DE69224501T2

DE69224501T2 - Tocopherol-Analoge mit cardioprotectiver Wirkung

Info

Publication number: DE69224501T2
Application number: DE69224501T
Authority: DE
Inventors: Frank Bolkenius; J Martin Grisar; Margaret A Petty
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-10-02
Filing date: 1992-09-29
Publication date: 1998-06-25
Anticipated expiration: 2012-09-30
Also published as: DE69224501D1; ATE163421T1; KR100253108B1; AU2538392A; AU652077B2; CA2079289A1; ZA927429B; ES2115656T3; EP0535283A1; HU9203134D0; HUT62592A; CA2079289C; DK0536036T3; NO923840D0; FI924424A0; TW224970B; HU215123B; EP0536036B1; FI924424A; NZ244549A

Description

Diese Erfindung betrifft alkylierte Phosphoniumalkylenderivate bestimmter 2H-1-Benzopyrane, für deren Herstellung nützliche Zwischenprodukte und Verfahren, deren Radikalfänger- und cardioprotektive Eigenschaften sowie deren Endanwendung als Therapeutika.
C. A. 111 (1989), 115 639 t, und CHEM. PHARMA. BULL. 36(8) (1988), 2950 - 4, betrifft die Synthese von Fluoranaloga des Vitamin E mittels der Wittig-Reaktion mit Trifluormethylketonen.
EP-A&sub2;-369 874 betrifft cardioprotektive Tocopherol-Analoga, nämlich Alkylaminoalkylenderivate bestimmter 2H-1-Benzopyrane, und deren Radikalfänger- und zellularprotektive Eigenschaften sowie deren Endanwendung als Therapeutika.
Insbesondere betrifft diese Erfindung alkylierte Phosphoniumalkylenderivate der Formel,
deren (R)- und (S)-Enantiomere und racemische Gemische, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, in denen
Q P&spplus;R&sub1;R&sub2;R&sub3; X&supmin; ist,
X ein Halogenid oder OS(O)&sub2;R&sub4; ist, wobei R&sub4; für H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste steht,
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils für sich genommen eine C&sub1;&submin;&sub6;-Niederalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe ist,
R&sub5; H oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,
R&sub6; H oder -C(O)R ist, wobei R ein H-Atom oder ein C&sub1;&submin;&sub9;-Alkylrest ist,
R&sub7; H oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,
R&sub8; H oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, und
n eine ganze Zahl mit Werten von 1 bis 6 ist, mit der Maßgabe, daß R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig eine Phenylgruppe sind.
Wie hier verwendet, bedeutet die Einheit (CH&sub2;)n der Formel I, in der n eine ganze Zahl mit Werten von 1 bis 6 ist, einen gerad- oder verzweigtkettigen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenrest, einschließlich solcher bevorzugter Gruppen, wie der Methylen-, Ethylen-, Propylen-, t-Butylen-, n-Butylen-, n-Hexylen- und Isopropylengruppe. Vorzugsweise ist n kleiner als 3, und am stärksten bevorzugt ist n gleich 2. Der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest" schließt die gerad- und verzweigtkettigen Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ein, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen repräsentativ sind. Der Ausdruck "-C(O)R" schließt diejenigen Acyleinheiten ein, in denen R die Bedeutung H oder C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl hat, umfassend die Formylgruppe und die gerad- und verzweigtkettigen Alkylcarbonyleinheiten mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einschließlich die Methylcarbonyl-, Ethylcarbonyl-, Propylcarbonyl-, t-Butylcarbonyl- und n-Hexylcarbonylgruppe als bevorzugte Einheiten. Falls verwendet, steht der Arylrest vorzugsweise für die Phenylgruppe oder eine mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten substituierte Phenylgruppe (z.B. Toluol), und der Aralkylrest steht für die Benzyl- oder Phenethylgruppe, wobei die Phenyleinheit jeweils gegebenenfalls C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste trägt.
Der Rest "Q" schließt diejenigen quaternären Phosphoniumderivate, die an die Alkyleneinheit gebunden sind, ein, in denen in P&spplus;R&sub1;R&sub2;R&sub3; X&supmin; jeder der Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe sein können. R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste. Obwohl es bevorzugt wird, daß die Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich sind, schließt diese Erfindung diejenigen Derivate ein, in denen die Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; verschieden sind. Vorzugsweise sind diese Reste die Methyl- oder Ethylgruppe. R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind nicht gleichzeitig Phenylgruppen, und vorzugsweise ist nur einer der Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Phenylgruppe, wenn eine Phenylgruppe vorhanden ist. Wie vorstehend definiert, kann X&supmin; ein Halogenid oder OS(O)&sub2;R&sub4; sein. Vorzugsweise ist X&supmin; ein Halogenid, und stärker bevorzugt Bromid.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfaßt diejenigen Salze, die durch Wechselwirkung einer organischen oder anorganischen Säure mit einer pharmazeutischen basischen Verbindung erzeugt werden können, wodurch sich eine nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Einheit ergibt. Veranschaulichende anorganische Säuren, die geeignete Salze erzeugen, schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure sowie Metallhydrogensalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat, ein. Veranschaulichende organische Säuren, die geeignete Salze erzeugen, schließen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Veranschaulichend für solche Säuren sind beispielsweise die Essig-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Entweder die Mono- oder die Dihydrogensalze können erzeugt werden, und solche Salze können entweder in einer hydratisierten oder einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind Salze dieser Verbindungen kristalline Materialien, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel I durch analog im Fachgebiet bekannte chemische Standardverfahren und -techniken hergestellt werden. In der Praxis setzt die Herstellung von Verbindungen der Formel I günstigerweise 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2- ole als Ausgangsmaterialien ein, die meistenteils bekannte Verbindungen sind. In den Fällen, wo ein bestimmtes Ausgangsmaterial nicht bekannt ist, können solche Verbindungen dann einfach sowohl unter Verwendung der analog im Fachgebiet bekannten Standardvorgehensweisen als auch durch Anwenden solcher Verfahren, von denen vernünftigerweise erwartet wird, daß sie die gewünschten Ausgangsmaterialien ergeben, hergestellt werden.
Die Herstellung der 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetraalkyl-2H-1-benzopyran-2-ole und ihre Umwandlung in die Endprodukte der Formel I wird in den folgenden Reaktionsschemata aufgezeigt. Herstellung der Zwischenprodukte Gegebenenfalls Acylierung Aktivierung Herstellung der Endverbindungen
wobei n, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, und X wie vorstehend definiert sind, und R&sub6;' für -C(O)R steht, wobei R wie vorstehend definiert ist.
Die Herstellung der Zwischenprodukte beginnt mit der Kondensation der Hydrochinone (2) mit 3-Buten-2-on in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Schwefelsäure, wobei die Kondensation in Methanol und Trimethylorthoformiat bewirkt wird. Die so hergestellten Dihydrobenzopyrane (3) werden anschließend nacheinander gemäß Standardvorgehensweisen acyliert und hydrolysiert, wodurch sich die Halbketale der Formel (4) ergeben. Einführung der Hydroxyalkyleinheit in der 2-Position der Verbindungen der Formel (4) kann durch Umsetzungen des Wittig- oder Horner-Typs bewirkt werden, vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (4) mit einem Trimethylphosphonoester (z. B. Trimethylphosphonoacetat), wodurch sich Ester der Formel (5) ergeben, die hydrolysiert und anschließend reduziert werden (vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid), wodurch sich Alkohole der Formel (6) ergeben. Diese Alkohole können auch direkt durch eine säure-katalysierte Kondensation der Hydrochinone (2) mit den geeigneten Vinyldiolen der Formeln (10) und (11) erzeugt werden.
wobei n wie vorstehend definiert ist.
Vor der Phosphonierung werden die Alkohole der Formel (6) zuerst aktiviert, indem die Hydroxyalkyleinheiten an den 2-Positionen entweder in ihre Halogenide oder Tosylate (d.h. X ist ein Halogenid oder ein p-Toluolsulfonyloxyrest der Formel -S(O)&sub2;R&sub4;, in dem R&sub4; wie vorstehend definiert ist) gemäß Standardbedingungen umgewandelt werden, wie beispielsweise Umsetzung der Alkohole mit Bromtriphenylphosphoniumbromid (Ph&sub3;PBr&spplus;Br&supmin;), das durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit Brom in Dichlormethan erhalten wird, oder durch Umsetzen der Alkohole mit dem geeigneten Sulfonylhalogenid (z.B. p-Toluolsulfonylchlorid) in Gegenwart einer Base nach im Fachgebiet bekannten Standardvorgehensweisen. Die aktivierten Reaktanten (Halogenide oder Tosylate) (7) können entweder vor oder nach Acylierung der 6-OH-Einheit in die gewünschten quaternären Phosphoniumderivate umgewandelt werden. Im Fachgebiet bekannte Standardvorgehensweisen können bei der Herstellung der quaternären Phosphoniumderivate der Formel I angewendet werden. Beispielsweise kann Umsetzen der aktivierten Verbindungen der Formel (7) bei Temperaturen von etwa 90 ºC bis 150 ºC in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Butanon, unter Druck mit äquimolaren Mengen des geeigneten Trialkylphosphins wirksam eingesetzt werden. Falls die tertiären Phosphine (als freie Basen) erhältlich sind, können die quaternären Phosphoniumderivate hergestellt werden, indem das tertiäre Phosphin mit dem geeigneten Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat (d.h. R&sub3;X, wobei X ein Halogenid oder Alkylsulfonat -OS(O)&sub2;R&sub4; ist) gemäß Standardvorgehensweisen, wie Erhitzen der Reaktanten, vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen, in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, umgesetzt wird. Wie angeführt, kann die Hydroxyeinheit an der 6-Position vor der Phosphonierung acyliert werden, um die O-Acylderivate zu erhalten, aber die Vorgehensweise ist nicht bevorzugt.
Da ferner an der 2-Position ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist, können die Verbindungen entweder als die (R)- oder die (S)-Enantiomere oder deren Gemische auftreten. Die Herstellung der einzelnen enantiomeren Formen kann bewirkt werden, indem die Säuren der Formel (5) durch gewöhnliche und Standardmittel, wie beispielsweise über die Verwendung von diastereomeren Salzen mit optisch aktiven Aminen, getrennt werden, oder in einer anderen Ausführungsform indem die Alkohole (7) als Ester mit optisch aktiven Säuren, z. B. L-2,4-MeClC&sub6;H&sub3;CHMeCOOH (wobei Me für eine Methylgruppe steht) getrennt werden.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die hier beschriebenen Techniken und Verfahren zu veranschaulichen.

BEISPIEL 1

3,4-Dihydro-2-(2-bromethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ol

Zu 11,0 g (0,042 Mol) Triphenylphosphin in 200 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 6,71 g (0,042 Mol) Brom in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend wird 10,0 g (0,04 Mol) 3,4-Dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-ethanol (CAS 79907-48-5) zugegeben. Die entstandene Lösung wird 4 Stunden refluxiert, über Nacht abkühlen gelassen, mit einer Lösung von 15 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Das entstandene Öl wird aus Methanol kristallisiert, wodurch sich 9,22 g 3,4-Dihydro-2-(2-bromethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ol ergeben.
Die optisch aktiven Enantiomeren werden erhalten, indem racemisches 3,4-Dihydro-6- hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-ethanol gegen (R)- (CAS 94425-68-0) oder (S)-Enantiomer (CAS 94425-67-9) ausgetauscht wird und für jedes einzelne Isomer die Vorgehensweisen dieses Beispiels befolgt werden.

BEISPIEL 2

3,4-Dihydro-2-(2-bromethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ylacetat

Zu einer Lösung von 9,22 g (0,029 Mol) 3,4-Dihydro-2-(2-bromethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ol in 60 ml Lutidin wird 30 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die entstandene Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Wasser (30 ml) wird zugefügt und etwas Eis, um die Temperatur um 30 ºC zu halten, das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, mehr Wasser und Eis werden zugegeben, der entstandene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch sich 10,0 g Pulver ergeben. Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethylether und Pentan ergibt 9,41 g 3,4-Dihydro-2-(2-bromethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-yl-acetat, Schmp. 102 - 103 ºC. Unter Verwendung der wie in Beispiel 1 hergestellten (R)- und (S)- Enantiomere werden die entsprechenden Enantiomeren gleichermaßen durch Befolgen der Vorgehensweise dieses Beispiels hergestellt.

BEISPIEL 3

[2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)ethyl]trimethylphosphoniumbromid

Ein Gemisch aus 3,13 g 3,4-Dihydro-2-(2-bromethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ol, 20 ml 1M Trimethylphosphinlösung in Tetrahydrofuran und 25 ml Butanon wird in einem geschlossenen Edelstahlgefäß unter Rühren 44 Stunden auf 100 ºC erhitzt. Das Gefäß wird abgekühlt, geöffnet und sein Inhalt in einen Kolben überführt und zur Trockene verdampft. Zwei Umkristallisationen aus Acetonitril ergeben 3,0 g Titelverbindung, Schmp. 230 - 233 ºC, identifiziert durch Elementaranalyse, IR-, UV- sowie ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren. Die (R)- und (S)-En- antiomeren wurden gleichermaßen hergestellt.
(R)(+)-Enantiomer αD²&sup5; = +12,75º (MeOH).
(S)(-)-Enantiomer αD²&sup5; = -12,33º (MeOH).

BEISPIEL 4

2-(3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-6-methylcarbonyloxy-2H-1-benzopyran-2-yl)ethyl-trimethylphosphoniumbromid

Unter Verwendung äquivalenter Mengen des in Beispiel 2 beschriebenen 6-Acetats an Stelle des 3,4-Dihydro-2-(2-bromethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ols und indem die Vorgehensweise des Beispiels 3 im wesentlichen befolgt wird, wird die Titelverbindung dieses Beispiels hergestellt.
Gleichermaßen werden die entsprechenden (R)- und (S)-Enantiomeren der Titelverbindung dieses Beispiels hergestellt, indem die in den Beispielen 1 und 2 hergestellten (R)- und (S)-Enantiomeren verwendet werden und die Vorgehensweise dieses Beispiels befolgt wird.

BEISPIEL 5

[2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)ethyl]triethylphosphoniumbromid

Befolgen der in Beispiel 3 beschriebenen Vorgehensweise, jedoch unter Verwendung von 1M Triethylphosphin, ergibt die Titelverbindung, die aus einem Gemisch von Acetonitril und Ethylacetat umkristallisiert wird, Schmp. 187 - 188 ºC, identifiziert durch Elementaranalyse, IR-, UV-, IR- und ¹³C-NMR-Spektren.
Gleichermaßen werden die Tripropylphosphoniumbromid-,
Triisopropylphosphoniumbromid-,
Dimethylphenylphosphoniumbromid-,
Dimethylbenzylphosphoniumbromid und die
Ethylmethylphenylphosphoniumbromid-Analoga des [2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)ethyl]trimethylphosphoniumbromids und des [2-(3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-6-methylcarbonyloxy-2H-1-benzopyran-2-yl)ethyl]trimethylphosphoniumbromids, einschließlich ihrer einzelnen (R)- und (S)-Enantiomeren hergestellt, indem das Triethylphosphin gegen äquivalente Mengen von
a) Tripropylphosphin,
b) Triisopropylphosphin,
c) Dimethylphenylphosphin,
d) Dimethylbenzylphosphin oder
e) Ethylmethylphenylphosphin ausgetauscht wird und die Vorgehensweisen der Beispiele 3 und 4 befolgt werden.

BEISPIEL 6

2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,7,8-trimethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)ethyl-trimethylphosphoniumbromid

Die Titelverbindung wird erhalten, indem die in Beispiel 3 beschriebene Vorgehensweise, jedoch unter Verwendung von 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,7,8-trimethyl-2H-1-benzopyran-2-ethanol (CAS 93600-70-5) als Ausgangsmaterial, befolgt wird.

BEISPIEL 7

2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,8-trimethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)ethyl-trimethylphosphoniumbromid

Die Titelverbindung wird erhalten, indem die in Beispiel 3 beschriebene Vorgehensweise, jedoch unter Verwendung von 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,8-trimethyl-2H-1-benzopyran-2-ethanol (CAS 93600-69-2) als Ausgangsmaterial, befolgt wird.

BEISPIEL 8

2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7-trimethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)ethyl-trimethylphosphoniumbromid

Die Titelverbindung wird erhalten, indem die in Beispiel 3 beschriebene Vorgehensweise, jedoch unter Verwendung von 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7-trimethyl-2H-1-benzopyran-2-ethanol (CAS 93600-68-1) als Ausgangsmaterial, befolgt wird.

BEISPIEL 9

3-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)propyl-trimethylphosphoniumbromid

Die Titelverbindung wird erhalten, indem die in den Beispielen 1 und 3 beschriebene Vorgehensweise, jedoch unter Verwendung von 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl- 2H-1-benzopyran-2-propanol (CAS 104568-57-2) als Ausgangsmaterial, befolgt wird.
Ebenso können die entsprechenden Phosphoniumchloride und Phosphoniumsulfonate der Verbindungen der vorstehenden Beispiele 3 bis 9 hergestellt werden, indem die geeigneten Chlor- oder Sulfonat-aktivierten Reaktanten an Stelle der 3,4-Dihydro-2-(2-bromethyl)-2H-1- benzopyranreaktanten verwendet werden.
Nachdem sowohl der Umfang der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch die allgemeinen und speziellen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen beschrieben worden sind, gibt die folgende Information den Nutzen der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Verfahren dafür wieder.
Wenn die Blutversorgung zu Teilen des Herzmuskels blockiert wird, ergibt sich ein myokardialer Infarkt (Herzanfall) und das unterversorgte Muskelgewebe stirbt mit dem Ergebnis permanenter Herzschädigung ab. Wenn die Blutversorgung innerhalb von Stunden nach der Infarktentstehung wiederhergestellt werden kann, bleibt das Herzmuskelgewebe lebensfähig und permanente Schädigung kann vermindert werden. Dies kann sowohl durch chirurgische als auch pharmakologische (Thrombolyse) Maßnahmen erreicht werden, und diese Verfahren sind als Reperfusion bekannt.
Reperfusion wird heutzutage weit verbreitet und erfolgreich angewendet und es wurde behauptet, daß Todeställe auf Grund myokardialer Infarktentstehung um 20 - 30% vermindert werden können. Jedoch wirft Reperfusion auch Probleme auf. Sauerstoff-unterversorgtes (ischämisches) Gewebe befindet sich in einem anormalen Zustand und ist verletzlich, wenn es plötzlich sauerstoffreichem Blut ausgesetzt wird. Dies wurde als "Sauerstoffparadoxon" bezeichnet und führt zu Reperfusionsschädigung in Form von Zelltod. Es wurde postuliert, daß diese Schädigung von freien Radikalen, die sich vom Sauerstoff ableiten, herrührt, und insbesondere vom Superoxidradikal O&sub2;&supmin;. Belege für diese Hypothese wurden in Tierversuchen erhalten. B. R. Lucchesi und Mitarbeiter zeigten, daß sowohl das Enzym Superoxiddismutase als auch der Radikalfänger N-(Mercaptopropionyl)glycin myokardiale Reperfusionsschädigung bei Hunden vermindern (Cir. Res. 54 (1984), 277 - 285; J. Cardiovasc. Pharmacol. 8 (1986), 978 - 88; Fed. Proc. 46 (1987), 2413 - 21).
Vitamin E, d.h. α-Tocopherol, eine bekannte Verbindung der Formel
ist ein natürliches Antioxidans, das sowohl mit freien Radikalen, die sich von Sauerstoff ableiten, als auch mit Wasserstoffperoxid reagiert. Es wurde gezeigt, daß es in Lipidmembranen eingeschoben wird, und daß es seine biologische Funktion ist, Biomembranen gegen oxidativen Angriff zu schützen. Die vor Oxidation schützende 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1- benzopyran-6-ol-einheit von α-Tocopherol wird ständig durch ubiquitäre Cytosol-Redoxsysteme regeneriert, und ist für alle praktischen Zwecke ein permanenter Membranbestandteil, der ständig regeneriert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine verwandte oder gleiche 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetraalkyl-2H-1-benzopyran-2-yl-einheit, jedoch ist die lipophile Einheit an der 2-Position des α-Tocopherolmoleküls, von der angenommen wird, daß sie für dessen ubiquitäre Aufnahme in Biomembranen verantwortlich ist, durch eine hydrophile Einheit ersetzt, um eine größere Affinität zum Herzgewebe zu verleihen. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als pharmakologische Antioxidantien und Radikalfänger und insbesondere als Fänger für das Superoxidanionradikal O&sub2;&supmin; nützlich. Sie können therapeutisch eingesetzt werden, wo Reperfusionsschädigung auf Grund von freien Radikalen, die sich von Sauerstoff ableiten, und von Wasserstoffperoxid in Geweben Zelltod verursacht. Diese Situation tritt ein, wenn totale oder partielle Blockade der Blutversorgung zu Geweben entweder spontan (transiente Ischämie) oder durch pharmakologische oder chirurgische Intervention (Thrombolyse, Angioplastie, By-Pass, Organtransplantation und ähnliches) aufgehoben wird. Gewebe, die transienter Ischämie oder Reperfusion in verschiedenen Krankheitsstadien oder ihrer medizinischen Behandlung ausgesetzt sind, sind die von Herz, Lunge, Niere, Pankreas und Gehirn. Insbesondere die heutzutage schnell zunehmende Praxis der pharmakologischen Thrombolyse, die auch als Reperfusion bekannt ist, nach Koronarinfarkt oder Schlaganfall profitiert von vorheriger oder gleichzeitiger Verabreichung eines Radikalfängers, wie den erfindungsgemäßen Verbindungen. Gleichermaßen schafft chirurgische Intervention, wie perkutane transluminale Koronarangioplastie, wo ein aufweitender Ballon eingesetzt wird, um den freien Durchmesser in stark okkludierten arteriosklerotischen Gefäßen zu vergrößern, koronare By-Pass-Operationen und Organtransplantation, Bedingungen, wo Reperfusionsschädigung auf Grund von Radikalen, die sich von Sauerstoff ableiten, stattfindet und durch Abfänger vermindert werden kann. Transiente Ischämie ist eine der ursächlichen Faktoren, die zu Angina Pectoris führen, und demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Mittel hiergegen nützlich.
Vom Entzündungsprozess ist auch bekannt, daß er die Freisetzung von Superoxidradikalen aus Phagozytenzellen mit sich bringt, die einige der Symptome von rheumatoider Arthritis verursachen, und ein Radikalfänger, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, ist auch bei der Behandlung dieser Krankheit nützlich. Eine spezielle Anwendung dieser entzündungshemmenden Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist bei der Behandlung von entzündlichen Veränderungen des unteren Darmabschnitts. Die Verbindungen können auch bei der Behandlung von Krebserkrankungen und Alterung nützlich sein, da Radikale, die sich von Sauerstoff ableiten, unter ursächlichen Faktoren identifiziert worden sind. Für Übersichten siehe B. Halliwell und C. Gutteridge, Biochem. J. 219 (1984), 1 - 14; TINS 1985, 22 - 6.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen kann die in vitro und in vivo Aktivität sowohl unter Verwendung von Standardassays, die die Radikalfängereigenschaft, Affinität zum Herzgewebe und cardioprotektiven Eigenschaften zeigen, als auch durch Vergleich mit Mitteln, von denen bekannt ist, daß sie für diese Zwecke wirksam sind, bestimmt werden.
Beispielhaft für das Assay, das zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0;-Werte der Radikalfängereigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich ist, ist die in vitro Inhibition von Lipidperoxidation in Rattenhirnhomogenisaten, und die ID&sub5;&sub0;-Werte können durch die Inhibition von ex vivo Lipidperoxidation an Mäuseherzhomogenisaten durch bekannte Verfahren bestimmt werden. Affinität zum Herzgewebe kann sowohl aus dem Verhältnis der IC&sub5;&sub0;/ID&sub5;&sub0;- Werte als auch durch weitere ergänzende Assays bestimmt werden.
Am stärksten bevorzugt werden die Verbindungen intravenös verabreicht insbesondere in Krisensituationen, wo es wichtig ist, daß das Therapeutikum so schnell wie möglich an seine Wirkungsstelle gebracht wird, wie in den Notfallbedingungen, die durch Koronarinfarktentstehung, Schlaganfall und chirurgische Interventionen, Bedingungen, die schwere Reperfusionsschädigung verursachen können, verursacht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl prophylaktisch wie therapeutisch eingesetzt werden. Die Wirkstoffmenge zur therapeutischen Verabreichung kann über einen breiten Bereich variieren und hängt von solchen Faktoren, wie der Art des zu behandelnden Säugers, seinem Alter, Gesundheit, Geschlecht, Gewicht, Natur und der Schwere des zu behandelnden Zustands, ab. Im allgemeinen liegt eine therapeutisch wirksame, zu verabreichende Wirkstoffmenge im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Zur prophylaktischen Verabreichung können entsprechend niedrigere Dosen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral verabreicht werden, vorzugsweise unter Verwendung von mehr Wirkstoff pro Tag als wenn sie parenteral verabreicht werden. Vorzugsweise werden dabei 3- bis 4-mal pro Tag unterteilte Dosen genommen. Enterale Verabreichung wird in Situationen nach "Krisen" bevorzugt, insbesondere nach Entlassung aus dem Hospital. Die Verbindungen können in Standardeinheitsdosisformen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen, Elixieren, Emulsionen, Suspensionen und, falls topische Anwendung bevorzugt wird, durch Suppositorien, sublinguale Verabreichung oder Aerosol, verwendet werden. Tabletten und Kapseln mit 25 bis 400 mg Wirkstoff sind bevorzugte enterale Verabreichungsformen. Selbstverständlich ist das bevorzugte Verabreichungsverfahren bei der Behandlung von Entzündungen die Depotinjektion direkt an den Ort des Entzündungsgebiets mit nachfolgender enteraler Verabreichung.
Bei der Herstellung fester Dosisformen, wie Tabletten, wird der Wirkstoff im allgemeinen mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern oder Excipienten, wie Gelatine, verschiedenen Stärken, Laktose, Calciumphosphat oder gepulvertem Zucker, vermischt. Der Ausdruck pharmazeutischer Träger, wie er hier verwendet wird, umfaßt auch Gleitmittel, die eingesetzt werden, um das Fließen von Tablettengranulationen zu verbessern, und die die Adhäsion des Tablettenmaterials an die Oberflächen der Tablettenpressformen und -stempel verhindern. Geeignete Gleitmittel umfassen beispielsweise Talkumstearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat und Zinkstearat. Die Definition eines pharmazeutischen Trägers, wie er hier verwendet wird, umfaßt gleichermaßen Sprengmittel, die zugefügt werden, um das Zerfallen und Auflösen der Tabletten nach der Verabreichung zu unterstützen, als auch Stabilisatoren (z. B. Ascorbinsäure), Farb- und/oder Geschmacksstoffe, um die Qualitäten der Tabletten zu steigern.
Geeignete flüssige Excipienten zur Herstellung flüssiger Einheitsdosisformen schließen Wasser und Alkohole, wie Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenglykole, ein, entweder mit oder ohne Zugabe eines Surfactanten. Im allgemeinen umfaßen die bevorzugten flüssigen Excipienten, insbesondere für injizierbare Präparate, Wasser, physiologische und Kochsalzlösungen, Dextrose und Glykollösungen, wie wässerige Propylenglykol- und Polyethylenglykollösungen. Um Reizung an der Injektionsstelle zu minimieren oder zu eliminieren, können solche Zusammensetzungen einen nicht-ionischen Surfactanten mit einem Hydrophil-Lipophil- Gleichgewicht (HLB, hydrophile-lipophile balance) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Surfactantenmenge in solchen Formulierungen liegt im Bereich von etwa 5 bis 15 Gew.%. Der Surfactant kann ein einzelner Bestandteil mit dem vorstehend angegebenen HLB sein oder ein Gemisch aus 2 oder mehr Bestandteilen mit dem gewünschten HLB. Beispielhaft für in parenteralen Formulierungen nützliche Surfactanten sind die Klasse der Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, und die Addukte mit hohem Molekulargewicht von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, erzeugt durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol. Bei bestimmten topischen und parenteralen Präparaten können verschiedene Öle als Träger oder Excipienten verwendet werden. Beispielhaft für solche Öle sind Mineralöle, Glyceridöle, wie Lardöl, Dorschleberöl, Erdnußöl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl. Für unlösliche Verbindungen können sowohl Suspendiermittel als auch Mittel zur Kontrolle der Viskosität zugegeben werden, wie beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose. Zusätzlich zu diesen Excipienten können auch Puffer, Konservierungsstoffe und Emulgiermittel zugegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch topisch verabreicht werden. Dies kann erreicht werden, indem einfach eine Lösung der zu verabreichenden Verbindung hergestellt wird, vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels, von dem bekannt ist, daß es transdermale Absorption fördert, wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO), mit oder ohne weitere Excipienten. Topische Verabreichung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Pflasters entweder vom Typ mit Reservoir und poröser Membran oder der Sorte mit fester Matrix erreicht.
Einige geeignete transdermale Vorrichtungen sind in US Patenten Nrn. 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben. Diese Vorrichtungen enthalten im allgemeinen ein Trägerteil, das eine ihrer Oberflächen definiert, eine wirkstoffdurchlässige Klebstoffschicht, die die andere Oberfläche definiert, und wenigstens ein den Wirkstoff enthaltendes Reservoir, das sich zwischen den Oberflächen befindet. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die in der durchlässigen Klebstoffschicht verteilt sind. In beiden Fällen wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in den wirkstoffdurchlässigen Klebstoff abgegeben, der mit der Haut oder Schleimhaut des Empfängers in Kontakt ist. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird dem Empfänger ein kontrollierter und vorbestimmter Wirkstoffluß verabreicht. Bei Mikrokapseln kann das Verkapselungsmittel auch als die Membran fungieren.
Bei einer weiteren Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die pharmazeutisch wirksame Verbindung in einer Matrix enthalten, aus der sie mit der gewünschten allmählichen, konstanten und kontrollierten Geschwindigkeit abgegeben wird. Die Matrix ist zur Freigabe der Verbindung durch Diffusion oder Mikroporenfluß durchlässig. Die Freigabe ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein solches System, das keine Membran erfordert, ist in US Patent Nr. 3,921,636 beschrieben. In diesen Systemen sind wenigstens zwei Freigabetypen möglich. Freigabe durch Diffusion tritt ein, wenn die Matrix nicht porös ist. Die pharmazeutisch wirksame Verbindung löst sich in der und diffundiert durch die Matrix selbst. Freigabe durch Mikroporenfluß tritt ein, wenn die pharmazeutisch wirksame Verbindung durch eine flüssige Phase in den Poren der Matrix transportiert wird.
Wie es in den meisten Fällen zutrifft, wo für bestimmte Klassen chemischer Verbindungen gefunden wurde, daß sie vorteilhafte therapeutische Endanwendungen haben, werden selbstverständlich bestimmte Untergruppen und bestimmte spezielle Verbindungen bevorzugt. In diesem Fall sind die bevorzugten Verbindungen der Formel I diejenigen, in denen R&sub5;, R&sub7; und R&sub8; eine Methylgruppe ist; in denen R&sub6; ein H-Atom oder eine Formyl-, Methylcarbonyl-, t-Butylcarbonyl-, Ethylcarbonyl-, Propylcarbonyl-, Pentylcarbonylgruppe ist; in denen n gleich 2 ist (was eine Ethyleneinheit bedeutet), und die Substituenten am Phosphoratom Methyl- oder Ethylgruppen sind.
Es ist selbstverständlich klar, daß die Methyleinheit an der 2-Position entfernt oder durch einen anderen Niederalkylrest (z. B. kann die Methylgruppe an der 2-Position durch H, eine Ethyl-, Propyl-, Butylgruppe und ähnliche Reste ersetzt werden) ersetzt werden kann. Solche derart modifizierten Verbindungen werden auch als von dieser Erfindung für die hier erwähnten Anwendungen umfaßt betrachtet. Sie können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, wie es Fachleuten klar ist.

Claims

1. Verbindung der Formel

deren (R)- und (S)-Enantiomere und racemische Gemische, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, in denen

Q P&spplus;R&sub1;R&sub2;R&sub3; X&supmin; ist,

X ein Halogenid oder OS(O)&sub2;R&sub4; ist, wobei R&sub4; für H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste steht,

R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils für sich genommen eine C&sub1;&submin;&sub6;-Niederalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe sind,

R&sub5; H oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,

R&sub6; H oder -C(O)R ist, wobei R ein H-Atom oder ein C&sub1;&submin;&sub9;-Alkylrest ist,

R&sub7; H oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,

R&sub8; H oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, und

n eine ganze Zahl mit Werten von 1 bis 6 ist, mit der Maßgabe, daß R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig eine Phenylgruppe sind.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X ein Halogenid ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, in der X Bromid ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste sind.

5. Verbindung nach Anspruch 4, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils Methyl- oder Ethylgruppen sind.

6. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub6; ein Wasserstoffatom ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub7; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub8; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, in der n = 2.

11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8- tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)ethyl]trimethylphosphoniumbromid und dessen (R)- und (S)-Enantiomeren ist.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindung.

13. Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

14. Arzneimittel nach Anspruch 13, das zur Behandlung bei Reperfusion oder Entzündungen nützlich ist.

15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung bei Reperfusion oder Entzündungen nützlich ist.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

deren (R)- und (S)-Enantiomere und racemischer Gemische, sowie pharmazeutisch verträglicher Salze davon, in denen

Q P&spplus;R&sub1;R&sub2;R&sub3; X&supmin; ist,

R&sub5; H oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,

R&sub7; H oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,

R&sub8; H oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, und

n eine ganze Zahl mit Werten von 1 bis 6 ist, mit der Maßgabe, daß R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig eine Phenylgruppe sind,

umfassend die Schritte:

Umsetzen der Verbindung der Formel (7)

in der R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, X und n wie vorstehend definiert sind, mit äquimolaren Mengen des geeigneten Trialkylphosphins der Formel PR&sub1;R&sub2;R&sub3;, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, unter Druck bei Temperaturen von etwa 90 ºC bis 150 ºC in einem inerten Lösungsmittel; und

Gewinnen der derart hergestellten Verbindung aus der Reaktionszone.