DE69200168T2 - Polyjodverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Kontrastmittel. - Google Patents
Polyjodverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Kontrastmittel.Info
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Classifications
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Description
- Die Erfindung betrifft neue polyiodierte Verbindungen, die in Kontrastmitteln für die Radiographie verwendbar sind.
- Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie die sie enthaltenden Kontrastmittel.
- In der EP 0 308 364 werden Derivate von bis-(3,5-Dicarbamoyl- 2,4,6-triiodanilid) beschrieben, die als Kontrastmittel für die Radiologie verwendbar sind.
- Man hat gegenwärtig iodierte Derivate von Biphenyl entdeckt, die hervorragende Eigenschaften als Kontrastmittel für die Radiologie besitzen.
- Gegenstand der Erfindung sind somit polyiodierte Verbindungen der Formel:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; untereinander gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus einem Iodatom, einer Gruppe der Formel
- in der R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; untereinander gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine verzweigte oder unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-(C1-C6)-alkyl-Gruppe darstellen und außerdem ggf. eine oder mehrere (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe oder eine verzweigte oder unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)- alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe mit zwei bis fünf -OH-Gruppen umfassen, einer Gruppe der Formel
- in der R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; untereinander gleich oder verschieden sind und die oben angegebenen Bedeutungen haben oder eine Hydroxygruppe darstellen und n und m ganze Zahlen sind, die so gewählt sind, daß n+m eine Zahl von 3 bis 6 ist, einer -COO&supmin; M&spplus; oder -COOH-Gruppe, wobei M&spplus; ein physiologisch akzeptables mineralisches oder organisches Cation darstellt,
- einer Gruppe der Formel
- einer Gruppe der Formel
- und einer Gruppe der Formel
- in denen R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; untereinander gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine verzweigte oder unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)- alkylgruppe und außerdem ggf. eine oder mehrere (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe oder eine verzweigte oder unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe mit zwei bis fünf -OH-Gruppen, oder R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; zusammen eine (C&sub4;-C&sub8;)-Alkylengruppe, eine Hydroxy-(C&sub4;-C&sub8;)-alkylen-Gruppe oder Polyhydroxy- (C&sub4;-C&sub8;)-alkylen-Gruppe in einer verzweigten oder unverzweigten Kette bilden, so daß R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; mit dem Stickstoffatom, an das sie fixiert sind, einen nitrierten Heterozyklus mit 5 oder 6 Gliedern bilden, der ggf. durch ein oder mehrere Hydroxy- oder Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Gruppen substituiert ist, und R&sub1;&sub5; dieselben Bedeutungen wie R&sub1;&sub3; hat, abgesehen von einem Wasserstoffatom,
- sofern wenigstens zwei Gruppen aus R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Iodatom darstellen.
- Die Erfindung betrifft ferner insbesondere polyiodierte Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; untereinander gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus einem Iodatom, einer Gruppe der Formel
- in der R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; untereinander gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe, eine verzweigte oder unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl- Gruppe oder eine verzweigte oder unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxyalkyl-Gruppe darstellen und außerdem ggf. eine oder mehrere (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyalkylgruppe mit zwei bis fünf -OH-Gruppen umfassen, und eine Gruppe der Formel
- in der R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; untereinander gleich oder verschieden sind und dieselben Bedeutungen wie R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; haben,
- sofern wenigstens zwei Gruppen aus R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Iodatom darstellen.
- Eine erste Gruppe bevorzugter Produkte umfaßt die tetraiodierten Verbindungen der allgemeinen Formel II
- in der R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen haben.
- Eine zweite Gruppe von bevorzugten Produkten umfaßt die hexaiodierten Verbindungen der allgemeinen Formel III:
- in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub7; und R&sub9; die oben angegebenen Bedeutungen haben.
- Man bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; ausgewählt sind aus -H, -CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;OH, -CHOH -CH&sub3;, -CH(OCH&sub3;) CH&sub2;OH, -CHOH-CH&sub2;(OCH&sub3;), -CH -CHOH- CH&sub2;OH,
- CH&sub2;OH
- -CH&sub2;OCH&sub3; und CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;.
- Bevorzugte Gruppen
- sind diejenigen in denen:
- -R&sub1;&sub3; die Gruppe
- darstellt und R&sub1;&sub4; ausgewählt ist aus -H, -CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;OH und -CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH;
- - R&sub1;&sub3; die Gruppe
- darstellt und R&sub1;&sub4; ausgewählt ist aus H, -CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;OH und -CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH;
- -R&sub1;&sub3; die Gruppe
- darstellt und R&sub1;&sub4; ausgewählt ist aus -H, -CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH und -CH(CH&sub2;OH)&sub2;;
- -R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe
- bilden;
- -R&sub1;&sub3; eine Gruppe -CH&sub2;CHOHCHOHCH&sub2;OH darstellt und R&sub1;&sub4; ausgewählt ist aus -H, -CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH und -CH(CH&sub2;OH)&sub2;;
- -R&sub1;&sub3; eine Gruppe
- darstellt und R&sub1;&sub4; ausgewählt ist aus -H, -CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH und -CH(CH&sub2;OH)&sub2;.
- Von den bevorzugten Gruppen
- kann man die folgenden Gruppen nennen:
- Von den tetraiodierten Verbindungen der allgemeinen Formel II bevorzugt man insbesondere diejenigen, bei denen:
- (I) R&sub2; und R&sub8; gleich sind und die Gruppe
- darstellen und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub0; gleich sind und die Gruppe
- darstellen.
- (II) R&sub2; und R&sub8; gleich sind und die Gruppe
- darstellen und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub0; gleich sind und die Gruppe
- darstellen;
- (III) R&sub2;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; gleich sind und die Gruppe
- darstellen und R&sub4; und R&sub1;&sub0; gleich sind und die Gruppe
- darstellen;
- (IV) R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; gleich sind und die Gruppe
- darstellen;
- wobei R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die obengenannten Bedeutungen haben.
- Die bevorzugten Verbindungen der Formel II sind diejenigen, bei denen:
- - R&sub2; und R&sub8; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2;- CHOH - CH&sub2;OH darstellen und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - NH - CO - CHOH - CH&sub3; darstellen (Verbindung Nr. 4);
- - R&sub2; und R&sub8; die Gruppe - NH - CO - CH&sub2;OH darstellen und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2; - CH&sub2;OH darstellen (Verbindung Nr. 2);
- - R&sub2; und R&sub8; die Gruppe
- darstellen und
- R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2; - CH&sub2;OH darstellen (Verbindung Nr. 3);
- - R&sub2; und R&sub8; die Gruppe - NH - CO - CH&sub2;OH darstellen und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2; - CHOH - CH&sub2;OH darstellen (Verbindung Nr. 1);
- - R&sub2;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2; - CHOH - CH&sub2;OH darstellen und R&sub4; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - NH - CO - CH&sub2;OH darstellen (Verbindung Nr. 7);
- - R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - NH - CO - CHOH - CH&sub3; darstellen (Verbindung Nr. 5);
- - R&sub2;, R&sub4;, R&sub6; und R&sub8; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2; - CH&sub2;OH darstellen und R&sub5; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - NH - CO - CHOH - CH&sub3; darstellen (Verbindung Nr. 6).
- Von den hexaiodierten Verbindungen der allgemeinen Formel III bevorzugt man insbesondere diejenigen, bei denen:
- (V) R&sub1; und R&sub7; gleich sind und die Gruppe
- darstellen und R&sub3; und R&sub9; gleich sind und die Gruppe
- darstellen;
- R&sub1;&sub1;,, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben;
- (VI) R&sub1; und R&sub9; gleich sind und die Gruppe
- darstellen und R&sub3; und R&sub7; gleich sind und die Gruppe
- darstellen; wobei R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben;
- (VII) R&sub1;, R&sub3;, R&sub7; und R&sub9; gleich sind und die Gruppe
- darstellen; wobei R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben;
- (VIII) R&sub1;, R&sub3; und R&sub7; gleich sind und die Gruppe
- darstellen und R&sub9; die Gruppe
- darstellt; wobei R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben;
- (IX) R&sub1;, R&sub3;, R&sub7; und R&sub9; gleich sind und die Gruppe
- darstellen;
- wobei R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben.
- Die bevorzugten Verbindungen der Formel III sind diejenigen, bei denen:
- - R&sub1; und R&sub7; die Gruppe - NH - CO - CH (CH&sub2;OH)&sub2; darstellen und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
- darstellen (Verbindung Nr. 8),
- - R&sub1; und R&sub7; die Gruppe - NH - CO - CH(CH&sub2;OH)&sub2; darstellen und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe - CO - N(CH&sub2; - CHOH - CH&sub2;OH)&sub2; darstellen (Verbindung Nr. 9),
- - R&sub1; und R&sub7; die Gruppe - NH - CO - CH&sub2;OH darstellen und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
- darstellen (Verbindung Nr. 10),
- - R&sub1; und R&sub7; die Gruppe -NH-CO-CHOH-CH&sub2;OH darstellen und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
- darstellen (Verbindung Nr. 11),
- - R&sub1; und R&sub7; die Gruppe -NH-CO-CH&sub2;OH darstellen
- und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
- darstellen (Verbindung Nr. 12),
- - R&sub1; und R&sub7; die Gruppe
- darstellen und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
- darstellen (Verbindung Nr. 13),
- - R&sub1; und R&sub7; die Gruppe -N-(COCH&sub3;)&sub2; darstellen und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
- darstellen (Verbindung Nr. 14),
- - R&sub1; und R&sub7; die Gruppe - -CH-CH&sub3; darstellen und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
- darstellen (Verbindung Nr. 15),
- - R&sub1; und R&sub7; die Gruppe
- darstellen und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
- darstellen (Verbindung Nr. 16).
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Alkylierungs- und/oder Acylierungsreaktionen hergestellt werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können insbesondere in einem Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfaßt:
- a) Kopplung der Benzolderivate der Formel IV und V
- wobei X ausgewählt ist aus Chlor, Brom und Iod und R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3;, R'&sub4;, R'&sub5;, R'&sub6;, R'&sub7;, R'&sub8;, R'&sub9; und R'&sub1;&sub0; gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und den Gruppen -NO&sub2; und -CO&sub2;R, wobei R eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- Gruppe darstellt, so daß man eine Verbindung der Formel VI erhält
- in der R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3;, R'&sub4;, R'&sub5;, R'&sub6;, R'&sub7;, R'&sub8;, R'&sub9; und R'&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen haben;
- b) Amidierung der Gruppen - CO&sub2;R durch ein Amin der Formel
- c) Reduzierung der Nitro-Gruppen zu Aminogruppen;
- d) Iodierung unter den gebräuchlichen Bedingungen;
- e) evtl. Schutz der -OH-Gruppen mit Hilfe von gebräuchlichen Schutzgruppen,
- f) Acylierung der aromatischen Aminogruppen durch ein Säurechlorid der Formel R'&sub1;&sub2; - COCl;
- wobei R'&sub1;&sub2; eine Gruppe R&sub1;&sub2; darstellt, wie sie oben definiert ist und deren Hydroxygruppen mit Hilfe einer gebräuchlichen Schutzgruppe geschützt sind; und entweder
- g) ggf. Alkylierung der Amidogruppen durch ein Reagenz der Formel Z - R&sub1;&sub1;, wobei Z eine unbeständige Gruppe wie Cl, Br oder I ist und R&sub1;&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen hat, und Entfernung des Schutzes der geschützten Hydroxygruppen oder
- h) Entfernung des Schutzes der geschützten Hydroxygruppen und ggf. Alkylierung der Amidogruppen durch ein Reagenz der Formel Z - R&sub1;&sub1;, wobei R&sub1;&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen hat.
- Die Reaktion des Schritts a) findet vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Xylol, Nitrobenzol, Nitrotoluol, DMF oder Pyridin in Anwesenheit eines metallischen Katalysators wie Kupfer nach der Methode UllMAN statt (E. FANTA, Chem. Rev. 64, 613, 1964).
- Die Reaktion des Schritts c) ist eine katalytische Reduktion durch Wasserstoff auf Palladiumkohle oder auf Raney-Nickel oder eine chemische Reduktion.
- Die Iodierungsreaktion des Schritts d) hat unter gebräuchlichen Bedingungen wie wässriges ICl oder I&sub2; in Anwesenheit von KI/Ethylamin bei Temperaturen von 0ºC bis 100ºC statt.
- Die Alkylierungsreaktionen der Schritte f) und g) werden unter den herkömmlichen Bedingungen in Gegenwart einer starken Base durchgeführt.
- Die Verbindungen der Formel II, in der R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; eine Gruppe
- darstellen, wobei R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben, können außerdem in einem Verfahren hergestellt werden, das aus den folgenden Schritten besteht:
- a1) Kopplung eines Benzolderivats der Formel
- worin R' eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe darstellt und X ausgewählt ist aus einem Chlor-, Brom- und Iodatom, gemäß der ULLMAN-Reaktion, wie sie oben beschrieben ist, um eine Verbindung der Formel VIII zu erhalten
- in der R' die oben angegebene Bedeutung hat;
- b1) nach Verseifung der Ester und dann Hydrolyse, Umlagerung nach der SCHMIDT-Reaktion, um ein Diamin der Formel IX zu erhalten
- c1) Acylierung der Aminogruppen durch ein Säurechlorid der Formel R'&sub1;&sub2; - COCl, wobei R'&sub1;&sub2; dem oben definierten R&sub1;&sub2; entspricht, deren -OH-Gruppen geschützt sind oder nicht.
- d1) katalytische Reduzierung oder chemische Reduzierung der Nitro-Gruppen in Amino, wie oben in Schritt c) beschrieben.
- e1) Iodierung der arom. Aminogruppen, wie oben in Schritt d) beschrieben.
- f1) Acylierung durch ein Säurechlorid der Formel R'&sub1;&sub2;-COCl, wie oben in Schritt f) beschrieben, wobei R'&sub1;&sub2; die oben angegebene Bedeutung hat.
- g1) Ggf. Entfernung des Schutzes und
- h1) ggf. Alkylierung, wie oben in Schritt g) beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel II können auch durch HOFMANN'sche Umlagerung in iodierter Form nach der in der FR-A-84 15 494 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel II, in denen R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; die Gruppe
- darstellen, können außerdem durch die bekannten Verfahren hergestellt werden, in denen die in c) erhaltenen arom. NH&sub2;-Gruppen beispielsweise durch die SANDMEYER-Reaktion in iodierter Form in CO&sub2;H-Gruppen umgewandelt werden, wie in der Patentschrift EP- A-32387 beschrieben wird.
- Die Verbindungen der Formel III, in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub7; und R&sub9; eine Gruppe
- darstellen und
- R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben, können im folgenden Verfahren hergestellt werden:
- a2) Diazotierung einer Verbindung der Formel
- um eine Verbindung der Formel XI zu erhalten
- b2) Koppelung der Verbindung der Formel XI, um eine Verbindung der Formel XII zu erhalten
- c2) Umwandlung der Verbindung der Formel XII in ihr entsprechendes Säurechlorid und
- d2) Amidifizierung der erhaltenen Verbindung mit einem Amin der Formel
- um eine Verbindung der Formel III zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub7; und R&sub9; die Gruppe:
- darstellen.
- Die Verbindungen der Formel III, in der R&sub1; und R&sub7;
- darstellen und
- R&sub3; und R&sub9;
- darstellen,
- können außerdem in einem Verfahren hergestellt werden, das aus den folgenden Schritten besteht:
- - Koppelung der Benzolderivate der Formel IV und V auf die oben beschriebene Weise, so daß man eine Verbindung der Formel VI bis erhält:
- - katalytische Reduzierung der Nitro-Gruppen zu Aminogruppen auf die oben beschriebene Weise,
- - Iodierung auf die oben beschriebene Weise,
- - Chloridierung der Gruppen - CO&sub2;R durch ein Reagenz wie SOCl&sub2; oder (COCl)&sub2; unter den bekannten Bedingungen,
- - Acylierung der Aminogruppen durch ein Säurechlorid R'&sub1;&sub2;- COCl wie oben beschrieben,
- - Amidierung der Gruppen -COCl durch Amin
- - ggf. Entfernung des Schutzes der geschützten Hydroxygruppen,
- - ggf. Alkylierung der Amidogruppen durch ein Reagenz der Formel Z-R&sub1;&sub1;, wie oben beschrieben.
- Die Amine der allgemeinen Formel XII sind in den meisten Fällen an sich bekannt und im Handel erhältlich und können auf die folgende Weise hergestellt werden.
- Aminalkohol der Formel:
- wird hergestellt, wie in Tetrahedron Letters, 31, 6777 (1990), J. Org. Chem., 50, 891 (1985) oder J. Chem. Soc. Chem. Commun. 262 (1987) beschrieben wird.
- Der Aminalkohol der Formel XII, in der R&sub1;&sub3; H und R&sub1;&sub4;
- darstellt,
- wird hergestellt, wie in US-4 341 756 und US-4 439 613 beschrieben wird.
- Der Aminalkohol der Formel XII, in der R&sub1;&sub3; -CH&sub3; und R&sub1;&sub4;
- darstellt, wird hergestellt,
- wie in Zh. Org. Khim, 22 (2), 298, 1986, beschrieben wird.
- Der Aminalkohol der Formel XII, in der R&sub1;&sub3; -CH&sub2;CH&sub2;OH und R&sub1;&sub4;
- darstellt, wird von Eastman Kodak vertrieben.
- Der Aminalkohol der Formel XII, in der R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4;
- und R&sub1;&sub4;
- darstellt, wird hergestellt, wie in J. Am Chem. Soc. 66, 881, 1944 beschrieben wird.
- Der Aminalkohol der Formel XII, in der R&sub1;&sub3; H und R&sub1;&sub4;
- darstellt, wird hergestellt, wie in Propellants, Explos., Pyrotech. 16(1), 40-42, 1991, beschrieben wird.
- Die Aminalkohole der allgemeinen Formel:
- werden auf die folgende Weise hergestellt:
- - wenn R&sub1;&sub4; -CH&sub3; darstellt, auf die in EP-25083 beschriebene Weise;
- - wenn R&sub1;&sub4; -CH&sub2;CH&sub2;OH darstellt, auf die in EP-25083 und J. Med. Chem. 10 (3), 511, 1967, beschriebene Weise;
- - wenn R&sub1;&sub4;
- darstellt,
- auf die in J. Med. Chem. 10 (3), 511, 1967 und in EP-25083 beschriebene Weise.
- Im nachstehenden wird die Herstellung anderer Aminalkohole der Formel XII beschrieben: Herstellung des Aminalkohols Nr. 1 a) Herstellung der Verbindung der Formel
- 2 g (13,7 mMol) Ethyliden-2,4-D-erythrose, das nach dem in J. Am. Chem. Soc. 2301, 1960, Barker R. et al., beschriebenen Verfahren erhalten wurde, werden in 10 cm³ Wasser bei 30ºC gelöst. Man gibt tropfenweise bei 0ºC 10 cm³ einer wässrigen Methylaminlösung (40 %) bei. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird 2 h lang weitergerührt. Die Lösung wird anschließend in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei Umgebungstemperatur reduziert. Der Katalysator wird anschließend gefiltert und das Filtrat wird bis zur Trockene konzentriert. Nach Kristallisierung in Ethylether erhält man 1,7 g des Titelprodukts (Ausbeute 77 %).
- DC (Dioxan/H&sub2;O/NH&sub3;:8/3/2) Rf: 0,74
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH:8/2) Rf: 0,17.
- ¹³C-NMR (DMSO) (δ, ppm) 200 MHz 98,2 ( -CH&sub3;); 80,3 ( H-O); 70,5 ( H&sub2;-O); 63,4 ( HOH); 53,1 ( H&sub2;-N); 36,5 (NH- H&sub3;); 20,7 (C- H&sub3;). b) Herstellung der Verbindung der Formel
- 1,5 g (9,3 mMol) des in a) erhaltenen Produkts werden in 20 cm³ 2n HCl gelöst. Die Lösung wird 5 h lang bei 50ºC gerührt. Nach Konzentrieren und Reinigung durch Durchgang auf Harz H&spplus; wird die Lösung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen. Nach Filtrierung und Trocknung erhält man 0,8 des Titelprodukts (Ausbeute: 64 %).
- DC (Dioxan/H&sub2;O/NH&sub3;:8/3/2) Rf: 0,18
- ¹³C-NMR (DMSO) ( , ppm) 200 MHz 74,5 ( H-CH&sub2;OH); 69,6 ( HOHCH&sub2;); 63,3 ( H&sub2;OH); 54,7 ( H&sub2;); 36,12 (NH H&sub3;) SM (DCI/NH&sub3;) m/z; 153 (M+N&spplus;H&sub4;); 136 (M+H&spplus;) Basispeak Herstellung des Aminalkohols Nr. 2 a) Herstellung der Verbindung der Formel
- Die Verbindung wird nach der oben beschriebenen Methode hergestellt.
- Die Aminoreduktion der Ethyliden-2,4-D-erythrose (6 g, 41 mMol) wird in Gegenwart von Aminopropandiol (1,2 Äquiv.) in Ethanol (40 cm³) durchgeführt.
- Nach Kieselgursäulenchromatographie wird das Titelprodukt mit einer Ausbeute von 73 % erhalten.
- DC (Dioxan/H&sub2;O/NH&sub3;:8/3/2) Rf: 0,73
- ¹³C-NMR (DMSO) ( , ppm) (200 MHz) (98, -CH&sub3;); (80,2-80,5, H-O); (70,2-70,4 H&sub2;-O); (70,3, HOH); (64,5-64,6, H&sub2;- OH); (62,2-63,1, HOH); (52,9-53, H&sub2;); (50,8-51, H&sub2;); (20,5, H&sub3;). b) Herstellung der Verbindung der Formel:
- 6 g (29,8 mMol) des im vorhergehenden Schritt erhaltenen Produkts werden durch Behandlung mit 5n HCl (50 cm³) von ihrem Schutz befreit. Das Reaktionsmedium wird 4 h bei 50ºC gerührt. Nach Verdampfen wird der erhaltene Rückstand auf Harz H&spplus; gereinigt. Nach Konzentration und Kristallisierung in Ethylether erhält man 2,6 g des Titelprodukts (Ausb. 54,7 %).
- DC (Dioxan/H&sub2;O/NH&sub3;:8/3/2) Rf: 0,39
- ¹³C-NMR (DMSO) (δ, ppm)
- 74,3 ( H-CH&sub2;OH Butantriolkette); 70,3 ( H-CH&sub2;)x2; 64,5-64,6 ( H&sub2;OH Butantriolkette); 63,3 ( H&sub2;OH); 52,8 (CH&sub2;N)x2
- SM (DCI/NH&sub3;) m/z 196 (M+H&spplus;) Basispeak; 178 (M+H&spplus;-H&sub2;O); 160 (M+H&spplus;-2H&sub2;O) 136, 122, 109, 92. Herstellung von Aminalkohol Nr. 3
- Ebenso wie Methylamin (bei der Herstellung des Aminalkohols Nr. 1) und Aminopropandiol (bei der Herstellung des Aminalkohols Nr. 2) führt Ethanolamin unter denselben Bedingungen der Aminoreduktion in Gegenwart von Ethyliden-2,4-D-erythrose zum Titelprodukt. a) Merkmale der Verbindung der Formel
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; : 8/2/1) Rf: 0,56
- ¹³C-NMR (DMSO) (δ, ppm) 97,9 ( -CH&sub3;); 80,5 ( H-O); 70,2 ( H&sub2;OH); 62,9 ( HOH); 60,2 ( H&sub2;-O); 51,6 ( H&sub2;-N); 50,7 ( H&sub2;-N); 20,4 (CH&sub3;). b) Merkmale der Verbindung der Formel
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub2; 55/30/10) Rf: 0,25
- DC (Dioxan/H&sub2;O/NH&sub3;:8/3/2) Rf: 0,48
- ¹³C-NMR (DMSO) ( δ, ppm) 74,5 ( HOHCH&sub2;OH); 70,2 ( HOH-CH&sub2;); 63,5 (CHOH H&sub2;OH); 60,4 (CH&sub2;- H&sub2;OH); 52,5 ( H&sub2;-CHOH); 51,8 ( H&sub2;CH&sub2;OH).
- Unter Verwendung der oben beschriebenen Vorgehensweise und unter Verwendung von Serinol mit Ethyliden-2,4-D-erythrose stellt man auf dieselbe Weise den Aminalkohol der Formel
- her (Aminalkohol Nr. 4). Herstellung von Aminalkohol Nr. 5
- 3 g (18 mMol) von Epoxy-2,3-butandiol-1,4, das nach der in J. Med. Chem. 1976, Band 19, Nr. 1, 153-158, beschriebenen Methode hergestellt wurde, werden in 10 cm³ Methanol gelöst. Man gibt tropfenweise bei Raumtemperatur 0,9 Äquiv. Aminopropandiol in 10 cm³ Methanol bei. Das Reaktionsgemisch wird 48 h auf 45-50ºC gebracht. Nach Abdampfen wird das Rohprodukt auf Harz H&spplus; gereinigt und wird bis zur Trockene konzentriert. Nach Aufnahme in Ether und Trocknung erhält man 4 g des Titelprodukts (Ausb. 72,7 %).
- DC (Dioxan/H&sub2;O/NH&sub3;:8/3/2) Rf: 0,58
- (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3;: 6/3/1) Rf: 0,55
- NMR¹³C (DMSO) ( , ppm) 71-71,2 ( HOH); 64,6 (-NH-CH-CH&sub2;OH); 63,5 ( H&sub2;OH Propandiolkette); 61,4 (- H-); 61 ( H&sub2;OH); 51,3 ( H&sub2;-N).
- Die Öffnung des oben beschriebenen Epoxids kann auch durch Methylamin, Ethanolamin und Serinol vorgenommen werden, so daß man jeweils die Verbindungen erhält: (Aminalkohol Nr. 6) Aminalkohol Nr. 7 (Aminalkohol Nr. 8) Herstellung der Verbindung der Formel: (Aminalkohol Nr. 9)
- 18,1 g (0,1 Mol) 3-Brommethyl-3-hydroxy-methyloxetan, das nach der in Propellants, Explos., Pyrotech., 16(1) 40-42, 1991, beschriebenen Methode hergestellt wurde, werden in 20 ml Methanol und 76 ml (1 Mol) 40 %-igem wässrigem Methylamin bei 50ºC 24 h lang gerührt. Die Mischung wird bis zur Trokkene eingedampft und der Rückstand wird in 100 ml 0,1 n Schwefelsäure gelöst.
- Die Lösung wird 12 h lang auf Rückfluß gebracht und dann auf Harz behandelt. Das Titelprodukt erhält man durch Abdampfen des Eluierungsmittels. Herstellung der Verbindung der Formel (Aminalkohol Nr. 10)
- 18,1 g (1 Mol) 3-Brommethyl-3-hydroxymethyloxetan, das auf die oben beschriebene Weise erhalten wurde, werden in 20 ml Methanol und 60,5 ml (0,1 Mol) Ethanolamin 24 h lang bei 50ºC gerührt. Die Mischung wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in 100 ml 0,1 n Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird 12 h lang auf Rückfluß gebracht und dann auf Harz behandelt. Die Titelverbindung erhält man durch Abdampfen des Eluierungsmittels.
- Natürlich umfaßt die Erfindung nicht nur die Verbindungen der Formel I in Form von racemischer Mischung, sondern auch die Stereoisomere wie Enantiomere, Diastereoisomere, Astropisomere, SYN-ANTI-, ENDO-EXO-, E-Z-Isomere, die damit verbunden sind, daß asymmetrische Kohlenstoffatom vorhanden sind und/oder daß in Folge der sterischen Hinderung durch die Iodatome und/oder die Substituenten R&sub1; bis R&sub1;&sub0; der Verbindungen der Formel I eine Drehung verhindert wird.
- Gegenstand der Erfindung sind auch die Kontrastmittel, die wenigstens eine Verbindung der Formel I enthalten.
- Diese Kontrastmittel werden beim Mensch und bei Tieren zu radiologischen Zwecken verwendet.
- Die bevorzugte pharmazeutische Form der erfindungsgemäßen Kontrastmittel besteht aus wässrigen Lösungen der Verbindungen. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen im Inneren von Liposomen verkapselt.
- Die wässrigen Lösungen enthalten im allgemeinen eine Gesamtmenge von 5 bis 100 g der Verbindungen auf 100 ml, und die injizierbare Menge solcher Lösungen kann im allgemeinen 1 bis 1000 ml betragen. Die Lösungen können auch Zusätze wie ein Natriumsalz, insbesondere Natriumcitrat, Heparin und Calciumnatrium-EDTA enthalten.
- Diese Verbindungen können auf jedem gebräuchlichen Weg, der für die nichtionischen iodierten Kontrastmittel verwendet wird, verabreicht werden. So können sie auf enteralem oder parenteralem Weg (intravenös, intraarteriell, Lichtundurchlässigmachung der Hohlräume) und insbesondere im subarachnoidalen Raum verabreicht werden.
- Im nachstehenden werden Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
- 125 g (0,676 Mol) 2-Brommetaxylol werden schnell einer Lösung von 440 g (4,1 x 0,676 Mol) Caliumpermanganat in 2,5 l Wasser beigegeben. Nach 48 h Rückfluß unter Rühren und Rückkehr auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmasse auf Celit gefiltert; nach Waschen des Kuchens mit warmem Wasser wird das Filtrat bis zur Reduzierung des Volumens auf 1,5 l eingedampft. Die Lösung wird nach Abkühlung auf 0º mit 100 ml 10n HCl bis zu einem pH = 1 angesäuert. Der Niederschlag wird gefiltert, mit Wasser gewaschen und dann 12 h lang bei 70º getrocknet. Man erhält das Produkt mit einer Ausbeute von 70,6 % (117 g).
- Schmelzp. = 222º
- Dünnschichtchromatographie (DC) (Isopropanol/Ethylacetat (ACOEt)/NH&sub4;OH : 25/25/30): Rf = 0,25
- DC (Toluol/Methylethylketon/HCOOH 60/25/5): Rf = 0,5
- Dosierung der Säure ((T-Butyl)&sub4;-N-OH) 103,1 % (1. Acidität) 100,6 % (2. Acidität)
- Auf eine Lösung von 117 g (0,477 Mol) des vorhergehenden Produkts in 892 ml 98 %-iger H&sub2;SO&sub4; wird eine Mischung von rauchender HNO&sub3; (167 ml) und konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (264 ml) tropfenweise beigegeben, indem die Temperatur unter 15º gehalten wird. Die Reaktionsmasse wird 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird gefiltert, mit 3 x 200 ml H&sub2;O gewaschen und dann 12 h lang bei 70º getrocknet.
- Ausb. 93,4 %
- Schmelzp. = 214º
- DC (Isopropanol 25 / AcOEt 25 / NH&sub4;OH / 30) : Rf = 0,45
- ¹H-NMR (DMSO) 8,5 (s 2H arom.) 13 (s, COOH 2H)
- 880 ml Methanol, das 129 g (0,445 Mol) des vorhergehenden Produkts enthält, und 90 ml 98 %-iger H&sub2;SO&sub4; werden 24 h lang im Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wird gefiltert, mit 120 ml Methanol und dann 2 x 120 ml H&sub2;O gewaschen. Nach Trocknung bei 65º erhält man das Produkt mit einer Ausbeute von 74 %.
- Schmelzp. = 134ºC
- DC (Toluol 60/Methylethylketon 35/HCOOH 25): Rf = 0,8
- IR 1730 (COOCH&sub3;) 1350-1560 (NO&sub2;)
- ¹H-NMR DMSO 4,0 (s COOCH&sub3;, 6H) 8,5 (s 2H arom.)
- In einer Lösung von 100 g (0,314 Mol) des vorhergehenden Produkts in 420 ml zuvor auf 80º erhitztes p-Xylol gibt man in Portionen 36,0 g (0,566 Mol) Kupfer bei. Nach 5 h Rückfluß (bei 140º) werden 18 g (0,283 Mol) Kupfer dem Reaktionsmedium zugesetzt. Derselbe Arbeitsgang wird nach 12 h Rückfluß wiederholt. Das Medium wird anschließend auf Celit nach einer neuen Rückflußperiode von 12 h filtriert. Zur Entfernung des CuBr, das mit dem guten Produkt ausfällt, führt man eine Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; durch. Das bis zur Trockene eingedampfte Filtrat wird in Ether aufgenommen, gefiltert und dann bei 80ºC getrocknet, um die Verbindung 5 mit einer Ausbeute von 70 % zu erhalten.
- Schmelzp. = 226º
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;) : Rf = 0,1
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 3,6 (s, COOCH&sub3; 12 H) 9,0 (s 4H arom.)
- Zu 89,0 g 2,3-Aminopropandiol, das in 450 ml auf 40º erhitztes MeOH verdünnt ist, gibt man in Portionen 49 g (0,103 Mol) des vorhergehenden Produkts bei. Nach einer 1/2 h kräftigem Rühren bei 40º gibt man eine so große Menge MeONa bei, daß man eine homogene Lösung zu erhält. Nach 12 h bei Raumtemperatur wird das Medium abgedampft, dann in 1 l H&sub2;O aufgenommen und über H&spplus;- und H&supmin;- Ionentauscher-Säulen geleitet. Nach Eindampfen bis zur Trockene wird das Produkt in Isopropanol kristallisiert, gefiltert, mit 2 x 250 ml Ether gewaschen und dann bei 70º getrocknet. Ausb. 88,3 %
- DC (Dioxan 9 / H&sub2;O 1) Rf = 0,70
- ¹H-NMR (DMSO) 2,8-3,2 (aliph. CH 20 H) 3,9-4,5 (OH 8 H austauschb.) 8,2 (s arom. 4H) 8,3-8,6 (CON 4H austauschb.)
- 39 g (0,0550 Mol) des vorhergehenden Produkts in Lösung in 675 ml H&sub2;O in Gegenwart von 13,4 g 10 %-iger Palladiumkohle werden unter einem H&sub2;-Druck von etwa 3.10&sup5; Pa bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt.
- Nach Filtrierung des Katalysators, Abdampfen des Wassers und Aufnahme in Ethylether wird die erhaltene Suspension gefiltert und mit 2 x 100 ml Ether gewaschen, und das Produkt wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
- Ausb. = 96,3 %
- DC (MeOH 8/CH&sub2;Cl 2) Rf = 0,5
- Aciditätsdosierung (HClO&sub4;) 93,5 % durch NH&sub2;-Funktion
- ¹H-NMR (DMSO) 2,7-4 (Massiv aliph. 20 H) 4,1-6 (Massiv 8H, OH; austauschb. 4H NH&sub2;) 6,7 (s arom. 4H) 8,1-8,6 (m austauschb. CON 4 H)
- 90,5 ml 70 %-iges ICl werden tropfenweise einer Lösung von 54,5 g (0,0826 Mol) des vorhergehenden Produkts in 545 ml Wasser beigegeben. Nach Erwärmen auf 80ºC während 8 h und dann Rühren während 24 h bei Raumtemperatur wird der erhaltene Niederschlag gefiltert und mit 20 ml Bisulfit und dann mit 40 ml H&sub2;O gewaschen.
- Eine erste Fraktion erhält man mit 23,4 % Ausbeute und einer HPLC-Reinheit von 88 %.
- Die Gewinnung des zweiten Strahls geschieht durch Neutralisierung der Mutterlauge mit 5n Natriumcarbonat bis zu pH 5. der I&sub2;-Niederschlag wird gefiltert, die Lösung wird bis zur Trockene eingedampft und mit Ethanol aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird gefiltert, mit 2 x 200 ml Ethanol und dann 200 ml Ether gewaschen. Nach Trocknung bei 70º erhält man 103,5 g Produkt, das 50,7 % NaCl in der Masse enthält. Nach Reinigung durch präparatives HPLC auf SiO&sub2; RP 18 erhält man das Produkt mit einer Iodreinheit von 98,35 %. Ausb. : 75 %.
- DC (Dioxan 9/H&sub2;O 1/NH&sub4;OH 1): Rf = 0,45
- ¹H-NMR (DMSO d&sup6;) 2,7-3,7 (m. 20 H aliph.) 4-6 (Massive 8H OH; austauschb. 4H NH2) 8-8,8 (m. CONH 4H austauschb.)
- Einer Lösung von 40,6 g (0,0351 Mol) des vorhergehenden Produkts in 320 ml wasserfreiem DMAC werden 71,9 g (15 x 0,0351 Mol) acetylierte Glykolchlorsäure beigegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches ist auf 58º angestiegen, dann wird die Lösung kräftig 12 h lang bei 50ºC gerührt. Der Rückstand wird mit 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und für ein Aussalzen mit Ether auf 3/4 eingedampft. Die erhaltene Suspension wird gefiltert und mit 2 x 200 ml Ether gewaschen.
- Ausb.: 100 %; Amintest negativ.
- ¹H-NMR DMSO 2,0-2,3 (s OCOCH&sub3;, 30 H) 4,0-5,5 (m aliph. 40 H) 8,3-9,0 (m CONH, 4 austauschb. H) 10,2-10,4 (m NHCO 2 austauschb. H)
- 75,7 g (0,0351 Mol) des vorhergehenden Produkts werden in 1,1 l NaOH gelöst. Nach 1 1/2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium für einen Durchgang auf H&spplus;- und OH&supmin;- Ionenaustauscher mit 700 ml H&sub2;O verdünnt. Die erhaltene Lösung mit einem pH von 7,2 wird eingedampft.
- Man erhält die Verbindung Nr. 1 mit einer Ausb. von 60,2 %.
- DC (Dioxan 9/H&sub2;O 1/NH&sub4;OH 2): Rf = 0,4
- Iodreinheit 99,29 %
- HPLC-Reinheit = 99,3 % in zwei isomeren Peaks (C8 Hypersyl 5M. 15 cm Puffer NaH&sub2;PO&sub4;/MeOH 92/8
- ¹H-NMR (DMSO) 2,6-6 (komplexes m., aliph. 24 H, austauschb. 10 H OH) 8-8,8 (m. CON 4 austauschb. H) 9,8-10,4 (m, NHCO, 2 austauschb. H).
- Man stellt 4,4-Dinitro-2,2',6,6'-tetramethoxycarbonyl-biphenyl auf die in dem vorhergehenden Beispiel unter 4 angegebene Weise her.
- Anschließend gibt man 35 g des erhaltenen Produkts portionsweise einer Ethanolamin-Lösung (42,6 g) in 350 ml MeOH bei 40º bei. Nach kräftigem Rühren während einer 1/2 h bei 40º gibt man pulverförmiges MeONa bei, bis man eine homogene Lösung erhält.
- Die Reaktionsmasse wird 12 h bei 40º gerührt, eingedampft, in 700 ml Wasser aufgenommen und dann über H&spplus;- und OH&supmin;-Ionenaustauscher geleitet. Nach Eindampfen bis zur Trockene wird das Produkt in Aceton kristallisiert. Man filtert, wäscht mit Ether und trocknet bei 70º. Das Produkt wird mit einer Ausbeute von 78,2 % erhalten.
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 8/MeOH 2) Rf = 0,75
- ¹H-NMR (DMSO) 2,9-3,5 (m. 16 aliph. H) 3,6-4,8 (m OH, 4 austauschb. H) 8,1-8,3 (s 4 arom. H) 8,4-8,8 (m CONH, 4 mit D&sub2;O austauschb. H)
- Man gibt 34 g des vorhergehenden Produkts in Lösung in 900 ml H&sub2;O und in Gegenwart von 10,5 g 10 %-iger Palladiumkohle bei und setzt sie während 6 h einem Druck von 3.10&supmin;&sup5; Pa H&sub2; unter Rühren bei Raumtemperatur aus. Nach Filtern des Katalysators wird das Wasser bis zu einem Endvolumen von 350 ml eingedampft, das so, wie es ist, für die folgende Reaktion verwendet wird.
- DC (MeOH 8/CH&sub2;Cl&sub2; 2): Rf = 0,55 (Produkt nicht isoliert)
- Man gibt der Lösung des im vorhergehenden Schritt erhaltenen Produkts tropfenweise 50 ml 70 %-iges ICl bei. Nach Erhitzen des Reaktionsmediums 3 h lang auf 80º filtert man die erhaltene Suspension und wäscht sie mit Bisulfit und dann reichlich mit Wasser. Nach Trocknung mit Ether unter Vakuum 24 h lang bei 60º erhält man das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 82,3 %.
- DC (CHCl&sub2; 8/MeOH 2) Rf = 0,7
- ¹H-NMR (DMSO) 2,9-3,5 (m, 16 aliph. H)
- 3,8-5 (m, 4 H, OH und 4 H, NH&sub2; austauschb. mit D&sub2;O) 8,2-8,7 (m, 4H, austauschb. CONH)
- 101,2 g (12 x 00,0618 Mol) Acetylglykolsäurechlorid werden schnell einer Lösung von 64 g (0,0618 Mol) des vorhergehenden Produkts in 1,1 l wasserfreiem DMAC beigegeben. Nach 12 h Erwärmen auf 60ºC wird das Medium abgedampft, der Rückstand mit 700 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und mit 250 ml H&sub2;O gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase auf MgSO&sub4; und Filtrieren, wird diese mit Aktivkohle behandelt. Nach Abdampfen wird der Rückstand in Ether kristallisiert. Nach Trocknung unter Vakuum erhält man das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 88,5 %.
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 9/MeOH 1) : Rf = 0,95
- Iodreinheit 99,4 %
- ¹H-NMR (DMSO) 1,8-2,2 (d, OCO &sub3; 18 H) 2,8-3,5 (m, CONH &sub2; 8 H) 3,6-4,2 (m, CH- &sub2;OCO, 8 H) 4,3-4,7 (m - &sub2; - OAc, 12 H) 8,2-8,7 (m, CONH, 4 austauschb. H) 9,1-10,2 (m, H- , 2 austauschb. H)
- 89 g (0,0544 Mol) des vorhergehenden Produkts werden unter Gegenwart von 740 ml NaOH N bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Lösung wird anschließend bis zu einem Volumen von 3,8 l verdünnt und dann über H&spplus;- und OH&supmin;-Ionenaustauscher geleitet. Die wässrigen Phasen werden anschließend bis zur Trockene abgedampft und dann in Aceton kristallisiert. Nach Waschen mit Ether und Trocknen im Trockenofen bei 50º erhält man die Verbindung Nr. 2 mit einer Ausbeute von 78,1 %.
- DC (CHCl&sub3; 55/MeOH 30/NH&sub4;OH 10) : Rf = 0,45
- Iodreinheit: 98,30 %
- H&sub2;O-Gehalt: 2,15 %
- ¹H-NMR (DMSO d&sup6;) 2,6-6 (m, 28 aliph. H, 6 austauschb. OH) 8,2-8,6 (m, CONH, 4 austauschb. H) 9,9-10,1 (m, NHCO, 2 mit D&sub2;O austauschb. H)
- 60 g des in dem vorhergehenden Beispiel unter 3 erhaltenen Produkts werden in 300 ml Essigsäure und 60 ml Essigsäureanhydrid in Suspension gebracht und dann auf 60º erhitzt. 2,5 ml H&sub2;SO&sub4; werden tropfenweise eingegossen, indem die Temperatur eine 1/2 h lang bei 70-80º gehalten wird. Die Reaktionsmasse wird anschließend bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit Ether aufgenommen, gefiltert und dann getrocknet. Das gewünschte Produkts erhält man mit einer Ausbeute von 76 %.
- Die Iodreinheit beträgt 102 %.
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 90/MeOH 10): Rf = 0,55
- ¹H-NMR (DMSO) 2 (s, COCH&sub3;, 18 H) 3,3 und 3,9 (d, CH&sub2;- H&sub2;, 16 H) 8,5 (m, CONH, 4 austauschb. H) 10 (m, NH - CO, 2 austauschb. H)
- Man bringt 99 g des vorhergehenden Produkts in 1,3 l Methanol in Gegenwart von 21,7 g K&sub2;CO&sub3; ein und rührt dann 3 h lang bei Raumtemperatur. Der gebildete Niederschlag wird geschleudert, mit einer minimalen Menge Methanol und mit Ether gewaschen.
- Ausb. 100 %
- ¹H-NMR (DMSO d&sup6;) 1,8 (s, COCH&sub3;, 6H) 3,2 und 3,7 (2m, CH&sub2;-CH&sub2;, 2 O, H) 8,5 (m, CONH, 4 austauschb. H) 10 (m, NHCO, 2 austauschb. H)
- 35 g des vorhergehenden Produkts werden in 200 ml Ethylenglykol in Suspension gebracht. Man gibt tropfenweise 0,186 Mol in Methanol gelöstes MeONa bei und erhitzt das Reaktionsgemisch 1 h 30 min lang auf 50ºC. Man gibt 18,2 ml Chlorpropandiol bei 10º bei. Das Reaktionsgemisch wird 44 h lang auf 50º erhitzt, indem man alle 10 h 0,062 Mol gelöstes Na-Methylat und 15 ml Chlorpropandiol beigibt.
- Nach Abdampfen des Methanols wird der Restbrei in Aceton aufgenommen. Nach Filtern der Salze, wird das Ethylenglykol unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Aceton/Isopropanol-Gemisch (70:30) kristallisiert und dann gefiltert und mit Ether gewaschen.
- Die roh erhaltene Verbindung Nr. 3 wird anschließend auf einer Säule mit präparativem HPLC (SiO&sub2; C18) mit einer Ausbeute von 70 % gereinigt.
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 80/MeOH 20): Rf = 0,15
- DC (Dioxan 90/H&sub2;O 10): Rf = 0,7
- Iodreinheit: 98 %
- HPLC-Reinheit 97 %
- ¹H-NMR (DMSO) 2 (s, COCH&sub3;, 6H) 3-3,6 (m, 26 partiell austauschb. und aliph. H und 8 OH) 8,4 (s, CON , 4 austauschb. H)
- Eine Nitriersäure, bestehend aus 346 ml H&sub2;SO&sub4; und 346 ml rauchender HNO&sub3;, wird tropfenweise 100 g (0,49 Mol) p-Brombenzoesäure in Suspension in 900 ml 98 %-iger H&sub2;SO&sub4; beigegeben. Die Mischung wird 8 h lang auf 80ºC erhitzt und dann gekühlt und in Eis gegossen. Der gebildete Niederschlag wird gefiltert, mit 3 x 200 ml H&sub2;O gewaschen und dann in 600 ml H&sub2;O in Suspension gebracht. Nach Überführung des pH auf 9 bis 10 durch 5n NaOH wird das Natriumsalz gefiltert und dann in 1 l Wasser in Suspension gebracht und durch 5n HCl bis zu einem pH = 1 angesäuert. Der Niederschlag wird anschließend gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
- Ausb. 79 % (95 g), Schmelzp. 188ºC.
- DC (Toluol 60/Methylethylceton 35/Ameisensäure 25): Rf = 0,85
- Bromreinheit 99 %
- ¹H-NMR (DMSO d&sup6;) 8,5 ppm (s, 2 arom. H) 10,4 (s, saures mit D&sub2;O austauschb. OH)
- 115 g (0,398 Mol) 4-Brom-3,5-dinitro-Benzoesäure werden in 840 ml Methanol gelöst. Nach Beigabe von 57,5 ml 98 %-iger H&sub2;SO&sub4; wird die Mischung 3 h auf Rückfluß gebracht. Nach Kühlen fällt das Produkt aus. Die Reaktionsmasse wird gefiltert, mit H&sub2;O (3 x 300 ml) und dann mit 100 ml Methanol gewaschen.
- Ausb. 90 %
- Schmelzp. 122-124º (124 in der Literatur)
- DC (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure: 60/35/25) : Rf = 0,95
- ¹H-NMR (DMSO d&sup6;) 4,1 (s, COOCH&sub3;, 3H) 8,75 (s, 2 arom. H)
- Auf eine Lösung von 60 g (0,196 Mol) des vorhergehenden Produkts in 260 ml auf 80º erhitztem Paraxylen werden 12,6 g Kupfer gegossen. Das Medium wird anschließend 1 1/2 h lang unter starkem Rühren auf 160ºC erwärmt. Man gibt 6,4 g Kupfer bei und läßt eine Stunde auf 160º. Die Mischung wird gekühlt und dann auf Celit gefiltert. Nach Abdampfen wird der Rückstand in Acetat aufgenommen.
- Ausb.: 73 %
- Schmelzp. 171ºC
- DC (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure: 60/35/25) : Rf = 0,9
- ¹H-NMR (DMSO d&sup6;) 4,1 (s, COOCH&sub3;, 6H) 9 (s, 4 arom. H)
- 21 g (0,046 Mol) des vorhergehenden Produkts werden in 240 ml DMAC gelöst. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 60º werden tropfenweise 17,5 g Aminopropandiol in 50 ml DMAC beigegeben. Nach Rühren während 1 h 30 min kühlt man die Reaktionsmasse und schüttet sie dann in 1,5 l Wasser. Der Niederschlag wird dann geschleudert, mit H&sub2;O und dann mit Ether gewaschen.
- Schmelzp. 130ºC
- DC (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure: 60/35/25) : Rf = 0,15
- ¹H-NMR (DMSO) 3,4-3,9 (m, CH-CH&sub2;, 12 H) 4,5-5 (m, austauschb. OH, 4H) 9,1 (s, 4 arom. H)
- Man bringt eine Suspension von 9 g des vorhergehenden Produkts in eine Mischung von H&sub2;O/MeOH (150 ml/150 ml) in Gegenwart von 30 g Raney-Nickel ein und rührt 24 h bei Raumtemperatur unter H&sub2;-Druck (3.10&sup5; Pa). Nach Filtrieren des Reaktionsmediums auf Celit wird das Filtrat abgedampft und der Rückstand in reinem Ethanol kristallisiert.
- Ausb.: 50 %, Schmelzp. = 250 g
- DC (Dichlormethan/Methanol: 80/20): Rf = 0,05
- Eine kurz vor der Verwendung angesetzte Lösung von 20,4 g I&sub2; (0,084 Mol) und 13,3 g (0,0804 Mol) KI in 20 ml H&sub2;O wird tropfenweise einer Lösung von 6 g des vorhergehenden Produkts in H&sub2;O und 60 ml 33 %-igem Ethylamin beigegeben. Am Ende der Beigabe wird das Gemisch 3 h lang auf 80º erwärmt. Nach Beigabe von 10 ml einer Lösung von 6,8 g I&sub2; (0,0268 Mol) und 4,4 g (0,0268 Mol) KI in Wasser wird 3 h auf 80º erhitzt, und dann läßt man eine Nacht bei Raumtemperatur ruhen. Der Niederschlag wird gefiltert, mit Wasser und dann mit Bisulfit und Aceton gewaschen und getrocknet.
- Ausb. = 50 %
- DC (Dichlormethan/Methanol: 80/20): Rf = 0,3
- Iodreinheit: 97 %
- ¹H-NMR (DMSO d&sup6;) 3,1 (m, Komplex) 4,4 und 8 (mit D&sub2;O austauschb. Massivs)
- 5 g (0,033 Mol) acetyliertes Milchsäurechlorid und 4,7 ml (0,033 Mol) Triethylamin werden gleichzeitig einer auf 5º gekühlten Lösung von 2,7 g (0,0024 Mol) des vorhergehenden Produkts in 15 ml DMAC beigegeben. Während der Beigabe wird die Temperatur unter 10º gehalten, und dann wird das Gemisch langsam 8 h lang bis zu 40º erhitzt.
- Man gibt anschließend gleichzeitig 1,08 g (0,0072 Mol) acetyliertes Milchsäurechlorid und 1,01 ml (0,0072 Mol) Triethylamin bei 10º bei. Die Reaktionsmasse wird dann 12 h lang auf 40º gebracht. Nach Filtern des gebildeten Triethylaminchlorhydrats und Abdampfen des DMAC, wird der Rückstand in Wasser geschüttet. Die erhaltenen Kristalle werden mit H&sub2;O und dann Ether gewaschen.
- Ausb.: 80 %
- Iodreinheit 105 %
- DC (Toluol 60/ Methylethylketon 35/Ameisensäure 25):
- Rf = 0,6 (3 nebeneinanderliegende Flecken)
- ¹H-NMR (DMSO d&sup6;) 1,3 (Massiv C-CH&sub3;, 24 H) 2,1 (s, COCH&sub3;, 24 H) 3,1-5,4 (partiell austauschb. Massiv
- Man gibt 31,5 g (0,0168 Mol) des vorhergehenden Produkts in eine Lösung von 400 ml Methanol in Gegenwart von 27,6 g K&sub2;CO&sub3; und rührt 4 h lang bei Raumtemperatur. Die Lösung wird anschließend abgedampft und dann über H&spplus;-Ionenaustauscher geleitet. Das nach Eindampfen erhaltene Produkt wird mit Aceton gewaschen.
- Ausb.: 50 %
- Iodreinheit 96,6 %
- Wassergehalt 1,83 %
- Schmelzp. = 220º
- DC (Dichlormethan/Methanol: 80/20) : Rf = 0,7)
- DC (Butanol/Wasser/Essigsäure: 50/25/11):
- Rf = 0,35
- ¹H-NMR (DMSO) 1,2(s, C- &sub3;, 12 H) 3 bis 6 (3 komplexe Massive
- 10 H, - -O, 4 H, 8 austauschb. OH)
- 9 bis 9,5 (ein mit D&sub2;O austauschb. Massiv, -CO, CO- -, 5H).
- 55,4 g (0,123 Mol) des im vorhergehenden Beispiel unter 3 erhaltenen Produkts werden in 600 ml H&sub2;O, das 10,6 g (0,27 Mol) NaOH enthält, in Suspension gebracht. Die Mischung wird 6 h lang auf 80ºC gebracht und dann gekühlt. Die wässrige Phase wird mit 2 x 200 ml Dichlormethan gewaschen und dann durch HCl angesäuert. Der Niederschlag wird mit H&sub2;O (3 x 300 ml) gewaschen und dann getrocknet.
- Ausb.: 100 %, Schmelzp. > 300º
- DC (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure: 60/35/25): Rf = 0,75
- ¹H-NMR (DMSO) 8,9 (s, 4 arom. H) 14 (m, 2H, COO austauschb. mit D&sub2;O).
- 51 g (0,120 Mol) des vorhergehenden Produkts werden in 320 ml 30 %-igem Oleum gelöst und dann mit 280 ml 1,2-Dichlorethan verdünnt. Die Mischung wird auf 45º erwärmt. Man gibt dann portionsweise 23 g NaN&sub3; bei, indem man eine Temperatur von unter 50ºC aufrechterhält. Nach Ende der Beigabe wird die Reaktionsmasse allmählich auf 90ºC gebracht und dann 3 h lang gerührt. Dann gibt man 9 g NaN&sub3; bei einer Temperatur von unter 50º bei. Die Mischung wird 2 h lang auf 90ºC erhitzt. Nach Rückkehr auf Raumtemperatur und Dekantieren wird die untere Phase langsam in eine Eiswassermischung geschüttet. Das Produkt fällt aus, und die Suspension wird eine halbe Stunde lang bei 60º gerührt und dann eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Filtern, Waschen mit Wasser und dann mit Ether erhält man das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 90 %.
- Schmelzp. > 300º
- DC (Toluol 60/Methylethylketon 35/ Ameisensäure 25): Rf = 0,9
- ¹H-NMR (DMSO) 5,8 (1s, NH&sub2;, 4H verschwindet mit D&sub2;O) 7,5 (s, 4 arom. H)
- 59,5 g (0,163 Mol) des vorhergehenden Produkts werden portionsweise einer Lösung von 54,3 g (0,358 Mol) acetyliertem Milchsäurechlorid in 300 ml wasserfreiem DMAC beigegeben. Die Temperatur wird während der Beigabe unter 10ºC gehalten, und dann läßt man auf Raumtemperatur zurückkehren und rührt 2 h lang. Nach Abdampfen des DMAC schüttet man den Rückstand in ein Eis/Wasser-Gemisch und erhält so das gewünschte Produkt in Form von Kristallen. Nach Waschen mit Wasser und dann mit Methanol beträgt die Ausbeute 83 %.
- Schmelzp. = 264º
- DC (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure: 60/35/25): Rf = 0,7
- ¹H-NMR (DMSO d&sup6;) 1,6 (d, C-CH&sub3;, 6 H) 2,1 (s, CO &sub3;, 6H) 5,1 (d, - -C, 2 H) 8,7 (s, 4 arom. H)
- 14 (s, - - -phenyl, 2 austauschb. H)
- Man gibt 10 g (0,0167 Mol) des vorhergehenden Produkts einer Mischung von MeOH (460 ml) und Wasser (160 ml) in Gegenwart von 40 g Raney-Nickel bei und rührt unter H&sub2;-Druck (3.10&sup5; Pa) 24 h lang bei Raumtemperatur. Nach Filtern des Katalysators und Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand in Ethanol kristallisiert. Nach Schleudern erhält man das Endprodukt mit einer Ausbeute von 60 %.
- DC (Dichlormethan/Methanol: 80/20): Rf = 0,45
- ¹H-NMR (DMSO d&sup6;) 1,3-1,5 (C- &sub3;, 6 H) 4,1 (s, N &sub2;, 8 austauschb. H) 5 (m, C- - , 2H) 5,5 (s,
- 2 austauschb. H) 6,4 (s, 4 arom H) 58,8 (s, -N - Phenyl, 2H)
- Einer Lösung von 6 g (0,0129 Mol) der Verbindung in einer Mischung aus Wasser (800 ml) und 33 %-igem Ethylamin (80 ml) gibt man tropfenweise eine Lösung von 100 ml H&sub2;O bei, die 41,7 g I&sub2; und 31 g KI enthält. Nach Beendigung der Beigabe wird die Mischung 6 h lang auf 80ºC erwärmt und dann unter Rühren eine Nacht bei Raumtemperatur gelassen. Der Niederschlag, der sich bildet, wird gefiltert, mit H&sub2;O und dann mit einer Bisulfit-Lösung gewaschen und schließlich getrocknet. Das Endprodukt erhält man mit einer Ausbeute von 80 %.
- Iodreinheit: 97 %
- DC (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure: 60/35/25): Rf = 0,2
- ¹H-NMR (DMSO) 1,3-1,5 (d,
- 6H) 3,7-4,4 (Massiv, CH, 4H, NH&sub2;, 8H partiell austauschb. mit D&sub2;O) OH 9,1 (s, -N -Phenyl, 2 austauschb. H)
- Einer Lösung von 9,5 g (0,01065 Mol) des vorhergehenden Produkts in 100 ml wasserfreien DMAC in Gegenwart von 20 ml Triethylamin gibt man tropfenweise 21,3 g acetyliertes Milchsäurechlorid bei. Man erwärmt die Reaktionsmasse 10 h lang auf 50ºC und hält sie dann 12 h lang auf Raumtemperatur. Das DMAC wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird in CHCl&sub3; aufgenommen. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Niederschlag kristallisiert in Isopropylether und ergibt das Endprodukt mit einer Ausbeute von 73 %.
- Iodreinheit: 105 %
- DC (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure: 60/35/25): Rf = 0,6 (3 nebeneinanderliegende Flecken)
- ¹H-NMR (DMSO) 0,8-1,6 (Massiv, CH- &sub3;, 24 H) 2 ppm (s, OCO &sub3;) 4,4 bis 5,4 (m, -C , 8 H) 7,8 bis 12 (Massiv, N , 6 austauschb. H)
- 3 g K&sub2;CO&sub3; werden einer Lösung von 120 ml MeOH, die 6 g (0,0038 Mol) des vorhergehenden Produkts enthält, beigegeben. Nach Rühren während einer Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung bis zur Trockene eingedampft und dann in H&sub2;O verdünnt. Diese Lösung wird über einen H&spplus;-Ionenaustauscher geleitet und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton kristallisiert und die Kristalle werden mit Petrolether gewaschen.
- Ausb. 35 %
- Iodreinheit 93 %
- DC (Dichlormethan/Methanol: 60/40): Rf = 0,9
- DC (Butanol/Wasser/Essigsäure: 50/25/11): Rf = 0,5-0,6
- ¹H-NMR (DMSO) 0,6-1,6 (Massiv, CH, CH&sub3;, 18 H) 3,6-4,8 (Massiv,
- 12 partiell austauschb. H) 8,5-9,8 (Massiv, N , 6 austauschb. H)
- 10 g (24 mMol) 4-Brom-xylol werden in 200 ml Wasser in Gegenwart von 49 g (0,22 Mol) Kaliumpermanganat gelöst. Die Reaktionsmischung wird 48 h auf Rückfluß gelassen.
- Das gebildete Mangandioxid wird auf Celit gefiltert und das Filtrat wird kalt durch eine 2n HCl-Lösung angesäuert. Der erhaltene weiße Niederschlag wird gefiltert, mit Wasser gewaschen und im Trockenofen getrocknet.
- Ausb. 43 %
- DC (Isopropanol/Ethylacetat/wässriger Ammoniak-Lösung 25/35/40) Rf: 0,67
- Schmelzp. > 260ºC
- Bromreinheit: 106 %
- IR (KBr): 3000 cm&supmin;¹ ( OH), 1680 ( CO)
- ¹H-NMR (DMSO): Verschwinden der Methylprotonen
- 235 cm³ Sulfostickstoffmischung (HNO&sub3;: 3,5 ml + H&sub2;SO&sub4;: 20 ml) werden tropfenweise bei 0ºC einer Lösung von 4-Brom- isophthal-Säure (10 g) in 100 cm³ Schwefelsäure beigegeben. Die Reaktionsmischung wird eine Nacht lang auf 50ºC gebracht, bis das Ausgangsprodukt verschwindet. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird anschließend auf gestapeltem Eis ausgefällt. Nach Filtern, Waschen mit Wasser und Trocknung gewinnt man 10,8 g Produkt mit einer Ausbeute von 91 %.
- DC (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure: 60/25/25): Rf = 0,68
- DC (Isopropanol/Ethylacetat/wässriger Ammoniak-Lösung: 25/35/40): Rf = 0,4
- Schmelzp. > 260ºC
- Bromreinheit: 99,3 %
- IR (KBr): 3000 cm&supmin;¹ ( OH); 1700 ( CO), 1590 ( C = arom. C); 1540 ( NO&sub2;)
- ¹H-NMR (DMSO): δ8,4-8,5 ppm (2 doppelte Dupletts, 2 arom. H)
- 16 ml konzentrierte Schwefelsäure werden einer Lösung von 105 g (0,23 Mol) 4-Brom-5-nitro-isophthal-Säure in 60 cm³ Methanol beigegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 h auf Rückfluß gebracht. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird das kristallisierte Produkt gefiltert, mit Wasser gewaschen und dann im Trockenofen getrocknet.
- Ausb.: 91 %
- DC (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure: 60/25/25): Rf = 0,82
- DC (Dichlormethan): Rf = 0,7
- Schmelzp. = 90ºC
- Bromreinheit: 100 %
- IR (KBr): 1735 cm&supmin;¹ ( νCO), 1600 ( νC = C); 1540 ( νNO&sub2;)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 4 ppm (Singlett, 6 H, 2 CH&sub3;, Ester) δ ppm (2 Multipletts, 2 arom. H)
- 40 g Kupfer werden einer Lösung von 4-Brom-5-Nitro-dimethylisophthalat (71 g, 0,22 Mol) in 240 cm³ p-Xylol beigegeben. Die Mischung wird im Rückfluß 24 h lang erhitzt. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Isopropylether umkristallisiert. Man erhält 42,5 g Produkt.
- Ausb. 80%
- DC (Hexan/Ethylacetat/Vol./Vol.) Rf: 0,6
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;) Rf: 0,4
- Schmelzp.: 116-119ºC
- IR (KBr): 1720 ( νCO), 1530 ( νNO&sub2;)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,8 ppm (Multiplett, 4 arom H) δ 4 ppm (Singlett, 6 H, 2 4,4'-Methyl); δ 3,6 ppm (Singlett, 6H, 2 6,6'-Methyl)
- 58,8 g Ethanolamin werden einer Suspension des vorhergehenden Produkts (48,4 g; 0,1 Mol) in 360 cm³ Methanol beigegeben. Nach 48 h Rückfluß wird das Reaktionsmedium 24 h lang bei Raumtemperatur belassen. Der gebildete Niederschlag wird geschleudert, dann in Aceton aufgenommen. Nach Trocknung erhält man 50,5 g Produkt mit einer Ausbeute von 84 %.
- DC (Dioxan/Wasser: 9/1): Rf = 0,75
- DC (Dichlormethan/Methanol: 8/2): Rf = 0,23
- IR (KBr): 3430 cm&supmin;¹ ( νN-H), 3200-3500 ( νOH), 3090 ( arom. νH), 2900 (aliph. νH), 1640 ( νCO-NH), 1000 (νC = arom. C), 1545 ( νNO&sub2;)
- ¹H-NMR (DMSO, H&sub2;O): δ 8,4 und 8,9 ppm (2 Dupletts, 4 arom H) δ 3,25 und 3,6 ppm (2 Multipletts, 16 aliph. H &sub2;
- Eine Methanol-Lösung (250 cm³) von 15 g des vorhergehenden Produkts wird unter Wasserstoffatmosphäre (Druck von 3.10&sup5;Pa) 1 h 30 min lang in Gegenwart von 10 %-iger Palladiumkohle (2,5 g) gerührt. Der Katalysator wird anschließend durch Filtern entfernt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Ether umkristallisiert, und man erhält 12,9 g Produkt mit einer Ausbeute von 90,6 %.
- DC (Dichlormethan/Methanol: Vol./Vol.): Rf = 0,45
- ¹H-NMR (DMSO): δ 8,1 und 8,35 ppm (2 Massivs, 2 mit D&sub2;O austauschb. H, NH); δ 7,05 ppm (Multiplett, 4 arom. H), 4,4 ppm (Massiv, 8 mit D&sub2;O austauschb. H, NH&sub2;, OH); δ 3,05 und ppm (2 Multipletts, 16 H, aliph. CH&sub2;)
- 35 cm³ Säureiodid (mit 70 % Iod) werden tropfenweise unter starkem Rühren und bei Raumtemperatur einer Lösung des vorhergehenden Produkts (23,6 g) in 470 cm³ Wasser beigegeben. Das Reaktionsmedium wird 2 h auf 40ºC erhitzt. Nach einer 1/2 h bei Raumtemperatur wird der Iodüberschuß durch Natriumhydrogensulfit zerstört und der Niederschlag wird gefiltert und mit Wasser und dann mit Ethanol gewaschen. Man trocknet im Trockenofen bei 60ºC um 40,2 g des Produkts mit einer Ausbeute von 87,5 % zu erhalten.
- DC (Methylenchlorid/Methanol: Vol./Vol.): Rf = 0,87
- (Butanol/Wasser/Essigsäure 50/25/11): Rf = 0,45
- Iodreinheit 103 %
- ¹H-NMR (DMSO): δ 7,8-8,5 ppm (2 m, 4 H, NH), δ 4,15 ppm (Singlett, 4 austauschb. OH); δ 2,6-3,8 ppm (2 Massivs, 16 H, aliph. CH&sub2;)
- HPLC Lichrospher 100 rp 8,5 u; 12,5 cm
- MeOH 65/Wasser 35: 1 ml/min, Reinheit 99 %
- 5,3 g O-acetyliertes Milchsäurechlorid (34,7 Mol) werden tropfenweise bei 0ºC einer 3 g des vorhergehenden Produkts in 35 cm³ wasserfreiem DMAC enthaltenen Lösung beigegeben. Die Suspension wird anschließend 21 h lang auf 60ºC gebracht. Das DMAC wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene Öl wird mit Dichlormethan behandelt, mit Wasser gewaschen und dann durch Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand in einer Mischung von Methylenchlorid und Isopropylether ausgefällt und dann gefiltert, um 3,9 g Produkt mit einer Ausbeute von 78,3 % zu erhalten.
- DC (Methylenchlorid/Methanol 8/2): Rf = 0,88
- (Butanol/Wasser/Essigsäure 50/25/11): Rf = 0,82
- (Isopropanol/Ethylenacetat/wässriger Ammoniak-Lösung): Rf = 0,86
- Iodreinheit 98,2 %
- IR (KBr): 3340 ( νN-H), 1730 cm&supmin;¹ ( νCO Ester); 1650 ( CO-NH)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5 ppm (Multiplett, 1H, CH der Milchsäure); 4,3 ppm (m, 2H, CH&sub2;-CO); 3,7 ppm (Multiplett, 2H, N-C &sub2;); 2,1 ppm (Singlett, 18H, O-CO- &sub3;); 1,5 ppm (d, 18 H, C &sub3; Milchsäure)
- Die im vorhergehenden Schritt erhaltene O-acylierte Verbindung (49 g) in Lösung in 600 cm³ Ethanol wird mit einer Ethanol-Lösung (200 cm³) von Natriumcarbonat (16 g) behandelt. Das Reaktionsmedium wird 3 h unter Rühren gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Aceton gewaschen und dann mit Ether ausgefällt. Das gefilterte Produkt wird durch Passieren von H&spplus;-Ionenaustauscher (IRN77) und OH&supmin;- Ionenaustauscher (IRN78) entmineralisiert. Das Wasser wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in Aceton ausgefällt und dann mit Ether gewaschen, um 23 g Rohprodukt zu ergeben.
- 74 g Aminopropandiol werden tropfenweise einer vorerhitzten Lösung des im vorhergehenden Beispiel unter 4 erhaltenen Produkts (38,7 g; 81,3 Mol) in 255 cm³ Methanol beigegeben. Die Mischung wird 12 h auf Rückfluß gebracht. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium gefiltert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 750 cm³ Wasser gelöst und dann durch Passieren einer H&spplus;-Ionenaustauschersäule (IRN 77) gereinigt. Das Wasser wird durch Destillation entfernt und der Rückstand wird in Isopropylether aufgenommen. Das erhaltene Produkt wird gefiltert und getrocknet.
- Erhaltene Masse 55,3 g, Ausb. 95,5 %
- DC (Dioxan/Wasser: 9/1): Rf = 0,65
- ¹H-NMR (DMSO):
- δ 3,6 und 3,3 ppm (2 m, 20 H, aliph. - &sub2; und C
- δ 4,55 ppm (1 m, 8 mit D&sub2;O austauschb. H, OH)
- δ 8,95 und 8,5 ppm (2 m, 4 arom. H)
- IR (BKr) 3300 cm&supmin;¹ (νOH), 1630 (νCO-NH); 1520 und 1310 (νNO&sub2;)
- Eine wässrige Lösung (600 cm³) der vorhergehenden Verbindung (28,9 g; 40,6 mMol) wird unter Wasserstoffatmosphäre (Druck von 4.10&sup5; Pa) 5 h in Anwesenheit von 10 %-iger Palladiumkohle (6 g) gerührt. Der Katalysator wird anschließend durch Filtern entfernt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Methanol aufgenommen, konzentriert und dann in Isopropylether neutralisiert.
- 24,7 g Produkt erhält man mit einer Ausbeute von 93,3 %.
- DC (Dioxan/Wasser: 9/1): Rf = 0,6
- ¹H-NMR (DMSO)
- δ 3,3 und 3,1 ppm (1 Massiv, 20 H, aliph. &sub2; und )
- δ 4,45 ppm (1 Massiv, 12 mit D&sub2;O austauschb. H, 8 OH + 2 NH&sub2;)
- δ 7,1 ppm (1 Massiv, 4 arom. H)
- δ 8,4 und 8,1 ppm (2 Massivs, 4 mit D&sub2;O austauschb. H, 4NH)
- IR (KBr) 3100-3500 cm&supmin;¹ ( νOH, NH&sub2;; 1620 ( νCOHN)
- 126 cm³ Iodchlorid (mit 70 % Iod) werden tropfenweise unter starkem Rühren bei Raumtemperatur einer Lösung der im vorhergehenden erhaltenen Verbindung (63,9 g; 98 Mol) in 300 cm³ Wasser beigegeben. Das Reaktionsmedium wird 7 h lang bei 35ºC und dann 16 h lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach Eindampfen wird der Rückstand in reinem Ethanol aufgenommen. Der durch Filtern gewonnene feste Stoff wird anschließend nach Lösung in 1 l Wasser durch aufeinanderfolgende Durchgänge durch H&spplus;-Ionenaustauscher (IRN 77) und OH&supmin;-Ionenaustauscher (IRN 78) gereinigt. Die sich ergebende Lösung wird bis zur Trockene eingedampft. Nach Waschen mit Ether und Trocknung isoliert man 73,7 g Produkt mit einer Ausbeute von 65 %.
- DC (Dioxan/Wasser: 9/1): Rf = 0,86
- Iodreinheit: 98,1 %
- ¹H-NMR (DMSO)
- 3,95 ppm (1 Massiv, 20 H aliph. &sub2; und C )
- 3,6 ppm (1 Massiv, 12 mit D&sub2;O austauschb. H, 8 und 2 NH&sub2;)
- 8,2 ppm (1 Massiv, 4 austauschb. H, NH)
- 100,4 g des Chlorids der o-acetylierten Glykolsäure (0,735 Mol) werden tropfenweise einer Lösung von 42,5 g (36,7 Mol) der vorhergehenden Verbindung in 300 cm³ wasserfreiem DMAC beigegeben. Das Reaktionsmedium wird 22 h unter Rühren bei Raumtemperatur gelassen, bis das Ausgangsamin verschwindet (kontrolliert durch den Thiocol-Test). Das DMAC wird unter vermindertem Druck abgedampft, der erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Konzentrieren und Aufnahme mit Ethylether erhält man 72,1 g Produkt mit einer Ausbeute von 91 %.
- DC: (Dioxan/Wasser: 9/1): Rf = 0,9
- Iodreinheit: 99,2 %
- Man entfernt den Schutz von 69 g (0,032 Mol) des im vorhergehenden Schritt beschriebenen Produkts in Gegenwart von 100 cm³ reinem Ethanol und 1,3 l einer 0,5n Lösung von Natriumcarbonat in Ethanol. Das Reaktionsmedium wird 3/4 h unter Rühren gehalten. Der gebildete Niederschlag wird geschleudert, getrocknet und dann durch Durchgänge auf H&spplus;-Ionenaustauscher (IRN 77) und OH&supmin;-Ionenaustauscher (IRN 77) entmineralisiert. Das Wasser wird durch Destillation entfernt und der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen. Man gewinnt 28,7 g Produkt und reinigt sie mit HPLC (RP 18).
- Gesamtausbeute: 56,4 %
- DC (Dioxan/Wasser: 9/1): Rf = 0,55
- HPLC-Reinheit: 98,3 %
- ¹H-NMR (DMSO)
- δ 8,95 ppm (Massiv, 2 mit D&sub2;O austauschb. H, -N -CO)
- δ 8,35 ppm (Massiv, 4 mit D&sub2;O austauschb. H, -CO-N )
- δ 5,2 ppm (Massiv, 2 mit D&sub2;O austauschb. H, -NHCOCH&sub2;OH)
- δ 4,7 ppm (Massiv, 8 mit D&sub2;O austauschb. H, -COHNCH&sub2;-CHOH-CH&sub2;-OH)
- δ 3,4 ppm (Massiv, 24 austauschb. H, aliph. Protonen)
- Zu 122 g (0,53 Mol) H&sub5;IO&sub6; und 400 g (1,57 Mol) Iod, die bei 10ºC unter Rühren 30 min lang in 2750 ml 2 %-igem Oleum gelöst wurden, werden 120 g (0,72 Mol) 3-Nitro-Benzoesäure beigegeben. Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wird diese Lösung langsam in Eis gegossen. Der gebildete Niederschlag wird geschleudert und dann mit einer 20 %-igen Natriumbisulfit-Lösung gewaschen, bevor er in einer Natriumcarbonat-Lösung gelöst und dann auf Papier gefiltert werden. Nach Ansäuerung durch HCl erhält man 170 g weiße Kristalle, die geschleudert und getrocknet werden.
- Ausb. = 81 %
- Schmelzp. = 172ºC
- DC (Toluol 60/Methylethylketon 25/HCOOH 5): Rf = 0,75
- Iodreinheit = 99 %
- ¹H-NMR (DMSO) 8,5 ppm (s, 2 arom. H)
- 8,7 ppm (s, 1 arom. H)
- 13 ppm (m, COO , 1 mit D&sub2;O austauschb. H)
- 180 g (0,614 Mol) der unter 1) erhaltenen Verbindung, gelöst in 1800 ml Methanol, und 10 ml 98 %-iger H&sub2;SO&sub4; werden 24 h lang auf Rückfluß gebracht. Nach Abdampfen des Methanols zu 2/3 wird die erhaltene Lösung gekühlt und der Ester, der ausfällt, wird gefiltert. Nach Lösung des Produkts in 2000 ml Ether wird die Etherphase mit 1000 ml H&sub2;O gewaschen und dann auf MgSO&sub4; getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Man erhält 181 g weiße Kristalle.
- Ausb. = 90 %
- Schmelzp. = 88ºC
- Iodreinheit 99 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 70 -MeOH 30): Rf = 0,95
- IR 1720 (COOCH&sub3;)
- 1520 (NO&sub2;)
- ¹H-NMR (DMSO) 3,9 ppm (s, COOCH&sub3;, 3H)
- 8,5 ppm (s, 2 arom. H)
- 8,7 ppm (s, 1 arom H).
- 86 g (0,28 Mol) der in Schritt 2) erhaltenen Verbindung werden auf 220ºC gebracht. Nach Beigabe von 86 g Kupfer wird die Temperatur allmählich bis zu 270ºC erhöht und es werden noch einmal 20 g Kupfer beigegeben. Die Mischung wird auf dieser Temperatur 1 h lang gehalten, bevor sie gekühlt wird. Nach Extraktion durch CH&sub2;Cl&sub2; und Filtrieren auf Celit wird die organische Phase bis zur Trockene eingedampft.
- Der Restbrei wird mit 2 x 500 ml Petrolether gewaschen und dann in Ether aufgenommen. Der gebildete braune Niederschlag wird geschleudert und dann durch Kieselgur-Chromatographie gereinigt. Nach Abdampfen erhält man 20 g braune Kristalle.
- Ausb. = 40 %
- Schmelzp. > 159ºC
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;): Rf = 0,6
- ¹H-NMR (DMSO): 3,9 ppm (s, COOC &sub3;, 6 H)
- 8,5 ppm (2 s, 4 arom. H)
- 8,7 ppm (1 s, 2 arom H)
- 14 g (0,038 Mol) der in 3) erhaltenen Verbindung werden 18 h lang in 100 ml einer 25 %-igen wässrigen NaOH-Lösung auf Rückfluß gebracht. Die erhaltene Lösung wird gekühlt. Nach Ansäuerung wird der gebildete Niederschlag durch Ethylacetat extrahiert und durch H&sub2;O gewaschen. Nach Eindampfen und Waschen mit Ether erhält man 12 g weiße Kristalle.
- Ausb. = 95 %
- Schmelzp. = 300ºC
- DC (Toluol 60/Methylethylketon 25/HCOOH 25): Rf = 0,8
- ¹H-NMR (DMSO): 5,3 ppm (m, COOH, 2 mit D&sub2;O austauschb. H) 8,65 bis 8,8 ppm ( 3s, 6 arom. H)
- 1,66 g (0,005 Mol) der in 4) erhaltenen Verbindung werden einer Lösung von 60 ml SOCl&sub2; und 0,1 ml Dimethylformainid beigegeben. Die Lösung wird 5 h auf Rückfluß gebracht. Nach Destillation des SOCl&sub2; wird der erhaltene Brei in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und tropfenweise bei 5ºC in eine Lösung geschüttet, die 2,1 g (0,02 Mol) N-Methyl-amino-2,3-propandiol und 2,8 ml (0,02 Mol) Triethylamin, gelöst in 20 ml Dimethylacetainid, enthält. Nach Beigabe wird die Mischung bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Nach Abfiltern des Triethylaminchlorhydrats wird das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Brei wird durch Passieren von H&spplus;/OH&supmin;-Ionenaustauscher und dann durch Kieselgur- Chromatographie gereinigt. Nach Eindampfen der Lösungsmittel erhält man 1,9 g weiße Kristalle.
- Ausb. = 70 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 85/MeOH 15): Rf = 0,35
- IR: 3300 - 3500 (OH)
- 1600
- 1520 (NO&sub2;)
- ¹H-NMR (DMSO): 3 ppm (s,
- 6 H)
- 3,2 ppm bis 4 ppm (m, &sub2;- - &sub2;, 10 H)
- 4,4 ppm bis 5,2 ppm (m,
- 4 mit D&sub2;O austauschb. H)
- 8,3 ppm (s, 4 arom. H)
- 8,7 ppm (s, 2 arom. H)
- In einem 500 ml-Autoklav werden 1,6 g (0,0031 Mol) der in 5) erhaltenen Verbindung, gelöst in 200 ml Ethanol, in Gegenwart von 1 g 10 %-iges wässriges Pd/C 2 h 30 min lang bei 40ºC unter einem Wasserstoffdruck von 6.10&sup5; Pa gerührt. Nach Fixierung des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Brei.
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 80/MeOH 20): Rf = 0,1
- Dem in a) erhaltenen Brei, der in 100 ml einer Mischung von MeOH/H&sub2;O: 50/50 gelöst ist, werden tropfenweise 2,1 ml (0,027 Mol) einer 70 %-igen ICl-Lösung beigegeben. Nach Beigabe wird die Reaktionsmischung 4 h auf 60ºC gebracht und dann 12 h bei Raumtemperatur belassen. Die erhaltene braune Lösung wird unter Rühren in 200 ml Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird geschleudert und dann durch eine 20 %-ige Natriumbisulfid-Lösung und durch H&sub2;O gewaschen. Das Produkt wird in Ether aufgenommen und getrocknet. Man erhält 3 g weiße Kristalle.
- Ausb. = 80%
- Iodreinheit = 99 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 85/MeOH 15): Rf = 0,4
- ¹H-NMR (DMSO) 2,9 und 3,1 ppm (s, N-C &sub3;, Z) 6 H
- (s, N-CH&sub3;, E)
- 3,2 bis 4 ppm (m, CH&sub2;-CH-CH&sub2;, 10 H)
- 4,4 bis 4,8 ppm (d,
- 4 mit D&sub2;O austauschb. H)
- 5,5 ppm (s, NH3, 4 mit D&sub2;O austauschb. H)
- 1,2 g (0,001 Mol) der in 6) erhaltenen Verbindung, die in 12 ml Pyridin gelöst ist, wird tropfenweise bei 5ºC mit 1,5 ml Essiganhydrid versetzt. Nach 18 Rühren bei Raumtemperatur wird das rohe Reaktionsprodukt in Eiswasser geschüttet, das mit 30 ml 5n HCl angesäuert wurde. Der gebildete Niederschlag wird geschleudert und dann in CH&sub2;Cl aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann auf MgSO&sub4; getrocknet. Nach Abdampfen erhält man 1 g weiße Kristalle, die durch Ether gewaschen und getrocknet werden
- Ausb.: 73 %
- Iodreinheit: 98 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 85/MeOH 15): Rf = 0,8
- IR 3300 - 3450 : - NH&sub2;
- 1720: -O- -CH&sub3;
- 1620:
- 1580: NH&sub2;
- ¹H-NMR (DMSO)
- 2,1 ppm (s, OCOC &sub3;, 12 H)
- 2,9 ppm und 3 ppm (s,
- 6 H)
- 3,5 ppm und 4,5 ppm (m, -N- &sub2;, &sub2; -O-, 8
- 5,3 ppm (s, - C - 2 H)
- 5,6 ppm (s, N &sub2;, 4 mit D&sub2;O austauschb. H)
- Zu 0,6 g (0,0035 Mol) 5-(2-Isopropyl-dioxan-1,3-yl)-Carboxylsäure, die bei 0ºC in 5,5 Mol Dimethylacetamid gelöst ist, werden langsam 0,28 ml SOCL&sub2; zugesetzt. Nach Beigabe wird die Lösung 5 h bei Raumtemperatur gerührt
- b) Nach portionsweiser Beigabe von 0,68 g (0,005 Mol) der in 7 erhaltenen Verbindung zu der in a) hergestellten Lösung wird das rohe Reaktionsprodukt 12 h auf 45ºC erwärmt und dann auf Eis geschüttet. Der gebildete Niederschlag wird geschleudert, in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen und Aufnahme in Ether erhält man 0,7 g beige Kristalle.
- Ausb. 83 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 80/MeOH 20): Rf = 0,7
- IR 1730 (OCO-CH&sub3;)
- 1620
- ¹H-NMR (DMSO) 0,8 ppm (d,
- 12 H)
- 1,7 ppm (s, - CH , 2 H)
- 2,1 ppm (s, OCOC &sub3;, 12 H)
- 2,9 ppm bis 3,2 ppm (m, - C ,
- 8 H)
- 3,4 ppm bis 4,6 ppm (m, N - &sub2; - C - C &sub2;,
- 20 H
- 0,5 g (0,3 mMol) der in 8) erhaltenen Verbindung, in Lösung in 10 ml MeOH mit 80 mg K&sub2;CO&sub3;in Suspension werden 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtern, Abdampfen des Methanol und Kristallisierung in Ether erhält man 0,6 g weiße Kristalle.
- Ausb. > 100 % (Auftreten von K&sub2;CO&sub3;)
- IR 1620
- 3200 - 3500 CH - OH
- CH&sub2; OH
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 85/MeOH 15): Rf = 0,3
- ¹H-NMR (DMSO);
- 0,8 ppm (d,
- 12 H)
- 1,5 ppm bis 1,8 ppm (m, -C , 2 )
- 2,9 ppm bis 4,9 ppm (m, partiell austauschb. mit D&sub2;O)
- 24 H
- 11 ppm (s, - HN - , 2 H)
- 0,5 mg (0,33 mMol) der in 9) erhaltenen Verbindung werden 6 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von 13 ml 5n Salzsäure gerührt. Nach Abdampfen wird der erhaltene Niederschlag durch Passieren von H&spplus;/OH&supmin;-Ionenaustauscher und dann durch Kieselgur-Chromatographie gereinigt. Nach Konzentration und Kristallisierung in Ether erhält man 0,3 g weiße Kristalle.
- Ausb.: 60 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 60/MeOH 40): Rf = 0,3
- Iodreinheit = 99,5 %
- IR: 3200 - 3500 CH - OH
- CH&sub2; OH
- 1620
- ¹H-NMR (DMSO)
- 2,6 ppm bis 4 ppm
- (m, partiell austauschb. mit D&sub2;O)
- 30 H
- 4,4 ppm bis 4,9 ppm (m,
- 4 H austauschb. mit D&sub2;O)
- 10 ppm (s, N - )
- ¹³C-NMR: 38,35 ppm, s, N-CH&sub3;
- 50,57 ppm, s, N-CH&sub2;
- 59,99 ppm, s,
- 64,2 ppm, s,
- 69,92 ppm, s, CH - OH
- 94 bis 105 ppm, m, C - I
- 128 ppm,
- 143 bis 156 ppm, m, C des Zyklus
- 173 ppm C = O
- 0,9 g (2,7 mMol) der in Beispiel 8 unter 4) erhaltenen Verbindung werden einer Lösung von 50 ml SOCl&sub2; und 0,05 ml Dimethylformamid beigegeben. Die Lösung wird 6 h auf Rückfluß gebracht und dann wird das SOCl&sub2; unter Vakuum destilliert. Der erhaltene, in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöste Restbrei wird tropfenweise bei 5ºC auf eine Lösung von 1,8 g (0,011 Mol) 2,3-(N-2,3-Dihydroxy-propyl-amino)-propandiol und 1,53 ml (0,011 Mol) Triethylamin in 10 ml Dimthylacetamid geschüttet. Nach Beigabe wird die Mischung 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Triethylaminchlorhydrat wird durch Filtern entfernt und die Lösungsmittel werden abgedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgur-Chromatographie gereinigt. Nach Eindampfen erhält man 0,9 g weiße Kristalle.
- Ausb. = 55 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 60/MeOH 40): Rf = 0,3
- 3300 - 3500 (OH)
- IR 1600 - - N
- 1520 NO&sub2;
- ¹H-NMR (DMSO)
- 3 bis 4 ppm (m, C &sub2; - C - C &sub2;, 20 H)
- 4,4 ppm bis 5,2 ppm (m,
- 8 mit D&sub2;O austauschb. H)
- 8,3 ppm (s, 4 arom. H)
- 8,6 ppm (s, 2 arom. H)
- In einem 500 ml-Autoklav rührt man 0,8 g (1,27 mMol) der in 2) erhaltenen Verbindung, die in 100 ml MeOH in Lösung ist, 2 h 30 min bei 40ºC unter einem Wasserstoffdruck von 6.10&sup5; Pa in Gegenwart von 1 g 10 %-igem wässrigem Pd/C.
- Nach Filtern des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Brei.
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 50/MeOH 50): Rf = 0,05
- Dem in a) erhaltenen Brei, der in 60 inl einer Mischung von MeOH/H&sub2;O (50/50) gelöst ist, werden tropfenweise 0,84 ml (11 mMol) einer 70 %-igen ICl-Lösung beigegeben. Nach Beendigung der Beigabe wird die Reaktion 4 h auf 60ºC gebracht und dann 12 h bei Raumtemperatur gelassen. Nach Eindampfen der braunen Lösung bis zur Trockene wird der Rückstand in Ethylacetat kristallisiert. Die dunkelbeigen Kristalle werden gefiltert und durch Kohlenstofftetrachlorid und Petrolether gewaschen. Nach Trocknung erhält man 0,7 g beige Kristalle.
- Ausb. = 43 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 65/MeOH 35): Rf = 0,2
- Iodreinheit: 96 %
- ¹H-NMR (DMSO)
- 3 bis 4,2 ppm (m, partiell austauschbar mit D&sub2;O)
- 32 H
- Zu 0,3 g (0,23 mMol) der in 2) erhaltenen Verbindung, die in 5 ml Pyridin gelöst ist, werden tropfenweise bei 5ºC 0,7 ml Essiganhydrid zugesetzt. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgeinisch in Eiswasser geschüttet, das durch 15 ml 5n HCl angesäuert ist. Der gebildete Niederschlag wird geschleudert und dann in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Die organische Phase wird durch Wasser gewaschen und dann auf MgSO&sub4; getrocknet. Nach Eindampf en und Kristallisierung in Ether erhält man 0,3 g weiße Kristalle.
- Ausb.: 80%
- Iodreinheit = 95 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 85/MeOH 15): Rf = 0,8
- IR: 3300 - 3450: NH&sub2;
- 1720: -O- -CH&sub3;
- 1620: - -N
- 1580: -NH&sub2;
- Zu 0,24 g (1,38 mMol) 5-(2-Isopropyl-dioxan-1,3-yl)-carboxyl- Säure, die bei 0ºC in 2,3 ml Dimethylacetamid gelöst ist, werden langsam 0,112 ml SOCl&sub2; zugesetzt. Nach Beigabe wird die Lösung 5 h bei Raumtemperatur gerührt.
- b) Nach portionsweiser Beigabe von 0,3 g (0,2 mMol) der in 3) erhaltenen Verbindung zu der in a) erhaltenen Lösung wird die Reaktionsmischung 12 h auf 45ºC erwärmt und dann auf Eis geschüttet. Der gebildete Niederschlag wird gefiltert, in CH&sub2;Cl&sub2; auf genommen und mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen und Aufnahme in Ether erhält man 0,2 g beige Kristalle.
- Ausb.: 52 %
- IR: 1730 (OCOCH&sub3;)
- 1620
- DC (CH&sub2; Cl2 95/MeOH 5): Rf = 0,45
- 0,2 g (0,1 mMol) der in 4) erhaltenen Verbindung in Lösung in 5 ml MeOH und 50 mg K&sub2;CO&sub3; werden 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtern und Abdampfen des Methanols erhält man 200 g weiße Kristalle.
- 0,2 g der in 5) erhaltenen Verbindung werden 6 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von 5 ml 5n HCl gerührt. Nach Eindampfen wird der erhaltene Rückstand durch Passieren von H&spplus;/OH&supmin;-Ionenaustauscher und durch Kristallisierung in Ether gereinigt. Man erhält 100 mg weiße Kristalle.
- Ausb. = 50 % (bei den Schritten 5) und 6) zusammen)
- Iodreinheit = 93 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2; 20/MeOH 80): 2 nebeneinanderliegende Flecken:
- Rf = 0,8
- IR:
- 3200 - 3500
- 1600 - - N
- - - NH
- ¹H-NMR (DMSO)
- 3 bis 5,1 (m, partiell austauschb mit D&sub2;O)
- 42 H
- Zu 5,5 g (0,0040 Mol) der in Beispiel 8-7 erhaltenen Verbindung, in Lösung in 15 ml DMAC werden tropfenweise 1,4 g (0,01 Mol) Cl- -CH&sub2;OCOCH&sub3; zugesetzt.
- Die erhaltene Lösung wird bei 50ºC 16 h gerührt und dann in Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird geschleudert, mit H&sub2;O gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,4 g weiße Kristalle.
- Ausb.: 55 %
- DC (Ethylacetat): Rf = 0,3
- IR: 1730 (OCO-CH&sub3;)
- 1620
- ¹H-NMR (DMSO) 1,9 ppm bis 2,1 ppm (2 s, OCO &sub3;, 18H)
- 2,8 ppm (1s,
- 6H
- 3,5 ppm bis 4,5 ppm (m, &sub2;-CH- &sub2;, 8H)
- 4,7 ppm (s, - &sub2;-O, 4H)
- 5,3 ppm (m, CH&sub2;- -CH&sub2;, 2H)
- 10,3 ppm (s,
- 2 mit D&sub2;O austauschb. H) 2 - Herstellung der Verbindung der Formel:
- 2,5 g (0,00153 Mol) der in 1) erhaltenen Verbindung in Lösung in 100 ml MeOH und 1,3 g (0,01 Mol) K&sub2;CO&sub3; werden 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtern und Abdampfen des Methanols wird der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und dann über H&spplus;-Ionenaustauscher geleitet. Nach Eindampfen wird das erhaltene Produkt durch Kieselgur-Chromatographie gereinigt. Nach Eindampfen und Kristallisierung in Ether erhält man 1,6 g weiße Kristalle.
- Ausb.: 76 %
- DC: Kieselgur; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 70/30; Rf = 0,4
- Iodreinheit = 99,5 %
- IR (cm&supmin;¹) 1600 -NH
- 3200-3500 - -CH&sub2;OH, -CH&sub2;OH-
- ¹H-NMR (DMSO) 2,8 ppm (1s,
- 6H)
- 3 ppm bis 3,9 ppm (m, &sub2;- - &sub2;, 10H)
- 4 ppm (1s, - -CH&sub2;-OH, 4H)
- 5,8 ppm bis 4,1 ppm (m,
- -CH&sub2; , 6 mit D&sub2;O austauschb. H)
- 9,8 ppm (1s,
- 2 mit D&sub2;O austauschb. H)
- ¹³C-NMR 38,35 ppm s, -N-CH&sub3;
- 50 ppm s, -N-CH&sub2;
- 61 ppm s, - - &sub2;-OH
- 63 ppm s, -CH- &sub2;-OH
- 69,5 ppm s,
- 98 bis 105 ppm m, C-I (Ring)
- 144 ppm s, C-NH (Ring)
- 148,5 ppm s, C-C (Biphenyl)
- 155 ppm s, C- (Ring)
- 170 ppm NH- -CH&sub2;
- C- -N
- Einer wässrigen Lösung von 150 g (1,14 Mol) Solketal (erhältlich bei der Firma Janssen (Pantin)) und 69,4 g (1,23 Mol) Kali wird tropfenweise eine wässrige Lösung von 294 g (1,75 Mol) KMnO&sub4; zugegeben, wobei die Temperatur auf 4 bis 9ºC gehalten wird.
- Das Reaktionsmedium wird eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren, Einstellen des pH der Lösung auf 9 und Konzentration bis zur Trockene wird der Rückstand in Ethanol aufgenommen. Die mineralischen Salze werden gefiltert und die Ethanolphase wird bis zur Trockene konzentriert.
- Ausb.: 75 % (Kaliumsalz). b) Herstellung der Verbindung der Formel
- Zu 2,2 g (0,012 Mol) des unter a) erhaltenen Produkts, das in 12 ml wasserfreiem Ether in Suspension gebracht wurde, werden tropf enweise 1,15 ml Oxalylchlorid bei einer Temperatur von 0ºC zugesetzt. Die Mischung wird 2 h bei 0ºC gerührt und dann 18 h bei Raumtemperatur. Nach Filtern des KCl wird die Lösung bei 20ºC unter Vakuum eingedainpft.
- c) Zu 2,7 g (0,002 Mol) der in Beispiel 8-7) erhaltenen Verbindung, die in 10 ml DMAC gelöst ist, wird tropfenweise die unter b) hergestellte Lösung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird 17 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Ether geschüttet. Die gebildeten Kristalle werden geschleudert und getrocknet. Man erhält 3 g beige Kristalle mit einer Ausbeute von 90 %.
- DC (Ethylacetat): Rf = 0,75 2 - Herstellung der Verbindung der Formel
- 3 g (0,0018 Mol) der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 150 ml Methanol und 1,8 K&sub2;CO&sub3; (0,015 Mol) werden 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtern und Abdampfen des Methanols wird der Rückstand in einer wässrigen Lösung mit pH 3 gelöst. Die Lösung wird 1 h gerührt, über H&spplus;- und OH&supmin;-Ionenaustauscher geleitet und dann durch Kieselgur- Chromatographie gereinigt. Nach Eindampfen und Kristallisierung in Ether erhält man 1,2 g weiße Kristalle (Ausb. = 46 %).
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 50/50) Rf = 0,6
- Iodreinheit: 99 %
- IR: 1600
- 3200-3500
- ¹H-NMR; (DMSO) 2,8 ppm, (15,
- 6H)
- 3 bis 4,1 ppm, (m, &sub2;- - &sub2;, - &sub2;, 16H)
- 4,55 bis 4,75 ppm, (2S,
- 4H)
- 5,65 ppm, (-m,
- 4H)
- 9,7 ppm (-m, - - , 2H)
- ¹³C-NMR (DMSO) 38,35 ppm (s, -N-CH&sub3;)
- 50 ppm (s, -N-CH&sub2;)
- 64 ppm -CH&sub2;-OH)
- 70 und 73,5 ppm (2s, -OH)
- 95 bis 105 ppm (m, C-I)
- 143 bis 155 ppm (3s, C-C Biphenyl; C-N des Rings; C- )
- 170 ppm (s, NH- -CH, C- -N)
- 9,9 g (0,03 Mol) der in Beispiel 8-4) erhaltenen Verbindung werden einer Lösung von 100 ml SOCl&sub2; und 0,1 ml Dimethylforinainid beigegeben. Die Lösung wird 5 h auf Rückfluß gebracht. Nach Abdampfen des SOCl&sub2; wird der erhaltene Brei in Dioxan gelöst.
- Zu 12,15 g (0,09 Mol)
- das gemäß dem in WO 9109007 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, und 21,4 ml (0,09 Mol) Tributylamin, das warm in 100 ml Dioxan gelöst ist, wird tropfenweise bei 80ºC das in a) erhaltene Produkt geschüttet. Die Mischung wird eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die überstehende Lösung wird dekantiert und der breiförmige Rückstand wird mit CH&sub2;Cl&sub2; und dann mit Ether gewaschen. Man erhält 20 g des Titelprodukts.
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 75/25) Rf = 0,7
- IR: 3100-3500 (OH)
- 1610, - -N
- 1520, NO&sub2;
- ¹H-NMR (DMSO) 3 bis 3,5 ppm (m,
- 16H)
- 3,9 ppm (m,
- 2H)
- 4,5 bis 5 ppm (m-CH&sub2;- ,
- 6H austauschb. mit D&sub2;O)
- CH arom., 6H
- 13C-NMR (DMSO) 48 ppm (2s, &sub2;-CH&sub2;OH)
- 52 ppm (2s,
- 58 ppm (2s, &sub2;- )
- 63 ppm (2s, &sub2;- )
- 69 ppm (2s, -CH-)
- C-C arom
- 168 ppm 1s,- -) 2 - Herstellung der Verbindung der Formel:
- In einem 500 ml Autoklav werden 0,03 Mol der in 1) erhaltenen Verbindung in Lösung in 300 ml Methanol in Gegenwart von 1 g 10 %-igem Pd/C 5 h bei 50ºC unter Wasserstoffdruck von 6.10&sup5; Pa gerührt. Nach Filtern des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Brei.
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 50/50) Rf = 0,2
- Dem in a) erhaltenen Brei, der in 500 ml Methanol gelöst ist, werden tropfenweise 53 ml (0,3 Mol) einer 70 %-igen ICl-Lösung beigegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 h auf 60ºC erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung in mit Eis versetztes Wasser geschüttet. Der erhaltene Niederschlag wird geschleudert und in Bisulfitwasser gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Produkts wird in Methanol (Vol. = 300 ml) wieder gelöst und 10,6 ml (0,06 Mol) einer 70 %-igen ICl-Lösung werden tropfenweise beigegeben. Die Mischung wird 12 h bei 60ºC gerührt und dann auf Eis geschüttet und der gebildete Niederschlag wird mit Bisulfitwasser gewaschen. Das Produkt wird in Ether aufgenommen und dann getrocknet. Man erhält 23 g beige Kristalle.
- Ausb.: 62 %
- Iodreinheit: 98 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 75/25): Rf = 0,4
- IR: 3100-3500 (OH) 1580 -NH&sub2;, - -N
- ¹H-NMR (DMSO) 3,1 ppm bis 4,1 ppm: (m, &sub2;- &sub2;-8H, &sub2;- -CH&sub2;-10H)
- 4,4 ppm bis 4,9 ppm: (m,
- 6 mit D&sub2;O austauschbare H
- 5.5 ppm (s, NH&sub2;, 4 mit D&sub2;O austauschb. H) 3 - Herstellung der Verbindung der Formel:
- Zu 23 g (0,0182 Mol) der in 2) erhaltenen Verbindung, die in 280 ml Pyridin gelöst ist, werden tropfenweise bei 5ºC 30 ml Essiganhydrid zugesetzt. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium in angesäuertes Eiswasser geschüttet. Der gebildete Niederschlag wird geschleudert und dann in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und durch Kieselgur-Chromatographie gereinigt. Nach Abdampfen erhält man 11 g weiße Kristalle.
- Ausb.: 50 %
- DC (Ethylacetat/Heptan: 9/1) Rf = 0,6
- Iodreinheit: 97 %
- ¹H-NMR (DMSO) 2 ppm (m, O- -CH&sub3;, 18H)
- 3,1 ppm 4,1 ppm (m, &sub2;- &sub2;,8H) &sub2;-CH- &sub2;, 8H)
- 5,1 ppm 5,4 ppm (s,NH&sub2;,4H) (m, CH&sub2;- -CH&sub2;, 2H) 4 - Herstellung der Verbindung der Formel:
- 88 g, (0,745 Mol) COOH-CH&sub2;OCOCH&sub3; werden einer Lösung von 200 ml SOCl&sub2; zugesetzt und dann 5 h auf Rückfluß gebracht. Nach Eindampfen des SOCl&sub2;, werden 70 g Produkt durch Destillation gewonnen.
- Ausb. 70 %
- Zu 22 g (0,0145 Mol) der in 3) erhaltenen Verbindung in Lösung in 150 ml wasserfreiein DMAC werden tropfenweise 10 g (0,073 Mol) in 4a) erhaltenes Säurechlorid zugesetzt. Die Mischung wird 5 h auf 60ºC gebracht und dann auf Eis geschüttet. Der gebildete Niederschlag wird mit CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, mit H&sub2;O gewaschen, durch Kieselgur-Chromatographie gereinigt und dann in Isopropylether kristallisiert. Man erhält 14 g weiße Kristalle.
- Ausb.: 60 %
- Iodreinheit: 99 %
- DC (Ethylacetat): Rf = 0,8
- ¹H-NMR (DMSO)
- 1,9 ppm bis 2,2 ppm (m, O- - &sub3;, 18 H)
- 3,3 ppm bis 4,5 ppm (m, CH&sub2;-CH&sub2;, 16 H)
- CH&sub2;-CH-CH&sub2;
- 4,7 ppm (s, -CH&sub2;-O-, 4 H)
- 5,4 ppm (s, CH&sub2;- -CH&sub2;, 2H)
- 10,3 ppm (s, NH- -, 2 mit D&sub2;O austauschb. H) 5 - Herstellung der Verbindung der Formel
- 14 g (0,00816 Mol) der in 4b) erhaltenen Verbindung in Lösung in 140 ml Methanol und 1,4 g K&sub2;CO&sub3; werden 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtern und Verdampfen werden die erhaltenen weißen Kristalle auf H&spplus;-Ionenaustauscher und Kieselgur- Chromatographie gereinigt. Man erhält 8 g Produkt.
- Ausb.: 80 %
- DC (H&sub2;Cl&sub2;(MeOH 60/40): Rf = 0,4
- IR: 3100 - 3500 - R-OH
- 1590 -NH- -
- - -N
- ¹H-NMR (DMSO) 3,1 ppm bis 3,9 ppm (m, &sub2;- &sub2;, , 18 H) &sub2;- - &sub2;
- 4 ppm (1 s, - - &sub2;-OH, 4H)
- 4,5 bis 4,9 ppm (m,
- CH&sub2;-CH&sub2;-OH, 6 H austauschbar mit D&sub2;O)
- 5,5 ppm (1s, COCH&sub2; , 2 H)
- 9,8 ppm (1 s, - - , 2 mit D&sub2;O austauschb. H)
- ¹³C-NMR 49 ppm (s,
- 52 ppm (s, N- &sub2;)
- 59 ppm (s,
- 62 ppm (s, - &sub2;)
- 65 ppm (s,
- 70 ppm (s,
- 96 bis 104 ppm (pls, s, C-I)
- 144 ppm (s, C-NH des Rings)
- 148 ppm (s, C- des Rings)
- 156 ppm (s, C-C Biphenyl)
- 171 ppm (pls, s, -N NH- )
- 1 g (0,000725 Mol) der in Beispiel 12-5) erhaltenen Verbindung wird in 6 ml wasserfreiein Methanol, das 0,0015 Mol Natriummethylat enthält, gelöst. Nach 1 h Rühren werden 0,17 ml (0,002 Mol) Methyliodid tropfenweise beigegeben und dann wird die Lösung 3 h auf 35 bis 40ºC gebracht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ether kristallisiert, mit Aceton gewaschen und durch Kieselgur-Chromatographie gereinigt. Man erhält 600 mg weiße Kristalle.
- Ausb.: 70 %
- Iodreinheit: 99 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH: 60/30/10): Rf = 0,3
- 7,1 g (4,7 mMol) der in Beispiel 12-2b) erhaltenen Verbindung werden einer Lösung von Acetylchlorid (1,2 cm³) (0,0165 mMol) 20 in 80 cm³ DMAC beigegeben. Die Reaktionsmischung wird 72 h auf 60ºC gehalten. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in einem Wasser + Eis-Gemisch ausgefällt. Das nach Filtrierung und Kristallisierung in Heptan erhaltene Rohprodukt (7,2 g, Ausb. 96 %) wird auf Kieselgursäule gereinigt. Man erhält 5,8 g Produkt.
- Ausb.: 77 %
- DC (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 90/10): Rf = 0,7
- Ioddosierung: 98,4 %
- HPLC-Reinheit: 97 % Lichrospher C18, 5u, 25 cm
- CH&sub3;CN 80, 50
- H&sub2;O 20, 50
- ¹H-NMR (DMSO) 200 MHz
- 5,2 bis 5,4 ppm (m); CH(2H); 4 bis 4,4 ppm (m); &sub2;-OAc (8H)
- 3,7 bis 4 ppm (m) CON &sub2; &sub2;OAc (8H);
- 2,15 bis 2,4 ppm (Duplett)
- (12H);
- 1,8 bis 2,2 ppm (s) -OCOCH&sub3; (18H)
- 7,5 g (4,45 mMol) der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung werden einer 5n Natriumcarbonat-Lösung (5 cm³) in einem Methanol-Wasser-Gemisch (30/15) zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird 2 h bei 50ºC und eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentrieren und Reinigung des Reaktionsgemisches auf SiO&sub2; wird die Demineralisierung durch Passieren von H&spplus;- und OH&supmin;-Ionenaustauschern vorgenommen. Nach Konzentrieren der wässrigen Phase erhält man 3,2 g eines weißen festen Stoffes (Ausb. 54 %).
- Ioddosierung: 98,5 %
- HPLC-Reinheit: 99,9 % Lichospher C&sub1;&sub8;, 25 cm, 5u
- M&sub2;O 50
- CH&sub3;CN 50
- ¹H-NMR (DMSO)
- 10 ppm, s, -NH-, 2H
- 4,6 bis 4,9 ppm, m, -OH, 6H
- 4 ppm, s, -CH-, 2H
- 3,2 bis 3,8 ppm,
- 16H
- 2 ppm, s, NHCOCH&sub3;, 6H
- 404 ml (3 mMol) des in Beispiel 15 hergestellten Produkts werden in 3 cm³ Methanol gelöst. 1,7 cm³ (8,4 mMol) einer 5n Natriummethylat-Lösung und 1,25 cm³ (15 mMol) 3-Chlor-1,2- propandiol werden gleichzeitig tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsinedium wird 7 Tage bei 35ºC gerührt. Nach Neutralisierung mit 1n HCl und Demineralisierung auf H&spplus;- und OH&supmin;-Ionenaustauschern erhält man das Titelprodukt.
- DC: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 40/60; Rf = 0,3
- HPCL-Reinheit: 97,7 %
- Säule R sil NH&sub2;, 25F, 5u, 25 cm
- CH&sub3;CN 75
- H&sub2;O 25
Claims (18)
1. Polyjodierte Verbindungen
der Formel:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0;
untereinander gleich oder verschieden sind und ausgewählt
sind aus einem Jodatom, einer Gruppe der Formel
in der R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; untereinander gleich oder verschieden
sind und ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder
unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine verzweigte oder
unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe
darstellen und außerdem ggf. eine oder mehrere (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkoxygruppen, eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe oder eine verzweigte oder
unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy-
(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe mit zwei bis fünf -OH-Gruppen
umfassen, einer Gruppe der Formel
in der R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; untereinander gleich oder verschieden sind
und die oben angegebenen Bedeutungen haben oder eine
Hydroxygruppe darstellen und n und in ganze Zahlen sind, die
so gewählt sind, daß n+m eine Zahl von 3 bis 6 ist, einer
-COO&supmin;M&spplus;
oder -COOH-Gruppe, wobei M&spplus;- ein physiologisch
akzeptables mineralisches oder organisches Cation
darstellt,
einer Gruppe der Formel
einer Gruppe der
Formel
und einer Gruppe der Formel
in denen R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; untereinander
gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine
verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine
verzweigte oder unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-
(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe und außerdem ggf. eine oder mehrere
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, eine verzweigte oder unverzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe oder eine verzweigte
oder unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-
alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe mit zwei bis fünf -OH-
Gruppen, oder R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; zusammen eine (C&sub4;-C&sub8;)-
Alkylengruppe, eine Hydroxy-(C&sub4;-C&sub8;)-alkylen-Gruppe oder
Polyhydroxy-(C&sub4;-C&sub8;)-alkylengruppe in einer verzweigten
oder unverzweigten Kette bilden, so daß R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; mit
dein Stickstoffatom, an das sie fixiert sind, einen
nitrierten Heterozyklus mit 5 oder 6 Gliedern bilden, der
ggf. durch ein oder mehrere Hydroxy- oder Hydroxy-(C&sub1;-
C&sub4;)-alkylgruppen substituiert ist,
und R&sub1;&sub5; dieselben Bedeutungen wie R&sub1;&sub3; hat, abgesehen von
einem Wasserstoffatom,
sofern wenigstens zwei Gruppen aus R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;,
R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Jodatom darstellen.
2. Polyjodierte Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0;
untereinander gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind
aus einem Jodatom, einer Gruppe der Formel
in der R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; untereinander gleich
oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine
verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine
verzweigte oder unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-
(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-Gruppe darstellen und außerdem ggf. eine
oder mehrere (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, eine verzweigte oder
unverzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyalkylgruppe oder eine
verzweigte oder unverzweigte Hydroxy- oder Polyhydroxy-
(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxyalkylgruppe mit zwei bis fünf -OH-Gruppen
umfassen, und eine Gruppe der Formel
in der R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; untereinander gleich oder verschieden
sind und dieselben Bedeutungen wie R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; haben,
sofern wenigstens zwei Gruppen unter R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;,
R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Jodatom darstellen.
3. Tetrajodierte Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; die in Anspruch 1 oder 2
angegebenen Bedeutungen haben.
4. Polyjodierte Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
oder 2, in der die Gruppe
bedeutet:
wobei R&sub1;&sub4; die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen
hat.
5. Hexajodierte Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub7;, R&sub9; die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen
Bedeutungen haben.
6. Hexajodierte Verbindungen nach Anspruch 6, worin R&sub1; und R&sub9;
gleich sind und die Gruppe
darstellen,
R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben und R&sub3; und R&sub7; gleich sind und die Gruppe
darstellen, wobei R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die im
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
7. Verbindungen nach Anspruch 3, ausgewählt aus den
Verbindungen der Formel II, in der
R&sub2; und R&sub8; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2; - CHOH - CH&sub2; OH
darstellen und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - NH - CO
- CHOH - CH&sub3; darstellen,
R&sub2; und R&sub8; die Gruppe - NH - CO - CH&sub2;OH darstellen und
R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2; - CH&sub2;OH
darstellen,
R&sub2; und R&sub8; die Gruppe
darstellen
und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2; - CH&sub2;OH
darstellen und R&sub2; und R&sub8; die Gruppe - NH - CO - CH&sub2;OH
darstellen und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub0; die Gruppe -
CO - NH - CH&sub2;
- CHOH - CH&sub2;OH darstellen.
8. Verbindung der Formel II nach Anspruch 3, in der R&sub2;, R&sub5;,
R&sub6; und R&sub8; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2; - CHOH - CH&sub2;OH
darstellen und R&sub4; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - NH - CO - CH&sub2;OH
darstellen.
9. Verbindung der Formel II nach Anspruch 3, in der R&sub2;, R&sub4;,
R&sub5;, R&sub6;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - NH - CO - CHOH - CH&sub3;
darstellen.
10. Verbindung der Formel II nach Anspruch 3, in der R&sub2;, R&sub4;,
R&sub6; und R&sub8; die Gruppe - CO - NH - CH&sub2; - CH&sub2;OH darstellen
und R&sub5; und R&sub1;&sub0; die Gruppe - NH - CO - CHOH - CH&sub3;
darstellen.
11. Verbindungen nach Anspruch 5, ausgewählt aus den
Verbindungen der Formel III, in der
R&sub1; und R&sub7; die Gruppe - NH - CO - CH (CH&sub2;OH)&sub2; und
R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
darstellen,
R&sub1; und R&sub7; die Gruppe - NH - CO - CH (CH&sub2;OH)&sub2; darstellen
und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe - CO - N - (CH&sub2; - CHOH - CH&sub2;OH)&sub2;
darstellen,
R&sub1; und R&sub7; die Gruppe - NHCOCH&sub2;OH darstellen und R&sub3; und R&sub9;
die Gruppe
darstellen,
R&sub1; und R&sub7; die Gruppe -NH-CO-CHOH-CH&sub2;OH darstellen und R&sub3;
und R&sub9; die Gruppe
darstellen,
R&sub1; und R&sub7; die Gruppe -NH-CO-CH&sub2;OH darstellen und R&sub3; und
R&sub9; die Gruppe
darstellen,
R&sub1; und R&sub7; die Gruppe
darstellen und
R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
darstellen,
R&sub1; und R&sub7; die Gruppe -N-(COCH&sub3;)&sub2; darstellen und R&sub3; und R&sub9;
R&sub1; und R&sub7; die Gruppe -NH-CO-CH&sub3; darstellen und R&sub3; und R&sub9;
die Gruppe
darstellen,
R&sub1; und R&sub7; die Gruppe
darstellen,
und R&sub3; und R&sub9; die Gruppe
darstellen.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
diese Verbindungen durch Acylierungs- und/oder
Alkylierungsreaktionen hergestellt werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung der
Verbindungen der Formel I, gekennzeichnet durch
a) ein Kopplung der Verbindungen der Formel
wobei X ausgewählt ist aus Chlor, Brom und Jod und R'&sub1;&sub2;,
R'&sub2;, R'&sub3;, R'&sub4;, R'&sub5;, R'&sub6;, R'&sub7;, R'&sub8;, R'&sub9; und R'&sub1;&sub0; gleich
oder verschieden sind und ausgewählt sind aus den Gruppen
NO&sub2; und - CO&sub2;R, wobei R eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe ist,
in einem geeigneten Lösungsmittel unter Gegenwart eines
metallischen Katalysators, um eine Verbindung der Formel
VI zu erhalten:
b) eine Amidierung der Gruppen -COOR durch ein
Amin der Formel
wobei R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die Bedeutungen von Anspruch 1 haben,
c) eine Reduzierung der Nitrogruppen zu Amin;
d) eine Jodierung unter gebräuchlichen Bedingungen;
e) ggf. einen Schutz der Hydroxygruppen durch
gebräuchliche Schutzgruppen;
f) eine Acylierung der aromatischen Aminogruppen in
Anwesenheit von Säurechlorid der Formel R'&sub1;&sub2;-COCl,
wobei R'&sub1;&sub2; R&sub1;&sub2; entspricht, wie es in Anspruch 1
definiert ist, deren OH-Gruppen geschützt sind, und
entweder
g) ggf. eine Alkylierung der Amido-Gruppen in
Anwesenheit einer starken Base und eines alkylierenden
Reagenz der Formel Z - R&sub1;&sub1;, in der Z eine aus Cl, Br und
I ausgewählte unbeständige Gruppe ist und R&sub1;&sub1; die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat; und eine
Entfernung des Schutzes der geschützten
Hydroxy-Funktionen, oder
h) eine Entfernung des Schutzes der geschützten Hydroxy-
Funktionen und ggf. eine Alkylierung der
Amido-Gruppen
durch ein alkylierendes Reagenz der Formel
Z - R&sub1;&sub1;, in der Z eine aus Cl, Br und I ausgewählte
unbeständige Gruppe ist und R&sub1;&sub1; die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen hat.
14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung der
Verbinddungen der Formel II, in der R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8; und R&sub1;&sub0;
eine Gruppe
darstellen, wobei R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;
die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch
gekennzeichnet, daß folgende Schritte durchgeführt
werden:
a) eine Kopplung einer Verbindung der Formel VII
in der R' eine Methyl- oder Ethylgruppe ist und X
ausgewählt ist aus einem Chlor-, Brom- und Jodatom, um eine
Verbindung der Formel VIII zu erhalten:
b) nach Verseifung der Ester und Hydrolyse eine
Umordnung, um ein Diamin der Formel IX zu erhalten:
c) eine Acylierung der Aminogruppen in Anwesenheit
eines Säurechlorids der Formel R'&sub1;&sub2; - COCl, worin R'&sub1;&sub2;
R&sub1;&sub2; mit den in Anspruch 1 genannten Bedeutungen
entspricht, deren -OH-Gruppen geschützt sind oder
nicht;
d) eine Reduzierung der Nitrogruppen zu Aminogruppen;
e) eine Jodierung der aromatischen Aminogruppen unter
gebräuchlichen Bedingungen;
f) eine Acylierung durch ein Säurechlorid der Formel
R'&sub1;&sub2; - COCl, worin R'&sub1;&sub2; R&sub1;&sub2; mit den in Anspruch 1
genannten Bedeutungen entspricht, deren -OH-Gruppen
geschützt sind;
g) ggf. eine Entfernung des Schutzes; und
h) ggf. eine Alkylierung der Amidogruppen durch ein
alkylierendes Reagenz der Formel Z - R&sub1;&sub1;, worin Z
eine aus Chlor, Brom und Jod ausgewählte unbeständige
Gruppe ist und R&sub1;&sub1; die in Anspruch 1 genannten
Bedeutungen hat.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III
nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß folgende
Schritte durchgeführt werden:
a) eine Diazotierung einer Verbindung der Formel X:
um eine Verbindung der Formel XI zu erhalten:
b) eine Kopplung der Verbindung der Formel XI, um eine
Verbindung der Formel XII zu erhalten:
c) eine Umwandlung der Verbindung der Formel XII in ihr
entsprechendes Säurechlorid und
d) eine Amidierung der erhaltenen Verbindung mit
einem Amin der Formel
wobei R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen
haben, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten.
16. Kontrastprodukt, dadurch gekennzeichnet, daß es
wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12
enthält.
17. Kontrastprodukt nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß es aus einer wässrigen Lösung der Verbindung bzw.
Verbindungen besteht.
18. Kontrastprodukt für die Röntgenradiologie, dadurch
gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält.
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