DE69326461T2 - Verwendung von glyzerin zur dämpfung der transdermalen arzneimittelverabreichung - Google Patents

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
• Die Erfindung betrifft im allgemeinen ein Verfahren zum Dämpfen, Verändern oder Steuern der Verabreichung von Heilmitteln über biologische Membranen, einschließlich der Haut oder Schleimhaut. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Glycerin, um die anfänglichen hohen Verabreichungsgeschwindigkeiten zu verringern, während eine gleichmäßigere Arzneimittelpenetration über die vorgesehene Anwendungsdauer eines transdermalen oder transmukosalen Arzneimittelverabreichungssystems aufrechterhalten wird. Die Erfindung umfaßt somit ein Verfahren zum Dämpfen der Arzneimittelpenetration durch gemeinsame Verabreichung von Glycerin mit verschiedenen transdermalen/transmukosalen Verabreichungszusammensetzungen, die Permeationsverstärker enthalten können oder nicht.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Die orale Verabreichung von Arzneimitteln, die derzeit verwendet wird, ist aus mehreren Gründen unerwünscht. Erstens erfordern Arzneimittel mit kurzen Halbwertszeiten eine häufige Dosierung (2 bis 4mal täglich), was zu einer unzulänglichen Befolgung führen kann. Zweitens führen die kurze Plasma-Halbwertszeit des Arzneimittels und das häufige Dosierungsschema zu "Spitzen" und "Tälern" im Plasmakonzentrationsprofil, was die Wahrscheinlichkeit von widrigen Nebenwirkungen erhöht, die mit der Spitzenkonzentration sowie der Abnahme der therapeutischen Wirksamkeit gegen das Ende des Dosierungsintervalls verbunden sind. Drittens könnte der potentielle Leberstoffwechsel des ersten Durchgangs, der mit der oralen Verabreichung verbunden ist, zu einer schlechten biologischen Wirksamkeit des Arzneimittels führen. Somit wäre ein wirksames und konsistentes transdermales Arzneimittelverabreichungssystem für solche Arzneimittel weitaus besser als das derzeitige orale Schema.
• Die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln stellt viele Vorteile gegenüber der herkömmlichen oralen Verabreichung bereit. Die Vorteile von transdermalen Systemen umfassen die Bequemlichkeit, die ununterbrochene Therapie, die verbesserte Patientenbefolgung, die Umkehrbarkeit der Behandlung (durch Entfernung des Systems von der Haut), die Beseitigung des Effekts des "ersten Leberdurchgangs", den hohen Grad der Steuerung über die Blutkonzentration von irgendeinem speziellen Arzneimittel und die folgende Verringerung von Nebenwirkungen.
• Obwohl transdermale Systeme viele Vorteile besitzen, sind die meisten Arzneimittel aufgrund der gut bekannten Sperreigenschaften der Haut für diese Verabreichungsart nicht zugänglich. Moleküle, die sich von der Umgebung in und durch eine intakte Haut bewegen, müssen zuerst die Hornhaut und jegliches Material auf ihrer Oberfläche durchdringen. Das Molekül muß dann die lebensfähige Epidermis, die papilläre Haut und dann die Kapillarwände durchdringen und in den großen Kreislauf eindringen. Auf dem Weg zeigt jedes der vorstehend erwähnten Gewebe einen anderen Widerstand gegen die Penetration von demselben Molekül; es ist jedoch die Hornhaut, die die größte Barriere für die Absorption von Zusammensetzungen zur äußeren Anwendung oder transdermal verabreichten Arzneimitteln darstellt. Die Hornhaut, die äußere Hornschicht der Haut, ist eine komplexe Struktur von kompakten verhornten Zellresten, die durch Lipidbereiche getrennt sind. Verglichen mit der Mund- oder Magenschleimhaut ist die Hornhaut für äußere Moleküle viel weniger durchlässig.
• Der Fluß eines Arzneimittels durch die Haut kann durch Ändern von entweder a) dem Widerstand (dem Diffusionskoeffizienten) oder b) der Triebkraft (der Löslichkeit des Arzneimittels in der Hornhaut und folglich dem Gradienten für die Diffusion) erhöht werden. Viele Verstärkerzusammensetzungen wurden entwickelt, um einen oder mehrere dieser Faktoren zu verändern, und sind auf dem Fachgebiet bekannt. Die US- Patente mit den Nummern 4 006 218, 3 551 154 und 3 472 931 beschreiben beispielsweise jeweils die Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) und N,N- Dimethylacetamid (DMA), um die Absorption von äußerlich angewendeten Arzneimitteln durch die Hornhaut hindurch zu verstärken. Kombinationen von Verstärkern, die aus Diethylenglycolmonoethyl- oder -monomethylether bestehen, mit Propylenglycolmonolaurat und -methyllaurat sind im US-Patent 4 973 468 als die transdermale Verabreichung von Steroiden, wie z. B. Gestagenen und Östrogenen, verstärkend offenbart. Ein dualer Verstärker, der aus Glycerolmonolaurat und Ethanol besteht, für die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln ist im US-Patent 4 820 720 gezeigt. Das US-Patent 5 006 342 listet zahlreiche Verstärker für die transdermale Arzneimittelverabreichung auf, die aus Fettsäureestern oder Fettalkoholethern von C&sub2;- bis C&sub4;-Alkandiolen bestehen, wobei jeder Fettsäure/-alkohol-Teil des Esters/Ethers etwa 8 bis 22 Kohlenstoffatomen aufweist.
• Selbst wenn ein Arzneimittel für die transdermale Verabreichung zugänglich ist, können während des Verlaufs der Verabreichung verschiedene Probleme auftreten. Ein solches Problem ist als "Stoßeffekt" bekannt. Wenn ein transdermales/transmukosales Verabreichungssystem auf die Haut aufgebracht wird, kann es anfänglich eine sehr hohe Dosis des Arzneimittels abgeben, welche dann nach einem Zeitraum abfällt oder sich einpendelt, so daß sie annehmbare Plasmaspiegel erreicht. Der Stoßeffekt wird durch verschiedene Faktoren verursacht. Eine solche Ursache ist das transdermale System selbst. Wenn ein transdermales Verabreichungssystem auf eine biologische Membran aufgebracht wird, existiert anfänglich eine sehr hohe potentielle Triebkraft innerhalb des Systems. Wenn die Zeit vergeht, verliert das System an Arzneimittel und/oder Verstärker, folglich wird die potentielle Triebkraft ebenfalls verringert, was dazu führt, daß weniger Arzneimittel verabreicht wird.
• Die hierin beschriebene Erfindung stellt eine Lösung für dieses Problem bereit aufgrund der Entdeckung, daß Glycerin, wenn es zu einer transdermalen Formulierung zugegeben wird, die anfängliche Dosis eines Arzneimittels wirksam verringert und somit den anfänglichen "Stoßeffekt" verringert oder beseitigt, während eine gleichmäßigere Arzneimittelpenetration über die vorgesehene Anwendungsdauer aufrechterhalten wird.
• Glycerin ist in der Industrie als Erweichungsmittel, wie z. B. vom US-Pat. Nr. 4 687 481 gelehrt, und als Anti-Reizmittel, wie vom US-Pat. Nr. 4 855 294 gelehrt, gut bekannt. Die Anmelder kennen jedoch auf dem Fachgebiet keine Lehre des Inhalts, daß Glycerin zur Inhibierung oder Verringerung der anfänglichen schnellen Dosis, d. h. des Stoßeffekts, eines pharmazeutischen Mittels in der hierin beschriebenen Art und Weise wirkt. Tatsächlich wird im US-Patent 4 855 294 gelehrt, daß in bestimmten Fällen Glycerin keine Auswirkung auf die zeitmittleren Durchflußgeschwindigkeiten eines Arzneimittels durch die Gewebe der Haut besitzt.
• EP-A-0 020 905 offenbart eine Arzneimittelzusammensetzung zur transdermalen Verabreichung in Form eines Films, wobei diese Zusammensetzung Glycerin umfaßt, um die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung aus der Dosierungsform zu regulieren.
• Folglich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verringerung des anfänglichen Stoßeffekts, der mit transdermalen/transmukosalen Arzneimittelverabreichungssystemen verbunden ist, während eine gleichmäßigere Arzneimittelpenetration des Verabreichungssystems über die vorgesehene Dauer ohne signifikante Verringerung der verabreichten Dosis aufrechterhalten wird, bereitzustellen.
• Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Verabreichungssystems zum Dämpfen und Aufrechterhalten einer transdermalen Arzneimittelverabreichung an die Haut über die Dauer der Anwendung auf eine Stelle bereitgestellt, wobei das System folgendes umfaßt:
• (a) eine Arzneimittelzusammensetzung, die bis zu 99,9 Volumen% eines perkutan absorbierbaren Arzneimittels und 0,1 bis 50 Volumen% Glycerin zum Dämpfen und Aufrechterhalten der transdermalen Verabreichung des Arzneimittels enthält, und
• (b) eine Vorrichtung zum Halten der Arzneimittelzusammensetzung in einer Arzneimittelübertragungsbeziehung mit der Haut.
• Obwohl festgestellt wurde, daß die Erfindung bei allen Arten von Arzneimitteln wirksam ist, ist zu erkennen, daß nicht alle Arzneimittel auf die Anwesenheit von Glycerin in derselben Art und Weise ansprechen könnten. Daher richtet sich die Erfindung im allgemeinen auf die Verringerung des anfänglichen Stoßeffekts bei transdermalen Verabreichungssystemen und die Aufrechterhaltung einer gleichmäßigeren Arzneimittelpermeation über die vorgesehene Anwendungsdauer, insbesondere wenn sie in Verbindung mit Arzneimittel-Permeationsverstärkern verwendet werden. Die Kombination von Glycerin in einem Verabreichungssystem ist nicht auf irgendeine spezielle Form oder Zusammensetzung begrenzt. Verabreichungspflaster mit Flüssigkeitsreservoir oder in Matrixform oder die einfache Anwendung eines Arzneimittels, das in freier Form als Creme, Gel oder Salbe auf die Haut aufgebracht wird, liegen alle innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung. Die einzige Einschränkung besteht darin, daß die Zusammensetzung für ihre vorgesehene Verwendung wirksam sein muß.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
• Die folgenden Definitionen sind bei der Beschreibung der Erfindung nützlich und beseitigen die Notwendigkeit für wiederholte Erklärungen.
• "Penetrationsverstärkung" oder "Permeationsverstärkung", wie hierin verwendet, betrifft eine Erhöhung der Durchlässigkeit einer biologischen Membran (d. h. einer Haut oder Schleimhaut) für ein Arzneimittel, um die Geschwindigkeit zu erhöhen, mit der das Arzneimittel die Membran durchdringt. Die verstärkte Permeation, die durch die Verwendung von solchen Verstärkern bewirkt wird, kann beispielsweise durch Messen der Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch tierische oder menschliche Haut unter Verwendung einer Diffusionszellenvorrichtung beobachtet werden. Die Diffusionszelle wird von Merritt et al. beschrieben, Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release, 1 (1984), S. 161-162.
• Mit "transdermaler" Verabreichung will der Anmelder sowohl die transdermale (oder "perkutane") als auch die transmukosale Verabreichung, d. h. die Verabreichung durch Durchgang eines Arzneimittels durch das Haut- oder Schleimhautgewebe, einschließen. Daher werden die Begriffe "transdermal" und "transmukosal" austauschbar verwendet, sofern nicht speziell anders angegeben. Ebenso sollen die Begriffe "Haut", "Derma", "Epidermis", "Schleimhaut" und dergleichen austauschbar verwendet werden, sofern nicht speziell anders angegeben.
• Mit "kranke Stelle" ist ein örtlich festgelegter Krankheits-, Beschwerde-, Infektions-, Entzündungs- oder Verletzungsbereich und der unmittelbar umgebende Bereich gemeint.
• Mit "Anwendungsstelle" ist eine Stelle gemeint, die sich zur äußerlichen Anwendung mit oder ohne die Vorrichtung einer mechanisch gehaltenen Freisetzungsvorrichtung, eines Pflasters oder eines Verbands eignet, z. B. hinter dem Ohr, auf dem Arm, dem hinteren Thorax, dem Magen, dem Bein, der Oberseite des Fußes usw.
• "Stoßeffekt" bezieht sich auf die hohe Dosis eines Arzneimittels, die nach der anfänglichen Anwendung eines transdermalen/transmukosalen Verabreichungssystems oder einer Formulierung abgegeben wird, gefolgt von niedrigeren Dosen in späteren Zeiträumen, was zu einem stark ungleichmäßigen Arzneimittelverabreichungsprofil führt.
• "Träger" oder "Vehikel", wie hierin verwendet, beziehen sich auf Trägermaterialien, die sich zur transdermalen Arzneimittelverabreichung eignen, und umfassen jegliche derartigen Materialien, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, d. h. irgendein Flüssigkeitsgel, Lösungsmittel, Flüssigkeitsverdünnungsmittel, Haftmittel oder dergleichen, das nicht toxisch ist und das nicht mit anderen Bestandteilen der Zusammensetzung in schädlicher Weise wechselwirkt. Träger, die in einigen Fällen auch als Lösungsmittel wirken können, werden verwendet, um die Zusammensetzungen der Erfindung in ihrer bevorzugten Form bereitzustellen. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf, Wasser, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Mineralöl, Silikon, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, flüssige Zucker, Wachse, Rohvaseline und eine Vielzahl von anderen Ölen und Polymermaterialien zusammen mit Polyacrylat, Silikon, natürlichen und synthetischen Kautschuken oder anderen Haftmitteln.
• Mit dem Begriff "Arzneimittel" ist irgendein chemisches Material oder irgendeine chemische Verbindung gemeint, die sich zur transdermalen oder transmukosalen Verabreichung eignet und durch äußerliche Anwendung auf die "Krankheitsstelle" oder durch Abgabe durch das Körpersystem von der "Anwendungsstelle" auf einen gewünschten Zielbereich eine gewünschte biologische oder pharmakologische Wirkung einschließt. Solche Substanzen umfassen die breiten Klassen von Verbindungen, die normalerweise durch Körperoberflächen, wie z. B. die Haut, verabreicht werden. Im allgemeinen umfaßt dies Heilmittel auf allen der therapeutischen Hauptgebiete, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, infektionsverhütende Mittel, wie z. B. Antibiotika und antivirale Mittel, schmerzlindernde Mittel und schmerzlindernde Kombinationen, Appetitzügler, gegen Durchfall wirkende Mittel, Antihistaminika, Entzündungshemmer, Antimigränepräparate, Anti- Bewegungskrankheits-Mittel, Mittel gegen Nausea, das Tumorwachstum hemmende Mittel, Anti-Parkinsonismus- Arzneimittel, juckreizlindernde Mittel, antipsychotische Mittel, fiebersenkende Mittel, krampflösende Mittel, einschließlich gastrointestinale und Harnmittel, Anticholinergika, Sympathikomimetika, Xanthinderivate, Herz- und Kreislaufpräparate, einschließlich Kalkgefäßblocker, Betablocker, antiarrythmische Mittel, blutdrucksenkende Mittel, harntreibende Mittel, gefäßerweiternde Mittel, einschließlich der allgemeinen Herzkranz-, peripheren und Gehirngefäße, Anregungsmittel für das zentrale Nervensystem, einschließlich Husten- und Erkältungspräparate, Dekongestionsmittel, Diagnosemittel, Hormone, Immunosuppressiva, Muskelentspannungsmittel, Parasympathikolytika, Parasympathikomimetika, Psychotonika, Beruhigungsmittel und Tranquilizer.
• Mit "wirksame" Menge eines Arzneimittels ist eine nicht toxische, aber ausreichende Menge einer Verbindung zur Bereitstellung der gewünschten örtlichen oder systemischen Wirkung gemeint. Eine "wirksame" Menge eines Permeationsverstärkers, wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die so ausgewählt ist, daß sie die gewünschte Erhöhung der Membrandurchlässigkeit und entsprechend die gewünschte Eindringtiefe, Verabreichungsgeschwindigkeit und Menge des Arzneimittels bereitstellt. Mit "wirksamer" Menge von Glycerin ist die Menge gemeint, die in einem speziellen Verabreichungssystem als vorteilhaft festgestellt wurde, um die gewünschte Dämpfung des anfänglichen Stoßeffekts, gefolgt von der relativ gleichmäßigen Verabreichung des Arzneimittels aus dem System zu erreichen.
• Mit "System", "Arzneimittelverabreichungssystem", "transdermalem Verabreichungssystem" oder dergleichen ist eine Einheitsdosierungsform einer Arzneimittelzusammensetzung, einschließlich Trägern, Verstärkern, Glycerin und anderen Bestandteilen, gemeint, welche in Vorrichtungen zum Halten der Arzneimittelzusammensetzung in einer Arzneimittelübertragungsbeziehung mit der Haut, d. h. der Haut oder Schleimhaut, enthalten sind oder von diesen begleitet werden. Solche Vorrichtungen können entweder ein Pflaster oder eine andere Vorrichtung mit einer bestimmten physikalischen Form sein, die für eine kontinuierliche Arzneimittelverabreichung an eine Anwendungsstelle für den systemischen Transport an der Haut gehalten werden soll oder zum direkten Aufbringen auf eine kranke Stelle als Creme, Gel, Salbe und dergleichen in freier Form formuliert ist. Vorzugsweise ist die verwendete Vorrichtung eine Vorrichtung, wie z. B. ein Pflaster in Matrix- oder in Flüssigkeitsreservoirform.
• Mit "Arzneimittelzusammensetzung", "Arzneimittel/Verstärker- Zusammensetzung" oder irgendeiner ähnlichen Terminologie ist eine formulierte Zusammensetzung gemeint, die das Arzneimittel enthält, das in Kombination mit solchen "Trägern" oder "Vehikeln", Penetrationsverstärkern, Exzipienten oder irgendwelchen anderen Zusätzen transdermal verabreicht werden soll. Da die Erfindung auf die Verwendung von Glycerin als Dämpfer und Aufrechterhalter der Arzneimittelverabreichung mit oder ohne Anwesenheit eines Penetrationsverstärkers anwendbar ist, soll der Begriff "Arzneimittelzusammensetzung" als Verstärker enthaltende Formulierungen einschließend betrachtet werden, sofern eine solche Verwendung nicht speziell ausgeschlossen wird.
• Bei der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Glycerin verwendet, um den anfänglichen Stoßeffekt eines transdermal verabreichten Arzneimittels zu verringern und auch eine gleichmäßigere Geschwindigkeit der Arzneimittelpenetration über die Dauer der Anwendung des transdermalen Systems aufrechtzuerhalten. Das Verfahren beinhaltet die Behandlung der Haut mit Glycerin vor oder gleichzeitig mit der Verabreichung einer Arzneimittelverabreichungs-Zusammensetzung. Das Glycerin kann direkt vor der Verabreichung einer Arzneimittelzusammensetzung angewendet werden. Alternativ ist bei der bevorzugten Ausführungsform die Arzneimittelzusammensetzung, die transdermal verabreicht werden soll, so formuliert, daß sie eine wirksame Menge Glycerin enthält. Wie vorstehend dargelegt, kann die Arzneimittelzusammensetzung zusätzlich einen oder mehrere Träger, Vehikel oder Exzipienten und verschiedene Mittel und Bestandteile, die üblicherweise in dermatologischen und kosmetischen Salben oder anderen Präparaten verwendet werden, enthalten. Beispielsweise können Duftstoffe, Beruhigungsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Geliermittel, Erweichungsmittel, Öle, Stabilisatoren, Färbemittel und dergleichen vorliegen, sind jedoch nicht auf diese begrenzt.
• Bei den bevorzugten Ausführungsformen, d. h. bei denen eine Arzneimittelzusammensetzung zur transdermalen Verabreichung so formuliert wird, daß sie eine wirksame Menge Glycerin mit oder ohne Anwesenheit eines Penetrationsverstärkers enthält, sind die Anteile der verschiedenen Arzneimittel- und, wenn verwendet, Verstärkerkomponenten jene, die typischerweise verwendet werden. Mit anderen Worten, spezielle Mengen an Arzneimittel und/oder Verstärker sind nicht entscheidend und stellen keinen Teil der Erfindung dar. Die Menge an Glycerin, die eine "wirksame Menge " ausmacht, liegt normalerweise im Bereich von 1,0% bis 50% auf Volumenbasis in Abhängigkeit von der Art der Formulierung, in die Glycerin eingemischt werden soll, z. B. mit oder ohne Anwesenheit eines Verstärkers, in ein Matrixhaftmittel eingemischt oder in ein Flüssigkeitsreservoir gegeben, mit oder ohne Geliermittel verwendet usw.
• Die maximale Glycerinkonzentration wird hauptsächlich durch ihre Funktionalität vorgeschrieben. Wenn beispielsweise das Arzneimittel, Glycerin, ein Verstärker (falls verwendet) und irgendein anderer Bestandteil in eine Matrix/Haftvorrichtung formuliert werden, ist es schwierig, eine hohe Glycerinkonzentration zu haben und dennoch die Haftqualitäten der Matrix zu bewahren. Bei der Verwendung in Vorrichtungen mit Flüssigkeitsreservoir kann andererseits eine zu hohe Glycerinkonzentration eine Phasentrennung von verschiedenen Bestandteilen verursachen oder kann ein Geliermittel beeinträchtigen, so daß die gelierte Formulierung oder Salbe in der Textur zäh und schwierig herzustellen wird. Aus diesen Gründen überschreitet die Gesamtkonzentration an Glycerin in einer Arzneimittelzusammensetzung etwa 50 Volumen% nicht. In Fällen einer Formulierung in eine Matrix/Haftvorrichtung überschreitet der Glyceringehalt vorzugsweise etwa 20 Volumen% der Arzneimittelzusammensetzung/Haftmittel- Kombination nicht. Am bevorzugtesten enthält die Matrix/Haftmittel-Formulierung zwischen etwa 0,5 und 10 Volumen% Glycerin. Die minimale Glycerinkonzentration wird ebenfalls durch die Funktionalität vorgeschrieben. Es muß ausreichend Glycerin vorliegen, um den vorstehend erwähnten Stoßeffekt zu verhindern und das transdermale Arzneimittel auf einer einigermaßen konsistenten Basis zu halten. In einigen Fällen können Mengen von nicht mehr als 0,1 Volumen% ausreichen. Bei Kombination in einer Vorrichtung mit Flüssigkeitsreservoir besitzt der Glyceringehalt eine größere Flexibilität als in einem Matrixpflaster. Der Glyceringehalt in Vorrichtungen mit Flüssigkeitsreservoir kann vorzugsweise zwischen etwa 1 und 50 Volumen% variieren.
• Es ist für Fachleute zu erkennen, daß die relativen Mengen der anderen Bestandteile in diesen Zusammensetzungen stark variieren können. Beispielsweise hängt die Menge des in einer gegebenen Zusammensetzung vorliegenden Arzneimittels von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, die zu behandelnde Krankheit oder den zu behandelnden Zustand, die Art des Arzneimittels, die Aktivität des Arzneimittels, die gewünschten Wirkung, mögliche nachteilige Reaktionen, die Kosten und die Verfügbarkeit des Arzneimittels, die Löslichkeit des Arzneimittels und andere Faktoren innerhalb der speziellen Kenntnis des Patienten und des Arztes. Die Menge des in der Zusammensetzung vorliegenden Verstärkers hängt ebenfalls von mehreren Faktoren ab, z. B. von der gewünschten Tiefe der kutanen Penetration, der Löslichkeit des Arzneimittels in dem Verstärker, der Stärke des speziellen Verstärkers und dergleichen.
• Obwohl sich die Erfindung auf die Verwendung von Glycerin in irgendeiner verträglichen Arzneimittelzusammensetzung richtet, ist es bevorzugt, daß Glycerin in einer Zusammensetzung formuliert wird, die einen Verstärker enthält. Obwohl sich die Erfindung zur Verwendung mit allen Verstärkerzusammensetzungen eignet, gibt es bestimmte Verstärkerzusammensetzungen, die bevorzugt sind. Diese sind im allgemeinen eines oder mehrere Mitglieder, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus organischen Lösungsmitteln und Zellenhülle-Störverbindungen und Gemischen davon besteht. Wasser kann auch vorliegen. Bevorzugte Zellenhülle- Störverbindungen sind Mitglieder, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Isopropylmyristat, Methyllaurat, Ölsäure, Oleylalkohol, Glycerolmonoleat, Glyceroldioleat, Glyceroltrioleat, Glycerolmonostearat, Glycerolmonolaurat, Propylenglykolmonolaurat und Sorbitanmono-, -di- und -triestern und Gemischen davon besteht. Bevorzugte Lösungsmittel sind Mitglieder, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus einem C&sub2;- oder C&sub3;-Alkohol und C&sub3;- oder C&sub4;- Diol, DMSO, DMA, DMF, 1-n-Dodecylcyclazacyclo-heptan-2-on, N-Methylpyrrolidon und N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidon, Triacentin, Propylencarbonat und Dimethylisosorbid und Gemischen davon besteht. Ethanol, Propanol und Isopropanol sind als Lösungsmittel besonders bevorzugt. Wasser kann nach Wunsch zu entweder den Zellenhülle-Störverbindungen, Lösungsmitteln oder Gemischen davon zugegeben werden. In bestimmten Fällen kann eine Verbindung sowohl eine Zellenhülle-Störverbindung als auch ein Lösungsmittel sein. Daher kann es von einer Kategorie zur anderen eine Überschneidung geben, ohne vom Schutzbereich dieser Erfindung abzuweichen.
• Das Anwendungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann innerhalb von Grenzen variieren, aber beinhaltet notwendigerweise die Anwendung der ausgewählten Arzneimittelzusammensetzung auf die Haut oder ein anderes Gewebe, wo eine Arzneimittelverabreichung mit einer mäßigen Geschwindigkeit gestartet wird, was den üblichen "Stoß"- Effekt vermeidet, und für einen Zeitraum mit einer relativ ungedämpften Geschwindigkeit fortfährt, welche ausreicht, um das gewünschte pharmakologische oder biologische Ansprechen bereitzustellen. Bei Anwendung auf eine "kranke Stelle" kann das Verfahren ein Gel, eine Lotion, eine Creme, eine Salbe oder dergleichen einschließen. Bei Anwendung auf eine "Anwendungsstelle" zur systemischen Abgabe an eine andere Stelle kann das Verfahren die Verwendung einer Arzneimittelverabreichungssystem-Vorrichtung beinhalten, wie beispielsweise im US-Patent Nrn. 3 742 951, 3 797 494, 4 568 343 oder 4 849 224 gelehrt. Wie vorstehend angegeben, wird Glycerin vorzugsweise gemeinsam mit der Arzneimittel/Verstärker-Zusammensetzung verabreicht, es kann jedoch auch in einer Vorsystem-Anwendung des transdermalen Systems angewendet werden oder in ein Haftmittel eingemischt werden.
• Bevorzugte Arzneimittelverabreichungsvorrichtungen umfassen zwei Arten. Die erste ist eine Matrixformulierung, wobei Glycerin in eine Haftschicht eingegliedert wird.
• Die zweite Art ist eine Vorrichtung mit Flüssigkeitsreservoir, wobei das Reservoir eine Kombination aus dem zu verabreichenden Arzneimittel und Glycerin enthält. Das Flüssigkeitsreservoir kann einen Verstärker oder Verstärker und andere Bestandteile, wie vorstehend definiert, enthalten oder nicht. Das Reservoir kann in Flüssigkeitsform vorliegen oder die Flüssigkeit kann durch ein Mittel, wie z. B. Mineralöl, Rohvaseline und verschiedene wässerige Geliermittel und hydrophile Polymere, geliert oder verdickt werden. Die obige Vorrichtung mit Flüssigkeitsreservoir oder die Matrixvorrichtung wird mit der Haut an der Anwendungsstelle in Kontakt gebracht und auf der Haut an der Anwendungsstelle durch ein geeignetes Haftmittel an Ort und Stelle gehalten. Die Arzneimittelverstärker-Zusammensetzung wird durch eine durchlässige Membran hindurch, die den Reservoirboden bildet, welcher sich in direktem Kontakt mit der Haut befindet, auf die Haut aufgebracht.
• Die Verwendung von Glycerin, wie hierin geschildert, um die transdermale Arzneimittelverabreichung zu dämpfen, ist für die Zwecke des dargelegten Standes der Technik zur Zugabe von Glycerin zu Formulierungen für die dermale Anwendung nicht charakteristisch. Diese Erfindung ist daher neu und bringt Ergebnisse hervor, die gegenüber Aussagen des Standes der Technik bezüglich der Glycerinverwendung unerwartet sind.
Methodik Hautflußuntersuchungen
• Die Fluß-Laboruntersuchungen an Haut von menschlichen Leichen wurden unter Verwendung von modifizierten, nicht umhüllten Franz-Permeationszellen durchgeführt. Die Temperatur der Zellen wurde durch Legen der Zellen in ein Wasserbad, das über einem Rührmodul angeordnet war, auf 32ºC gehalten. Die Epidermismembran war durch das Wärmetrennverfahren von Klingman und Christopher (Arch. Dermatol. 88 : 702 (1963)) von der gesamten Haut der menschlichen Leiche getrennt worden, was beinhaltete, daß die Haut mit voller Dicke für 60 Sekunden einer Wärme von 60ºC ausgesetzt wurde, nach welcher Zeit die Hornhaut und ein Teil der Epidermis (Epidermismembran) sanft von der Lederhaut abgelöst wurde. Die Epidermismembran wurde geschnitten und zwischen zwei Hälften der Permeationszelle angeordnet, wobei die Hornhaut der Spenderkammer zugewandt war. Die Diffusionszellen wurden bei 32ºC über Nacht mit 0,02% (Gewicht/Volumen) Natriumazid- Lösung in der Empfängerkammer hydrieren lassen. Die Testformulierungen des nächstens Morgens wurden auf die Hornhaut gegeben. Eine geeignete Empfängerlösung wurde in der Empfängerkammer in Kontakt mit der Lederhautseite der Epidermis angeordnet, um Senkbedingungen für das Arzneimittel zu gewährleisten. In vorbestimmten Abtastintervallen wurde der Inhalt der Empfängerkammer durch HPLC abgetastet und analysiert, um die Arzneimittelkonzentration zu bestimmen.
• Der Intervallfluß (ug/cm²/h) wurde auf der Basis der schrittweisen Änderung der kumulativen Menge, die über einen festgelegten Zeitraum (Stunden) abgegeben wurde (ug/cm²), berechnet.
Beispiel 1
• Clonidin ist ein zentral wirkender Alphaagonist und ist ein Antihypertonikum. Es ist ein Imidazolinderivat, dessen chemischer Name 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinylidenbenzenamin ist, und ist unter dem Handelsnamen CATAPRESSTM kommerziell erhältlich. CATAPRESSTM-Systeme wurden wie vorstehend beschrieben zusammen mit zwei inerten Haftmatrixsystemen getestet. Eine Matrix verwendete ein Lösungsmittel auf der Basis eines Polyacrylat-Haftmittels, welches von Monosanto Chemical Company von St. Louis, Missouri, unter dem Handelsnamen Gelva 737TM (hierin als G737 bezeichnet) hergestellt und vertrieben wird, und die andere verwendete ein Lösungsmittel auf der Basis eines Silikonklebstoffs, der von Dow Corning Corp, von Midland, Michigan, unter dem Handelsnamen Bio-PSA X7-4302TM (hierin als X7-4302 bezeichnet) hergestellt und vertrieben wird.
• Die Matrixformulierungen wurden folgendermaßen zubereitet: ein bekanntes Gewicht von G737 oder X7-4302 Haftlösung wurde in ein Szintillationsfläschchen eingewogen. Vorbestimmte Mengen an Arzneimittel und/oder Glycerin wurden in die Lösung eingemischt, so daß sich die erforderliche letztliche getrocknete Filmzusammensetzung ergab, die in Tabelle 1 gezeigt ist. Das Szintillationsfläschchen wurde dann dicht abgedeckt, mit einem Parafilm abgedichtet und für einige Stunden gedreht, bis alle Bestandteile gelöst waren. Ungefähr 4 ml dieser Lösung wurden dann auf einer Freisetzungsunterlage ausgeteilt und mit einem Formmesser mit einem Spalt von 10 Milliinch geformt. Die Form wurde dann in einem Konvektionsofen bei 70ºC für 15 Minuten getrocknet, um das Lösungsmittel zu verdampfen und einen getrockneten Film mit einer Dicke von ungefähr 25,4 um (2,0 Milliinch) zu liefern. Dann wurde unter Verwendung einer Gummiwalze ein Stützfilm auf den getrockneten Haftfilm laminiert. Dieses Matrixlaminat wurde verwendet, um die Hautflußuntersuchungen durchzuführen. Die Empfängerkammer wurde mit 0,067M NaH&sub2;PO&sub4;- Lösung, die 0,02% NaN&sub3; enthielt, gefüllt.
• Die Ergebnisse der Hautflußversuche sind in Tabelle 1 dargestellt. Das CATAPRESSTM-Pflaster zeigt einen hohen Stoßeffekt im Zeitraum der ersten 12 Stunden. Die Matrixsysteme ohne Glycerin zeigen auch einen Stoßeffekt, aber die Systeme mit Glycerin zeigen eine niedrigere Durchflußgeschwindigkeit im Anfangsintervall, gefolgt von einer konstanteren Permeation des Arzneimittels über 48 Stunden. Die kumulative Menge an Clonidin, die über 48 Stunden von allen Systemen abgegeben wurde, ist im wesentlichen dieselbe. Tabelle 1
• Die obigen Ergebnisse stellen Formulierungen in Matrixform dar, die keinen Verstärker enthalten. Die kein Glycerin, enthaltenden Formulierungen zeigen deutlich einen "Stoß"- Effekt, wohingegen die Zugabe einer geringen Menge an Glycerin den Stoßeffekt genauso deutlich dämpft und die Verabreichungsgeschwindigkeit von Clonidin auf einem konstanteren Niveau hält, als wenn Glycerin nicht vorliegt.
BEISPIEL 2
• Progesteron ist ein natürlich vorkommendes weibliches Steroidhormon. Sein Molekulargewicht ist 314,4.
• Progesteronzusammensetzungen wurden unter Verwendung von Ethanol, Wasser, Glycerolmonooleat (GMO) und Methyllaurat (ML) als Verstärker formuliert, wobei alle bis auf die Basisformulierung Glycerin in veränderlichen Mengen enthielten, wie durch Tabelle 2 angegeben. Formulierungen wurden unter Verwendung der zweiten Zusammensetzung von Tabelle 2 als Beispiel zubereitet. Zuerst wurden 0,15 Gramm Progesteron zu einer gemischten Lösung zugegeben, die aus 2,8 ml H&sub2;O, 1,0 ml Glycerin, 0,1 ml GMO, 0,1 ml Methyllaurat und 6,0 ml EtOH bestand. Dieses Arzneimittellösungsgemisch wurde einer Beschallung unterzogen, bis das Arzneimittel gelöst war. Der nächste Schritt bestand darin, 0,15 g Carbopol 1342 zu der obigen Lösung zuzugeben, gefolgt von der Zugabe von 66 ul 2 N NaOH. Das resultierende Gemisch wurde unter Verwendung eines Virtishear-Homogenisators homogenisiert. Die einzige Veränderliche für dieses Verfahren bei der Zubereitung der anderen Formulierungen, die in Tabelle 2 gezeigt sind, bestand in den Mengen an verwendetem Wasser und Glycerin.
• Der Intervallfluß wurde wie vorstehend angegeben ausgewertet und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargelegt. Die in der Rezeptorseite der Zelle verwendete Empfängerlösung war 3% Rinderalbumin mit 0,01% Gentamycinsulfat.
• Der Intervallfluß in dem Anfangsintervall (0-3 h) ist für die Glycerin enthaltenden Formulierungen niedriger als für die Formulierung ohne Glycerin. Das Ausmaß der Flußverminderung im Anfangsintervall ist wieder eine Funktion der Konzentration von Glycerin in der Formulierung. Alle Glycerin enthaltenden Formulierungen ergeben einen höheren Fluß im Zeitraum von 9-24 h als die Formulierung ohne Glycerin, so daß die kumulative Menge an Arzneimittel, die über 24 Stunden verabreicht wurde, für alle Formulierungen einigermaßen gleich ist. TABELLE 2
BEISPIEL 3
• Testosteron ist ein natürlich vorkommendes männliches Steroidhormon, das, wenn es nicht vorhanden ist, eine Unterfunktion der Geschlechtsdrüsen verursacht. Natürliches Testosteron kann aufgrund des ausgedehnten präsystemischen Stoffwechsels nicht oral verabreicht werden. Gegenwärtig ist die wirksamste und sicherste Vorgehensweise für die Behandlung von Testosteronmangelzuständen die Verabreichung von synthetischen Testosteronestern, z. B. Testosteron- Önanthat und Testosteron-Cyclopentylpropionat, in Dosen von 200 mg, die durch tiefe intramuskuläre Injektion in Abständen von zwei Wochen verabreicht werden. Ein Fachmann wird erkennen, daß Testosteron transdermal verabreicht besser wäre als die Verfahren des Standes der Technik. Wenn Versuche unternommen werden, um Testosteron mittels eines transdermalen Verabreichungssystems zu verabreichen, zeigt das Arzneimittel einen sehr hohen anfänglichen Stoßeffekt, der für jegliche bekannte Form der Behandlung eines Testosteronmangels nicht vorteilhaft wäre. Wenn Glycerin zu Testosteronformulierungen zugegeben wird, wird der anfängliche Stoßeffekt vermindert und über die Dauer der Verabreichung wird ein konstanteres Verabreichungsniveau erreicht.
• Testosteronzusammensetzungen wurden unter Verwendung von Ethanol, Wasser, Glycerolmonooleat (GMO) und Methyllaurat (ML) als Verstärkersysteme formuliert, wobei alle Formulierungen variierende Mengen an Glycerin enthielten, wie durch Tabelle 3 angegeben.
• Formulierungen wurden unter Verwendung der zweiten Zusammensetzung von Tabelle 3 als Beispiel zubereitet. Zuerst wurden 0,10 Gramm Testosteron zu einer gemischten Lösung zugegeben, die 1,5 ml H&sub2;O, 3,0 ml Glycerin, 0,25 ml GMO, 0,1 ml Methyllaurat und 5,0 ml EtOH enthielt. Dieses Arzneimittellösungsgemisch wurde einer Beschallung unterzogen, bis das Arzneimittel gelöst war. Der nächste Schritt bestand darin, 0,30 g Carbopol 1342 zu der obigen Lösung zuzugeben, gefolgt von der Zugabe von 132 ul 2 N NaOH. Das resultierende Gemisch wurde unter Verwendung eines Virtishear-Homogenisators homogenisiert. Die einzige Veränderliche für dieses Verfahren bei der Zubereitung der anderen Formulierungen, die in Tabelle 3 gezeigt sind, bestand in den Mengen an verwendetem Wasser und Glycerin. TABELLE 3
• Die Flußindizes wurden wie vorstehend beschrieben ausgewertet, wobei die Empfängerlösung in der Rezeptorseite der Zelle 3% Rinderalbumin und 0,01% Gentamycinsulfat enthielt, und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargelegt.
• Tabelle 3 zeigt die Wirkung der Erhöhung der Konzentration von Glycerin auf die Durchflußgeschwindigkeit von Testosteron über einen Zeitraum von 24 Stunden. Die Zugabe von zunehmenden Mengen von Glycerin senkt fortschreitend den Fluß in dem Anfangsintervall (0-3 h), aber die Formulierungen mit mehr Glycerin ergeben im letzten Intervall (12-24 h) einen höheren Fluß, so daß alle Formulierungen hinsichtlich der kumulativen Menge an Arzneimittel, das über 24 Stunden verabreicht wird, äquivalent sind.
• Die obigen Beispiele erläutern lediglich Arzneimittel oder transdermale Formulierungen, die bei der Funktion der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Die Erfindung richtet sich auf die Entdeckung, daß die Zugabe und/oder Verwendung von Glycerin den "Stoß"-Effekt, der mit der transdermalen Verabreichung verbunden ist, dämpft und auch die transdermale Arzneimittelverabreichung auf einer konstanteren Geschwindigkeit hält als es beobachtet wird, wenn Glycerin nicht vorliegt. Daher sind spezielle Arzneimittel und/oder Formulierungen nicht entscheidend, solange sie mit Glycerin verträglich sind. Innerhalb der hierin dargestellten Richtlinien kann ein gewisses Ausmaß an Experimentierung von Fachleuten leicht ausgeführt werden, um optimale Formulierungen zu erhalten. Daher ist die Erfindung hinsichtlich des Schutzbereichs nur durch die folgenden Ansprüche und deren funktionelle Äquivalente begrenzt.

Claims (15)

1. Verwendung eines Abgabesystems zur Dämpfung und zum Aufrechterhalten einer transdermalen Arzneimittelverabreichung an die Haut über die Dauer der Anwendung auf eine Stelle, wobei das System folgendes umfaßt:

(a) eine Arzneimittelzusammensetzung, die bis zu 99, 9 Volumen% eines perkutan absorbierbaren Arzneimittels und 0,1 bis 50 Volumen% Glycerin zur Dämpfung und zum Aufrechterhalten der transdermalen Abgabe des Arzneimittels enthält, und

(b) eine Vorrichtung zum Halten der Arzneimittelzusammensetzung in einer Arzneimittelübertragungsbeziehung mit der Haut.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittelzusammensetzung und die Vorrichtung zum Halten der Arzneimittelzusammensetzung zu einer einzigen Formulierung kombiniert sind.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stelle eine kranke Stelle ist und die Formulierung in freier Form als Mitglied, das aus der aus einem Gel, einer Lotion, einer Creme und einer Salbe bestehenden Gruppe ausgewählt ist, vorliegt.

4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittelzusammensetzung zusätzlich einen Penetrationsverstärker enthält.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Penetrationsverstärker ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem organischen Lösungsmittel und einer Zellenhülle-Störverbindung und Gemischen davon besteht.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem C&sub2;- oder C&sub3;-Alkohol und C&sub3;- oder C&sub4;-Diol, DMSO, DMA, DMF, 1-n-Dodecylcyclazacyclo-heptan-2-on, N-Methylpyrrolidon und N-(2- Hydroxyethyl)pyrrolidon, Triacentin, Propylencarbonat und Dimethylisosorbid und Gemischen davon besteht, und die Zellenhülle-Störverbindung ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Isopropylmyristat, Methyllaurat, Ölsäure, Oleylalkohol, Glycerolmonoleat, Glyceroldioleat, Glyceroltrioleat, Glycerolmonostearat, Glycerolmonolaurat, Propylenglykolmonolaurat und Sorbitanestern und Gemischen davon besteht.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein C&sub2;- oder C&sub3;-Alkohol ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Ort ein Anwendungsort ist, wobei das Arzneimittelabgabesystem eine Vorrichtung mit bestimmter physikalischer Form umfaßt, wobei die Vorrichtung zum Halten der Arzneimittelzusammensetzung in einer Arzneimittelübertragungsbeziehung mit der Haut ein Haftmittel ist und das Arzneimittelabgabesystem auf einer festgelegten Fläche der Haut mittels des Haftmittels für die Dauer der Anwendung am Anwendungsort befestigt wird.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung ein Matrix/Heftpflaster ist, wobei die Arzneimittelzusammensetzung und das Haftmittel kombiniert sind.

10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Glyceringehalt der Kombination aus Arzneimittelzusammensetzung und Haftmittel 0,1 bis 20 Volumen% beträgt.

11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Glyceringehalt der Kombination aus Arzneimittelzusammensetzung und Haftmittel 0,5 bis 10 Volumen% beträgt.

12. Verwendung nach einem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Clonidin ist.

13. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung ein Pflaster mit Flüssigkeitsreservoir ist, wobei die Arzneimittelzusammensetzung in dem Reservoir enthalten ist.

14. Verwendung nach einem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Progesteron ist.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Testosteron ist.