaininoäthoxy)-anilin wird 4-p-(fl-Diätliylaniinoäthoxy)-aniliiio-2-p-chloranilino-6-methylpyrimi,din
erhalten, Nvelclies nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von
150 bis i62° besitzt.
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Durch Umsetzen von 4-Clilor-2-p-cllloranilino-6-methylpyrimidi:n mit
i-n-I3utylaniino-3-aminopropan wird das 4-y -n-13utylaniinopropylamino-2-p-cllloranilino-6-inethyll>yrimidin
erhalten, dessen Dihydrochlorid unter Zersetzung 1>e1 232 bis 235° schmilzt. -13empiel
12,7 Teile 4-Clilor-2-p-chloranilitio-6-methvlpyrimid in, 5,1 Teile 2-Dimeth5-laniinoätliylamin
und 3,75 Teile Eisessig werden unter Umrühren 3 Stunden lang auf ioo° erwärmt. Die
entstehende Reaktionsmischung wird in Zoo Teilen heißer verdünnter Salzsäure gelöst.
Nach dem Filtrieren von einer geringen Menge ungelösten Stoffes wird die Lösungdurch
Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das ausgefällte
01 wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zweimal mit
iooTeilen 5o!oiger Essigsäure geschüttelt, die wäßrigen Extrakte werden vereinigt
und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Base wird abgeschieden
und in heißer 21i-Salzsäure gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Dihydrochlorid
des 4 - @3 - Dimefhylaminoäthylamino - 2 - p - cliloranilino -6-methylpyrimidins
aus. Dieses wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Beim Umkristallisieren aus
Äthanol wird es in Form von farblosen 'Nadeln erhalten, die einen Schmelzpunkt Voll
213 bis 215'
besitzen. Beispie13 15,5 Teile 2-p-Cliloranilino-4-phenoxy-6-metliylpyrimidin
(Schmelzpunkt 126 bis 127°, hergestellt durch Erwärmen von 4-Clilor-2-1)-chloranilino-6-inethylpyrimidin
mit Natriumphenolat in Phenol) und 7,25 Teile ß-Diätliylamiiioätliylamin werden
zusammen in .45 Teilen Phenol 8 Stunden lang auf 12o bis 13o° unter Umrühren erwärmt.
Nach einer geringen Kühlung wird die noch geschmolzene Reaktionsmischung in einen
Oberschuß von verdünnter Natriumliydroxvdlösung ausgegossen und das sich abscheidende
01 wird finit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird zweimal mit ioo Teilen 5e/oiger wäßriger Essigsäure geschüttelt und die wäßrigen
Extrakte werden vereinigt und mit Natriumhvdroxydlösung alkalisch gemacht. Es scheidet
sich ein 01 ab, «-elches in ioo Teilen 7o/oiger Salzsäure aufgelöst wird.
Diese t.ösung wird unter verringertem Druck bei 5o bis 6o° zur Trockne gedampft
und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 2-p-Chloraniiiaio-4-ß-diäthylaminoäthylamino-6-methylpyrimidin<lihydrochlorid
erhalten wird, das einen S S chmelzpunkt von 269 bis 270° besitzt.
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Wenn in gleicher Weise gearbeitet wird mit io,4 Teilen des Dihydrochlori,ds
oder 8,5 Teilen des .%-lonoliydrcxhlorids des ß-Diäthylaniinoäthylamins an Stelle
der 7,25 Teile der freien Base in dem soeben beschriebenen Verfahren, ergeben sich
bessere :luslteuten all 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylamitioätliyl:iniino-6-methytpyriniidindihydrochlorid.
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Wenn in der soeben beschriebenen Weise gearbeitet wird, jedoch an
Stelle 'der 7,25 Teile ß-Diätliylaminoäthylamin 8,1 Teile y-Diäthylaminopropylami
i verwendet werden, wird 2-p-Chloranilino - 4 - y- diäthylaminopropylamino -6-methylpyrimidindiliydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 25.I° erhalten.
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Bei Anwendung von 11,3 Teilen des Dihydrochlorid s oder
9,3 Teilen des Nlonohydroohlorids an Stelle der 8,1 Teile des freien y-Diäthylaminopropylamins
und im übrigen gleicher Arbeitsweise wird mit verbesserten Ausbeuten 2-p-Chloranilino-.4-#,-diäthylaniinopropylamino-6-methylpyrimidindiliydrochlorid
erhalten. 13eispiel4 25,:1 Teile 4-Clilor-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin und
12.2 Teile Äthanolamin werden verrührt und zusammen io Stunden lang auf i2o bis
13o° erwärmt. Die sich ergebende Schmelze wird mit 3oo Teilen Wasser erwärmt, und
der hierbei erhaltene feste Stoff wird abfiltriert. Er wird dann mit verdünnter
Natriumhydroxydlösung gerührt, erneut filtriert und mit Wasser gut gewaschen. Durch
Umkristallisieren aus Methanol wird 2 - p -Chlorabi 1 ino-4-ß-oxYäthYlamino-6-methylpyrimidin
erhaltest, das einen Schmelzpunkt von 157 bis 158° besitzt. Es bildet ein Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 2ig°, das in Wasser schwach löslich ist.
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14 Teile 2-p-Chloranilino-4-ß-oxYäthylamino-6-me tliy lpy r i m i
d i n und 42 Teile Phosphoroxych lori d werden 15 1vlinuten lang am Rückflußkühler
behandelt. Der Oberschuß an Phosp'horoxychlorid wird dann durch Destillation im
Vakuum bei 5o bis 6o° entfernt. Der Rückstand wird auf zerkleinertes Eis ausgegossen,
und die Mischung wird unter 1Züliren 2 Stunden lang stehengelassen. Das sich abscheidende
Produkt wird abfiltriert und in Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird konzentrierte
Salzsäure zugegeben, wodurch 2-p-Chloranilino-4-j3-clilorätliyiamino-6-metliylpyrimidinhydrochlorid
sich in Rachen Nadeln abscheidet, die einen Schmelzpunkt von 290 bis 2g1° besitzen.
ii,i Teile 2-p-Chloranilino-4-ß-chloräthylamino-6-metihylpyrimidinhydrochlorid und
3o Teile Diäthylamin werden in eurem geschlossenen Kessel 8 Stunden lang auf 14o°
erwärmt. Der Kessel wird dann geöffnet und ein etwaiger ÜberschuB an Diäthylamin
wird durch zweistündiges Erwärmen des Inhalts auf ioo° bei Atmosphärendruck abdestilliert.
Nach' dem Abkühlen wird die Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht, und die sich abscheidende ölige Base wird mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformlösung wird zweimal mit i5o Teilen 5o/oiger Essigsäurelösung geschüttelt.
Die wäßrigen Extrakte werden und durch Zugabe vors Natriumhydroxydlösungalkalisch
gemacht. Diefreigemachte Base wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt.
wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert
und das Rückstandsöl wird im Vakuum destilliert. Die bei 2i5 bis 225° unter einem
Druck von o,oi bis o,i5 mm siedende Fraktion wird aufgefangen., und sie besteht
aus 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin. Das Pikrat der
Base .schmilzt. nach dem Umkristallisieren aus ß-Äthoxyäthanol bei 21g bis 22o°.
Beispiel 11,5 Teile 4-Chlor-2-(4 -dimethylami-noanilino)-6-methylpyrimidin und 7,1
Teile y-Diäbhylaminopropylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 12o bis i 3o °
erwärmt. Nach denn Abkühlen wird die ReaktionGmischung in verdünnter Salzsäure gelöst,
und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung :alkalisch gemacht. Die
als 01 frei werdende Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird zweimal mit 3oo Teilen 5o/oiger Essigsäure extrahiert, und die Säureextrakte
werden vereinigt und mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Base wird
mit Chloroform extrahiert, die Lösung wird getrocknet und das Chloroform wird im
Vakuum abdestilliert. Der aus 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(4 -dimethylami.noanil.ino)-6-methylpyrimidin
bestehende Rückstand wird in Bromwasserstoffsäure, gelöst Lund Essigsäure zugegeben,,,
wodurch das TrihydTobrQmid ausfällt. Dieser Stoff wird abfiltriert, mit Aoeton gewaschen,
getrocknet und aus Äthanol auskristallisiert. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt
von 156 bis 158'. Beispiel 6 32,3 Teile 4-Chlor-2-ß-la.phthylamino-6-methylpyrimidin
und 17,4 Teile ß-Diäthylaminoäthylamin werden verrührt und io Sturkden lang zusammen.
auf i 2o bis 130 ° erwärmt. Die entstehende Schmelze wird in 6oo Teilen verdünnter
Salzsäure gelöst. Nach dem Alkalischmachen durch Zugabe von Natriumhydroxyd wird
die in Form eines Öles frei gewordene Base mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird zweimal mit 25o Teilen 5o/eiger verdünnter Essigsäure geschüttelt, die wäßrigen
Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht.
Die
frei gewordene Base wind abgeschieden und mit 300 Teilen 2 n-Salzsäure
verrührt. Das sich abscheidende Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen
und bei 6o bis 65' getrocknet. Es wird durch Umkristallisieren aus Äthanol
gereinigt. Auf diese Weise entsteht 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-ß-naphthylamino-6-niethylpyrimidindihydrochlorid
in Form von farblosen Nadeln, welche einen Schmelzpunkt von 252 bis 254° (Zersetzung)
besitzen.
-
In entsprechender Weise wird aus 4-Chlor-2-ßnaphthylamino-6-methylpyrimidin
und i-Diäthylamino-3-aminopropan :das 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-ß,naphthylamino-6-methylpyrimidin
erhalten. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 259 bis 26o' unter Zersetzung nach idem
Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat, und es ist in
Wasser leicht löslich.
-
In ähnlicher Weise wind aus 4-Chlor-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimidin
und i-Diäthylamino-4-aminopentan@das 4-ö-Diäthylamino-a-methylbuty 1-amino-2-ß-naphthylamino-6-metyhlpyrimidin
erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Kristallisieren aus einer Mischung
von Äthanol und Äthylacetat unter Zersetzung bei 268 bis 270'.
-
In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-ß-rfaphthylamino-6-merhylpyrimi'din
und i-Diäthylamino-4-aminobutan das 4-8-Diäthylaminobutylamino-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimidin
erhalten. Das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung
von Äthanol und ÄthylaCetat bei 262 bis 263 ° unter Zersetzung.
-
Aus 4-C'hlor-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimid'in und p-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-anilin
wird das 4-p-(ß-Diäthylaminoäthoxy) -anilino-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimiid'in
erhalten. Das aus Ätliariol umkristallisierte Dihydrochlorid schmilzt bei 269 bis
27i ° unter Zersetzung.
-
Beispiel 7 11,7 Teile 4-Chlor -2-(6'-methoxy-2'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin
und 5,7 Teile ß-Diäthylaminoäthylamin werden verrührt und 6'/z Stunden lang auf
12o bis 130' erhitzt. Die entstehende Schmelze wird in verdünnter Salzsäure
gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht.
Die frei gewordene ölige Base wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit
25o Teilen 5o/oiger wäBriger Essigsäure geschüttelt und der wäBrige Extrakt wird
erneut durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das frei gewordene
Öl wird abgeschieden und in 6o Teilen 2n-Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird im
Vakuum bei 50 bis 6o° verdampft, und der feste Rückstand wird mit Aceton
verrührt und filtriert. Der feste Stoff wird mit Aceton gewaschen und bei 6o bis
65 ° getrocknet. Er wird durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol gereinigt.
Auf diese Weise entsteht 4-ß-Diäthylarninoäthylamino-2-(6'-methoxv-2' - naplithylamino)
- 6 - methylpyrimidindihydrochlorid in Form von farblosen Nadeln. die unter Zersetzung
hei 228 bis 230° schmelzen. In ähnlicher Weise wird aus 4-Clilor-2-(6'-brom-2'-naphthylamino)-6-methylpy#rimidin
und ß-Diäthylaminoäthylamin das 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-(6'-brom-2'-naphtylilamino)-6-methylpyrimid:in
erhalten. Das Dihydrochlorid bildet farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
290' (Zersetzung).
-
In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-(6'-brom-2'-naphthyl)-6-methylpyrimidin
und y-Diätliylaminopropylamin das 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(6'-broin-2'-naphthylamino)
-6-inethylpyrimidin erhalten, dessen Di:hydrochlorid unter Zersetzung bei 259 bis
26o' schmilzt.
-
Aus 4-Chlor-2-(6'-brom-2'-naplitliylamino)-6-inethylpyrimid'in und
y-Diinethylaminopropylamin wird 4-y-Dimethylaminopropylamino-2-(6'-brom-2'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin
erhalten, dessen Di'hydrochlorid unter Zersetzung bei 234 bis 236" schmilzt.
-
Aus 4-Chlor-2-(6'-broni-2'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin und ß-Diniethvlaminoäthylamin
wird 4-ß-Dimethylaminoäthylaniino-2 - (6'-brom-2'-naplityhlamino)-6-methylpyrimidin
erhalten, dessen Dihydrochlorid unter Zersetzung bei 276 bis 278 schmilzt.
-
Aus 4-Chlor-2-(6'-brom-2'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin und y-Piperidinopropylamin
wird das 4-y-Piperidinopropylamino-2-(6'-brom-2'-naphthylamino)-6-methylpy rimidin
erhalten, dessen Dihydrochlorid bei 256 bis 258` schmilzt. Beispiel 8 9,75 Teile
4-Clilor-2-(3'-chloranilino)-6-metliylpyrimidin und 6,25 Teile y-Diätliylaniinopropylamin
werden unter Umrühren 8 Stunden lang auf 12o bis 130' erwärmt. Die Reaktionsmischung
wird dann in Zoo Teilen verdünnter Salzsäure gelöst, abgekühlt und mit Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die sich abscheidenide ölige Base wird mit Chloroform extrahiert,
und diese Chloroformlösung wird zweimal mit ioo Teilen 5o/oiger wäßriger Essigsäure
extrahiert. Die Essigsäureextrakte werden vereinigt und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die frei gewordene Base wird erneut mit Chloroform extrahiert
und die Chloroformlösung wird mit 2n-Salzsäure extrahiert, und zwar in zwei Stufen
unter Anwendung von i5o und ioo Teilen. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt
und im Vakuum bei 6o bis 65' abgedampft. Es bleibt als kristalliner fester
Stoff 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(3'-chloran.ilino) -6-methylpyrimidindihydrochlorid
zurück. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bildet dieser Stoff farblose Nadeln
mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217 °.
-
In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-(2'-chloranilino)-6-methylpyrimidin
und ;"-Diäthylaminopropylamin das 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(2'-chloranilino)-6-methylpyrimidin
erhalten, dessen Dihydroehlorid bei z38 bis 239' schmilzt.
-
In gleicher Weise wird durch Umsetzen von 4-Chlor-2-(2'-chloranilino)-6-metliylpyrimidin
und ß-Diäthylaminoäthylamin das -j-ß-Diäthvlaminoäthylamino
-2-
(2'-chloranilino) -6-methy lpyrimidi.n erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt
von 251 bis 253 ° besitzt.
-
Beispiel 9 19 Teile 4-Chlor-2-(2', 4'-dichloranilino)-6-methylpyrimidin
und 1o,8 Teile y-Diäthylaminopropylamin werden innig gemischt und 8 Stunden lang
auf 12o bis 130-- erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in verdünnter
Salzsäure aufgelöst. Sie wird dann durch Zusatz von Natriu,mhydroxydlösung alkalisch
gemacht, und frei gewordene Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird zweimal mit 25o Teilen 5o/oiger wäBriger Essigsäure extrahiert, und die Säureextrakte
werden vereinigt und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die
so frei gewordene Base, welche aus 4-y-Diät'hylaminopropylamino-2- (2', 4 -dichloranilino)
-6-methylpyrimidin besteht, wird abgeschieden und durch Destillation unter hohem
Vakuum gereinigt. Sie besitzt bei einem Druck von 0,02 mm einen Siedepunkt von 2o8
bis 21o° und bildet ein Pikrat, welches nach dem Umkristallisieren aus ß-Äthoxväthanol
bei 21o bis 211 ° schmilzt.
-
Um das Dihydrochlorid zu bilden, wird die Base in 2n-Salzsäure aufgelöst,
und konzentrierte Salzsäure wird zugegeben, wodurch das Hydrochlorid langsam auskristallisiert.
Es wird dadurch weiter gereinigt, daB es in Wasser gelöst und durch Zugabe von konzentrierter
Salzsäure wieder ausgefällt wird. Nach dieser Behandlung schmilzt es bei 2o8 bis
21o°.
-
In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-(3', . dichloranilino)-6-methylpyrimidin
und y-Diäthylaminopropylamindas 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(3', 4 -dichloranilino)-6-methylpyrim,idin
erhalten. Das Dihydrorhlorid dieser Verbindungbesitzt einen Schmelzpunkt von 237
bis 239'.
Beispiel 1o 25 Teile 4-C'hlor-2-(4'-methoxyanilino)-6-methylpyrimidin
und 14 Teile ß-Diäthylaminoätliylamin werden gemischt und zusammen 6 Stunden lang
auf 12o bis 13o° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in verdünnter
Salzsäure gelöst. Sie wird dann durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht, und die frei gewordene Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung
wird zweimal mit Zoo Teilen 5 o/oiger Salzsäure extrahiert, die Säureextrakte werden
vereinigt und durch Zugabe von NätriumhydToxydlösung alkalisch gemacht. Die Base
wird abgeschieden und in 8o Teilen 2n-Salzsäure aufgelöst, worauf die Lösung im
Vakuum bei 5o bis 6o' zur Trockne gedampft wird. Das zurückbleibende Dihydrochlorid
von 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-(4'-methoxyanilino)-6-methylpyrimidin wird durch
Kristallisieren aus Äthylalkohol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von
231 bis 232'.
-
In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-(2'-methoxyanilino)-6-methylpyrimidin
und ß-Diäthylaminoäthylamin das 4-ß-Diäthylaminoät'hylamino-2-(2'-methoxyanilino)-6-methylpyrimidin
erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 272 bis 273 ° besitzt.
-
Aus 4-Chlor-2-(4 -methylanilino)-6-methylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin
wird das 4-ß-Diäthylamipoäthylamino-2-(4 -methylanilino-6-methylpyrimidin erhalten,
dessen Dihydrochlorid einen SchmeIzpunkt von 216 bis 218' besitzt.
-
Aus 4-Chlor-2-(4 -methylmercaptoanilino)-6-methylpy rimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin
wird das 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-(4 -methylmercaptoanilino)-6-methylpyrimi,din
erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 232 bis 234' besitzt.
-
Aus 4-Chlor-2-anilino-6-methylpyrimildin und dem gleichen Diamin wird
das 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-anilino-6-methylpyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid
einen Schmelzpunkt von 264' (unter Zersetzung) besitzt.
-
Aus 4-Chlor-2-(2'-methylanilino)-6-methylpyrimidin und dem gleichen
Diamin wird das 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2- (2'-methylanilino-6-methylpy rimidin
erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 237 bis 238' besitzt.
-
Aus 4-Chlor-2-(3'-methylanilino) -6-methylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin
wird das 4-ß-Diätyhlaminoäthylamino-2- (3'-methylanilino) -6-methylpyrimidin erhalten,
dessen pihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 272 bis 274° besitzt.
-
Aus 4-Chlor-2-(4 -äthoxy anilino-6-nlethy lpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin
wird 'das 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-(,4!- äthoxyanilino) -6-methylpyrimidin erhalten,
dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 211 bis 213' besitzt.
-
Aus 4-Chlor-2-a-naphthylamino-6-methylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin
wird 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-a-naphthylamino- 6 - methylpyrimidin erhalten,
dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 275 bis 276' (unter Zersetzung)
besitzt.
-
Aus 4-Chlor-2-(4'-chlor-1'-nap'hthylamino)-6-methylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin
wird 4 - ß - Diäthylaminoäthylamino - 2 - (4 -chlor -1'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin
erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunk von 294 bis
295'
besitzt.
Beispiel 1l 15 Teile 4-Chlor-2-(2'-methyl-4 -chloranilino)-6-methylpyrimidin werden
mit 13 Teilen y-Dibutylaminopropylam-in 8 Stunden lang auf 12o bis 130' erwärmt.
Die Reaktionsmischung wird in verdünnter Salzsäure gelöst und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die frei gewordene. Base wird mit Chloroform extraliiert, die
Lösung wird getrocknet und das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende
Base wird im Vakuum destilliert. Es entsteht 4-y-Dibutylaminopropylamino - 2 -:
(2'- methyl - 4'- chloranilino)-6-methylpyrimidin. Dieses besitzt einen Siedepunkt
von 236° bei o,o6 mm Druck und bildet ein Pikrat, welches nach dem Umkristallisieren
| aus einer Mischung von f-Äthoxyätlianol und |
| Äthanol bei 157 bis i59° schmilzt. Um das |
| Dilivdrochlorid herzustellen, wird die Base in |
| 2 n-Salzsäure gelöst und die Lösung im Vakuum |
| zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird aus |
| einer Mischung von Äthylalkohol rund Äthylacetat |
| unikristallisiert, wodurch das 4-y-Dibutylamino- |
| propylamino-2-(2'-methyl-4 -cliloranilino)-6-methyl- |
| 1)yriniidindi'hvdrochlorid erhalten wird, das einen |
| Schmelzpunkt von 204 bis 205' besitzt. |
| In ähnlicher Weise wird aus 4-Clilor-2-(2'-methyl- |
| 4'-cliloranilino)-6-methylpyrimidin und y-Diäthyl- |
| aminopropylamin das 4-y-Diätti#,laminopropyl- |
| . anli 110 -2-(2'- methyl-4'-cliloraiiilitio)
-6-methylpyri- |
| mitIin erhalten, dessen Dihydrochlorid einen |
| Schmelzpunkt von 150 bis i52° besitzt. |
| In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-(3'-chlor- |
| 4'-nietliylanilino)-6-methylpyrimidin und y-Diäthyl- |
| ani inopropylamindas 4-y-Diäthylaminopropy lamino- |
| 2-(3'-chlor-4'-methylanilino)-6-metliy1pyrimidin er- |
| halten, dessen Dihydrochlorid eitlen Schmelzpunkt |
| von 230 bis 232 ° besitzt. |
| Aus ;,-Diäthylaminopropylamin und 4-Clilor- |
| 2-(3', . -dimethylanilino)-6-metliylpyrim@idin wird |
| 4-;,-I)iäthylaininopropylamino-2-(3', 4 -dimethylani- |
| litio)-6-methylpyrimidin erhalten, dessen Dihydro- |
| chlorid einen Schmelzpunkt von 222 bis 224° |
| besitzt. |
| Aus dem gleichen Diamin und dem isomeren |
| 4-Chlor-2-(3', 5'-dimethylanilino)-6-methylpyrimi- |
| din wird das4-;,-Diäthylaminopropylamino-2-(3', 5'- |
| (limetliylanilino)-6-met'hylpyrimidin erhalten, des- |
| sen Dihydroclilorid einen Schmelzpunkt von 3o6 |
| 1)1s 3086 besitzt. |
| Aus dem gleichen Diamin und 4-Chlor-2-(3', 5'- |
| clil)romanilino)-6-niethylpyrimidin wird 4-y-Di- |
| ätliylaminopropylaminö-2-(3', 5'-dibromanilino)-6- |
| nie thv-lpyrimidin erbalten, dessen Dihydrochlorid |
| einen Schmelzpunkt von 264 bis 266° besitzt. |
| Aus dem gleichen Diamin und 4-Chlor-2-(4 -- |
| 1)romanilino)-6-methylpyrimi,din wird 4-y-Diäthyl- |
| anlitiopropylamino-2- (4 -bromanilino) -6;A' metliyl- |
| pyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid einen |
| Schmelzpunkt voll 255 bis 257° besitzt. |
| :\tis 4-Chlor-2-(4 -butylaniiino)-6-metliylpyri- |
| midin und y-Diäthylaminopropylamin wird das 4-y- |
| 1)iäthylaminopropylamino-2=(4 -butylanilino)-6- |
| niethvlpyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid |
| einen Schmelzpunkt von 188 bis rgo° besitzt. |
| -\tis 4-Chlor-2-(4 -carbomethox),anilino)-6- |
| methylpyrimidin und ,9-Diäthylaminopropylamin |
| wird 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(4 -carbo- |
| iiiethoxyanilino)-6-metliylp),rimidiii erhalten, dessen |
| Dibvdrochlorid einen Schmelzpunkt von 263 bis |
| 265° besitzt. |
| Atis |
| =phenylanilino)-6-m:ethylpyrimi- |
| (Iin und y-Diäthylaminopropylamin wird 4-;,-Di- |
| ätliylaminopropylamino-2-(4'-pllenylatiilino)-6-nie- |
| tli@.l1)yriniiditi erhalten, dessen Di'hydrochlorid |
| einen Schmelzpunkt von 2.4.4 bis 246° besitzt. |
| Ans 4-Chlor-2-(4 -nitroanilino)-6-metliylpyrimi- |
| din tin(I;,-Diäthylamitiopropylamin wird 4-;,-Diätliyl- |
| aminol)i-opylamilio-2-(4'-nitroanilino)-6-methylpyri- |
| niidin erhalten, desscii 1)ilil-drochli@riii c111,11 |
| Schmelzpunkt von 226 1)1s 23.2 - 1)esltZt. |
| Atis dem gleichen I)iamin und 4-Chlor-2-(4'- |
| cyanoanilino)-6-inetlivlh%-riniicIin wird 4-;-Diät@vl- |
| aminoprol>ylaniitio- 2-(4'-c@:inoaiiilino) -6-nietlivl- |
| pyrimidin erhalten, dessen 1)ili\-dr(>cliloric1 einen |
| Schmelzpunkt von 249 bis 2,51 °hesitzt. |
| 6,3 Teile 2-p-Cliloi-anilino-4-clilor-6-plienyl1)yri- |
| midin werden unter Umrühren 8 Stunden lang auf |
| 125 bis 135 ° mit 3 Teilen /3-Di:itliylaininoätllvlainin |
| erwärmt. Die entstehende Schmelze wird in 5o0 |
| Teilen 'heißer verdünnter Salzsüurc gelöst und |
| durch Zugabe von \ atriumh@ rlr @-)xvdlösung allka- |
| lisch gemacht. Die so irei gc°@@@@rdcne Fase wird |
| mit Chloroform extrahiert und der Chloroform- |
| extrakt wird verdampft. Der i>li<ge Rückstand wird |
| in iooTeilen 5(1/oiger i@@ißrigerEssigsäure gelöst, |
| filtriert und das Filtrat durch Zugalx von \atrium- |
| hydroxydlösung alkalisch gemacht. Die hierbei |
| wieder frei gewordene Nase NN M1 finit Äther extra- |
| liiert und der Ätherextrakt iiber wasserfreiem |
| Kaliumcarbonat getrocknet. \ach dein Abdestil- |
| lieren des Äthers wird der ölige Rückstand in |
| heißer 2n-Salzsäure gelöst. Beim .\1)kühlen scheidet |
| sich 2-p-C'hloranilino-4-ii-diiitll%-laminoäthylainü1o- |
| 6-plieliylpyrimidindi'hvclrocliloi-id ab, das abfiltriert |
| wird. Nach dem Umkristallisicren aus Äthanol be- |
| sitzt dieses einen Schmelzpunkt Von 277 his 279° |
| (unter Zersetzung). |
| In ähnlicher ';';-eise aus 2-1)-1letiivlanilino- |
| 4-chlorpyrimidin (Schmelzpunkt i i 2 1)1s i1.40) und |
| /3-Diäthylaminoätliylamin das 2-1)-\tethvlanilino- |
| 4-'3-diäthylaminoäthvlaniiliol)yriniidin erhalten, des- |
| sen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt vors 220 |
| bis 22I ° besitzt, |
| In ähnlicher Weise wird atls 2-1)-Cliloranilino- |
| 4-chlorpyrimidi.n und ;,-Diätliylaininopropylamiil |
| das 2-p-Chloranilino-4-y-diäthylaniinopropylamino- |
| pyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid einen |
| Schmelzpunkt von 208 bis 21o° l)esitzt. |
| Aus 2-p-Chloranilillo-4-clilni--5, 6-dimetliyll)yri- |
| midin und y-Diätliylaininol)ropylamin wird 2-p- |
| Chlorani@ino-4-y-diäthy@aminopr@py@amino- 5, 6-di- |
| methylpyrimidin erhalten, desscli Dilivdrochlorid |
| einen Schmelzpunkt von 277 bi S 279° 1)esitzt |
| (unter Zersetzung). |
Beispiel 13 1o,5 Teile 2-p-Chloranilino-4-clilor-5-ätlly1-6-inethylpyrimidin und
4,1 Teile f-Diniethylaminoäthylamin werden verrührt und zusammen 8 Stunden lang
auf 125 bis i35° erwärmt. Die entstehende Schmelze wird in 5oo Teilen heißer verdünnter
Salzsäure gelöst und noch in der Wärine durch Zugabe von Natriumhydroxydlösting
alkalisch gemacht. Die dabei frei werdende Base wird mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird dreimal mit Zoo Teilen 5o/oiger wäßriger Essigsäure geschüttelt,
und die Essigsätireextrakte werden vereinigt und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die frei gewordene
Base wird mit Chloroform
extrahiert, die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet,
und das Chloroform wird abdestilliert. Es bleibt 2-p-C'hloran.ilino-4-ß-dimetthhylaminoäthylamino-5-äthyl-6-methylpyri.midin
als fester Körper zurück. Dieser wird durch Kristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt
6o bis 8o°) gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 115 bis 116'.
-
Zwecks Herstellung des Dihydrochlorid-s wird die rohe Base in heißer
2n-Salzsäure gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert 2-p-Chloranilino-4-ß-d-imethylaminoäthylamino-5-äthyl-6-methylpyrimidindihydrochlorid
aus. Dieses kann durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt werden und besitzt
dann einen Schmelzpunkt von 262', wobei es sich zersetzt.
-
Durch Reaktion der gleichen Chlorverbindung mit ß-Diäthylaminoäthylamin
%vird 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylami:no-s-äthyl-6-methylpyrimidin erhalten,
welches nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6o°) einen
Schmelzpunkt von 92 bis 94' besitzt. Das Dihydrochlorid, welches aus einer, Mischung
von Äthanol und Aceton umkristallisiert ist, besitzt einen Schmelzpunkt von 258
bis 26o°.
-
\'Venn a,-Dimetliylaminopropylamin als Diamin verwendet wird, wird
in ähnlicher Weise 2-p-Chloranilino-4-,"-dimetlivlaminopropylamino -5 - äthyl-6-methylpyrimiditi
erhalten. Dieses besitzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt
100 bis 12o°) einen Schmelzpunkt von 126 bis 128'. Das Dihydrochlorid
besitzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Aceton einen
Siedepunkt von 244 bis 246°.
-
Durch Umsetzen von 2-p-Chlorarnilino-4-chlar-5-ätiiyl-6-methylpyrimidin
und y-Diäthylaminopropylamin wird2-p-Cliloranilin0-4-y-diäthylaminohropylainino-5-äthvl-6-methylpyrimidin
erhalten, welches nach dem Umkristallnsieren aus Petroläther sich in Form farbloser
Tropfen ausscheidet, die einen Schmelzpunkt von 1o8 bis 1o9 ° besitzen. Das D-ihydrochlorid
kristallisiert aus Äthanol und schmilzt dann unter Zersetzung bei 272 bis 274°.
Beispiel 14
| io,9 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-brom-6-me- |
| thylpyrimidin und 5,3 Teile y-Diäthylaminopropyl- |
| amin werden verrührt und 8 Stunden lang auf |
| 125 bis 135 ° erwärmt. Die sich ergebende Schmelze |
| wird in heißer verdünnter Salzsäure gelöst. Die |
| saure Lösung wird mit Natriumhydroxydlösung |
| alkalisch gemacht, und die so frei gewordene Base |
| wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird |
| zweimal mit ioo Teilen 5 o/oiger wäßriger Essig- |
| säure geschüttelt. Die yereinigten essigsauren |
| Extrakte werden durch Zugabe von Natrium- |
| hydroxydlösun.g alkalisch gemacht, und- die frei |
| gewordene Base wird erneut mit Äther extrahiert. |
| Nach dem Trocknen über wasserfreiem Kalium- |
| carbonat Nvird der Äther al>destilliert. Es bleibt |
| 2 - 1i - Cliloranilino-4-"-diätlivlaminopropylamino- |
| 5-brom-6-metby-lpyrimidin zurück. Dieses kann ge- |
wünschtenfalls durch Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt 6o bis 8o°) gereinigt
werden und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 94 bis
96'. -
Um das Dihydrochlorid zu bilden, wird die rohe Base in heißer 2n-Salzsäure
gelöst. Beim Abkühlen wird 2-p-Chloranilino-4-y-diäthylami@nopropylamino-5-brom-6-methylpyrimidindihydrochlorid
erhalten. Nach dem Umkristallisi-eren aus Äthanol besitzt dieses einen Schmelzpunkt
von 136 bis i38°.
-
In ähnlicher Weise wird aus 2-p-Chlöranilino-4-chlor-5-phenylpyrimidin
und ß-Diäthylaminoäthylamin das 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylamino-5-phenylpyrimidin
erhalten, das einen Schmelzpunkt von 152 bis 153° besitzt. Das Dihydrochlorid dieses
Stoffes schmilzt unter Zersetzung bei 264 bis 266°.
-
Aus 2-p-Chlora,nilino-4-chlor-5-phenylpyrimidin und y-Diäthylaminopropylamin
wird 2-p-Chloran-i 1 ino-4-y-diäthylaminopropylamino -5- phenylpyrimidin mit einem
Schmelzpunkt von 155 bis 156' erhalten. Das Dihy drochlorid schmilzt bei 264 bis
266 °, nachdem es bei 262 ° erweicht.
-
Aus 2-p-Methoxyanilino-4-chlor-5-phenilpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin
wird 2-p-Methoxyani 1 i*o-4-ß-di äthylami.noäthylam ino - 5 - phenyl -pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159' erhalten. Das Dihydrochlori@d schmilzt unter
Zersetzung bei 2o9 bis 211'.
-
Aus 2-p-Chloranilino-4-chlorpyrimidin und dem gleichen Diamin wird
2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt von
71 bis 72' erhalten. Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 237
bis :238'.
-
Aus 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-methylpyrimidin und dem gleichen Diamin
wird 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylamino-5-methylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt
von 1o6 bis 1o8° erhalten. Das Dihydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 269
°.
-
Aus 2-p-Chloranilino-4-chlor-5, 6-dimethylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin
wird 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylamdnoäthylamino-5, 6-dimethylpyrimidin mit einem
Schmelzpunkt von Zoo bis 1o2 ° erhalten. Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt
von 27o bis 271 °.
-
Aus 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-phenoxypyrimidin (Schmelzpunkt 112
bis 113 °) und ß-Diäthylaminoäthylamin wird das 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylamino-5-phenoxypyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 85' erhalten. Beispiel 15 13,2 Teile 2-p-Chlorariilino-4-äthoxy-6-methylpyrimidin
(Schmelzpunkt87bis 88°) und9,84Teile 3-Diäthylamino- 1 -aminopropanmondhydrochlorid
werden gemischt und 6 Stunden lang unter Umrühren auf 185 bis 195' erwärmt. Nach
dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in warmer verdünnter Salzsäure gelöst, und
die entstehende Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die frei gewordene
Base wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wird mit 5 o/eiger
Essigsäure
extrahiert. Der essigsaure Extrakt wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch
gemacht, und die frei gewordene Base wird mit Chloroform extraliiert. Die Chloroformlösung
wird getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand in 2n-Salzsäure
aufgelöst. Die Lösung wird im Vakuum bei 5o bis 6o1 zur Trockne gedampft, und der
Rückstand wird nach dem Trocknen zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese
Weise entsteht 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-p-chloranilino- 6-methylpyrimidindiliydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 252°. Beispiel 16 8,6 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-benzyl-6-methylpyrimidin
(Schmelzpunkt 124 bis i25°) und 3,25 Teile ,B-Diäthylaminoäthylamin werden verrührt
und zusammen 8 Stunden lang auf 125 bis 135 ° erwärmt. Während die Schmelze
noch warm ist, wird sie in 4oo Teilen verdünnter Salzsäure gelöst, und die heiße
Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die sich ausscheidende
Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 5oo Teilen 5o/oiger wäßriger
Essigsäure gelöst. Die saure Lösung wird mit Holzkohle geklärt und dann durch Zugabe
von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die ausfallende Base wird mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, und das Chloroform wird abdestilliert.
Das zurückbleibende rolle 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylamino-5-benzyl-6-methylpyrimidin
wird aus Petroläther (Siedepunkt 6o bis 8o1) umkristallisiert und besitzt dann einen
Schmelzpunkt von 114 bis 115'.
-
Zwecks Herstellung des Diliydrochlorids wird die rohe Base in heißer
2n-Salzsäure aufgelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das Dihydrochlorid in Kristallen
aus. Diese können durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt werden, und sie
schmelzen dann unter Zersetzung bei 255 bis 266'.
-
In ähnlicher Weise kann aus dem gleichen Chlorpyrimidin und y-Diäthylaülinopropylamin
das 2-p-C'hloranilino-4-y-diäthylaminopropylamino-5-benzyl-6-methylpyrimidin hergestellt
werden, das einen Schmelzpunkt von 104 bis 1o51 besitzt. Das Dihydrochlorid besitzt
einen Schmelzpunkt von 274 bis 276°.
-
Aus dem gleichen Chlorpyrimidin und y-Dimethylaminopropylamin wird
2-p-Chloranilino-4-y - dimethylaminopropylamino - 5 - benzyl - 6 - methylpyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 114' erhalten.
-
Aus 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-benzyl-6-methylpyrimidin und 5-Diäthylamino-2-aminopentan
wird das 2-p-Chloranilir1o-4-8-diäthylamino-a-methylbutylamino-5-benzyl-6-methylpyrimidin
erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 242 bis 244° besitzt.
-
Beispiel ,17 9,8 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-5, 6, ;, 8-tetrahydrochinazolin
(Schmelzpunkt 137 bis 1381) und .I,83 Teile ß-Diäthylaminoäthylamin werden ver-
| rührt und 8 Stunden lang zusammen auf 125 bis |
| 135° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Re- |
| aktionsmischung in verdiiiinter Salzsäure aufgelöst, |
| und die Lösung wird durch Zugabe von Natrium- |
| hydroxyd alkalisch gemacht. 1)ie frei gewordene |
| Base wird mit Chloroform extrahiert, und die |
| Chloroformlösung wird zur Trockne gedampft. Der |
| Rückstand wird mit 4oo Teilen 5o/oiger verdünnter |
| wäßriger Essigsäure extrahiert, und die Base wird |
| erneut durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung |
| ausgeschieden und dann mit Äther extrahiert. Die |
| Ätherlösung wird über wasserfreiem Natrium- |
| sulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. |
| Es bleibt 2-p-Chloranilino-4-fl-diäthylaminoäthyl- |
| amino-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinazolin zurück. Dieses |
| kann durch Umkristallisieren aus Petroläther ge- |
| reinigt werden, wobei es sich in Form von farl)- |
| losen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 132 |
| bis 13-4' ausscheidet. |
| Das D,ihydroclilorid läßt sich leicht in der üb- |
| lich@en Weise herstellen, und es besitzt, wenn es aus |
| einer Mischung von Äthanol und Ätliylacetat um- |
| kristallisiert wird, einen @cliiiielzl)uiikt von 224 |
| bis 226 °. |
| In ähnlicher Weise wird aus der gleichen Chlor- |
| verbindung und y-Dimetliylaminopropylamin das |
| 2-p-Chloranilino-4- y - di nietliylaniinopropylamino - |
| 5, 6, 7, 8-tetrahydrocliinazolin erhalten, welches aus |
| Petroläth@er (Siedepunkt 110 bis i20°) in Form |
| von farblosen flachen Prismen mit einem Schmelz- |
| punkt von 125 bis 127' auskristallisiert. Das Di- |
| hydrochlorid kri=stallisiert aus einer -Mischung von |
| Äthanol und Äthylacetat aus und schmilzt unter |
| Zersetzung bei 29o'. |
| Aus der gleichen Chlorverbindung und y-Diätlivl- |
| aminopropylamin wird das 2-p-Chloranilino-.I- |
| y-diäthylaminopropyIamino-5, 6, ;, 8-tetrahydro- |
| chinazolin erhalten, welches aus Petroläther (Siede- |
| punkt ioo bis 12o°) in farblosen flachen Prismen |
| auskristallisiert, die einen Schmelzpunkt von 138 |
| bis 140' besitzen. Das Dihydrochlorid besitzt nach |
| dem Umkristallisieren aus einer Mischung von |
| Äthanol und Äthylacetat einen Sclim(#lzpunkt von |
| 202 bis '20.4'. |
Beispiel 18 5 Teile 2-Chlor-.I-1)-chloranilino-6-methylpyrimidin und 3,2 Teile y-Diäthylaminopropylamin
werden zusammen 8 Stunden lang auf i 2o bis
130'
erwärmt. Die Reaktionsmischung
wird etwas al)-gekühlt und in heißer verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird
abgekühlt und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, worauf die
frei gewordene Base mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird zweimal
mit 5o/oiger wäßriger Essigsäure extrahiert, die Säureextrakte werden vereinigt
und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, worauf die Base erneut mit Chloroform
extraliiert wird. Die Chloroformlösung wird getrocknet, und das Chloroform wird
abdestilliert. Der ölige Rückstand ist die Base von 2-y -Diäthylaminopropylamino-I-p-cliloranilino-6-met@liylpyriniidiii.
I)icse I)il<let leicht ein Pikrat,
welches aus ß-Äthoxyäthanol
umkristallisiert und bei 2i2 bis 2i3° schmilzt.
-
Die Base kann durch Lösen in heißer 2n-Salzsäure und Abkühlen der
Lösung in das Dihydrochlorid' übergeführt werden. Das Dihydrochlorid scheidet sich
dabei aus und wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise
entsteht das 2-y-Diäthylaminopropylam i no-4-p-ch loraii iil ino-6-methylpy rimidindihydrochlorid,
welches aus einer Mischung von Methylalkohol und Äthylacetat umkristallisiert einen
Schmelzpunkt von 268 bis 270° besitzt. Beispiel i9 11,4 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-5,
6-dimethylpyrimidin und 5,5 Teile y-Dimethylaminopropylamin werden verrührt und
zusammen 8 Stunden lang auf 125 bis 135' erwärmt. Die Schmelze wird abgekühlt und
in verdünnter Salzsäure gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die sich abscheidetde rohe Base wird mit Chloroform extrahiert,
und die Chloroformlösung wird zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit 4oo Teilen
5o/oiger wäßriger Essigsäure extrahiert, und die Base wird erneut durch Zugabe von
Natriumhydroxydlösung frei gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofbrmlösüng
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird abdestilliert.
Es bleibt 2-p-Chloranilino-4-y-dimethylaminopropy lamino-5, 6-dimethylpyrimidin
zurück. Nach dem Umkristalli-Bieren aus Petroläther (Siedepunkt 6o bis 8o°) besitzt
dieser Stoff einen Schmelzpunkt von 116 bis I18°. Das aus Äthanol umkristallisierte
Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 238 bis 240 °.
-
In ähnlicher Weise entsteht aus 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-äthyl-6-methylpyrimidin
und 2-Amino-5-diäthylaminopentan das 2-p-Chloranilino-4-8-diäthylamino - a- methylbuty
lamino-5-äthyl-6-methyl -pyrimidin in Form eines Öles. Das in der üblichen Weise
hergestellte Dihydrochlorid besitzt nach dem Reinigen durch Umkristallisieren aus
einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 231 bis 233 °.
Beispiel 20 12,7 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-6-methylpyrimidin und 8,1 Teile
ß-Diäthylaminoäthylmethylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 120 bis 13o° erwärmt.
Die Reaktionsmischung wird in heißer verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird
filtriert, abgekühlt, durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht,
und die Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 5 o/oiger
wäßriger Essigsäure extrahiert, der Säureextrakt wird mit Natri.umhydroxydlösung
alkalisch gemacht, und die Base wird erneut mit Chloroform extrahiert: Die Lösung
wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. DasRückstandsöl ist dieBase,
bestehend aus 2-p-Chloranilino-4-(ß-diäthylarninoäthylmethyl, am@iiio)-6-inetfiylpyrimidin.
Dieses bildet ein Pikrat, welches aus fl-Äthoxyäthanol umkristallisiert einen Schmelzpunkt
von 204 bis 206° besitzt.
-
Die Base wird durch Lösen in 2n-Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt,
das im Vakuum zur Trockne gedampft wird. Nach dem Trocknen wird das 2-p-Chloranilino-4-(ß-diäthylaminoäthylmethylamino)
- 6 - methylpyrimidindihyd@rochlorid; aus einer Mischung von Alkohol und Äthylacetat
umkristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 257 bis 258°. Beispiel
21 13,94 Teile 4-Chlor-2-(6'-brom-2'-naphthylämino)-6-methylpyrimi,din und . 8,95
Teile 3-Di-nbutylaminopropylamin werden unter Umrühren zusammen 6 Stunden lang auf
120 bis 130° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Wasser und-genügend Natriumhydroxyd
zugegeben, um die Mischung alkalisch zu machen und diese wird dann mit Chloroform
gerührt, bis alles gelöst ist, und zwar entweder in Wasser oder in dem Chloroform.
Die Chloroformschichtwird dann abgeschieden, und das Chloroform wird abdestilliert.
Der Rückstand wird mit 20ö Teilen 5"%oiger Essigsäure extrahiert, und der Extrakt
wird zweimal mit Äther geschüttelt, wobei die Ätherextrakte verworfen werden. Nach
Zugabe von 5o Teilen konzentrierter Salzsäure zu der Essigsäurelösung fällt 4-y-Di-n-butylaminopropylam
ino- 2 =.(6'-brom-2'-naphthylamino) - 6-methylpyrimidind'ihydrochlorid in kristalliner
Form aus. Dieser Stoff wird abfiltriert; ztinächst mit 2n-Salzsäure und darin. mit
Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60 bis 65° wird er weiter gereinigt, indem
er aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert wird; wodurch
er in farblosen Nadeln erhalten wird, die einen Schmelzpunkt von 230 bis
232° (unter Aufbrausen) besitzen. Beispiel 22 12,7 Teile 4-Chlor-2-p-chloranil:ino-6-methylpyrimidin
und 11,6 Teile y-Di-n-butylaminopropylamin werden verrührt und zusammen 8 Stunden
lang auf 125 bis 135° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in warmer verdünnter Salzsäure
gelöst, und die Lösung wird, während sie noch warm ist, durch Zugabe von Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht. Die hierbei ausfallende Base wird mit Chloroform extrahiert,
und die Chloroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Chloroform wird
dann abdestilliert und das Rückstandsöl wird im Vakuum destilliert. Die bei 0,04
mm Druck und 224 bis 228° siedende. Fraktion wird aufgefangen, und. sie besteht
aus 4-y-Di-n-butylaminopropylätnino-2-p-chloranilino-6=metliylpyrimidin.
-
Zwecks Umwandlung in das Hydrochlorid wird die Base in warmer verdünnter
Salzsäure gelöst, und der Lösung wird ein Übersehuß an konzentrierter Salzsäure
hinzugefügt. Hierbei fällt das Hydrochlorid aus,. das allfiltriert, getrocknet und
aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert wird. Es. wird so
in Form des Dihydrats
erhalten, welches keinen scharfen Schmelzpunkt
besitzt. Es erweicht :bei etwa 12o° und schmilzt schließlich bei 154 bis 164o.
-
Beispie123 12,7 Teile 2-p-Chloran#ilino-4-chlor-6-methylpyrimidin
und 8 Teile, 8-Piperidinoäthylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 12o bis 13o°
erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt; in heißer verdünnter Salzsäure gelöst
und' durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die hierbei frei
werdende Base wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird ihrerseits mit
5 o/eiger Essigsäure extrahiert. Der Ätherextrakt wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die Base wird dann mit Chloroform extrahiert, die Lösung wird
getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Hierbei bleibt 2-p-Cbloranilino-4-ß-piperidinoäthylamino-6-methylpyrimid-in
in Form eines Öles zurück. Dieses bildet ein Pikrat, welches aus ß-Athoxyäthanol
umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 23o bis 231° besitzt. Das Dihydrochlorid
wird dadurch erhalten, daß die Base in heißer 2n-Salzsäure gelöst wird. Das Hydrochlorid
kristallisiert beim Abkühlen aus. Es wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und
getrocknet und kristallisiert aus Alkohol aus. Es besitzt dann einen Schmelzpunkt
von 288 bis 2900.
-
In ähnlicher Weise wird aus der gleichen.Chlorverbindung und dem entsprechenden
Diamin das 2-p- Chloranilino-4-ß-pyrrolidinoäthylamino-6-methylpyrimidindihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 28o bis 282° und 2-p-Chloranilino-4-ßliiperiditio - a
- methylamino-6-methylpyrimidindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 254 bis
256° erhalten. Beispiel 24 12,7 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-6-methylpyrimidin
und 1o,9 Teile y-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-propylamin werden zusammen 8 Stunden lang
auf 12o bis 13o° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann in heißer verdünnter Salzsäure
gelöst, abgekühlt und durch Zugabe von NatriumhydroxydlösutLg alkalisch gemacht.
Die hierbei frei werdende Base wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung
wird ihrerseits mit 5o/oi-ger wäßriger Essigsäure extrahiert, und der Säureextrakt
wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd` lösung alkalisch gemacht. Die Base wird erneut
mit Chloroform extrahiert, die Lösung wird getrocknet und das Chloroform wird abdkstilliert.
Das zurückbleibende Öl besteht aus 2-p-Chloranilino-4-y-(ß-diäthylaminoäthoxy)-propylamino-6-methylpyriniidin.
Dieser Stoff bildet ein Pikrat, welches aus einer Mischung von ß-Äthoxyäthanol und
Äthanol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 142 bis 144° besitzt.
-
Das Dihydrochlorid wird dadurch hergestellt, (laß die Base in 2 n-Salzsäure
gelöst und die Lösung im Vakuum zur Trockne gedampft wird. Nach dem Trocknen kristallisiert
es aus einer Mischung von
| Äthylalkohol und Äthvlacetat aus und besitzt dann |
| einen Schmelzpunkt \oii 192 bis i93°. |
| In ähnlicher Weise wird aus der gleichen |
| Chlorverbindung und N-1@Iethyl-N-ß-diäthylamino- |
| äthyltrimethylendiamin (las 2-p-Chloranilino-4-y- |
| (N-methyl-N-ß-diäthylaminoäthylamino)-propyl- |
| amino-6-methylpyrimidin erhalten. Das Pikrat be- |
| sitzt einen Schmelzpunkt von 2o6 bis 208°, und das |
| TrihydTochlorid wird durch Lösen der Base in |
| 2n-Salzsäure, Abdampfen zur Trockne und Aus- |
| kristallisieren des Rückstandes aus Äthanol her- |
| gestellt. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 234 |
| bis 236°. |
| In ähnlicher Weise wird aus der gleichen Chlor- |
| verbindung und Bis-(ß-diätliylaminoätliyl)-amin |
| das 2-p-Chloranilino-4-bis-(ß-diäthylaminoäthyl)- |
| amino-6-methylpyrimidin erhalten. Das Pikrat be- |
| sitzt einen Schmelzpunkt von 192 bis 194° und |
| das Trihydrojodid wird durch Auflösen der Base |
| in Alkohol, Ansäuern mit wäßriger 55 o/oiger Jod- |
| wasserstoffsäure, Abdampfen zur Trockne im |
| Vakuum und Umkristallisieren aus Äthanol her- |
| gestellt. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 241 |
| bis 243°. |
| Aus der gleichen Chlorverbindung und Bis-(di- |
| äthylaminomethyl)-methylamin wird das 2-p-Chlor- |
| anilino - 4 - (bis -diäthylaminomethylmetliylamino) - |
| 6-methylpyrimidin erhalten. Das Pikrat besitzt |
| einen Schmelzpunkt von 181 bis 183° und das Tri- |
| hydrojodid einen solchen von 240 bis 241°. |
Beispiel 25
| 12,7 Teile 2-Chlor-4-p-chloranilino-6-metliylpyri- |
| midin und' 7,25 Teile ß-Diätliylaminoätliylamiti |
| werden zusammen 8 Stunden lang auf 120 bis 13o° |
| erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in heißer |
| verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung wird durch |
| Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, |
| und die frei werdende Base wird mit Chloroform |
| extrahiert. Die Chloroformlösung wird dann |
| mehrere Male mit 5 o/oiger Essigsäure extrahiert. |
| die Säureextrakte werden vereinigt und durch Zu- |
| gabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die |
| hierbei erneut ausfallende Base wird wiederuni |
| mit Chloroform extraliiert. Die Chloroformlösung |
| wird über Kaliumcarbonat getrocknet, das Chloro- |
| form wird abdestilliart und (las Rückstandsöl wird |
| im Vakuum destilliert. Auf diese Weise ent- |
| steht 2-ß-Diäthylaminoäthylaniino-.l-p-cliloranilino- |
| 6-methylpyrimidin in Form eines farblosen Öles |
| mit einem Siedepunkt von 193 bis 200° 1>e1 o,65 mm |
| Druck. Dieser Stoff kristallisiert aus Petroläther |
| (Siedepunkt 6o bis 8o°) aus und besitzt dann einen |
| Schmelzpunkt von 97o. |
Beispiel 26
| 6,35 Teile 2-Chlor-4-p-cliloranilino-6-methylpyri- |
| midin und 4,5 Teile "-Piperidinopropylamiti werden |
| zusammen 6 Stunden lang auf 120 bis 13o° er- |
| wärmt. Die Reaktionsmischung wird in heißer ver- |
| dünnter Salzsäure gelöst, die Lösung wird durch |
| Zugabe von Natriumhvdroxyd alkalisch gemacht, |
| und die frei \verdende Base wird mit Chloroform |
| extrahiert. Die Chloroformlösung wird mehrere |
| Male mit 5 o/oiger Essigsäure extrahiert, die Säure- |
| extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von |
| Natritimltydroxyct alkalisch gemacht. Die aus- |
| fallende Base wird erneut mit Chloroform extra- |
| hiert. Die Chloroformlösung wird über Kalium- |
| carbonat getrocknet, und Glas Chloroform wird ab- |
| destilliert. Es bleibt 2-y-Piperidinopropylamino- |
| 4-p-cliloranilino-6-metliyll>yrinliciin in Form eines |
| Öles zurück. Dieses wird durch Lösen in heißer |
| 2 n-alzs@iure und Abkühlen der Lösung in das |
| Dihydrochlorid übergeführt. Das Di@hydrochlorid |
| kristallisiert hierbei aus, und es wird abhltriert |
| und aus einer Mischung von Methanol und Aceton |
| umkristallisiert. Es besitzt dann einen Schmelz- |
| punkt voii 278 bis 2Ro°. |
| N\'enn in entsprechender Weise mit den ent- |
| sprechenden Ausgangsstoffen gearbeitet wird, |
| Nverden folgende Verbindungen erhalten: |
| Verbindung I Schmelzpunkt |
| 2-y-Dimethylaminopropylamino- |
| 4-p-chloranilino-6-methyl- |
| pyrimidindihydrochlorid ....... 27o° |
| 2-ß-Diäthylaminomethylamino- |
| 4-p-methoxyanilino-6-methyl- |
| pyrimidindihydrochlorid ....... 216 bis 2i8° |
| 2-%3-Diäthylaminomethylamino- |
| 4-p-methylanilino-6-methyl- |
| pyrimidindihydrochlorid ....... 236 - 238° |
| 2-8-Diäthylaminobutylamino- |
| 4-p-chloranilino-6-methyl- |
| pyrimidindihydrochlorid ....... 197 - i98° |
| 2-(b-Diäthylamino-a-methylbutyl- |
| amino)-4-p-chlora nilino- |
| 6-methylpyrimidindihydrochlorid 200 - 201' |
| 2-y-(N-Methyl-N-isopropylamino)- |
| propylamino-4-p-chloranilino- |
| 6-methylpyrimidindihydrochlorid 274 - 276° |
| 2-y-Dibutylaminopropylamino- |
| 4-p-chloranilino-6-methyl- |
| pyrimidindihydrochlorid ....... 171 - 173° |
| 2-8-Dimethylaminobutylamino- |
| 4-p-chloranilino-6-methyl- |
| pyrimidin .................... 156 - 158° |
| 2-y-Monobutylaminopropylamino- |
| 4-p-chloranilino-6-methyl- |
| pyrimidindihydrochlorid ....... 300 - 3o2° |
| 2-8-Dibutylaminobutylamino- |
| 4-p-chloranilino-6-methyl- |
| pyrimidindihydrochlorid ....... 125 - 127° |
| 2-y-Diäthylaminopropylamino- |
| . 4-p-chloranilino-5, 6-dimethyl- |
| pyrimidin .................... 64 - 650 |
| 2-y-Dibutylciminopropylamino- |
| 4-p-chloranilino-5, 6-dimethyl- |
| py#rimi<iindihydrochlorid ....... 204 - 20,5' |
Das bei der Herstellung der letzten beiden Verbindungen zur Anwendung gelangende
Ausgangsmaterial 2-Chlor-4-p-chloranilino-5, 6-dimethylpyrimidin (Schmelzpunkt
173 bis r74°) wird selbst durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid auf die
entsprechende 2-Oxyverbindung hergestellt, welche unter Zersetzung bei 305 bis 31o°
schmilzt. Beispiel 27 7,5 Teile 2-Chlor-4-p-chloranilino-5-nitro-6-methylpyrimidin,
4,o6Teiley-Diäthylaminopropylamin und 23 Teile Äthanol werden 3 Stunden lang am
Rückflußkühler behandelt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, und
der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe
von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und die frei werdende Base wird mit Chloroform
extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert, und der Rückstand mit 5 o/oiger Essigsäure
extrahiert. Der Extrakt wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht,
und die ausfallende Base wird erneut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand besteht
aus 2-y-Diäthylaminopropylamino-4-p-chloranilino-5-nitro-6-methylpyrimidin. Nach
dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt 8o bis loo°) besitzt der Stoff
einen Schmelzpunkt von iog bis t io°.
-
Das bei dieser Arbeitsweise als Ausgangsmaterial zur Anwendung gelangende
2-Chlor-4-p-chloranilino-5-nitro-6-metliylpyrimidin (Schmelpzunkt 162 bis 164°)
wird selbst durch Umsetzen von p-Chloranilino mit 2, 4-Dichlor-5-nitro-6-methylpyrimidin
hergestellt.
-
Durch Umsetzen der gleichen Chlorverb-ind'ung mit anderen entsprechenden
Diaminen werden folgende Verbindungen hergestellt:
| Verbindung Schmelzpunkt |
| 2-y-(N-Methyl-N-isopropylamino)- |
| propylamino-4-p-chloranilino- |
| 5-nitro-6-methylpyrimidin ...... 97 bis 990 |
| 2-y-Dibutylaminopropylamino- |
| 4-p-chloranilino-5-nitro- |
| 6-methylpyrimidin ............ 76 - 78' |
| 2-y-Dimethylaminopropylamino- |
| 4-p-chloranilino-5-nitro- |
| 6-methylpyrimidin ............ 122 - Z24° |
| 2-fl-Diäthylaminoäthylamino- |
| 4-p-chloranilino-5-nitro- |
| 6-methylpyrimidin............. 132 - 134' |
Beispiel 28 Wenn in der in Beispiel 26 beschriebenen Weise gearbeitet wird, unter
Verwendung von 12,7 Teilen 2-p-Chloranilino-4-chlor-6-methylpyrimidin und 8,1 Teilen
v-(N-Met'hyl-N-iisopropylamino)-propylamin, wird das 2-p-Chloranilino-4-y-(N-methyl-N-isopropylamino)-propylamino-6-methylpyrimidindilivdrochlorid
mit
einem Schmelzpunkt von 2,51 b:s 2;2° erhalten.
-
Beispiel 29 6,35 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-6-methylpyrimidin
und 3,2 Teile fi-Acetylaminoäthylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 120 bis
13o° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in Äthanol gelöst, durch Zugabe
von Ammoniak alkalisch gemacht und mit Wasser verdünnt. Es scheidet sich ein Öl
aus, welches mit Chloroform extrahiert wird. Die Lösung wird getrocknet, und (las
Lösungsmittel wird abdestilliert. Es bleibt 2 - p - Chloranilino-4-@-acetylaminoäthylainino-6-methylpyrimidin
als Öl zurück, welches beim Verrühren mit Petroläther (Siedepunkt ioo bis 12o')
auskristallisiert. Dieses wird durch Umkristalli.sieren aus verdünntem Äthanol gereinigt
und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 151 bis 153v.
-
Die Acetylgruppe wird durch zweistündiges Erwärmen mit Salzsäure in
wäßri@ger Äthanollösung bei ioo° abgespalten. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt
und durch Zugabe von Natriumliy(froxVd alkalisch gemacht, wodurch sich die Base
in Form eines Öles abscheidet, das beim Stehenlassen fest wird. Es wird abfiltriert
und getrocknet. .yuf diese Weise wird 2-p-Chloranilino-4-f3-aminoäthylainino-6-methylpyrimidin
erhalten, welches nach dem Umkristallieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von
134 bis i3;° besitzt. Beispiel 30
12,7 Teile 2-p-Chloranilino-4-clilor-6-metliylpyrimidin
und 28Teile 65o/oige wäßrigeLösung von Äthylendiaminhydrat werden zusammen 3 Stunden
lang auf joo° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, durch Zugabe
von Salzsäureangesäuert und erwärmt, bis sich alles gelöst hat. Die Lösung wird
darin durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wodurch 2 -l) - Chloranilino-4-ß-aminoäthylamino-6-inethylpyrimidin
in Form eines Öles ausfällt, welches beim Stehenlassen fest wird. Dieses wird abfiltriert,
getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es besitzt dann einen Schmelzpunkt
von 134 bis 135g. Beispiel 31 3, jTeile2-p-Chloranilino-4-chlor-5, 6-trimethylenpyrimidin
und 1,85 Teile y-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 120
bis 13o° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in heißer verdünnter Salzsäure gelöst,
die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und die frei
werdende Base wird mit Chloroform extrahiert.' Das Chloroform wird alldestilliert,
und der Rückstand wird mit 5o/oiger l:@sigsäure extrahiert. Der Extrakt wird durch
Zugalte von Natrium-hydroxyd alkalisch gemacht, und die wieder ausfallende Base
wird erneut mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wird getrocknet, und das Chloroform
wird abdestilliert. Es bleibt 2-1) - Chloranilino-4-y-dimithylaminopropylamino-5.6-trimethylenpyrimi,din
zurück, welches aus
| Petroläther (Siedepunkt ioo bis 1 207# @ auskristalli- |
| siert einen Schmelzpunkt \-()" 142 bi' 144' besitzt. |