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DE69232925T2 - Angiostatische steroide - Google Patents

Angiostatische steroide

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Publication number
DE69232925T2
DE69232925T2 DE69232925T DE69232925T DE69232925T2 DE 69232925 T2 DE69232925 T2 DE 69232925T2 DE 69232925 T DE69232925 T DE 69232925T DE 69232925 T DE69232925 T DE 69232925T DE 69232925 T2 DE69232925 T2 DE 69232925T2
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DE
Germany
Prior art keywords
neovascularization
solution
eye
angiostatic
steroid
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69232925T
Other languages
English (en)
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DE69232925D1 (de
Inventor
F. Clark
E. Conrow
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alcon Vision LLC
Original Assignee
Alcon Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from US07/941,485 external-priority patent/US5371078A/en
Application filed by Alcon Laboratories Inc filed Critical Alcon Laboratories Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69232925D1 publication Critical patent/DE69232925D1/de
Publication of DE69232925T2 publication Critical patent/DE69232925T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

    Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung eines angiostatischen Steroids zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung und Behandlung von Gefäßneubildung.
    • Beschreibung des verwandten Standes der Technik
  • Steroide, die die Angiogenese in Gegenwart von Heparin oder spezifischen Heparinfragmenten hemmen, werden in Crum et al., A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or a Heparin Fragment, Science, Band 230, Seiten 1375-1378 (20. Dezember 1985) beschrieben. Die Autoren beziehen sich auf solche Steroide als "angiostatische" Steroide. In dieser neuen Klasse von Steroiden, die sich als angiostatisch erwiesen hat, sind Dihydro- und Tetrahydrometoboliten von Cortisol und Cortexolon enthalten. In einer nachfolgenden Untersuchung, die auf die Überprüfung einer Hypothese gerichtet war bezüglich des Mechanismus, mit dem die Steroide die Angiogenese hemmen, wurde gezeigt, dass Zusammensetzungen aus Heparin/angiostatischem Steroid eine Auflösung des Basalmembrangerüsts verursachen, an dem die verankerungsabhängigen Endothelien gebunden sind, was zu einer Kapillarinvolution führt; siehe Ingber et al., A Possible Mechanism for Inhibition of Angiogenesis by Angiostatic Steroids: Induction of Capillary Basement Membrane. Dissolution, Endocrinology, Band 119, Seiten 1768-1775, 1986).
  • Eine Gruppe von Tetrahydrosteroiden, die zur Hemmung der Angiogenese nützlich ist, wird in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO-87/02672, Aristoff, et al., (The Upjohn Company) offenbart. Die Verbindungen werden offenbart für die Verwendung zur Behandlung von Kopftrauma, Wirbelsäulentrauma, septischem oder traumatischem Schock, Schlaganfall und hä morrhagischem Schock. Außerdem wird in der Patentanmeldung die Nützlichkeit dieser Verbindungen für die Embryoimplantation und die Behandlung von Krebs, Arthritis und Arteriosklerose diskutiert. Einige der in Aristoff et al. offenbarten Steroide sind in US-Patent Nr. 4,771,042 in Kombination mit Heparin oder einem Heparinfragment zur Hemmung der Angiogenese bei warmblütigen Tieren offenbart.
  • Zusammensetzungen von Hydrocortison, "Tetrahydrocortisol-S" und U-72,745 G, jeweils in Kombination mit einem β- Cyclodextrin, zeigten eine Hemmung der Gefäßneubildung in der Hornhaut: Li, et al., Angiostatic Steroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neovascularization, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Band 32, Nr. 11, Seiten 2898-2905 (Oktober 1991). Die Steroide alleine vermindern die Gefäßneubildung etwas, aber nicht wirksam, um alleine eine Regression der Gefäßneubildung zu bewirken.
  • Tetrahydrocortisol (THF) wurde für seine Verwendung zur Senkung des Intraokulardrucks (IOP) bei Kaninchen, die mit Dexamethason alleine oder mit Dexamethason/5-β-Dihydrocortisol hypertensiv gemacht wurden, offenbart; siehe Southren, et al., Intraocular Hypotensive Effect of a Topically Applied Cortisol Metabolite: 3-α,5-β-Tetrahydrocortisol, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Band 28 (Mai 1987). Die Autoren schlagen vor, dass THF als Antiglaukommittel nützlich sein könnte. In US-Patent Nr. 4,863,912, ausgegeben an Southren et al. am 5. September 1989, werden pharmazeutische Zusammensetzungen, die THF enthalten, und ein Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzung zur Kontrolle des Intraokulardrucks offenbart. THF wurde bei Folkman et al., Angiostatic Steroids, Ann. Surg., Band 206, Nr. 3 (1987) als angiostatisches Steroid offenbart, wobei vorgeschlagen wurde, dass angiostatische Steroide potentiell für Krankheiten, die durch eine anormale Gefäßneubildung dominiert werden, ein schließlich diabetischer Retinopathie, neovaskulärem Glaukom und retrolentaler Fibroplasie, verwendet werden könnten.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung ist auf die Verwendung eines angiostatischen Steroids zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Gefäßneubildung gerichtet. Die Zusammensetzungen, die das Steroid enthalten, können zur Behandlung von Angiogenese- abhängigen Krankheiten verwendet werden, z. B.: bei Kopftrauma, Wirbelsäulentrauma, septischem oder traumatischem Schock, Schlaganfall, hämorrhagischem Schock, Krebs, Arthritis, Arteriosklerose, Angiofibrom, arteriovenösen Fehlbildungen, Gefäßneubildung in Hornhautimplantaten, verzögerter Wundheilung, diabetischer Retinopathie, Granulierungen, Verbrennungen, Hämangiom, Blutergelenken, hypotrophen Narben, neovaskulärem Glaukom, schlecht heilenden Brüchen, Osler-Weber- Syndrom, Psoriasis, pyogenem Granulom, retrolentaler Fibroplasie, Pterigium, Sklerodermie, Trachom, vaskulären Adhäsionen und solidem Tumorwachstum. Insbesondere sind die angiostatischen Steroide und Zusammensetzungen davon nützlich zur Kontrolle einer Gefäßneubildung im Auge.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • Fig. 1 vergleicht die Fähigkeit von angiostatischen Steroiden zur Hemmung der Gefäßneubildung in der Hornhaut von Kaninchen.
    • Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
  • Die Entwicklung von Blutgefäßen, um lebensfähiges Gewebe zu erhalten, ist bekannt als Angiogenese oder Gefäßneubildung. Mittel, die die Gefäßneubildung hemmen, sind unter einer Vielzahl von Ausdrücken bekannt, z. B. als angiostatische, angiolytische oder angiotrope Mittel. Für die Zwecke dieser Be schreibung soll der Ausdruck "angiostatisches Mittel" Verbindungen meinen, die verwendet werden, um die Angiogenese zu kontrollieren, zu verhüten oder zu hemmen.
  • Das angiostatische Mittel, das erfindungsgemäß verwendet werden soll, ist ein Steroid oder Steroidmetabolit. Für die vorliegenden Zwecke bedeutet der Ausdruck "andiostatisches Steroid" ein Steroid und Steroidmetabolite, die die Angiogenese hemmen.
  • Es gibt derzeit kein wirksames Verfahren zur Kontrolle der Gefäßneubildung bei Angiogenese-abhängigen Krankheiten. Insbesondere wurde in der Vergangenheit die Gefäßneubildung im Auge nicht erfolgreich behandelt. Die Gefäßneubildung von Geweben im vorderen Teil des Auges (d. h. Hornhaut, Iris und Bälkohennetzwerk) und andere Zustände, einschließlich Zustände im hinteren Teil des Auges, z. B. retinale, subretinale, makuläre Gefäßneubildung und Gefäßneubildung am Kopf des Nervus opticus können durch Verabreichung des Steroids der Erfindung verhütet und behandelt werden. Das erfindungsgemäß definierte angiostatische Steroid ist nützlich zur Verhütung und Behandlung von Gefäßneubildung und sorgt u. a. für eine Regression der Gefäßneubildung.
  • Das erfindungsgemäß verwendete angiostatische Steroid hat die folgende Formel:
  • Die obige Struktur schließt alle pharmazeutisch annehmbaren Salze des angiostatischen Steroids ein.
  • 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-Diol-3,20-dion-21-acetat ist eine Verbindung zur Verhütung und Behandlung einer Gefäßneubildung.
  • Das angiostatische Steroid, das erfindungsgemäß verwendet werden kann, ist nützlich zur Hemmung der Gefäßneubildung und kann verwendet werden, um die Gefäßneubildung zu behandeln, die verbunden ist mit: Kopftrauma, Wirbelsäulentrauma, systemischem oder traumatischem Schock, Schlaganfall, hämorrhagischem Schock, Krebs, Arthritis, Arteriosklerose, Angiofibrom, arteriovenösen Fehlbildungen, Gefäßneubildung bei Hornhauttransplantat, verzögerter Wundheilung, diabetischer Retinopathie, Granulierungen, Verbrennungen, Hämangiom, Blutergelenken, hypertrophen Narben, neovaskulärem Glaukom, schlecht heilenden Brüchen, Osler-Weber-Syndrom, Psoriasis, pyogenem Granulom, retrolentaler Fibroplasie, Pterigium, Sklerodermie, Trachom, vaskulären Adhäsionen und solidem Tumorwachstum.
  • Insbesondere ist das angiostatische Steroid nützlich zur Verhütung und Behandlung jeglicher Gefäßneubildung im Auge, u. a. bei (ohne darauf beschränkt zu sein): Netzhautkrankheiten (diabetischer Retinopathie, chronischem Glaukom, Hornhautablösung, Sichelzellenretinopathie, seniler Makulaatrophie auf Grund von subretinaler Gefäßneubildung); Rubeose; entzündlichen Krankheiten; chronischer Uveitis; Neoplasmen (Retinoblastom, Pseudogliom); Fuchs'-Heterochromie mit Iridocyclitis; neovaskulärem Glaukom; Hornhautgefäßneubildung (entzündlich, Transplantation, sich entwickelnde Hypoplasie der Iris); Gefäßneubildung nach einer kombinierten Vitrektomie und Linsektomie; Gefäßkrankheiten (retinaler Ischämie, Choroid- Gefäßinsuffizienz, Choroid-Trombose, Ischämie der Arteria carotis); Pterigium; Gefäßneubildung am Nervus opticus und Gefäßneubildung auf Grund einer Penetration ins Auge oder einer quetschenden bzw. stumpfen Augenverletzung.
  • Die Initiierung einer neuen Blutgefäßbildung kann in verschiedenen Geweben oder als Ergebniss verschiedener Krankheiten ziemlich unterschiedlich auftreten. Es wurde gefunden, dass viele Substanzen eine Gefäßneubildung induzieren, siehe Folkman et al., Angiogenic Factors, Science, Band 235, Seiten 442-447 (1987). Es wird jedoch angenommen, dass der Prozess der Gefäßneubildung, sobald er gestartet ist, in allen Geweben unabhängig von der beteiligten Krankheit ähnlich ist, Furcht, Critical Factors controlling Angiogenesis: Cell Products, Cell Matrix and Growth Factors, Laboratory Investigation, Band 55, Nr. 5, Seiten 505-509 (1986).
  • Es gibt eine Vielzahl von Theorien bezüglich des Wirkungsmechanismus von angiostatischen Steroiden. Z. B. kann eine durch angiostatische Steroide induzierte Hemmung der Gefäßneubildung auftreten auf Grund der Auflösung der Kapillarbasalmembran, Ingber et al., oben; Hemmung der Zellvermehrung des Gefäßendothels, Cariou, et al., Inhibition of Human Endothelial Cell Proliferation by Heparin and Steroids, Cell Biology International Reports, Band 12, Nr. 12, Seiten 1037-1047 (Dezember 1988); Wirkung auf die Laminin-Expression in Gefäßendothelzellen, Tokida et al., Production of Two Variant Laminin Forms by Endothelial Cells and Shift of Their Relative Levels by Angiostatic Steroids, The Journal of Biological Chemistry, Band 264, Nr. 30, Seiten 18123-18129 (25. Oktober 1990); Hemmung der Gefäßzellcollagensynthese, Maragoudakis et al., Antiangiogenic Action of Heparin Plus Cortison is Associated with Decreased Collagenous Protein Synthesis in the Chick Chorioallantoic Membrane System, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 251, Nr. 2, Seiten 679-682 (1989) und Hemmung der Plasminogenaktivator-Aktivität in Gefäßendothelzellen, Ashino-Fuse et al., Medroxyprogesterone Acetate, An Anti-Cancer and Anti-Angiogenic Steroid, Inhibits the Plasmiogen Activator in Bovine Endothelial Cells, Int. J. Cancer, 44, Seiten 859-864 (1989).
  • Es gibt viele Theorien, die mit der Ursache der Gefäßneubildung verknüpft sind und es können verschiedene Induktoren vorliegen abhängig von der betroffenen Krankheit oder dem chirurgischen Eingriff, BenEzra, Neovasculogenic Ability of Prostaglandins, Growth Factors and Synthetic Chemoattractants, American Journal of Ophthalmology, Band 86, Nr. 4, Seiten 455-461 (Oktober 1978). Unabhängig von der Ursache oder der damit verbundenen Krankheit oder des chirurgischen Eingriffs wird angenommen, dass angiostatische Mittel wirken, indem sie eine oder mehrere Stufen in dem Verfahren oder in dem Prozess der Gefäßneubildung hemmen. Daher ist das angiostatische Steroid, wie es erfindungsgemäß definiert wird, nützlich zur Behandlung und Verhütung der Gefäßneubildung, die mit einer Vielzahl von Krankheiten und chirurgischen Komplikationen verbunden ist.
  • Das erfindungsgemäß verwendete angiostatische Steroid kann in verschiedene Präparate zur Abgabe eingearbeitet werden. Die Art des Präparats (topisch oder systemisch) hängt ab von dem Ort der Krankheit und der Schwere der Krankheit. Für die Verabreichung in das Auge können topische Präparate verwendet werden und können ophthalmologisch annehmbare Konservierungsmittel, Tenside, die Viskosität verbessernde Mittel, Puffer, Natriumchlorid und Wasser enthalten, um wässrige sterile ophthalmische Lösungen und Suspensionen zu bilden. Um sterile ophthalmische Salbenpräparate herzustellen wird ein angiostatisches Steroid mit einem Konservierungsmittel in einem geeigneten Träger, z. B. Mineralöl, flüssigem Lanolin oder Vaseline, vereinigt. Sterile ophthalmische Gelpräparate, die das erfindungsgemäß definierte angiostatische Steroid enthalten, können hergestellt werden, indem das angiostatische Steroid in einer hydrophilen Base, die durch Kombination z. B. aus Carbopol® (einem Carbonxyvinylpolymer, das von BF Goodrich Company erhältlich ist) gemäß veröffentlichten Rezepturen für analoge ophthalmische Präparate, hergestellt wird, suspendiert wird. Konservierungsmittel und antimikrobielle Mittel können auch in solche Gelpräparate eingearbeitet werden. Systemische Präparate zur Behandlung einer Gefäßneubildung am bzw. im Auge können auch verwendet werden, z. B. oral einnehmbare Tabletten und Präparate für intraokulare und periokulare Injektion.
  • Die genaue Art der ausgewählten Formulierung hängt ab von verschiedenen Faktoren, z. B. dem zu verwendenden angiostatischen Steroid oder dem Salz davon, der Dosierungshäufigkeit und dem Ort der zu behandelnden Gefäßneubildung. Topische ophthalmische wässrige Lösungen, Suspensionen, Salben und Gele sind die bevorzugten Dosierungsformen für die Behandlung einer Gefäßneubildung im vorderen Teil des Auges (Hornhaut, Iris, Bälkohennetzwerk) oder einer Gefäßneubildung im hinteren Teil des Auges, wenn das angiostatische Mittel so formuliert werden kann, dass es topisch abgegeben werden kann und das Mittel in das Gewebe vorne im Auge eindringen kann. Das angiostatische Steroid ist normalerweise in diesen Präparaten in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10,0 Gew.-% enthalten.
  • Bevorzugte Konzentrationen liegen in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5,0 Gew.-%. So werden für eine topische Verabreichung diese Präparate auf die Oberfläche des Auges 1-6 mal täglich abgegeben, abhängig von Routineüberlegungen des erfahrenen Arztes. Eine systemische Verabreichung, z. B. in Form von Tabletten, ist geeignet für die Behandlung einer Gefäßneubildung insbesondere im hinteren Teil des Auges, z. B. der Netzhaut. Tabletten, die 10 bis 1000 mg angiostatisches Mittel enthalten, können 2-3 mal täglich eingenommen werden, abhängig von dem Ermessen des erfahrenen Arztes.
  • Die folgenden Beispiele erläutern Formulierungen oder Präparate der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindung, sind aber in keiner Weise beschränkend.
  • Die Referenzbeispiele dienen nur der Information.
    • Beispiel 1
  • Topische Zusammensetzungen sind geeignet zur Kontrolle von Augenhochdruck oder zur Kontrolle einer Gefäßneubildung im Auge.
    • Referenzbeispiel 2
  • Die Zusammensetzung ist nützlich zur Kontrolle von Augenhochdruck.
  • Die obige Formulierung wird hergestellt, indem zuerst ein Teil des gereingten Wassers in ein Becherglas gegebenen wird und auf 90ºC erhitzt wird. Die Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) wird dann zu dem erhitztem Wasser zugegeben und durch heftiges Verwirbeln vermischt, bis das gesamte HPMC verteilt ist. Die entstehende Mischung wird dann abkühlen gelassen, während sie gemischt wird, um das HPMC zu hydratisieren. Die entstehende Lösung wird dann sterilisiert durch Autoklavieren in einem Gefäß mit einem Flüssigkeitseinlass und einem hydrophoben sterilen Luftabzugsfilter.
  • Natriumchlorid und Edetat-Dinatrium werden dann zu einem zweiten Teil des gereinigten Wasser zugegeben und gelöst. Das Benzalkoniumchlorid wird dann zu der Lösung zugegeben und der pH der Lösung wird mit 0,1 M NaOH/HCl auf 7,4 eingestellt. Die Lösung wird dann durch Filtration sterilisiert.
  • 21-Nor-5β-pregnan-3α,17α,20-triol wird entweder durch trockene Hitze oder Ethylenoxid sterilisiert. Wenn eine Ethylenoxidsterilisierung ausgewählt wird, ist eine Belüftung mindestens 72 Stunden lang bei 50ºC notwendig. Das sterilisierte Steroid wird aseptisch eingewogen und in einen unter Druck gesetzten Behälter einer Kugelmühle gebracht. Düs Tyloxapol, in Form einer sterilisierten wässrigen Lösung, wird, dann in den Kugelmühlenbehälter gegeben. Sterilisierte Glaskugeln werden dann in den Behälter gegeben und der Inhalt des Behälters wird aseptisch 16 Stunden lang mit 225 Upm vermahlen oder bis alle Teilchen eine Größe im Bereich von ungefähr 5 um haben.
  • Unter aseptischen Bedingungen wird die mikronisierte Arzneimittelsuspension, die sich mit Hilfe der vorhergehenden Stufe gebildet hat, in die HPMC-Lösung unter Mischen gegossen. Der Kugelmühlenbehälter und die darin enthaltenen Kugeln werden dann mit einem Teil der Lösung, die das Natriumchlorid, das Edetat-Dinatrium und Benzalkoniumchlorid enthält, gespült. Die Spüllösung wird dann aseptisch zu der HPMC-Lösung zugegeben. Das endgültige Volumen der Lösung wird dann mit gereinigtem Wasser eingestellt und, falls notwendig, wird der pH der Lösung mit NaOH/HCl auf 7,4 eingestellt.
    • Referenzbeispiel 3
  • Die folgende Formulierung ist beispielhaft für eine entzündungshemmende Zusammensetzung.
  • Die obige Formulierung wird auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 2 ausgeführt, wobei das Dexamethason sterilisiert und zu dem Steroid zugegeben wird, bevor beide in einen unter Druck gesetzten Behälter einer Kugelmühle gebracht werden.
    • Referenzbeispiel 4
  • Die folgende Formulierung ist ein weiteres Beispiel einer entzündungshemmenden Zusammensetzung.
  • Die obige Formulierung wird auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 2 ausgeführt, wobei das Prednisolonacetat sterilisiert und zu dem Steroid zugegeben wird, bevor beide in einen unter Druck gesetzten Behälter einer Kugelmühle gegeben werden.
  • Die folgenden Formulierungen sind beispielhaft für Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Angiogenese-abhängigen Krankheiten verwendet werden.
    • Beispiel 5 Präparat für die orale Verabreichung Tablette
  • 10-1000 mg angiostatisches Steroid mit inaktiven Inhaltsstoffen, wie Stärke, Lactose und Magnesiumstearat, können mit dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Verfahren zu einem Tablettenpräparat formuliert werden.
    • Beispiel 6 Präparat für sterile intraokulare Injektion
  • Jeder ml enthält: Referenzbeispiel 7 Präparat für topische Augenlösung Beispiel 8 Präparat für topische Augensuspension
  • Das Präparat wird hergestellt, indem zuerst ein Teil des gereinigten Wassers in ein Becherglas gegeben wird und auf 90ºC erhitzt wird. Die Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) wird dann zu dem erhitzten Wasser zugegeben und dann durch heftiges Verwirbeln vermischt, bis alles HPMC dispergiert ist. Die entstehende Mischung wird dann abkühlen gelassen, während sie gemischt wird, um das HPMC zu hydratisieren. Die entstehende Lösung wird dann sterilisiert, indem sie in einem Gefäß mit einem Flüssigkeitseinlass und einem hydrophoben, sterilen Luftabzugsfilter autoklaviert wird.
  • Natriumchlorid und Edetat-Dinatrium werden dann zu einem zweiten Teil des gereinigten Wassers zugegeben und gelöst. Das Benzalkoniumchlorid wird dann zu der Lösung zugegeben und der pH der Lösung mit 0,1 M NaOH/HCl auf 7,4 eingestellt. Die Lösung wird dann durch Filtration sterilisiert.
  • Das 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird entweder durch trockene Hitze oder Ethylenoxid sterilisiert. Wenn eine Ethylenoxidsterilisierung ausgewählt wird, ist eine Belüftung für mindestens 72 Stunden bei 50ºC notwendig. Das sterilisierte 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21- acetat wird aseptisch eingewogen und in einen unter Druck gesetzten Behälter einer Kugelmühle gegeben. Das Tyloxapol, in Form einer sterilisierten wässrigen Lösung, wird dann zu dem Kugelmühlenbehälter zugegeben. Sterilisierte Glaskugeln werden dann in den Behälter gegeben und der Inhalt des Behälters wird aseptisch 16 Stunden lang mit 225 Upm vermahlen oder bis alle Teilchen eine Größe im Bereich von ungefähr 5 um haben.
  • Unter aseptischen Bedingungen wird dann die mikronisierte Arzneimittelsuspension, die mit Hilfe der vorhergehenden Stufe gebildet wurde, in die HPMC-Lösung unter Mischen gegossen. Der Kugelmühlenbehälter und die darin enthaltenen Kugeln werden dann mit einem Teil der Lösung, die das Natriumchlorid, Edetat-Dinatrium und Benzalkoniumchlorid enthält, gespült. Die Spüllösung wird dann aseptisch zu der HPMC-Lösung zugegeben. Das endgültige Volumen der Lösung wird dann mit gereinigtem Wasser eingestellt und, falls notwendig, wird der pH der Lösung mit NaOH/HCl auf einen pH von 7,4 eingestellt. Die Formulierung wird topisch in einer therapeutisch wirksamen Menge gegeben. In diesem Fall bedeutet der Ausdruck "thera peutisch wirksame Menge" eine Menge, die ausreicht, um jegliche okulare Gefäßneubildung zu verhüten oder rückgängig zu machen. Der Dosierungsplan, der verwendet wird, hängt von der Art der Gefäßneubildung ebenso wie von verschiedenen anderen Faktoren, wie dem Alter, Geschlecht, Gewicht und der medizinischen Vorgeschichte des Patienten ab.
    • Referenzbeispiel 9 Präparat für die orale Verabreichung Tablette
  • 5-100 mg 21-Nor-5β-pregnan-3α,17α,20-triol mit inaktiven Inhaltsstoffen, wie Stärke, Lactose und Magnesiumstearat, können mit dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Verfahren zu einem Tablettenpräparat formuliert werden.
    • Referenzbeispiel 10 Präparat für eine sterile intraokulare Injektion
  • Jeder ml enthält:
    • Beispiel 11 Hemmung der Angiogenese bei einem Kaninchenmodel für die Gefäßneubildung in der Hornhaut
  • Das Hornhauttaschensystem von BenEzra (Arn. J. Ophthalmol 86: 455-461, 1978) wurde verwendet, um beim Kaninchen eine Hornhautgefäßneubildung zu induzieren. Ein kleines Elvax- Pellet, das 0,5 ug Lipopolysaccharid (LPS) enthielt, wurde in die Mitte der Hornhautstroma insertiert und 2,5 mm vom Rand angeordnet. Ein weiteres Elvax-Pellet mit oder ohne 50 ug angiostatischem Steroid wurde in die Nähe des LPS-Implantats gebracht. Die Augen wurden täglich untersucht und die Fläche der Gefäßneubildung berechnet. Die Ergebnisse nach 8 Tagen LPS-Implantation sind in Fig. 1 gezeigt. THF = Tetrahydro cortisol; A = 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21- acetat; B = 4,-9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion. Wie zu sehen ist, hemmten A und B die Hornhautgefäßneubildung vollständig, wohingegen THF die neovaskuläre Antwort teilweise hemmte.
    • Referenzbeispiel 12 Herstellung von 5ß-Preqnan-11β,17α,21-triol-20-on Tetrahydrocortisol-F-21-t-butyldiphenylsilylether (PS03842)
  • Eine Lösung von 4,75 g (17,3 mmol) t-Butyldiphenylchlorsilan in 5 ml trockenem DMF wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5,7 g (15,6 mmol) Tetrahydrocortisol-F (Steraloids Nr. P9050) und 2, 3 g (19 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 30 ml trockenem DMF unter N&sub2; bei -25 bis -30ºC zugegeben (aufrechterhalten mit CO&sub2;-MeCN). Nach weiteren 20 Minuten bei -30ºC wurde die Mischung über Nacht auf 23ºC erwärmen gelassen.
  • Die Mischung wurde zwischen Ether und Wasser aufgetrennt und die organische Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt, was 10,7 g eines weißen Schaums ergab.
  • Dieses Material wurde mit Blitzsäulenchromatographie gereinigt (400 g Silica; 62,5-70% Ether/Hexan). Das 3-Siloxy- Isomer eluierte zuerst gefolgt von gemischten Fraktionen, gefolgt von der Titelverbindung. Die eingeengten gemischten Fraktionen (4,0 g) wurden auf der gleichen Säule chromatographiert mit 35% Ethylacetat/Hexan. Die Gesamtausbeute des 3-Siloxy-Isomers war 0,42 g (5%) und von der Titelverbindung 5,05 g (53,5%). Eine fortgesetzte Elution mit 25% MeOH/EtOAc ließ eine Gewinnung von nicht umgesetztem Tetrahydrocortisol- F zu.
    • PS03842
  • NMR (200 MHz ¹H) (CDCl&sub3;): δ0,63 (s, 3H, Me-18); 1,11 (s, 9H, t-Bu); 1,12 (s, 3H, Me-19); 2,57 (t, J = 13, 1H, H-8); 2,6 (s, 1H, OH-17); 3,63 (sept, J = 2,5, 1H, H-3); 4,15 (br s, 1H, H- 11); 4,37 und 4,75 (AB, J = 20, 2H, H-21); 7,4 (m, 6H) und 7,7 (m, 4H) (Ph&sub2;)
  • NMR (200 MHz ¹H) (DMSO-d&sub6;): δ0,64 (s, 3H, Me-18); 1,02 (s, 9H, t-Bu); 1,07 (s, 3H, Me-19); 2,50 (t, J = 13, 1H, H-8); 3,37 (m, 1H, H-3); 3,94 (d, J = 2, 1H, OH-11); 4,00 (br s, 1H, H-11); 4,42 (d, J = 5, 1H, OH-3); 4,38 und 4,83 (AB, J = 20, 2H, H-21); 5,11 (s, 1H, OH-17); 7,45 (m, 6H) und 7,6 (m, 4H) (Ph&sub2;).
  • NMR (50, 3-MHz ¹³C) (CDCl&sub3;): 17,4 (C-18); 19,3 (C-16); 23,7 (C- 15); 26,3 (C-7); 26,6 (C-19); 26,8 (Me&sub3;C); 27,2 (C-6); 30,9 (C-2); 31,5 (C-8); 34,1 (Me&sub3;C); 34,8 (C-10); 35,2 (C-1); 36,2 (C-4); 39,7 (C-13); 43,5 (C-5); 44,3 (C-9); 47,4 (C-12); 52,1 (C-14); 67,8 (C-11); 68,9 (C-21); 71,7 (C-3); 89,8 (C-14); 27,8, 129,8, 132,8, 132,9, 135,7, 135,8 (diastereotopes Ph&sub2;; 208,8 (C-20).
  • Die unterstrichenen Resonanzen zeigten eine Inversion in dem APT-Versuch. Zuordnungen: E. Breitmaier, W. Voelter "Carbon- 13 NMR Spectroscopy", 3. Ausgabe, VCH, 1987, Seiten 345-348.
  • IR (KBr) 3460, 2930, 2860, 1720, 1428, 1136, 1113, 1070, 1039, 703 cm&supmin;¹.
  • Die Verbindung zeigte keinen scharfen Schmelzpunkt, sondern wurde bei 80-100ºC zu einem Schaum. Zahlreiche Versuche der Umkristallisation versagten.
    • 5β-Pregnan-11ß,17α,21-triol-20-on
  • Eine Lösung von PS03842 (0,91 g, 1,50 mmol) und Thiocarbonyldiimidazol (1,05 g, 5,9 mmol) in 8 ml wasserfreiem Dioxan wurden unter N&sub2; 3,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde zwischen Ether und Wasser aufgetrennt und die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (220 g SiO&sub2;, 35% EtOAc/Hexan), was 0,86 g (80%) des Imidazolylthioesters ergab.
  • Eine Lösung von 0,75 g (1,05 mmol) dieser Verbindung in 100 ml wasserfreiem Dioxan wurde tropfenweise 2, 2 Stunden lang zu einer schnell gerührten, rückfließenden Lösung von 1,6 ml (5,9 mmol) Bu&sub3;SnH in 100 ml wasserfreiem Dioxan unter N&sub2; zugegeben. Nach einer weiteren Stunde am Rückfluss wurde die Lösung gekühlt, eingeengt und der Rückstand chromatographiert (200 g SiO&sub2;, 9% EtOAc/Hexan), was 0,43 g (70%) des 3-Desoxy- 21-silylethers ergab. Dieses Material wurde in 20 ml Methanol gelöst; Bu&sub4;NF·3H&sub2;O (0,50 g 1,6 mmol) wurden zugegeben und die Mischung unter N&sub2; 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit 2 Volumina EtOAc verdünnt, auf 1/4 Volumen eingeengt, aufgetrennt (EtOAc/H&sub2;O) und die organische Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand (0,40 g) wurde chromatographiert (30 g SiO&sub2;, 40% EtOAc/Hexan), was 0,25 g (98%) eines Öls ergab.
  • Dieses Öl wurde kristallisiert (n-BuCl), was 0,14 g der Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 167-170ºC.
  • IR (KBr): 3413 (br), 2934, 1714, 1455, 1389, 1095, 1035 cm&supmin;¹.
  • MS (CI): 351 (M + 1)
  • NMR (200 MHZ ¹H, DMSO-d&sub6;): δ0,69 (s, 3H, Me-18); 1,14 (s, 3H, Me-19); 0,8-2,0 (m); 2,5 (t, J = 13, 1H, H-8); 3,96 (d, J = 2, 1H, OH-11); 4,1 (br s, 1H, H-11); 4,1 und 4,5 (AB, weitere Aufspaltung 5 Hz, 2H, H-21); 4,6 (t, J = 5, 1H, OH-21); 5,14 (s, 1H, OH-17).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub4;: C, 71,96; H, 9,78.
  • Gefunden: C, 71,69; H, 9,66.
    • Referenzbeispiel 13 Herstellung von 21-Methyl-5β-pregnan-3α,11β,17α-21-tetrol-20- on-21-methylether
  • Natriumhydrid (60% Öldispersion, 0,10 g, 2,5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Tetrahydrocortisol-F (0,73 g, 2,0 mmol) und CH&sub3;I (0,60 ml, 9,6 mmol) in 8 ml wasserfreiem DMF unter N&sub2; zugegeben. Wasserstoff entwickelte sich und die Temperatur stieg auf 35ºC. Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt, mit Wasser (bis sie neutral war) und Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (70 g SiO&sub2;, 80% EtOAc/Hexan), was 0,17 g eines weißen Feststoffs ergab, MS(CI) = 395 (M+1). Dieses Material wurde umkristallisiert (EtOAc-n-BuCl), was 0,12 g (16%) der Titelverbindung als fedrigen weißen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 208-213ºC.
  • IR (KBr): 3530, 3452, 2939, 2868, 1696 (s, CO), 1456, 1366, 1049 cm&supmin;¹.
  • NMR (200 MHz ¹H, DMSO-d&sub6;): δ0,74 (s, 3H, Me-18); 1,09 (s, 3H, Me-19); 1,14 (d, J = 6,6, 3H, C-21 Me); 0,8-2,0 (m); 2,47 (t, J = 13, 1H, H-8); 3,18 (s, 3H, OMe); 3,35 (m, 1H, H-3); 4,00 (d, J = 2, 1H, OH-11); 4,07 (br s, 1J, H-11); 4,37 (q, J = 6,6, 1H, H-21); 4,43 (d, J = 5, 1H, OH-3); 5,16 (s, 1H, OH-17).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub8;O&sub5;: C, 70,01; H, 9,71.
  • gefunden: C, 70,06; H, 9,76.
    • Referenzbeispiel 14 Herstellung von 3β-Azido-5β-pregnan-1β,17α,21-triol-20-on- 21-acetat
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (2,6 g, 1() mmol) in 10 ml Toluol wurde vorsichtig zu einer gerührten Lösung von PS03842 (siehe Beispiel 4) (1,75 g, 2,90 mmol), Diphenylphosphorylazid (2,2 ml, 10,2 mmol) und Diethylazodicarboxylat (1,55 ml, 10 mmol) unter N&sub2; zugegeben, wobei die innere Temperatur unter 35ºC gehalten wurde (exotherm). Die Lösung wurde 1, 2 Stunden lang gerührt, dann mit Ether verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt und der Rückstand (9,5 g, Öl) chromatographiert (175 g SiO&sub2;, 15% EtOAc/Hexan), was 1,83 g eines viskosen Öls ergab.
  • Eine Lösung von 1,73 g dieses Materials und 1,75 g (5,5 mmol) Bu&sub4;NF·3H&sub2;O in 20 ml Methanol wurde 2,5 Stunden lang unter N&sub2; am Rückfluss erhitzt. Das rohe Produkt (1,94 g) wurde mit Ethylacetat isoliert und chromatographiert (100 g SiO&sub2;, 50% EtOAc/Hexan), was 0,60 g (56%) eines weißen Halbfeststoffs ergab. Das Verreiben (4 : 1 Hexan-Ether) ergab 0,57 g (53%) eines Feststoffs.
  • Eine gerührte Lösung von 0,40 g dieses Materials in 3 ml trockenem Pyridin wurde mit 0,3 ml Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei 23ºC unter N&sub2; gerührt. Die Mischung wurde mit 1 ml Methanol abgeschreckt, 15 Minuten lang gerührt, mit Ether verdünnt, mit 1M wässrigem HCl, Wasser (bis sie neutral war), Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand (0,41 g, Öl) wurde chromatographiert (35 g SiO&sub2;, 33% EtOAc/Hexan), was 0, 33 g (76%) der Titelverbindung als weißen Schaum lieferte, Schmelzpunkt 80-90ºC (Zersetzung).
  • IR (KBr): 3505, 2927, 2866, 2103 (vs), 1721 (sh 1730), 1268, 1235 cm&supmin;¹.
  • NMR (200 MHz ¹H, CDCl&sub3;): δ0,92 (s, 3H, Me-18); 1,21 (s, 3H, Me-19); 1,0-2,1 (m); 2,17 (s, 3H, Ac); 2,25 (s, 1H, OH-17); 2,74 (m, 1H, H-8); 3,97 (br s, 1H, H-3); 4,31 (br s, 1H, H- 11); 4,94 (AB, J = 17, Δv = 60, 2H, H-21).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;: C, 63,72; H, 8,14; N, 9,69.
  • Gefunden: C, 63,39; H, 8,18; N, 9,45.
    • Referenzbeispiel 15 Herstellung von 3ß-Acetamido-5ß-pregnan-11β,17α,21-triol-20- on-21-acetat
  • Eine Lösung von 3β-Azido-5β-pregnan-11β,17α,21-triol-20-on- 21-acetat (0,15 g, 0,35 mmol) in 8 ml absolutem Ethanol, die 0,03 g 10% Pd auf C enthielt, wurde unter H&sub2; (1 Atmosphäre) bei 23ºC 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, der Rückstand in EtOAc gelöst, das basische Material in 1M wässriges HCl extrahiert, freigesetzt (Na&sub2;CO&sub3;), extrahiert (EtOAc) und der organische Extrakt mit Wasser (bis er neutral war) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt, was 58 mg eines Feststoffs lieferte.
  • Dieses Material wurde acetyliert (1,0 ml trockenes Pyridin, 0,20 ml Ac&sub2;O, 23ºC, N&sub2;, über Nacht) und anschließend aufgearbeitet (wie für das Steroid von Beispiel 14 [letzte Stufe] beschrieben), was ein rohes Produkt lieferte, das chromatographiert wurde (25 g SiO&sub2;, EtOAc). Dieses Produkt wurde mit Ether verrieben, was 51 mg (33%) Produkt als weißen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 179-181ºC.
  • MS (CI, Isobutan): (M + 1) = 450 (M&spplus;), 432, 391, 371, 348.
  • IR (KBr): 3398 (br), 2932, 2865, 1720 (sh. 1740), 1652, 1538, 1375, 1265, 1236 cm&supmin;¹.
  • NMR (200 MHz ¹H, CDCl&sub3;): δ0,89, 1,22, 1,99, 247 (all s, 3H); 1,0-2,2 (m); 2,7 (t, J = 13, 1H, H-8); 3,03 (s, 1H, OH-17); 4,2 (br s, 1H, H-11); 4,3 (br s, 1H, H-3); 4,96 (AB, J = 17,5, Δv = 42, 2H, H-21); 5, 8 (d, J = 10, 1H, NH).

Claims (3)

1. Verwendung von 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20- dion-21-acetat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung und/oder Behandlung von Gefäßneubildung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel zur Verhütung oder Behandlung einer Gefäßneubildung im Auge dient.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Arzneimittel zur Verhütung und/oder Behandlung von Netzhautkrankheiten einschließlich diabetischer Retinopathie, chronischem Glaukom, Netzhautablösung, Sichelzellen-Retinopathie und seniler Makulaatrophie auf Grund einer subretinalen Gefäßneubildung; Rubeose; entzündlichen Krankheiten; chronischer Uveitis; Neoplasmen einschließlich Retinoblastom und Pseudogliom; Fuchs' Heterochromie mit. Iridocyclitis; neovaskulärem Glaukom; Hornhautgefäßneubildung einschließlich entzündlicher, Transplantations- und Entwicklungshypoplasie der Iris; Gefäßneubildung entstehend nach kombinierter Vitrectomie und Linsectomie; Gefäßkrankheiten einschließlich Netzhautischämie, Choroid- Gefäßinsuffizienz, Choroid-Thrombose und Ischämie der Arteria carotis; Pterigium; Gefäßneubildung des Nervus opticus; und Gefäßneubildung auf Grund einer Penetration im Auge oder einer stumpfen Augenverletzung.
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