DE701779C

DE701779C - Depot basis for therapeutically effective agents

Info

Publication number: DE701779C
Application number: DE1936C0051217
Authority: DE
Inventors: Dr Bernd Braun; Dr Wolfram Haehnel; Dr Willy O Herrmann
Original assignee: CHEMISCHE FORSCHUNGS GmbH
Current assignee: CHEMISCHE FORSCHUNGS GmbH
Priority date: 1936-01-08
Filing date: 1936-01-09
Publication date: 1941-01-23

Description

.Depotgrundlage für therapeutisch wirksame Mittel Es ist bekannt, daß man zur Vermeidung häufiger Injektionen von gelösten Heilmitteln. sog. Heilmitteldepots in menschliche Gewebe setzen kann. Als Depotträger bzw. Depotgrundsubstanz verwendet man fettsäurehaltige Substanzen in Form von Emulsionen. Diese Fettsäuren haben u. a. den Nachteil, daß sie als nicht körpereigene Substanzen auf die Umgebung reizend wirken und daß sie nur durch bakterizid wirkende Zusätze zu sterilisieren sind. Unabhängig vom Stande der Technik auf diesem Sondergebiet ist vorgeschlagen worden, die Eigenschaften von Polyvinylalkoholen oder ihren in Wasser löslichen oder quellbaren Derivaten durch Behandlung mit Farbstoffen der Kongorotgruppe zu verändern..Depot basis for therapeutically effective agents It is known that one should avoid frequent injections of dissolved remedies. so-called medicinal product depots can put into human tissue. Used as a depot carrier or depot base substance fatty acid-containing substances in the form of emulsions. These fatty acids have u. a. the disadvantage that they are not endogenous substances irritating to the environment act and that they can only be sterilized by bactericidal additives. Regardless of the state of the art in this special field, it has been proposed that the properties of polyvinyl alcohols or their water-soluble or swellable ones To modify derivatives by treatment with dyes of the Congo red group.

Es wurde nun gefunden, daß diesem Vorschlag entsprechende Mischungen aus Polyvinylalkoholen ' oder ihren wasserlöslichen bzw. unter den biologischen Bedingungen resorbierbaren Derivaten mit mindestens einem Lösungsmittel für solche Polyvinylverbindungen, insbesondere Wasser, und Kongorot überraschend vorteilhaft als Depotgrundlage für therapeutisch wirksame Mittel verwendbar sind. Die verschiedenen Mischungen dieser Art genügen allen Anforderungen, die bei dieser Verwendung an die - Viscosität bzw. Festigkeit und die Erstarrungsbedingungen gestellt werden.It has now been found that mixtures corresponding to this proposal from polyvinyl alcohols' or their water-soluble or among the biological ones Conditions absorbable derivatives with at least one solvent for such Polyvinyl compounds, especially water, and Congo red are surprisingly advantageous can be used as a depot basis for therapeutically effective agents. The different Mixtures of this type meet all the requirements for this use the - viscosity or strength and the solidification conditions are set.

Diese für die Verwendung als Depots hervorragend brauchbar gemachten Stoffe, insbesondere die verschiedenen Formen des Inolyvinylalkohols, bieten außerdem neben ihrer Reizlosigkeit im Gewebe den Vorteil, daß man ihre Resorption im menschlichen Körper beschleunigen oder verlangsamen kann. In ihren wäßrigen Lösungen lassen sich diese Stoffe leicht sterilisieren bzw. steril erhalten, da sie; vor allem auch der Polyvinylalkohol selbst, ohne Schädigung ihrer Eigenschaften auf 130 bis 1q.0° C erhitzt werden können, wodurch die Bedingungen zur Sterilisation erfüllt werden. Infolge der kolloidalen Natur dieser Polyvinylalkohole bzw. der hier in Betracht kommenden Derivate ist es überflüssig, Schutzkolloide, wie Myrizin, Lecithin u. dgl., zuzusetzen. Hierdurch und durch die eigene Sterilität der Depotträgersubstanz ist außerdem ein Weg gewiesen, solche Heilmitteldepots nur aus dem Depotträger und dem Heilmittel ohne sonstige körperfremde Substanzen herzustellen, wodurch einer altbekannten klinischen Regel Genüge geleistet wird, dem Körper möglichst wenig Fremdsubstanzen zuzuführen.These made extremely useful for use as depots Substances, especially the various forms of inolyvinyl alcohol, also offer in addition to their lack of irritation in the tissue the advantage that their absorption in the human Body can speed up or slow down. In their aqueous solutions can These substances can be easily sterilized or kept sterile, since they; especially the one Polyvinyl alcohol itself, without damaging its properties, to 130 to 1q.0 ° C can be heated, whereby the conditions for sterilization are met. As a result of the colloidal nature of these polyvinyl alcohols or those under consideration here Coming derivatives it is superfluous to use protective colloids such as myrizine, lecithin and the like. Like. To add. This and the sterility of the depot carrier substance a way is also shown, such drug depots only from the depot carrier and to manufacture the remedy without any other exogenous substances, whereby a well-known clinical rules are satisfied, the body as little as possible To supply foreign substances.

Polyvinylalkohol ist im Gegensatz zu ölen und anderen als Depotgrundlage dienenden Gemischen infolge seiner außerordentlichen Indifferenz gegen eine große Zahl chemischer Agenzien und gegen dehydrierende Pr azesse im Körper eine ganz einzigartige Depotgrundlage von unbegrenzter Haltbarkeit, Lagerfähigkeit und leichter Resterilisierbarkeit. Bei der Lagerung im Körper und bei der Resorption können aus dem Polyvinylalkohol keine schädlichen, sekundäre Reaktionen veranlassende Produkte entstehen.In contrast to oils and others, polyvinyl alcohol is used as a depot base serving Mixed due to its extraordinary indifference against a large number of chemical agents and against dehydrating pressures in the body a very unique deposit base with unlimited shelf life, storability and easy resterilizability. During storage in the body and during absorption cannot cause any harmful secondary reactions from polyvinyl alcohol Products are created.

Die Verwendung solcher Depotgrundlagen kommt beispielsweise für die bekannten Alkaloide, Cardiaca, Drüsenpräparate und andere Pharmaka in Betracht.The use of such deposit bases comes, for example, for the known alkaloids, cardiaca, glandular preparations and other pharmaceuticals into consideration.

Durch die Einwirkung des Kongorots auf solche Depotgrundlagen wird eine mehr oder minder starke Verfestigung des Depots, insbesondere nach der Injektion im Körper, erreicht. Hierdurch ist die Möglichkeit gegeben, die Depots nicht nur durch Injektion konsistenter Lösung, sondern auch durch Einlegen in entsprechender fester Form als plastische Masse, als Plombe oder als sonstiges geformtes Gebilde dem Körper an den gewünschten Stellen einzuverleiben. Eine besondere Form der Einverleibung ist in solchen Fällen gegeben, wo die injizierte Lösung bei Körpertemperatur nach dem Einbringen in den gelatinösen Zustand übergeht. Die Form der Anwendung «wird auch bestimmt durch die gewünschte Wirkungsdauer des Depots. Beispiel i iooo Gewichtsteile einer 5o;öigen Lösung von hochviscosem Polyvinylalkohol in Wasser, die eine leicht bewegliche Flüssigkeit bilden, werden mit 2 Gewichtsteilen Kongorot versetzt. Hierdurch tritt im Verlaufe von einigen Stunden Gelierung ein, und der Erweichungspunkt steigt auf ungefähr 35° C an. Die Masse ist als Grundlage für Depots aller Art geeignet. Beispiel 2 Setzt man i ooo Gewichtsteilen einer bo'oigen wäßrigen Lösung von Polyvinylalko: hol 3 Ge«vichtsteile Kongorot zu, so verfestigt sich die viscose Lösung zu einer starren Masse vom Erstarrungspunkt 42° C. Durch Erwärmen läßt sich die Masse verflüssigen. Sie behält beim Abkühlen diesen Zustand noch so lange bei, daß sie mit einer Injektionsspritze eingespritzt werden kann und nachträglich im Körper erstarrt. Beispiel 3 i ooo Gewichtsteile einer 7 %igen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol werden mit 3,5 Gewichtsteilen Kongorot versetzt. Man erhält dadurch eine starre Masse mit dem Erstarrungspunkt 43 bis 44° C, die an serösen Häuten und anderen Körperteilen nicht festhaftet. Sie eignet sich für Depots, die beweglich in einer Körpertasche liegen sollen. Beispiel 4 Eine 8,75 ojöige Lösung von Polyvinyialkohol in Wasser wird durch Zusatz von 4,4 Gewichtsteilen Kongorot auf i ooo Gewichtsteile der Lösung zu einer Masse vom Erstarrungspunkt 44-' C verfestigt. 4. ccm dieser Masse werden nach der Sterilisation durch halbstündiges Erhitzen auf 12o° C mit i ccm steriler ein Hundertstel normaler Salzsäure mit einem Kochsalzgehalt von 70/Qo und Zoo Meersch«#eincheneinheiten thyreotropem Hormon vermischt. Dieses Gemisch hat einen Erstarrungspunkt von 42 bis 43° C, läßt sich nach Erwärmen auf 4:1 bis 45° C durch eine normale Injektionsspritze in den Körper einspritzen und erstarrt im Körper.The action of the Congo red on such depot bases achieves a more or less strong solidification of the depot, in particular after the injection in the body. This makes it possible to incorporate the depots into the body at the desired points not only by injecting a consistent solution, but also by inserting them in a corresponding solid form as a plastic mass, a seal or any other shaped structure. A special form of incorporation is given in those cases where the injected solution changes into the gelatinous state at body temperature after it has been introduced. The form of application is also determined by the desired duration of the depot's effect. EXAMPLE 100 parts by weight of a 50% strength solution of highly viscous polyvinyl alcohol in water, which form an easily mobile liquid, are mixed with 2 parts by weight of Congo red. As a result, gelation occurs in the course of a few hours and the softening point rises to approximately 35 ° C. The mass is suitable as a basis for depots of all kinds. Example 2 If 10,000 parts by weight of a boiling aqueous solution of polyvinyl alcohol are added with 3 parts by weight of Congo red, the viscous solution solidifies to a rigid mass with a solidification point of 42 ° C. The mass can be liquefied by heating. When it cools down, it retains this state long enough for it to be injected with a hypodermic syringe and subsequently solidify in the body. Example 3 100 parts by weight of a 7% strength aqueous solution of polyvinyl alcohol are mixed with 3.5 parts by weight of Congo red. This gives a rigid mass with a solidification point of 43 to 44 ° C, which does not adhere to serous skins and other parts of the body. It is suitable for depots that should be moveable in a body pocket. EXAMPLE 4 An 8.75% solution of polyvinyl alcohol in water is solidified by adding 4.4 parts by weight of Congo Red to 10,000 parts by weight of the solution to a mass with a solidification point of 44.degree. 4. ccm of this mass are after sterilization by heating for half an hour to 120 ° C mixed with 1 ccm of sterile one-hundredth normal hydrochloric acid with a saline content of 70 / Qo and Zoo Guinea pig single units of thyrotropic hormone. This mixture has a freezing point of 42 to 43 ° C, can be injected into the body through a normal injection syringe after heating to 4: 1 to 45 ° C and solidifies in the body.

Die Verwendung von Kongorot an, Stelle der bisher als viscositätsverändernde Zusätze für solche Gemische bekanntgewordenen Stoffe, wie Borax oder Gelatine, ergibt den Vorteil einer viel stärkeren Viscositätssteigerung bei geringen Zusatzmengen und der Herbeiführung eines viel stärkeren Gegensatzes zwischen der verflüssigten und der erstarrten Form. Die nachfolgenden Vergleichsversuche erweisen dies ebenso wie die überraschende Sonderstellung, die das Kongorot hinsichtlich der hier erörterten Wirkung gegenüber Farbstoffen im allgemeinen einnimmt.The use of Congo red instead of the one previously used as a viscosity-changing one Additives for such mixtures are known substances, such as borax or gelatin the advantage of a much greater increase in viscosity with small amounts added and the creation of a much stronger contrast between the liquefied and the frozen form. The following comparison tests also prove this like the surprising special position that the Congo red discussed here with regard to those Effect against dyes in general.

Mit der oben dargelegten Wirkung der Zusätze von Kongorot halten die mit den bisher für eineViscositätsveränderung solcher Gemische vorgeschlagenen Stoffen erreichbaren keinen Vergleich aus.With the effect of the additions of Congo red as set out above, the with the substances previously proposed for a change in the viscosity of such mixtures achievable no comparison.

Eine Lösung von 61 g hochviscosem Polyvinylalkohol und io g Gelatine in iooo ccm Wasser bleibt auch nach 14 Tagen flüssig. An diesem Verhalten ändert sich auch nichts, wenn man die Masse 4o Minuten bei 112 bis 115° C im Autoklaven erhitzt. Setzt man der obigen Lösung statt io g ioo g Gelatine zu, sa ergibt sich zwar von Anfang an eine größere Zähflüssigkeit. Deren Grad wird jedoch weder durch Erhitzen noch durch wochenlange Lagerung oder beides erhöht. Die Möglichkeit, durch eine verhältnismäßig geringe Veränderung der Temperatur gerade innerhalb des für die vorgesehene Verwendung geeigneten Temperaturintervalls gewissermaßen eine Änderung des Aggregatzustandes herbeizuführen, fehlt hier völlig.A solution of 61 g of highly viscous polyvinyl alcohol and 10 g of gelatin in 100 cc of water remains liquid even after 14 days. Changes to this behavior Also nothing if you put the mass for 40 minutes at 112 to 115 ° C in the autoclave heated. If one adds to the above solution instead of 100 g of gelatine, the result is sa a greater viscosity from the start. Their degree is however neither through Heating increased by storage for weeks or both. The opportunity through a relatively small change in temperature just within the for the intended use of a suitable temperature interval, as it were, a change Bringing about the state of aggregation is completely absent here.

Eine durch Verrühren der getrennt hergestellten Lösungen hergestellte Mischung von 61 g hochviscosem Polyvinylalkohol, 5 g Borax und iooo ccm Wasser bildet eine feste Masse, die sogar bei 8o° C noch zähplastisch ist und auf keine Weise in einen einspritzbaren Zustand zu bringen ist. Auch ein 40 Minuten langes Erhitzen im Autoklaven bei i 12 bis i 15' C macht die Maise nicht brauchbar. Verwendet man statt 5 g nur i g Borax, so läßt sich zwar eine gewisse Verflüssigung erreichen, aber erst bei etwa 85°. Außerdem ist die Masse mit so geringem Boraxgehalt bei Körpertemperatur zu weich und übrigens auch zu klebrig. Auch durch Zusätze von Borax sind also keine brauchbaren Massen zu erhalten.A mixture of 61 g of highly viscous polyvinyl alcohol, 5 g of borax and 1,000 cc of water, produced by stirring the separately prepared solutions, forms a solid mass that is still viscous even at 80 ° C and cannot be brought into an injectable state in any way. Also, a 40 minute-long heating in an autoclave at i 12 to i 1 5 'C makes the Maise not useful. If only ig borax is used instead of 5 g, a certain degree of liquefaction can be achieved, but only at about 85 °. In addition, the compound with such a low borax content is too soft at body temperature and, by the way, too sticky. So even by adding borax no usable masses can be obtained.

Die oben geschilderte Wirkung des Kongorots ist eine ganz spezifische, offenbar durch die Konstitution dieses Farbstoffes bedingte. Eine große Zahl von Farbstoffen abweichender Konstitution wurde auf eine entsprechende Einwirkung auf Lösungen von Polyvinylalkohol geprüft: alle erwiesen sich in dieser Hinsicht als wirkungslos.The effect of the Congo red described above is a very specific one, apparently due to the constitution of this dye. A large number of Dyes of a different constitution were acted upon accordingly Solutions of polyvinyl alcohol tested: all turned out to be in this regard ineffective.

Die überragende Wirkung der Farbstoffe der Kongorotgruppe schließt es aber nicht aus, daß im Einzelfalle neben Kongorot noch andere, die Eigenschaften von Polyvinylalkoholen usw. abändernde Stoffe zugesetzt werden, um in irgendwelchen Richtungen eine noch genauere Anpassung an die jeweiligen Anforderungen herbeizuführen. Hierfür kommen außer den bisher als Depotgrundlagen verwendeten Stoffen sowie Gelatine, Agar-Agar u. dgl. in erster Linie die für die Viscositätserhöhung von Polyvinylalkohollösungen usw. bereits vorgeschlagenen Zusätze von Verbindungen von Metallen der sechsten und achten Gruppe des periodischen Systems der Elemente oder auch von Borverbindungen in Betracht.The outstanding effect of the dyes of the Congo red group includes but it is not sufficient that in individual cases, besides Congo red, there are other properties of polyvinyl alcohols etc. modifying substances are added to in any Directions to bring about an even more precise adaptation to the respective requirements. In addition to the substances previously used as depot bases and gelatine, Agar-agar and the like, primarily those for increasing the viscosity of polyvinyl alcohol solutions etc. already proposed additions of compounds of metals of the sixth and eighth group of the periodic system of the elements or also of boron compounds into consideration.

Claims

PATENT CLAIM: Use of mixtures of polyvinyl alcohols or their water-soluble derivatives with at least one solvent for such polyvinyl compounds, in particular water, and Congo red as a depot base for therapeutically effective agents.