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DE69323667T2 - 4-substituierte 1,2,4-Triazolderivate - Google Patents

4-substituierte 1,2,4-Triazolderivate

Info

Publication number
DE69323667T2
DE69323667T2 DE69323667T DE69323667T DE69323667T2 DE 69323667 T2 DE69323667 T2 DE 69323667T2 DE 69323667 T DE69323667 T DE 69323667T DE 69323667 T DE69323667 T DE 69323667T DE 69323667 T2 DE69323667 T2 DE 69323667T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
triazol
methyl
indol
Prior art date
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Expired - Fee Related
Application number
DE69323667T
Other languages
English (en)
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DE69323667D1 (de
Inventor
Raymond Baker
Victor Giulio Matassa
Austin John Reeve
Francine Sternfeld
Leslie Joseph Street
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from GB929216264A external-priority patent/GB9216264D0/en
Priority claimed from GB929222261A external-priority patent/GB9222261D0/en
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69323667D1 publication Critical patent/DE69323667D1/de
Publication of DE69323667T2 publication Critical patent/DE69323667T2/de
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Expired - Fee Related legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine besondere Klasse von 4- substituierten 1,2,4-Triazol-Derivaten, die auf 5-Hydroxytryptamin(5-HT)- Rezeptoren einwirken und selektive Agonisten von sogenannten "5-HT&sub1;-artigen" Rezeptoren. Sie sind daher nützlich in der Behandlung klinischer Zustände, für die ein selektiver Agonist dieser Rezeptoren indiziert ist.
  • Agonisten 5-HT&sub1;-artiger Rezeptoren, die selektive Vasokonstriktor-Aktivität zeigen, sind kürzlich als nützlich in der Behandlung von Migräne (siehe z. B. A. Doenicke et al., The Lancet, 1988, Vol. 1, 1309-11) beschrieben worden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die selektive Agonisten 5-HT&sub1;-artiger Rezeptoren sind, sind demgemäß von besonderem Nutzen in der Behandlung von Migräne und verbundenen Zuständen, z. B. Cluster-Kopfschmerz, chronischer paroxysmaler Hemikranie, mit vaskulären Störungen verbundenem Kopfschmerz, Spannungs-Kopfschmerz und pädiatrischer Migräne.
  • EP-A-0313397 und WO-A-91/18897 beschreiben getrennte Klassen von Tryptamin-Derivaten, die mit verschiedenen fünfgliedrigen heteroaliphatischen Ringen substituiert sind, von denen behauptet wird, daß sie spezifisch für einen bestimmten Typ eines "5-HT&sub1;-artigen" Rezeptors und daher wirksame therapeutische Agenzien für die Behandlung klinischer Zustände, insbesondere Migräne, die diese Aktivität erfordern, seien. Weder die EP- A-0313397 noch die WO-A-91/18897 offenbart jedoch oder schlägt die besonderen 4-substituierten 1,2,4-Triazol-Derivate, die durch die vorliegende Erfindung zu Verfügung gestellt werden, vor.
  • EP-A-0497512, veröffentlicht am 5. August. 1992, beschreibt eine Klasse substituierter Imidazol-, Triazol- und Tetrazol-Derivate, von denen behauptet wird, daß sie selektive Agonisten von 5-HT&sub1;-artigen Rezeptoren und daher von besonderem Nutzen in der Behandlung von Migräne und verbundenen Zuständen seien.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I zur Verfügung:
  • worin R eine 2-(Dimethylamino)ethyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel (i) oder (ii):
  • darstellt, oder ein Salz davon.
  • Die Verbindungen der obigen Formel I haben eine interessante biologische Aktivität und sind wirksame und hochselektive Agonisten 5-HT&sub1;- artiger Rezeptoren mit guter Bioverfügbarkeit. Diese Verbindungen, und Salze davon, sind generisch umfaßt vom Umfang der EP-A-0497512. Allerdings offenbart die EP-A-0497512 an keiner Stelle spezifisch ein 1,2,4-Triazol- 4-yl-Derivat oder ein Salz davon.
  • Die Verbindung der obigen Formel 1, worin R die Gruppe der Formel (i) darstellt, enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Pyrrolidin-Rings und ist daher optisch aktiv; zur Erleichterung der Bezugnahme ist das betreffende Kohlenstoffatom mit einem "3"-Symbol in obiger Formel (i) gekennzeichnet worden. Als ein Ergebnis der Tatsache, daß sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül besitzt, kann diese Verbindung als (R)- und als (5)-Enantionmer existieren. Demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang die individuellen Enantiomere dieser Verbindung sowie Mischungen davon. Eine solche Mischung, die sogenannte racemische Mischung oder das sogenannte Racemat, enthält gleiche Anteile der individuellen (R)- und (S)-Enantiomere. Zusätzlich werden durch die vorliegende Erfindung Mischungen dieser Verbindung, die mindestens 75% des Enantiomers, worin das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Pyrrolidin-Rings entweder die (R)- oder die (S)-Konfiguration aufweist, und 25% oder weniger des anderen Enantiomers aufweisen, zur Verfügung gestellt, sowie auch Mischungen, die mindestens 85% des einen Enantiomers und 15% oder weniger des anderen Enantiomers enthalten. Es ist erwünscht, daß die Mischung bis zu dem Grad angereichert ist, daß sie mindestens 95%, bevorzugt mindestens 99%, des einen Enantiomers und nicht mehr als 5%, bevorzugt nicht mehr als 1%, des anderen Enantiomers enthält.
  • Für die Verwendung in der Medizin werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch in der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u. a. Säureadditionssalze, die z. B. durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können.
  • Spezifische Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u. a.:
  • (±:)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]pyrroldin;
  • 3(R)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin der Formel IA:
  • 3(S)-N-Methyl-3-[5-1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin der Formel IB:
  • N-Methyl-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl]-1H-indol-3-yl]piperidin oder Formel IC:
  • N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin der Formel ID:
  • und Salze davon.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehr Verbindungen der obigen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, zur Verfügung. Bevorzugt sind diese Zusammensetzungen in Einheitsdosis-Formen, wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granu late, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, abgemessene Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektions-Vorrichtungen oder -Zäpfchen; für orale, parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung oder für die Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation. Für die Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie z. B. Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, vermischt, um eine feste Vorformulierungs-Zusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungs-Zusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, ist gemeint, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie z. B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungs-Zusammensetzung wird dann in Einheitsdosis-Formen des obenbeschriebenen Typs unterteilt, die von 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform zu ergeben, die den Vorteil verlängerter Wirksamkeit ergibt. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere Dosis- und eine äußere Dosiskomponente enthalten, wobei die letztere in Gestalt einer Hülle um die erste ist. Die beiden Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, der Auflösung im Magen zu widerstehen, und die es der inneren Komponente erlaubt, unzersetzt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder verzögert freigesetzt zu werden. Eine Reihe von Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Beschichtungen benutzt werden, wobei solche Materialien u. a. eine Anzahl polymerer Säuren und Mischungen polymerer Säuren mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat sind.
  • Die flüssigen Formen, in denen die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung mittels Injektion enthalten sein können, sind u. a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirups, wäßrige oder Öl-Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit genießbaren Ölen, wie z. B. Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsagentien für wäßrige Suspensionen sind u. a. synthetische und natürliche Gummis, wie z. B. Traganth, Akazie, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • In der Behandlung vom Migräne sind geeignete Dosiswerte von etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, bevorzugt etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können in einer Therapie von 1- bis 4mal pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der obigen Formel I können mit einem Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung der Verbindung der Formel II:
  • mit einer Verbindung der Formel III:
  • worin R wie oben definiert ist, oder mit einer carbonylgeschützten Form davon umfaßt.
  • Die Reaktion der Verbindungen II und III kann in seinem einzelnen Schritt (Fischer-Indolsynthese) ausgeführt werden oder durch einen ersten nicht-cyclisierenden Schritt bei einer niedrigeren Temperatur, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben:
  • worin R wie oben definiert ist, gefolgt von Cyclisierung unter Verwendung eines geeigneten Reagenzes, wie z. B. eines Polyphosphatesters, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
  • Die Verbindung der obigen Formel I, worin R die Gruppe der Formel (i) darstellt, kann alternativ in racemischer Form hergestellt werden mit einem Verfahren, das die folgenden Schritte umfaßt:
  • (A) Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel V oder einer carbonylgeschützten Form davon:
  • worin Rp eine Amino-Schutzgruppe darstellt, um eine Verbindung der Formel VI zu ergeben:
  • worin Rp wie oben definiert ist;
  • (B) Entfernen der Schutzgruppe der dadurch erhaltenen Verbindung der Formel VI, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben:
  • und
  • (C) Methylierung der dadurch erhaltenen Verbindung der Formel VII.
  • So wie zwischen den Verbindungen II und III kann die Reaktion zwischen den Verbindungen II und V in einem einzelnen Schritt (Fischer- Indolsynthese) ausgeführt werden oder durch einen ersten nicht-cyclisierenden Schritt bei einer niedrigeren Temperatur, um eine Verbindung der Formel VIII zu ergeben:
  • worin Rp wie oben definiert ist, gefolgt von Cyclisierung unter Verwendung eines geeigneten Reagenzes, wie z. B. eines Polyphosphatesters, um eine Verbindung der Formel VI zu ergeben.
  • Geeignete Beispiele für Amino-Schutzgruppen für den Substituenten Rp sind u. a. Carbonsäuregruppen, wie z. B. Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, Benzoyl, Phthaloyl, Phenylacetyl oder Pyridincarbonyl, von Kohlensäure abgeleitete Säuregruppen, wie z. B. Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Biphenylisopropoxycarbonyl, p-Methylbenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombernzyloxycarbonyl, p-Phenylazo benzyloxycarbonyl, p-(p'-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, von Sulfonsäure abgeleitete Säuregruppen, z. B. p-Toluolsulfonsäure, und andere Gruppen, wie z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl, o-Nitrophenylsulfenyl oder Benzyliden.
  • Das Entfernen der in der resultierenden Verbindung anwesenden Schutzgruppe kann durch ein angemessenses Verfahren in Abhängigkeit von der Natur der Schutzgruppe bewirkt werden. Typische Verfahren sind u. a. Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators (z. B. Palladiumkohle oder Palladiumschwarz) für Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p- Brombenzyloxycarbonyl, p-Phenylazobenzyloxycarbonyl, p-(p'-htethoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl und Trityl-Gruppen, Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig oder Trifluoressigsäure für Benzyloxycarbonyl-, p-Brombenzyloxycarbonyl-, p-Phenylazobenzyloxycarbonyl- und t-Butoxycarbonyl-Gruppen, Behandlung mit Essigsäure und/oder einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, für Trityl-, t-Butoxycarbonyl-, Formyl- und Benzyliden-Gruppen und Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon für p-Methoxybenzylgruppen.
  • Eine besondere Amino-Schutzgruppe Rp ist Benzyl. Wenn Benzyl als die Amino-Schutzgruppe Rp verwendet wird, ist Hydrierung ein bevorzugtes Verfahren für seine Entfernung. Dies kann eine herkömmliche katalytische Hydrierung oder insbesondere das als Transferhydrierung bekannte Verfahren sein. Das letztere Verfahren verwendet einen Hydrier-Katalysator, wie z. B. Palladium auf Kohlenstoff, idealerweise 10% Palladium auf Kohlenstoff, in Gegenwart eines Wasserstoffdonors, wie z. B. Ammoniumformiat, Natriumhypophosphit, Triethylammoniumformiat oder Kaliumformiat, bevorzugt Ammmoniumformiat. Wenn Ammoniumformiat als der Wasserstoffdonor verwendet wird, wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder wäßriges Methanol, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 35-45ºC ausgeführt.
  • Die einzelnen Enantiomere der Verbindung der obigen Formel I, worin R die Gruppe der Formel (i) darstellt, können dlurch. Auftrennung des wie oben beschrieben hergestellten racemischen N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidins oder eines geschützten Derivats davon, aus dem nachfolgend bei einer angemessenen nachfolgenden Stufe mit per se bekannten Verfahren die Schutzgruppe entfernt werden kann, hergestellt werden. Bekannte Verfahren für die Auftrennung können geeigneterweise verwendet werden, beispielsweise solche, die die Bildung und Trennung von Diastereoisomeren beinhalten. Geeignete Trennagenzien sind u. a. chirale Säuren, die Säureadditionssalze mit Aminogruppen im Molekül bilden. Geeignete Trennsäuren sind Campherderivate, wie z. B. Campher-10-sulfonsäure, α-Bromcampher-π-sulfonsäure, Hydroxymethylencampher und Camphersäure, Mentholderivate, wie z. B. Menthoxyessigsäure, natürlich vorkommende optisch aktive Formen der Weinsäure und der Äpfelsäure und Diacetylweinsäure.
  • Alternativ kann ein chirales Aminosäurederivat in dem Auftrennungsverfahren verwendet werden, um eine Amidbindung zu bilden, beispielsweise mit dem Stickstoffatom in der 1-Stellung des Indolkerns, die dann nachfolgend unter milden Bedingungen gespalten werden kann. Eine geeignete Aminosäure, die verwendet werden kann, ist L-Phenylalanin, das gegebenenfalls an seiner Aminogruppe geschützt ist.
  • Die Diastereoisomeren werden mit herkömmlichen Verfahren, wie z. B. Chromatographie oder Kristallisation, getrennt. Geeignete Lösungsmittel für die Chromatographie sind u. a. Ethylacetat und Petrolether. Geeignete Lösungsmittel für die Kristallisation sind u. a. nichtpolare Lösungsmittel, wie z. B. Ether, Methylendichlorid, Petrolethear und Methanol.
  • Nach der Auftrennung wird das geeignete Diastereoisomer in das Enantiomer überführt, in dem das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Pyrrolidinrings in der erforderlichen Konfiguration ist, entweder (R) oder (5), wie erforderlich. Falls notwendig kann das erhaltene Diastereoisomere, worin das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Pyrrolidinrings die andere Konfiguration hat, für eine weitere Auftrennung erneut racemisiert werden.
  • Die individuellen Enantiomere der Verbindung der obigen Formel I, worin R die Gruppe der Formel (i) darstellt, können auch mit einem chiralen Verfahren hergestellt werden, das die folgende Schritte umfaßt:
  • (i) Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IX oder einer carbonylgeschützten Form davon:
  • worin das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der (R)- oder (5)- Konfiguration ist, um eine Verbindung der Formel X zu ergeben:
  • worin das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der (R)- oder (5)- Konfiguration ist;
  • (ii) Entfernen der Schutzgruppe von der dadurch erhaltenen Verbindung der Formel X, um eine Verbindung der Formel XI zu ergeben:
  • worin das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der (R)- oder (5)- Konfiguration ist; und
  • Methylierung der dadurch erhaltenen Verbindung der Formel XI.
  • Geeignete carbonylgeschützte Formen der Verbindungen der obigen Formeln III, V und IX sind u. a. die Dimethylacetat-Derivate.
  • So wie jene Reaktion zwischen den Verbindungen II und III und zwischen den Verbindungen II und V kann die Reaktion zwischen den Verbindungen II und IX in einem einzelnen Schritt (Fischer-Indolsynthese) ausgeführt werden, oder durch einen ersten nicht-cyclisierenden Schritt bei einer niedrigeren Temperatur, um eine Verbindung der Formel XII zu ergeben:
  • worin das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der (R)- oder (S)- Konfiguration ist, gefolgt von der Cyclisierung unter Verwendung eines geeigneten Reagenzes, wie z. B. eines Polyphosphatesters, um eine Verbindung der Formel X zu ergeben.
  • Das Hydrazin-Derivat der Formel II kann aus dem entsprechenden Anilin-Derivat der Formel XIII:
  • durch Diazotierung, gefolgt von Reduktion hergestellt werden. Die Diazotierung wird typischerweise unter Verwendung von Natriumnitrit/konz. HCl ausgeführt, und das entstehende Diazoprodukt wird in situ unter Verwendung von z. B. Zinn(II)chlorid/konz. HCl, Natriumsulfit/konz. HCl oder Natriumsulfit/konz. H&sub2;SO&sub4; reduziert.
  • Das Anilin-Derivat der Formel XIII kann geeigneterweise hergestellt werden durch Umsetzen des Hydrazin-Derivats der Formel XIV mit dem Acetanilid der Formel XV:
  • gefolgt vom Entfernen der N-Acetyl-Schutzgruppe.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen XIV und XV wird geeigneterweise bewirkt in rückflussierendem Toluol, vorteilhafterweise in Gegenwart eine katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure. Die nachfolgende Entfernung der N-Acetyl-Schutzgruppe wird typischerweise in heißer wäßriger Salzsäure bewirkt.
  • Das Hydrazin-Derivat der Formel XIV kann aus N,N'-Diformylhydrazin durch Umsetzung mit Thionylchlorid/N,N-Dimethylformamid, wie in J. Chem. Soc. (C), 1967, 1664 berichtet, und nachfolgende Behandlung mit Natriummethoxid in Methanol hergestellt werden.
  • Das Acetanilid der Formel XV kann durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung der Formel XVI:
  • typischerweise durch Transferhydrierung unter Verwendung eines Hydrier- Katalysators in Gegenwart eines Wasserstoffdonors, wie z. B. Ammoniumformiat, oder alternativ durch herkömmliche katalytische Hydrierung oder durch Verwendung von Zinn(II)chlorid hergestellt werden.
  • Die Nitroverbindung der Formel XVI ist käuflich erhältlich von Aldrich Chemical Company Ltd., Gillingham, Vereinigtes Königreich.
  • Die Herstellung des Aldehyds der obigen Formel III, worin R die Gruppe der Formel (ii) darstellt, wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
  • Die Ausgangsverbindung XVII (1-Methyl-4-piperidon) ist käuflich erhältlich von Aldrich Chemical Company Ltd., Gillingham, Vereinigtes Königreich. Schritt 1 des Reaktionsschemas beinhaltet die Umsetzung dieser Verbindung mit dem Horner-Emmons-Reagens MeO&sub2;C.CH&sub2;.PO(OEt)&sub2; in Gegenwart von Natriumhydrid unter Verwendung von THF als Lösungsmittel. In Schritt 2 wird die Doppelbindung des resultierenden Piperidinolefinesters über Palladium-Holzkohle in ethanolischer HCl hydriert. Dem folgt in Schritt 3 die Reduktion der Seitenketten-Methylester-Gruppe unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in THF mit nachfolgender Swern- Oxidation der resultierenden endständigen Hydroxymethyl-Gruppe zu dem Aldehydrest, der in dem Zielintermediat der Formel III anwesend ist.
  • Die Herstellung eines typischen Intermediats der obigen Formel V, worin die Amino-Schutzgruppe Rp Benzyl ist, wird durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht:
  • Die Ausgangsverbindung XVIII (1-Benzyl-3-pyrrolidon) ist käuflich erhältlich von Aldrich Chemical Company Ltd., Gillingham, Vereinigtes Königreich. Schritt 1 des Reaktionsschemas umfaßt die Umsetzung dieser Verbindung mit dem Horner-Emmons-Reagens MeO&sub2;C.CH&sub2;.PO(OEt)&sub2; in Gegenwart von Natriumhydrid unter Verwendung von THF als Lösungsmittel. In Schritt 2 wird die Doppelbindung des resultierenden Pyrrolidinolefinesters über Palladium-Holzkohle in ethanolischer HCl hydriert. Dem folgt in Schritt 3 die Reduktion der Seitenketten-Methylester-Gruppe unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in THF mit nachfolgender Swern- Oxidation der resultierenden endständigen Hydroxymethyl-Gruppe zu dem Aldehydrest, der im Zielintermediat der Formel V anwesend ist.
  • Die Aldehyd-Derivate der obigen Formel IX können dlurch Reduktion der entsprechenden Cyano-Verbindung der Formal XIX hergestellt werden:
  • worin das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der (R)- oder (S)- Konfiguration ist. Ein geeignetes Reduktionsmittel zum Bewirken dieser Transformation ist Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H), und die Umsetzung wird praktischerweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel ausgeführt. Die Herstellung beider Enantiomere der Cyano-Verbindung der obigen Formel XIX ist in J. Med. Chem., 1990, 33, 71, beschrieben.
  • Der Schritt (ii) des oben beschriebenen chiralen Verfahrens umfaßt das Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel X. Das Entfernen der Amino-Schutzgruppe wird geeigneterweise durch Hydrierung bewirkt. Dies kann eine herkömmliche katalytische Hydrierung oder insbesondere das wie oben beschriebene, als Transfer-Hydrierung bekannte Verfahren sein.
  • Schritt (C) und Schritt (iii) der oben beschriebenen Verfahren umfassen die Methylierung der Verbindungen der Formeln VII bzw. XI. Dies wird geeigneterweise durch herkömmliche N-Methylierungsverfahren, wie z. B. durch Behandlung der Verbindung VII oder der Verbindung XI mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. Natriumcyanoborhydrid, bewirkt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die Fähigkeit der Testverbindungen, an 5-HT&sub1;-artige Rezeptoren zu binden, wurde in Membranen gemessen, die aus Schweineschwänzen unter Verwendung des in J. Neurosci., 1987, 7, 894, beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden. Das Binden wurde unter Verwendung von 2 nM 5-Hydroxytryptamin-Kreatinsulfat, 5-[1,2-³H(N)] als ein Radioligand bestimmt. Cyanopindolol (100 nM) und Mesulergin (100 nM) wurden in den Test aufgenommen, um die 5-HT1A- bzw. 5-HT1C-Bindungsstellen zu blockieren. Die Konzentration der Verbindungen der beigefügten Beispiele, die erforderlich war, um 50% der spezifischen Bindung (IC&sub5;&sub0;) zu verdrängen, ist in jedem Fall unter 1 uM.
  • Die Aktivität der Testverbindungen als Agonisten des 5-HT&sub1;- artigen Rezeptors wurde als ihre Fähigkeit gemessen, die Kontraktion der Vena saphena der Weißen Neuseeland-Kaninchen, unter Verwendung des in Arch. Pharm., 1990, 342, 111, beschriebenen Verfahrens zu vermitteln. Die Agonist-Wirksamkeiten wurden berechnet als -log&sub1;&sub0;EC&sub5;&sub0; (pEC&sub5;&sub0;)-Werte aus Auftragungen der Prozent-5-HT(1 uM)-Antwort gegen die Konzentration des Agonisten. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der beigefügten Beispiele pEC&sub5;&sub0;-Werte in diesem Test von nicht weniger als 5,0 in jedem Fall besitzen.
    • BEISPIEL 1 (±)-N-Methyl-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- 2,55-Oxalat INTERMEDIAT 1 N-Benzyl-3-(formylmethyllpvrrolidin a) N-Benzvl-3-(carbomethoxvmethyl)pyrrolidin
  • Methyldiethylphosphonoacaetat (26,9 g, 0,128 mol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von NaH (5,12 g, 60%ige Dispersion in Öl, 0,128 mol) in THF (125 ml) bei 10ºC zugegeben. Die Mischung wurde für 0,6 h gerührt, und eine Lösung von N-Bentylpyrrolildin- 3-on (20,4 g, 0,117 mol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 3 h auf 50ºC erhitzt, bevor das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) und H&sub2;O (100 ml) erneut gelöst wurde. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde abgetrennt und mit H&sub2;O (50 ml) und Natriumbisulfit-Lösung (2 · 50 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petroether/Ethylacetat (60 : 40) eluiert wurde, um eine Mischung der ungesättigten Ester (24,7 g, 92%) zu ergeben.
  • Eine Lösung des vorangehenden ungesättigten Esters (18,8 g, 81,4 mmol) in MeOH (95 ml) und 2N HCl (40 ml) wurde bei 50 psi über Pd-C (1,9 g) für 0,25 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. L er Rückstand wurde mit gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung (100 ml) alkalisch gemacht und mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (96 : 4) eluiert wurde, um den Titel-Carbomethoxyester (15,4 g, 81%) zu ergeben; δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,40-1,49 (1H, m, CH von CH&sub2;), 2,03- 2,12 (1H, m, CH von CH&sub2;), 2,18 (1H, dd, J = 6,4 und 9,2 Hz, CH von CH&sub2;), 2,40 (2H, d, J = 7,5 Hz, CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;), 2,49-2,63 (3H, m, OH und CH&sub2;), 2,80 (1H, dd, J = 7,6 und 9,2 Hz, CH von CH&sub2;), 3,59 (2H, ABq, J = 13 Hz, CH&sub2;Ph), 3,65 (3H, s, CH&sub3;), 7,21-7,31 (5H, m, Ar-H).
    • b) N-Benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidin
  • Diisobutylaluminiumhydrid (105 ml einer iM Lösung in Toluol, 0,105 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des vorangehenden Esters (7,0 g, 30,0 mmol) in Toluol (400 ml) bei -35ºC über einen Zeitraum von 0,5 h zugegeben. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 2 h, bevor durch sequentielle Zugabe von Methanol (10 ml), 2 N NaOH (5 ml) und H&sub2;O (5 ml) gequericht wurde. Die Mischung wurde für 1 h gerührt und der entstehende Niederschlag durch Filtration über Celite ent fernt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um den gewünschten Ethylalkohol zu ergeben (5,65 g, 92%).
  • Dimethylsulfoxid (1,66 ml, 23,4 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchorid (1,49 g, 11,7 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1.30 ml) bei -75ºC zugegeben. Die Mischung wurde für 0,25 h gerührt, bevor eine Lösung des vorstehenden Alkohols (2,0 g, 9,76 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) zugegeben und für 1 h bei -75ºC gerührt wurde. Triethylamin (4,94 g, 48,8 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung auf 25ºC erwärmt und für 1 h gerührt. Wasser (100 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH (9 : 1) eluiert wurde, um den gewünschten Aldehyd (1,63 g, 82%) zu ergeben; δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,41- 1,50 und 2,07-2,17 (2H, m, CH&sub2;), 2,20 (1H, dd, J = 5,9 und 9,1 Hz, CH von CH&sub2;), 2,54-2,67 (5H, m, CH und 2 von CH&sub2;), 2,80 (1H, dd, J = 7,3 und 9,1 Hz, CH von CH&sub2;), 3,60 (2H, ABq, J = 13,0 Hz, CH&sub2;), 7,22-7,31 (5H, m, Ar-H), 9,74 (1H, t, J = 1,6 Hz, HCO).
    • INTERMEDIAT 2 4-(1,2,4-Triazol-4-yl)phenyldrazin a) 4'-Aminoacetanilid
  • Eine Lösung von 4'-Nitroacetanilid (5,0 g, 27,8 mmol) in EtOH/EtOAc (160 ml, 1 : 1), H&sub2;O (15 ml) und 5 N HCl (5,6 ml, 28,0 mmol) wurde über 10% Pd-C (0,50 g) bei 50 psi für 0,25 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die freie Base wurde durch Auflösen des Produkts in H&sub2;O, Alkalischmachen mit 2N NaOH und Extrahieren in EtOAc generiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um das Titel-Anilin (3,75 g, 90%) zu ergeben; δ (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub4;-MeOH) 2,10 (3H, s, CH&sub3;), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H).
    • b) 4'-(1,2,4-Triazol-4-yl)acetanilid
  • Eine Mischung des vorangehenden Anilins (2,52 g, 23,4 mmol), N,N- Dimethylformamidazin (3,33 g, 23,4 mmol; J. Chem. Soc. C. 1967, 1664) und p-Toluonsulfonsäuremonohydrat (0,223 g, 1,17 mmol) in wasserfreiem Toluol (100 ml) wurde für 17h zum Rückfluß erhitzt. Der beigegefärbte Niederschlag wurde abfiltriert und mit Toluol und CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Triazol (4,29 g, 91%) zu ergeben; δ (250 MHz, D&sub4;-MeOH, d&sub6;-DMSO) 2,14 (3H, s, CH&sub3;), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 8,96 (2H, s, Ar-H).
    • c) 4'-(1,2,4-Triazol-4-yl)anilin
  • Eine Lösung des vorangehenden Acetanilids (4,91 g, 24,3 mmol) in 5N HCl (100 ml) wurde auf 125ºC für 1,5 h erhitzt. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, mit konz. wäßriger NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (5mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (80 : 8 : 1) eluiert wurde, um das Titel-Anilin (2,94 g, 76%) zu ergeben; δ (250 MHz, CDCl&sub3;) 3,80 (2H, s, NH&sub2;), 6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 8,36 (2H, s, Ar-H).
    • d) 4'-(1,2,4-Triazol-4-yl)phenylhydrazin
  • Zu einer Lösung des vorangehenden Anilins (1,60 g, 9,99 mmol) in konz. HCl/H&sub2;O (23 ml bzw. 3 ml) wurde bei -27ºC eine Lösung von NaNO&sub2; (0,69 g, 9,99 mmol) in H&sub2;O (8 ml) mit einer solcher: Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter -10ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde für 0,3 h gerührt und dann rasch durch einen Sinter unter Vakuum filtriert. Das Filtrat wurde zu einer gekühlten (-20ºC) Lösung von SnCl&sub2;.2H&sub2;O (9,02 g, 40,0 mmol) in konz. HCl (17 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 0,25 h bei -20ºC gerührt und dann bei Raumtemperatur für 1,25 h. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Et&sub2;O gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in H&sub2;O gelöst, mit konz. wäßr. NaOH alkalisch gemacht und mit EtOAc (5mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um das Titelprodukt (0,95 g, 54%) zu ergeben; δ (CDCl&sub3;/D&sub4;-MeOH) 3,98 (38, br. s, NH und NH&sub2;), 6,97 (2H, d, J = 12,0 Hz Ar-H), 7,25 (2H, d, J = 12,0 Hz, Ar-H), 8,48 (2H, s, Ar-H).
    • (±)-N-Benzvl-3-[5-(1,2,3-Triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin
  • Eine Lösung des Intermediats 2 (0,416 g, 2,37 mmol) und des Intermediats 1 (0,4 g, 1,96 mmol) in 4% H&sub2;SO&sub4; (45 ml) wurde für 40 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und CH&sub2;Cl&sub2; (1.00 ml) wurde zugegeben und die wäßrige Phase mit gesättigter K&sub2;O&sub3;-Lösung alkalisch (pH 12/13) gemacht. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und erneut mit CH&sub2;Cl&sub2; (5mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (9 : 1) eluiert wurde, um das Titel-Benzylpyrrolidin (0,183 g, 22,5%) zu ergeben; δ (250 MHz, CDCl&sub3;) 1,87-2,06 (1H, m, CH von CH&sub2;), 2,30-2,43 (1H, m, CH von CH&sub2;), 2,69-3,02 (4H, m, 2 von CH&sub2;), 3,57-3,68 (1H, m, CH), 3,71 (2H, ABq, J = 13 Hz, CH&sub2;Ph), 7,05-7,36 (7H, m, Ar-H), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 8,46 (2H, s, Ar-H), 8,71 (1H, br. s, NH).
    • (±)N-H-3-[5-(1,2,4-Triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin
  • Eine Mischung aus dem vorangehenden Benzylpyrrolidins (0,183 g, 0,53 mmol), Ammoniumformiat (0,176 g, 2,79 mmol) und. 10% Pd-C (0,183 g) in MeOH (17 ml) wurde bei Raumtemperatur für 0,25 h und dann bei 70ºC für 0,9 h gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtraation über Celite entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (20 : 8 : 1) eluiert wurde, um das gewünschte NH-Pyrrolidin (99 mg, 73%) zu ergeben; δ (360 MHz, D&sub4;-MeOH) 1,82-1,95 und 2,16-2,30 (jedes 1H, jedes m, 082), 2,76-3,10 (3H, m, CH von CH&sub2; und CH&sub2;), 3,24-3,50 (2H, m, CH von CH&sub2; und CH), 7,16 (1H, s, Ar-H), 7,17 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4 Hz, Ar-H), 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,69 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H), 8,80 (2H, s, Ar-H).
    • (±)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- 2,55-Oxalat
  • Eine Lösung von HCHO (35 mg einer 38%-Gew./Vol.-igen Lösung; 0,44 mmol) in MeOH (8 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus dem vorangehenden Amin (90 mg, 0,36 mmol), NaCNBH&sub3; (28 mg, 0,45 mmol) und Eisessig (0,05 ml, 0,89 mmol) in MeOH (8 ml) bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 2 h und dann bei Raumtemperatur für 0,7 h gerührt. Gesättigte K&sub2;CO&sub3;- Lösung (6 ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in EtOAc (125 ml) aufgenommen und mit Salzlösung (2mal) gewaschen. Die vereinigte wäßrige Phase wurde erneut extrahiert mit EtOAc (2mal), und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Flash-Chromatographie des Rückstands, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (40 : 8 : 1) eluiert wurde, lieferte das gewünschte Produkt (78 mg, 82%), und das 2,55-Oxalatsalz wurde hergestellt; Schmp. 40ºC (hygroskopisch). Gef.: C 48,84, H 5,02, N 13.60. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;.2,5(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,2 H&sub2;O.0,03(EtOH).0,03(Et&sub2;O) erfordert C 48,51, H 4,62, N 14,02%. δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,26-2,44 und 2,58-2,76 (jedes 1H, jedes m, 082), 3,01 und 3,02 (insgesamt 3H, jedes s, CH&sub3;), 3,22-4,16 (insgesamt 5H, 2 von CH&sub2; und CH), 7,39 (1H, dd, J = 1,5 und 8,6 Hz, Ar-H), 7,46 und 7,49 (insgesamt 1H, jedes s, Ar-H), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,84 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H), 9,28 (2H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 2 3(S)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- Benzoat INTERMEDIAT 3 3(S)-N-[(R)-1-Phenylethyll-3-(formylmethyl)pyrrolidin a) 3(S)-N-[(R)-1-Phenylethyll-3-(cyanomethyl)pyrrolidin
  • Hergestellt aus 3(R)-N-((R)-1-Phenylethyl)-3-(hydroxymethyl)- pyrrolidin mit Literaturverfahren (J. Med. Chem. 1990, 33(I), 71).
    • b) 3(S)-N-[(R)-1-Phenylethyll-3-(formylmethyl)pyrrolidin
  • Diisobutylaluminiumhydrid (37,4 ml einer 1M Lösung in Toluol, 37,4 mmol) wurde zu einer Lösung des vorangehenden Nitrils (4,0 g, 18,7 mmol) in THF (100 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Ethylacetat (40 ml) und gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (30 ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde für 0,25 h gerührt, bevor 4% H&sub2;SO&sub4; (10 ml) zugegeben wurde und man für 0,5 h rühren ließ. Die Mischung wurde mit K&sub2;O&sub3;-Lösung alkalisch gemacht und mit EtOAc (3mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, und das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (9 : 1) eluiert wurde, um den Titel-Aldehyd zu ergeben (2,3 g, 57%); δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,37 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH&sub3;CH), 1,37-1,48 (1H, m, CH von CH&sub2;), 2,02-2,12 (2H, m, CH und CH von CH&sub2;), 2,39-2,46, 2,51-2,65 und 2,81-2,85 (1H, 4H bzw. 1H, jedes m, 3 von CH&sub2;), 3,21 (1H, q, J = 6,6 Hz, CHCH&sub3;), 7,20-7,32 (5H, m, Ar-H).
    • 3(S)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-vl]pyrrolidin- Benzoat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Hydrazin, Intermediat 2, und dem Aldehyd, Intermediat 3, unter Verwendung der für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Benzoatsalz wurde hergestellt; Schmp. 187-190ºC. Gef.: C 68,11, H 6,13, N 18,11. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;.C&sub7;H&sub6;O&sub2; erfordert C 67,85, H 5,95, N 17,98%. δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,26-2,44 und 2,58-2,76 (jedes 1H, jedes m, CH&sub2;), 3,03 (3H, s, CH&sub3;), 3,22-4,16 (insgesamt 5H, 2 von CH&sub2; und CH), 7,34 (1H, dd, J = 1,5 und 8,6 Hz, Ar-H), 7,46-7,57 (insgesamt 4H, m, Ar-H), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,76 (H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,86-7,88 (2H, m, Ar-H), 8,82 (2H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 3 3(R)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- Benzoat
  • Die Titelverbindung wurde aus 3(R)-N-[(R)-1-Phenylethyl]-3- (cyanomethyl)pyrrolidin und Intermediat 2 unter Verwendung der für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Benzoatsalz wurde hergestellt; Schmp. 188-189ºC. Gef.: C 68,12, H 6,06, N 18,10. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;.C&sub7;H&sub6;O&sub2; erfordert C 67,85, H 5,95, N 17,98%. δ (360 MHz, d&sub6;-DMSO) 1,91-2,00 und 2,29-2,42 (jedes 1H, jedes m, CH&sub2;), 2,42 (3H, s, CH&sub3;), 2,60-2,88 (insgesamt 3H, m, CH&sub2; und CH von CH&sub2;), 3,14-3,17 und 3,53-3,68 (jedes 1H, jedes m, CH von CH&sub2; und CH), 7,31 (1H, dd, J, = 12,5 und 8,6 Hz, Ar-M), 7,34 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,44-7,50 und 7,54-7,59 (insgesamt 4H, jedes m, Ar-H), 7,85 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,93-7,95 (213, m, Ar-H), 9,02 (2H, S. Ar- H).
    • BEISPIEL 4 N-Methyl-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin- Benzoat INTERMEDIAT 4 N-Methyl-4-(formylmethyl)piperidin a) N-Methyl-4-(carbomethoxymethylidenyl)piperidin
  • Methyldiethylphosphonoacetat (88,69 g, 0,422 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (18,56 g, 60%ige Dispersion in Öl, 0,464 mol) in THF (300 ml) unter Stickstoff mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter 30ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde für 1 h gerührt und eine Lösung von N-Methyl-4- piperidinon (47,71 g, 0,422 mol) in THF (150 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde auf 60ºC für 4,5 h erhitzt, bevor das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (300 ml) und Wasser (200 ml) erneut gelöst wurde. Die Dichlormethan-Phasee wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (200 ml) und gesättigter Natriumbisulfitlösung (2 · 70 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methanol/Ether (5:95) eluiert wurde, um das Titelprodukt (19,75 g, 28%) zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,30 (3H, s, N-CH&sub3;), 2,35 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;), 2,40-2,50 (4H, m, 2 von CH&sub2;), 3,00 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;), 3,70 (3H, s, CO&sub2;CH&sub3;), 5,65 (1H, s. Vinyl-CH).
    • b) N-Methyl-4-(carbomethoxymethyl)piperidin
  • Eine Lösung des vorangehenden ungesättigten Esters (19,5 g, 0,115 mol) in MeOH (140 ml), H&sub2;O (28 ml) und 5 N HCl (23,1 ml, 0,115 mol) wurde über 10% Pd-C (1,95 g) bei 40 psi für 0,5 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die freie Base wurde durch Auflösen des Rückstands in H&sub2;O (70 ml), Alkalischmachen mit gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung und Extrahieren in EtOAc generiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um den Titel-Ester (8,41 g; 43%) zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,24-1,37 (2H, m, CH&sub2;), 1,69-1,81 (3H, m, CH&sub2; und CH), 1,94 (2H, td, J = 11,9 und 2,2 Hz, CH&sub2;), 2,23-2,26 (5H, m einschließlich s bei 5 2,26, NCH&sub3; und CH&sub2;), 2,82 (2H, br. d, J = 11,6 Hz, CH&sub2;), 3,67 (3H, s, CO&sub2;Me).
    • c) N-Methyl-4-(2-hvdroxyethyllpiperidin
  • Diisobutylaluminiumhydrid (120 ml einer 1M Lösung in Toluol, 0,120 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des vorangehenden Esters (8,19 g, 0,047 mol) in Toluol (350 ml) bei -35ºC unter Stickstoff zugegeben. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur über 1 h erwärmen, bevor sie erneut auf -30ºC gekühlt und durch sequentielle Zugabe von Methanol (5 ml), Wasser (5 ml) und 2N NaOH (5 ml) gequericht wurde. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, und der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration über Celite entfernt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch ein Aluminiumoxid- Bett hindurchgeführt, wobei mit Methanol/Dichlormethan (4 : 96) eluiert wurde, um das Titelprodukt (5,51 g, 82%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,23-1,47 (3H, m, CH&sub2; und CH), 1,52 (2H, q, J = 6,6 Hz, CH&sub2;), 1,69 (2H, br. d, J = 13,0 Hz, CH&sub2;), 1,91 (2H, td, J = 11,5 und 2,1 Hz, CH&sub2;), 2,18 (3H, s, CH&sub3;), 2,83 (2H, br. d, J = 11,8 Hz, CH&sub2;), 3,69 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH&sub2;).
    • d) N-Methyl-4-(formylmethyl)piperidin
  • Dimethylsulfoxid (6,56 ml, 92,4 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (4,03 ml, 46,2 mmol) in Dichlormethan (300 ml) bei -70ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde für 0,2 h gerührt, bevor eine Lösung des voranstehenden Alkohols (5,57. g, 38,5 mmol) in. Dichlormethan (80 ml) zugegeben und bei -70ºC für. 1 h gerührt wurde. Triethylamin (26,8 ml, 192 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (4mal) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Methanol/Dichlormethan (1 : 99) eluiert wurde, um den Titel-Aldehyd zu ergeben (3,68 g, 69%); ¹H-MMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,35 (2H, qd, J = 11,9 und 3,8 Hz, CH&sub2;), 1,69-1,73 (2H, m, CH&sub2;), 1,81-2,00 (3H, m, CH&sub2; und CH), 2,23 (3H, s, CH&sub3;), 2,35-2,38 (2H, m, CH&sub2;), 2,83 (2H, br. d, J = 11,9 Hz, CH&sub2;) 9,78 (1H, t, J = 2,0 Hz, CHO).
    • N-Methyl-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin- Benzoat
  • Eine Lösung aus dem Dihydrochloridsalz des Intermediats 2 (2,11 g, 8,51 mmol) und dem Intermediat 4 (1,0 g, 7,09 mmol) in 4% H&sub2;O&sub4; (100 ml) wurde zum Rückfluß für 22 h erhitzt. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, mit gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung alkalisch gemacht und in EtOAc (5 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (60 : 8 : 1) eluiert wurde, um das Titel-Triazol (1,08 g, 54%) zu ergeben. Das Monobenzoatsalz wurde hergestellt; Schmp. 218-220ºC. Gef.: C 68,54, H 6,12, N 17,32. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub2; erfordert C 68,47, H 6,25, N 17,36%. ¹H- NMR (360 MHz, D&sub2;O) δ 1,90-2,05 (2H, m, CH&sub2;), 2,20-2,38 (2H, m, CH&sub2;), 2,95 (3H, s, CH&sub3;), 3,07-3,30 (3H, m, CH und CH&sub2;) 3,58-3, T2 (2H, m, CH&sub2;), 7,26 (1H, dd J = 1,8 und 8,6 Hz, Ar-H), 7,35 (1H, s, Ar-H), 7,44-7,61 (4H, m, Ar-H), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H), 7,86-7,89 (28, m, Ar-H), 8,94 (2H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 5 N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Benzoat
  • Eine Lösung aus dem Dihydrochloridsalz des Intermediats 2 (1,50 g, 6,04 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminobutanaldimethylacetal 1 : 0,976 g, 6,05 mmol) in 4% wäßriger Schwefelsäure (120 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und dann für 40 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Dichlormethan zugegeben und die wäßrige Phase mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und weiter mit Dichlormethan. (3mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (60 : 8 : 1) eluiert wurde, um das Titel-Triazol (0,70 g, 45%) zu ergeben. Das Benzoatsalz wurde durch Zugabe einer Lösung von Benzoesäure in Diethylether zu einer Lösung des Triazols in Methanol-Diethylether hergestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das resultierende Produkt mit Diethylether verrieben; Schmp. 172-174ºC. Gef.: C 66,59, H 6,28, N 18,42. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2; erfordert C 66,83, H 6,14, N 18,55%). ¹H- NMR (360 MHz, D&sub2;O) δ 2,95 (6H, s, NMe&sub2;), 3,26 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH&sub2;), 3,50 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH&sub2;), 7,32 (1H, d J = 6,8 Hz, Ar-H), 7,46-7,55 (4H, m, Ar-H), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,73 (1H, s, Ar-H), 7,88 (2H, d, J = 6,8 Hz, Ar-H), 8,81 (2H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 6: Tablettenherstellung
  • Tabletten, die 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 bzw. 100 mg der folgenden Verbindungen enthalten, werden wie unten veranschaulicht hergestellt:
  • (±)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- 2,55-Oxalat,
  • 3(S)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-41-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- Benzoat,
  • 3(R)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- Benzoat,
  • N-Methyl-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin- Benzoat,
  • N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Benzoat. TABELLE FÜR DOSEN DIE 1-25 MG DES WIRKSTOFFS ENTHALTEN TABELLE FÜR DOSEN, DIE 26-100 MG DES WIRKSTOFFS ENTHALTEN
  • Der gesamte Wirkstoff, die gesamte Cellulose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und zu einer 10%igen Maisstärkepaste granuliert. Die entstehende Granulierung wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Granulierung wird dann zu Tabletten gepreßt, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg und 100 mg des Wirkstoffs pro Tablette enthalten.

Claims (9)

1. Eine Verbindung der Formel I:
worin R eine 2-(Dimethylamino)ethyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel (i) oder (ii):
darstellt, oder ein Salz davon.
2. Eine Verbindung, ausgewählt aus:
(±)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin,
3(R)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin,
3(S)-N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin und Salzen davon.
3. N-Methyl-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin und Salze davon.
4. Das Benzoatsalz von N-Methyl-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3- yl]piperidin.
5. N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indoi-3-yl]ethylamin und Salze davon.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
7. Eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Verwendung in der Therapie.
8. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung klinischer Zustände, für die ein selektiver Agonist 5-HT&sub1;-artiger Rezeptoren indiziert ist.
9. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I, das umfaßt:
(I) Umsetzen der Verbindung der Formel II:
mit einer Verbindung der Formel III:
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einer carbonylgeschützten Form davon; oder
(II) für die Herstellung der Verbindung der Formel I in racemischer Form, worin R die Gruppe der Formel (i) darstellt:
(A) Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel V oder einer carbonylgeschützten Form davon:
worin Rp eine Amino-Schutzgruppe darstellt, um eine Verbindung der Formel VI zu ergeben:
worin Rp wie oben definiert ist;
(B) Entfernen der Schutzgruppe von der dadurch erhaltenen Verbindung der Formel VI, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben:
und
(C) Methylierung der dadurch erhaltenen Verbindung der Formel VII; oder
(III) für die Herstellung der einzelnen Enantiomeren der Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel (i) darstellt:
Auftrennung von racemischem N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4- yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin oder einem geschützten Derivat davon, gefolgt, falls notwendig, vom Entfernen der Schutzgruppe von der dadurch erhaltenen Verbindung; oder
(IV) für die Herstellung der einzelnen Enantiomeren der Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel (i) darstellt:
(i) Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IX oder einer carbonyl-geschützten Form davon:
worin das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der (R)- oder (S)- Konfiguration ist, um eine Verbindung der Formel X zu ergeben:
worin das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der (R)- oder (S)- Konfiguration ist;
(ii) Entfernen der Schutzgruppe von der dadurch erhaltenen Verbindung der Formel X, um eine Verbindung der Formel XI zu ergeben:
worin das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der (R)- oder (S)- Konfiguration ist; und
(iii) Methylierung der dadurch erhaltenen Verbindung der Formel XI.
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