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DE69132439T2 - Inhibitoren retroviraler Proteasen - Google Patents

Inhibitoren retroviraler Proteasen

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DE69132439T2
DE69132439T2 DE69132439T DE69132439T DE69132439T2 DE 69132439 T2 DE69132439 T2 DE 69132439T2 DE 69132439 T DE69132439 T DE 69132439T DE 69132439 T DE69132439 T DE 69132439T DE 69132439 T2 DE69132439 T2 DE 69132439T2
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DE
Germany
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alkyl
radical
radicals
amino
hydrogen
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DE69132439T
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Kathryn Lea Reed
John Jeffrey Talley
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Monsanto Co
Original Assignee
Monsanto Co
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Description

    1. Bereich der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft retrovirale Proteasehemmer und betrifft insbesondere neuartige Verbindungen und die Verwendungen der Verbindungen für die Herstellung einer Arznei, die retrovirale Proteasen hemmt. Diese Erfindung betrifft insbesondere Hydroxyethylamin-Proteasehemmerverbindungen und die Verwendung der Verbindungen für die Berstellung einer Arznei zum Hemmen retroviraler Proteasen, wie Humane Immundefizienz-Virus (HIV)-Protease, und zum Behandeln einer retroviralen Infektion, z. B. einer HIV-Infektion.
    • 2. Verwandter Stand der Technik
  • Während des Replikationszyklus von Retroviren werden gag- und gag-pol-Genprodukte als Proteine übersetzt. Diese Proteine werden nachfolgend durch eine viral verschlüsselte Protease (oder Proteinase) verarbeitet, um Virusenzyme und Strukturproteine des Wirkuskerns zu ergeben. Am häufigsten werden die gag- Vorläuferproteine in die Kernproteine verarbeitet und die pol- Vorläuferproteine werden in die Virusenzyme verarbeitet, z. B. reverse Transkriptase und retrovirale Protease. Es ist gezeigt worden, dass richtige Verarbeitung der Vorläuferproteine durch die retrovirale Protease zum Zusammenkommen infektiöser Vironen nötig ist. Beispielsweise ist gezeigt worden, dass Frameshift- Mutationen in der Proteaseregion des pol-Gens von HIV die Verarbeitung des gag-Vorläuferproteins verhindert. Es ist ebenfalls durch auf den Ort gerichtete Mutagenese eines Asparaginsäurerests in der HIV-Protease gezeigt worden, dass Verarbeitung des gag-Vorläuferproteins verhindert wird. Somit sind Bemühungen unternommen worden, Virusreplikation durch Hemmen der Wirkung retroviraler Protease zu hemmen.
  • Retrovirale Proteasehemmung bezieht typischerweise einen mimetischen Übergangszustand ein, wodurch die retrovirale Protease einer mimetischen Verbindung ausgesetzt wird, welche (typischerweise in einer reversiblen Weise) im Wettbewerb mit den gag- und gag-pol-Proteinen an das Enzym bindet, um dadurch Replikation von Strukturproteinen und, noch wichtiger, die retrovirale Protease selbst zu hemmen. Auf diese Weise können retrovirale Replikationsproteasen wirksam gehemmt werden.
  • Mehrere Klassen mimetischer Verbindungen sind vorgeschlagen worden, insbesondere zum Hemmen von Proteasen, wie zum Hemmen von HIV-Protease. Solche mimetischen Verbindungen schließen Hydroxyethylamin-Isostere und reduzierte Amid-Isostere ein. Siehe zum Beispiel EP-0-346847; EP-0-342541; Roberts et al. "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors," Science, 248, 358 (1990); und Erickson et al.,; Design Activity, and 2,8 A Crystal Structure of a C&sub2; Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science, 249, 527 (1990).
  • Mehrere Klassen mimetischer Verbindungen sind dafür bekannt, dass sie als Hemmer des proteolytischen Enzyms Renin brauchbar sind. Siehe zum Beispiel US-Nr. 4599198; UK-2184730; GB-2209752; EP-0-264795; GB-2200115 und US-SIR-H725. Jedoch ist es bekannt, dass obwohl Renin- und HIV-Proteasen beide als Aspartylproteasen klassifiziert werden, Verbindungen, welche wirksame Reninhemmer sind, im Allgemeinen nicht als wirksame HIV- Proteasehemmer voraussagbar sind.
    • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Virus hemmende Verbindungen und Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung retrovirale Protease hemmende Verbindungen und die Verwendung der neuartigen Verbindungen für die Herstellung einer Arznei zum Hemmen retroviraler Proteasen.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine retrovirale Protease hemmende Verbindung der Formel:
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon vorgesehen, worin die Stereochemie um die Hydroxygruppe (R) ist;
  • Y für O oder S steht;
  • R² Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste darstellt, welche Reste gegebenenfalls mit Halogen-, -OR&sup9;- oder SR&sup9;-Resten substituiert sind, worin R&sup9; einen Alkylrest darstellt; und
  • R¹ einen Methylrest darstellt und R1' und R1" unabhängig Wasserstoff oder einen Rest, wie für R¹ definiert darstellen; und R Alkanoyl-, Arylalkanoyl-, Aryloxyalkanoyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Heteroaroyl- oder Alkylaminocarbonylreste darstellt; oder
  • R¹ und R1' beide für Wasserstoff stehen und R1" für CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;-, Alkyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylreste oder die Seitenkette der Aminosäure Asparagin, S-Methylcystein oder den Sulfon- oder Sulfoxid-Derivaten davon, Histidin, Norleucin, Glutamin, Glycin, allo-Isoleucin, Alanin, Threonin, Isoleucin, Leucin, tert. -Leucin, Phenylalanin, Ornithin, allo-Threonin oder Valin steht; und R Arylalkoxycarbonyl- oder Heteroaroylreste darstellt; und
  • X für O oder C(R&sup5;)(R¹&sup7;) steht, worin R¹&sup7; Wasserstoff oder Alkylreste darstellt; und
  • R³ und R&sup4; unabhängig Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste darstellen; und R&sup5; einen Wasserstoffrest darstellt; oder
  • R³ einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest darstellen, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und
  • worin Alkyl allein oder in Kombination für einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest steht, der 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; Cycloalkyl allein oder in Kombination für einen cyclischen Alkylrest steht, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; Aryl allein oder in Kombination für einen nicht substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, oder Phenyl- oder Naphthylrest, substituiert mit einem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy- oder Aminorest steht; Heterocycloalkyl allein oder in Kombination für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Tetrahydrochinolinyl- oder Tetrahydroisochinolinylreste steht, welche Reste gegebenenfalls an einem substituierbaren Kohlenstoffatom mit Halogen, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder Oxo, an einem sekundären Ring-Stickstoffatom mit C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, oder an einem tertiären Ring- Stickstoffatom durch Oxido substituiert sind; und Heteroaryl allein oder in Kombination für Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidiniyl-, Furyl-, Thienyl-, Triazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Indolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinoxalinyl-, &beta;-Carbolinyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylreste steht, welche Reste gegebenenfalls an einem substituierbaren Kohlenstoffatom mit Halogen, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder Oxo, an einem sekundären Ring-Stickstoffatom mit C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, oder an einem tertiären Ring-Stickstoffatom durch Oxido substituiert sind.
  • Vorzugsweise steht R³ für Reste wie oben definiert, welche keine &alpha;-Verzweigung enthalten, z. B. wie in einem Isopropylrest oder einen t-Butylrest. Die bevorzugten Reste sind jene, welche eine -CH&sub2;-Komponente zwischen dem Stickstoff des Harnstoffs und dem verbleibenden Anteil des Rests enthalten. Solche bevorzugten Gruppen schließen Benzyl, Isobutyl, n-Butyl, Isoamyl und Cyclohexylmethyl ein, sind aber nicht darauf begrenzt.
  • Wie er hierin verwendet wird bedeutet der Begriff "Alkyl", allein oder in Kombination, einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, der 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für solche Reste schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert- Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl und Octyl ein. Der Begriff "Alkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkyletherrest, worin der Begriff Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele für geeignete Alkyletherreste schließt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy ein. Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet einen Alkylrest, welcher 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zyklisch ist. Der Begriff "Cycloalkylalkyl" bedeutet einen wie oben definierten Alkylrest, welcher durch einen Cycloalkylrest, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist. Beispiele für solche Cycloalkylreste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Der Betriff "Aryl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Phenyl- oder Naphthylrest, welcher gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy und Amino trägt, so wie Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4- (tert-Butoxy)phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Der Begriff "Aralkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen wie oben definierten Alkylrest, in welchem ein Wasserstoffatom durch einen wie oben definierten Arylrest ersetzt ist, wie Benzylyl und 2-Phenylethyl. Der Begriff "Aralkoxycarbonyl" allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest der Formel -C(O)-O-Aralkyl, in welchem der Begriff "Aralkyl" die oben gegebene Bedeutung hat. Ein Beispiel für einen Aralkoxycarbonylrest ist. Benzyloxycarbonyl. Der Begriff "Aryloxy" bedeutet einen Rest der Formel Aryl-O-, in welchem der Begriff Aryl die oben gegebene Bedeutung hat. Der Begriff "Alkanoyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen von einer Alkancarbonsäure abgeleiteten Acylrest, Beispiele dafür schließen Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und 4-Methylvaleryl ein. Der Begriff "Cycloalkylcarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, abgeleitet von einer monocyclischen oder überbrückten Cycloalkancarbonsäure, wie Cyclopropancarbonyl, Cyclohexancarbonyl und Adamantancarbonyl oder von einer benz-kondensierten monocyclischen Cycloalkancarbonsäure, welche gegebenenfalls substituiert ist durch beispielsweise Alkanoylamino, wie 1,2,3,4- Tetrahydro-2-naphthoyl, 2-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl. Der Begriff "Aralkanoyl" bedeutet einen Acylrest, abgeleitet von einer Aryl-substituierten Alkancarbonsäure, wie Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl (Hydrocinnamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2-Naphthyl)acetyl, 4-Chlorhydrocinnamoyl, 4-Aminohydrocinnamoyl und 4-Methoxyhydrocinnamoyl. Der Begriff "Aroyl" bedeutet einen von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest. Beispiele für solche Reste schließen aromatische Carbonsäuren, eine gegebenenfalls substituierte Benzoe- oder Naphthoesäure, wie Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6- (Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl, 3-Benzyloxy-2-naphthoyl, 3- Hydroxy-2-naphthoyl und 3-(Benzyloxyformamido)-2-naphthoyl ein. Der Heterocyclyl- oder Heterocycloalkylanteil einer Heterocyclylcarbonyl-, Heterocyclyloxycarbonyl-, Heterocyclylalkoxycarbonyl- oder Heterocyclylalkylgruppe ist eine gesättigte oder teilweise ungesättigte monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Verbindung, welche ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, welche gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy und Oxo und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (also -NH-) durch Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiärem Stickstoffatom (also =N-) durch Oxido substituiert ist, und welches durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Der Heteroarylanteil einer Heteroaroyl-, Heteroaryloxycarbonyl- oder einer Heteroaralkoxycarbonylgruppe ist eine aromatische monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Verbindung, welche die Heteroatome enthält und gegebenenfalls, wie oben bezüglich der Definition von Heterocyclyl definiert, substituiert ist.
  • Beispiele für solche Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl (z. B. Imidazol-4-yl, 1-Benzyloxycarbonylimidazol-4-yl) usw.), Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl (z. B. 2-Indolyl), Chinolinyl (z. B. 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 1-Oxido-2-chinolinyl), Isochinolinyl (z. B. 1-Isochinolinyl, 3-Isochinolinyl), Tetrahydrochinolinyl (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydro- 2-chinolyl), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolinyl), Chinoxalinyl, &beta;-Carbolinyl, Benzofurancarbonyl und Benzimidazolylre ste. Der Begriff "Cycloalkylalkoxycarbonyl" bedeutet eine von einer Cycloalkylalkoxycarbonsäure abgeleitete Acylgruppe der Formel Cycloalkylalkyl-O-COOH, worin Cycloalkylalkyl die oben gegebene Bedeutung hat. Der Begriff "Aryloxyalkanoyl" bedeutet einen Acylrest der Formel Aryl-O-alkanoyl, worin Aryl und Alkanoyl die oben gegebene Bedeutung haben. Der Begriff "Heterocyclyloxycarbonyl" bedeutet eine von Heterocyclyl-O-COOH hergeleitete Gruppe, worin Heterocyclyl wie oben definiert ist. Der Begriff "Heterocyclylalkanoyl" ist ein von einer Heterocyclyl-substituierten Alkancarbonsäure abgeleiteter Acylrest, worin Heterocyclyl die oben gegebene Bedeutung hat. Der Begriff "Heterocyclylalkoxycarbonyl" bedeutet einen Acylrest, abgeleitea von einem Heterocyclyl-substituierten Alkan-O-COOH, worin Heterocyclyl die oben gegebene Bedeutung hat. Der Begriff "Heteroaryloxycarbonyl" bedeutet einen Acylrest, abgeleitet von einer Carbonsäure, dargestellt durch Heteroaryl-O-COOH, worin Heteroaryl die oben gegebene Bedeutung hat. Der Begriff "Aminoalkanoyl" bedeutet eine Acylgruppe, abgeleitet von einer Amino-substituierten Alkancarbonsäure, worin die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylresten. Der Begriff "Halogen" bedeutete Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Begriff "austretende Gruppe" bezieht sich allgemein auf Gruppen, die durch ein Nucleophil wie ein Amin, ein Thiol oder ein Alkohol-Nucleophil leicht zu ersetzen sind. Solche austretenden Gruppen sind gut bekannt und schließen Carboxylate, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate, Tosylate, -OR und -SR ein. Bevorzugte austretende Gruppen werden hier wo angemessen angezeigt.
    • Herstellung von Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die Formel II oben, können unter Verwendung des folgenden allgemeinen Verfahrens hergestellt werden. Ein N-geschütztes Chlorketonderivat einer Aminosäure mit der Formel:
  • worin P eine Amino-Schutzgruppe darstellt und R² wie oben definiert ist, wird unter Verwendung eines passenden Reduktionsmittels zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Geeignete Amino- Schutzgruppen sind nach Stand der Technik gut bekannt und schließen Carbobenzoxy, Butyryl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl und Benzoyl ein. Eine bevorzugte Amino-Schutzgruppe ist Carbobenzoxy. Ein bevorzugtes N-geschütztes Chlorketon ist N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninchlormethylketon. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die Reduktionsumsetzung wird bei einer Temperatur von -10ºC bis 25ºC, vorzugsweise bei 0ºC, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die N-geschützten Chlorketone sind von Bachem, Inc., Torrance, California im Handel erhältlich. Alternativ können die Chlorketone durch das in S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973) dargestellte Verfahren hergestellt und nachfolgend unter Verwendung von nach Stand der Technik gut bekannten Verfahren N-geschützt werden.
  • Der sich ergebende Alkohol wird dann vorzugsweise bei Raumtemperatur mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittelsystem umgesetzt, um ein N-geschütztes Aminoepoxid der Formel:
  • herzustellen, worin P und R² wie oben definiert sind. Geeignete Lösungsmittelsysteme zum Herstellen des Aminoepoxids schließen Ethanol, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Gemische daraus ein. Geeignete Basen zum Herstellen des Epoxids aus dem reduzierten Chlorketon schließen Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalium-t-butoxid, DBU und ähnliche ein. Eine bevorzugte Base ist Kaliumhydroxid.
  • Das Aminoepoxid wird dann in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einer gleichen Menge oder vorzugsweise einem Überschuss von einem gewünschten Amin der Formel:
  • R³NH&sub2;,
  • worin R³ Wasserstoff darstellt oder wie oben definiert ist, umgesetzt. Die Umsetzung kann bei einer großen Bandbreite an Temperaturen, z. B. von 10ºC bis 100ºC durchgeführt werden, sie wird aber bevorzugt, aber nicht notwendigerweise, bei einer Temperatur durchgeführt, bei welcher das Lösungsmittel unter Rückfluss zu kochen beginnt. Geeignete Lösungsmittelsysteme schließen jene ein, in welchen das Lösungsmittel ein Alkohol ist, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Gemische daraus. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Isopropanol. Beispielhafte Amine, die der Formel R³NH&sub2; entsprechen, schließen Benzylamin, Isobutylamin, n-Butylamin, Isopentylamin, Isoamylamin, Cyclohexanmethylamin und Naphthylenmethylamin ein. Das sich ergebende Produkt ist ein 3-(N-geschütztes Amino)-3-(R²)-1-(NHR³)-propan-2- ol-Derivat (hiernach als Aminoalkohol bezeichnet), welches durch die Formel:
  • dargestellt werden kann, worin P, R² und R³ wie oben beschrieben sind.
  • Wo X entweder O oder C darstellt, können die passenden Analoge durch Umsetzen des oben beschriebenen Aminoalkohols mit einem Säurechlorid oder Anhydrid hergestellt werden, um den Analog zu bilden, in welchem X für C steht, oder mit einem Chlorformat oder Pyrocarbonat, wo X für O steht. Verfahren zum Umsetzen dieser Verbindungen mit einem Amin sind nach Stand der Technik gut bekannt. Beispiele für solche Verbindungen schließen t-Butylacetylchlorid, Acetanhydrid, t-Butylpyrocarbonat und Butylchlorformat ein. Diese Analoga können durch die Formeln:
  • dargestellt werden.
  • Das Derivat des Aminoalkohols und das entsprechende Schwefelanalog können durch die Formel:
  • dargestellt werden.
  • Nach Herstellen solcher Derivate wird die Amino-Schutzgruppe P unter Bedingungen entfernt, welche keine Wirkung auf den verbleibenden Anteil des Moleküls haben werden. Diese Verfahren sind nach Stand der Technik gut bekannt und schließen Säure-Hydrolyse und Hydrogenolyse ein. Ein bevorzugtes Verfahren bezieht Entfernen der Schutzgruppe, z. B. Entfernen einer Carbobenzoxy- Gruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium-auf- Aktivkohle in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie einem Alkohol, Essigsäure oder Gemischen daraus, ein. Wo die Schutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, kann sie unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. HCl oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, z. B. Dioxan oder Methylenchlorid, entfernt werden. Das sich ergebende Produkt ist das Aminsalzderivat. Nach Neutralisieren des Salzes wird das Amin dann mit einer Aminosäure oder einem entsprechenden Derivat davon umgesetzt, dargestellt durch die Formel (PN[CR1'R1"]tCH(R¹)COOH), worin t, R¹, R1' und R1" wie oben definiert sind, um die Anti-Virus-Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel:
  • herzustellen, worin t, X, P, R¹, R1', R1", R², R³, R&sup4;, R&sup5; und Y wie oben definiert sind. Bevorzugte Schutzgruppen sind in diesem Fall eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine t-Butoxycarbonylgruppe. Wo das Amin mit einem Derivat einer Aminosäure umgesetzt wird, z. B. wenn t = 1 und R1' und R1" beide für H stehen, so dass die Aminosäure eine &beta;-Aminosäure ist, können solche &beta;-Aminosäuren gemäss dem in-einer gleichzeitig anhängigen Anmeldung, U. S.- Seriennummer 07/345808, dargestellten Verfahren hergestellt werden. Wo t gleich 1 ist, eines von R1' und R1" für H steht und R¹ Wasserstoff darstellt, so dass die Aminosäure eine homo-&beta;-Aminosäure ist, können solche homo-&beta;-Aminosäuren durch das gleiche Verfahren hergestellt werden. Wo t gleich 0 ist und R¹ Alkyl, Cycloalkyl, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2; oder eine Aminosäureseitenkette darstellt, sind solche Substanzen gut bekannt und viele sind von Sigma- Aldrich kommerziell erhältlich.
  • Die N-Schutzgruppe kann nachfolgend falls gewünscht unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens entfernt und dann mit einem Carboxylat, dargestellt durch die Formel:
  • umgesetzt werden, worin R wie oben definiert ist und L eine passende austretende Gruppe darstellt, wie ein Halogenid. Vorzugsweise steht R, wo R¹ eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden &alpha;-Aminosäure darstellt, für eine 2-Chinolingruppen, abgeleitet aus N-Hydroxysuccinimid-2-chinolincarboxylat, also steht L für Hydroxysuccinimid. Eine Lösung aus dem freien Amin (oder Aminacetatsalz) und etwa 1,0 Äquivalenten des Carboxylats werden in einem passenden Lösungsmittelsystem gemischt und gegebenenfalls mit bis zu fünf Äquivalenten einer Base, wie zum Beispiel N-Methylmorpholin bei etwa Raumtemperatur behandelt. Passende Lösungsmittelsysteme schließen Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid und ähnliche, einschließlich Gemischen daraus ein.
  • Erwogene Äquivalente der oben für die Anti-Virus-Verbindungen und Derivate ebenso, wie für die Zwischenverbindung dargestellten allgemeinen Formel sind Verbindungen, die ihnen ansonsten entsprechen und die gleichen allgemeinen Eigenschaften haben, worin eine oder mehrere der verschiedenen R-Gruppen einfache Variationen der Substituenten sind, wie sie hierin definiert werden, z. B. worin R eine höhere Alkylgruppe als die angegebene darstellt. Zusätzlich ist, wo ein Substituent als Wasserstoff bezeichnet wird oder Wasserstoff sein kann, die genaue chemische Beschaffenheit eines Substituenten, welcher an der Position anders als Wasserstoff ist, z. B. ein Hydrocarbylrest oder ein Halogen, Hydroxy, Amino und eine ähnliche funktionelle Gruppe, nicht kritisch, solange es nicht die Gesamtaktivität und/oder das Syntheseverfahren negativ beeinflusst.
  • Die oben beschriebenen chemischen Umsetzungen werden als ihre umfassendste Anwendung zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung allgemein geoffenbart. Gelegentlich können die Umsetzungen nicht für jede innerhalb des offenbarten Umfangs eingeschlossene Verbindung wie beschrieben anwendbar sein. Die Verbindungen, für die dies zutrifft, werden durch den Fachmann leicht erkannt werden. In allen solchen Fällen können entweder die Umsetzungen durch dem Fachmann bekannte herkömmliche Modifizierungen z. B. durch angemessenen Schutz von störenden Gruppen, durch Wechseln zu alternativen herkömmlichen Reagentien, durch Routinemodifikationen von Umsetzungsbedingungen und ähnliches erfolgreich ausgeführt werden oder andere hierin offenbarte oder ansonsten herkömmliche Umsetzungen werden zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen dieser Erfindung anwendbar sein. In allen Herstellungsverfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder aus bekannten Ausgangsmaterialien leicht herstellbar.
  • Ohne weitere ausführliche Behandlung wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Ausmaß nutzen kann. Die folgenden bevorzugten, spezifischen Ausführungsformen sind daher als nur veranschaulichend, und nicht das Übrige der Offenbarung in irgendeiner Weise wie auch immer eingrenzend zu deuten.
  • Beispiele 1-13 veranschaulichen Verbindungen, worin X aber N statt O oder C (R¹&sup7;) darstellt. Wie jedoch in den Beispielen 14 und 15 gezeigt, kann der Stickstoff wie in den Beispielen 14 und 15 gezeigt, durch Ersetzen des Isocyanats R&sup4;NCO durch ein Säurechlorid oder Anhydrid, wo X für C steht, oder durch ein Chlorformat oder Pyrocarbonat, wo X für O steht, ersetzt werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Ferner sind, wie in den Beispielen 16 und 17 gezeigt, solche Verbindungen wirksame retrovirale Proteasehemmer.
  • Alle Reagentien wurden wie erhalten ohne Reinigung verwendet. Alle Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren wurden entweder an einem Varian VXR-300 oder VXR-400 magnetischen Kernresonanzspektrometer erhalten.
    • Beispiel 1
  • Zusätzliche exemplarische Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in Tabelle 1 aufgelistet. Diese Verbindungen wurden gemäss den folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt.
    • Allgemeines Verfahren für die Synthese von 1,3-Diamino-4-phenylbutan-2-ol-derivaten.
  • Ein Gemisch des Amins R³NH&sub2; (20 äguiv.) in trockenem Isopropylalkohol (20 ml/mmol umzuwandelndes Epoxid) wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann mit einem N-Cbz-Aminoepoxid der Formel:
  • aus einem Feststoffadditionstrichter über einen Zeitraum von 10- 15 Minuten behandelt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wurde die Lösung bei Rückflusstemperatur für zusätzliche 15 Minuten gehalten und der Fortschritt der Umsetzung durch TLC überwacht. In fast allen Fällen wurde die Umsetzung als nach diesem Zeitraum abgeschlossen befunden. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in vacuo konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das mit n-Hexan unter schnellem Rühren behandelt wurde, woraufhin sich die ringgeöffnete Substanz aus der Lösung niederschlug.
  • Der Niederschlag war im Allgemeinen innerhalb von 1 Std. abgeschlossen und das Produkt wurde dann durch Filtration an einem Büchner-Trichter isoliert und dann luftgetrocknet. Das Produkt wurde in vacuo weiter getrocknet. Dieses Verfahren ergibt Aminoalkohole von für die meisten Zwecke ausreichender Reinheit.
    • Allgemeines Verfahren für die Umsetzung von Aminoalkoholen mit Isocyanaten: Herstellung von Harnstoffen
  • Eine Lösung aus dem Aminoalkohol in Tetrahydrofuran (THF) wurde bei Raumtemperatur mit dem passenden Isocyanat der Formel R&sup4;NCO durch eine Spritze unter Stickstoff behandelt. Nachdem die Umsetzung für etwa 5 Min. rührte, wurde das Fortschreiten der Umsetzung durch TLC überwacht. In fast allen Fällen war die Umsetzung abgeschlossen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das erhaltene Produkt war für die meisten Zwecke von ausreichender Reinheit. Das Produkt kann durch Lösen in Ethylacetat und Waschen mit 5% wässeriger Citronensäure, Wasser und Kochsalzlösung weiter gereinigt werden. Das Lösungsmittel wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um den reinen Harnstoff zu ergeben.
    • Allgemeines Verfahren zum Entfernen der Schutzgruppen durch Hydrogenolyse mit Palladium-auf-Aktivkohle A. Alkohollösungsmittel
  • Das Cbz-geschützte Peptid-Derivat wurde in Methanol (ca. 20 ml/mmol) gelöst und 10% Palladium-auf-Aktivkohle Katalysator wird unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Umsetzungsgefäß wird versiegelt und 5 mal mit Stickstoff und dann 5 mal mit Wasserstoff gespült. Der Druck wird für 1-16 Stunden bei 50 psig gehalten und dann der Wasserstoff durch Stickstoff ersetzt und die Lösung durch ein Celite-Kissen filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um das feie Amino-Derivat in geeigneter Reinheit zu ergeben, um direkt in dem nächsten Schritt verwendet zu werden.
    • B. Essigsäure-Lösungmittel
  • Das Cbz-geschützte Peptid-Derivat wurde in kristallisierter Essigsäure (20 ml/mmol) gelöst und 10% Palladium-auf-Aktivkohle Katalysator wird unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Umsetzungsgefäß wird 5 mal mit Stickstoff und 5 mal mit Wasserstoff gespült und dann bei 40 psig für etwa 2 Std. gehalten. Der Wasserstoff wurde dann durch Stickstoff ersetzt und das Umsetzungsgemisch durch ein Celite-Kissen filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert und das sich ergebende Produkt in wasserfreiem Ether aufgenommen und 3 mal zu Trockenheit eingedampft. Das Endprodukt, das Acetatsalz, wurde in vacuo getrocknet und ist für die nachfolgende Umwandlung von ausreichender Reinheit.
    • Allgemeines Verfahren zum Entfernen der Boc-Schutzgruppe mit 4 N Salzsäure in Dioxan
  • Die Boc-geschützte Aminosäure oder das Peptid wird mit einer Lösung aus 4 N HCl in Dioxan unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Im allgemeinen ist die Entschützungsreaktion innerhalb von 15 Minuten abgeschlossen, der Fortschritt der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie (TLC) überwacht. Nach Abschluss werden das überschüssige Dioxan und HCl durch Abdampfen in vacuo entfernt. Die letzten Spuren von Dioxan und HCl werden am besten durch erneutes Abdampfen aus wasserfreiem Ether oder Aceton entfernt. Das so erhaltene Hydrochloridsalz wird in vacuo vollständig getrocknet und ist für weitere Umsetzung geeignet.
    • ECC/HOBt-Koppeln von Cbz-Asparagin (allgemeines Verfahren)
  • N-CBZ-(L-Asparagin) (1,10 äq.) und N-Hydroxybenzotriazol (HOBt) (1,5 äq.) werden in trockenem Dimethylformamid (DMF) (2-5 ml/mmol) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) (1,10 äq.) wird zu der rührenden Lösung zugegeben und bei 0ºC für 10 Minuten gehalten. Eine Lösung der Amino-Komponente (freies Amin), 1,0 äq. in DMF (1-2 ml/mmol) wird zugegeben. [Im Falle des Amin-hydrochlorids oder Acetatsalzes wird ein Äquivalent von N-Methylmorpholin ebenfalls zugegeben.] Das Umsetzungsgemisch wird bei 0ºC für 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur für etwa 5-6 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird dann in eine schnell rührende Lösung aus 60% gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (etwa 50 ml/- mmol) gegossen. Es bildet sich ein sofortiger weißer Niederschlag, welcher an einem Büchner-Trichter gesammelt wird und der Feststoff wird durchgehend mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat, Wasser, 5% wässeriger Citronensäurelösung und Wasser gewaschen. Das Produkt wird vollständig in vacuo getrocknet und wieder in DMF gelöst, filtriert und schlug sich durch Zugabe zu Wasser wieder nieder. Das niedergeschlagene Produkt wird durch Filtration isoliert, wieder mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet.
    • Allgemeines Verfahren zur Acylierung mit 2-Chinolincarbonsäure- N-hydroxysuccinimidester
  • Eine Lösung aus dem freien Amin (oder Aminacetatsalz) und 1,0 Äquivalenten von N-Hydroxysuccinimid-2-chinolincarboxylat in wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 1,5 Äquivalenten von NMethylmorpholin (NMM) bei Raumtemperatur behandelt. Das Fortschreiten der Umsetzung wurde durch TLC überwacht und als die Umsetzung beendet war, wurde das Umsetzungsgemisch mit zusätzlichem Dichlormethan verdünnt und die Lösung mit gesättigtem wasserfreien Natriumbicarbonat, 5% wässeriger Citronensäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das so erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert. Tabelle 1 Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt)
  • a Benzyloxycarbonyl
  • b 2-Chinolinylcarbonyl
    • Beispiel 2
  • Den in Beispiel 1 dargestellten allgemeinen Verfahren folgend, wurden die in Tabelle 2 dargestellten Verbindungen hergestellt. Tabelle 2 Tabelle 2 (fortgesetzt)
    • Beispiel 3
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurden die in Tabelle 3 aufgelisteten Verbindungen hergestellt. Tabelle 3
    • Eintrag R¹
  • Z CH&sub2;SO&sub2;CH&sub3;
  • 2 (R)-CH(OH)CH&sub3;
  • 3 CH(CH&sub3;)&sub2;
  • 4 (R,S)CH&sub2;SOCH&sub3;
  • 5 CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;
  • 6 CH&sub2;SCH&sub3;
  • 7 CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • 8 CH&sub2;CH&sub2;C(O)NH&sub2;
  • 9 (S)-CH(OH)CH&sub3;
    • Beispiel 4
  • Den allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurden die in Tabelle 4 dargestellten Verbindungen hergestellt. Tabelle 4 Tabelle 4 (fortgesetzt)
    • Beispiel 5
  • Die in Tabelle 5 aufgelisteten Verbindungen wurden gemäss den allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Tabelle 5
    • Beispiel 6
  • Die Verbindungen von Tabelle 6 wurden gemäß den in Beispiel 1 dargestellten allgemeinen Verfahren hergestellt, außer dass anstelle eines Isocyanats ein Isothiocyanat-Äquivalent verwendet wurde. Tabelle 6
    • Eintrag XHR&sup4;
  • 1. NHEt
  • 2. NHtBu
  • Die Cbz-Gruppe der in den Beispiel. 5 und 6 gezeigten Verbindungen kann, wie in Beispiel 1 beschrieben, entfernt werden und die sich ergebende Verbindung kann an eine gewünschte &alpha;- oder &beta;- Aminosäure oder ähnliches gekoppelt werden, um Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Beispiel 7 A. Herstellung von 4(4-Methoxybenzyl)itaconat
  • Ein 5 l Dreihals-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Additionstrichter mit konstantem Druck, Rücklaufkondensator, Stickstoffeinlass und mechanischen Rührer wurde mit Itaconanhydrid (660,8 g, 5,88 mol) und Toluol (2300 ml) beschickt. Die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und mit 4-Methoxybenzylalkohol (812,4 g, 5,88 mol) tropfenweise über einen Zeitraum von 246 Std. behandelt. Die Lösung würde bei Rückfluss für zusätzliche 1,5 Std. gehalten und dann wurden der Inhalt in drei 2 l Erlenmeyer-Kolben gegossen, um zu kristallisieren. Die Lösung durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen, woraufhin der gewünschte Mono-Ester kristallisierte. Das Produkt wurde durch Filtration an einem Büchner-Trichter isoliert und luftgetrocknet, um 850,2 g, 58% einer Substanz mit Fp. 83-85ºC zu ergeben, eine zweite Ernte, 17%, wurde nach Kühlen des Filtrats in einem Eisbad isoliert. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 300 MHz 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (s, 2H). B. Herstellung von Methyl-4(4-methoxybenzyl)itaconat
  • Ein 5 l Dreihals-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rücklaufkondensator, Stickstoffeinlass, Additionstrichter mit konstantem Druck und mechanischen Rührer wurde mit 4(4-Methoxybenzyl)itaconat (453,4 g, 1,81 mol) beschickt und mit 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (275,6 g, 1,81 mol) (DBU) tropfenweise behandelt, so dass die Temperatur nicht über 15ºC stieg. Zu diesem gerührten Gemisch wurde eine Lösung aus Methyliodid (256,9 g, 1,81 mol) in 250 ml Toluol aus dem Tropftrichter über einen Zeitraum von 45 Min. zugegeben. Die Lösung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für zusätzliche 3,25 Std. gerührt.
  • Das niedergeschlagene DBU-Hydroiodid wurde durch Filtration entfernt, mit Toluol gewaschen und das Filtrat in einen Trenntrichter gegossen. Die Lösung wurde mit gesättigtem, wässerigen NaHCO&sub3; (2 · 500 ml), 0,2 N HCl (1 X 500 ml) und Kochsalzlösung (2 · 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und dann das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Dies ergab ein klares, farbloses Öl, 450,2 g, 94%, dessen NMR mit der vorgegebenen Struktur übereinstimmend war. ¹H NNR (CDCl&sub3;) 300 MHz 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), ¹³C NMR (CDl&sub3;) 170,46, 166,47, 159,51, 133,55, 129,97, 128,45, 127,72, 113,77, 66,36, 55,12, 51,94, 37,64. C. Herstellung von Methyl-4(4-methoxybenzyl)-2(R)-methylsuccinat
  • Eine 500 ml Fisher-Porter-Flasche wurde mit Methyl-4(4- methoxybenzyl)-itaconat (71,1 g, 0,269 mol), Rhodium(R,R)- DiPAMP-Katalysator (204 mg, 0,269 mmol, 0,1 mol-%) und entgastem Methanol (215 ml) beschickt. Die Flasche wurde 5 mal mit Stickstoff und 5 mal mit Wasserstoff zu einem Enddruck von 40 psig gespült. Die Hydrierung begann sofort und nach ca. 1 Std. begann die Aufnahme nachzulassen, nach 3 Std. endete die Wasserstoffaufnahme und die Flasche wurde mit Stickstoff gespült, geöffnet und der Inhalt an einem Rotationsverdampfer konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben, das in kochendem Isooctan (ca. 200 ml, dies wurde zweimal wiederholt) aufgenommen, durch ein Celite- Kissen filtriert und das Filtrat in vacuo konzentriert wurde, um 66,6 g, 93% eines klaren, farblosen Öls zu ergeben, ¹H NMR (CDCl&sub3;) 300 MHz 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,95 (ddq, J = 5,7, 7,5, 8,7 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 8,1, 16,5 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 5,7, 16,5, Hz, 1H), 1,23 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
    • D. Herstellung von Methyl-2(R)-methylsuccinat
  • Ein 3 l Dreihals-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlass, mechanischen Rührer, Rücklaufkondensator und Additionstrichter mit konstantem Druck und wurde mit Methyl-4(4- methoxybenzyl)-2(R)-methylsuccinat (432,6 g, 1,65 mol) und Toluol (1200 ml) beschickt. Der Rührer wurde gestartet und die Lösung mit Trifluoressigsäure (600 ml) aus dem Tropftrichter über 0,25 Std. behandelt. Die Lösung nahm eine dunkelviolette Farbe an und die Innentemperatur stieg auf 45ºC. Nach Rühren für 2,25 Std. betrug die Temperatur 27ºC und die Lösung hatte eine rosa Farbe angenommen. Die Lösung wurde an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (2200 ml) und gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3; (1000 ml) verdünnt. Zusätzliches NaHCO&sub3; wurde zugegeben, bis die Säure neutralisiert war. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 1000 ml) extrahiert, um die Nebenprodukte zu entfernen und die wässerige Schicht wurde auf pH = 1,8 mit konz. HCl gesäuert. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (4 · 1000 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert, um eine farblose Flüssigkeit, 251 g, > 100%, zu ergeben, die durch einen Kurzwegdestillierapparat vakuumdestilliert wurde, Schnitt 1: Badtemperatur 120ºC bei > 1 mm, Kp. 25-29ºC; Schnitt 2; Badtemperatur 140ºC bei 0,5 mm, Kp. 95-108ºC, 151 g, [&alpha;]D bei 25ºC = +1,38ºC (c = 15,475, MeOH), [&alpha;]D = +8,48ºC (unverdünnt); Schnitt 3: Badtemperatur 140ºC, Kp. 108ºC, 36 g, [&alpha;]D bei 25ºC = +1,49ºC (c = 15,00, Me- OH), [&alpha;]D = +8,98ºC (unverdünnt). Schnitte 2 und 3 wurden kombiniert, um 189 g, 78% Produkt zu ergeben, ¹H NMR (CDCl&sub3;) 300 MHz 11,6 (brs, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (ddq, J = 5,7, 6,9, 8,0 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 8,0, 16,8 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 5,7, 16,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H). E. Herstellung von Methylitaconat
  • Ein 50 ml Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rücklaufkondensator, Stickstoffeinlass und magnetischen Rührstab wurde mit Methyl-4-(4-methoxybenzyl)itaconat (4,00 g, 16 mmol) beschickt. Die Lösung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann wurden die flüchtigen Substanzen in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die verbundenen wässerigen Extrakte wurde mit wässerigem Kaliumbisulfat auf pH = 1 gesäuert und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die verbundene Ethylacetatlösung wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde dann vakuumdestilliert, um 1,23 g, 75% reines Produkt zu ergeben, Kp. 85-87 bei 0,1 mm. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 300 MHz 6,34 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,38 (s, 2H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 177,03, 166,65, 129,220, 132,99, 52,27, 37,46: F. Curtius-Umlagerung von Methyl-2(R)-methylsuccinat: Herstel­lung von Methyl-N-Moz-&alpha;-methyl-&beta;-alanin
  • Ein 5 l Vierhals-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlass, Rücklaufkondensator, mechanischen Rührer, Additionstrichter mit konstantem Druck und Thermometeradapter wurde mit Methyl-2(R)-methylsuccinat (184,1 g, 1,26 mol), Triethylamin (165,6 g, 218 ml, 1,64 mol, 1,3 Äquivalenten) und Toluol (1063 ml) beschickt. Die Lösung wurde auf 85ºC erwärmt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus Diphenylphosphorylazid (346,8 g, 1,26 mol) über einen Zeitraum von 1,2 Std. behandelt. Die Lösung wurde bei der Temperatur für eine weitere Stunde gehalten und dann wurde das Gemisch mit 4-Methoxybenzylalkohol (174,1 g, 1,26 mol) über einen Zeitraum von 0,33 Std. aus dem Tropftrichter behandelt. Die Lösung wurde bei 88ºC für zusätzliche 2,25 Std. gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der Inhalt des Kolbens wurde in einen Scheidetrichter gegossen und mit gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3; (2 · 500 ml), 0,2 N HCl (2 · 500 ml), Kochsalzlösung (1 · 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 302,3 g, 85% des gewünschten Produkts als ein leicht braunes Öl zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) 300 MHz 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,2 (brm, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3H). G. Hydrolyse von Methyl-N-Moz-&alpha;-methyl-&beta;-alanin: Herstellung von &alpha;-Methyl-&beta;-alanin-hydrochlorid
  • Ein 5 l Dreihals-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rücklaufkondensator, Stickstoffeinlass und mechanischen Rührer wurde mit Methyl-N-Moz-&alpha;-methyl-&beta;-alanin (218,6 g, 0,78 mol), kristallisierter Essigsäure (975 ml) und 12 N-Salzsäure (1960 ml) beschickt. Die Lösung wurde dann auf Rückflusstemperatur für 3 Std. erhitzt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war (ca. 1 Std.), wurde die wässerige Phase von dem organischen Rückstand (Polymer) dekantiert und die wässerige Phase an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Nach Zugabe von Aceton zu dem konzentrierten Rückstand bildete sich ein leicht gelber Feststoff, der mit Aceton aufgeschlämmt wurde, und der weiße Feststoff wurde durch Filtration an einem Büchner-Trichter isoliert. Die letzte Spuren von Aceton wurde durch Evakuierung entfernt, um 97,7 g, 90% reines Produkt zu ergeben, Fp. 128,5-130,5ºC [&alpha;]D bei 25ºC = 9,0ºC (c = 2,535, Methanol). ¹H NMR (D&sub2;O) 300 MHz 3,29 (dd, J = 8,6, 13,0 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 5,0, 13,0 m Hz, 1H), 2,94 (ddq, J = 7,2, 5,0, 8,6 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H); ¹³C NMR (D&sub2;O) 180,84, 44,56, 40,27, 17,49. H. Herstellung von N-Boc-&alpha;-Methyl-&beta;-alanin
  • Eine Lösung aus &alpha;-Methyl-&beta;-alanin-hydrochlorid (97,7 g, 0,70 mol) in Wasser (1050 ml) und Dioxan (1050 ml) wurde zu einem pH von 8,9 mit 2,9 N NaOH-Lösung eingestellt. Die rührende Lösung wurde dann mit Di-tert-butylpyrocarbonat (183,3 g, 0,84 mol, 1,2 Äquivalenten) mit der ganzen Menge gleichzeitig behandelt. Der pH der Lösung wurde durch die periodische Zugabe von 2,5 N NaOH-Lösung zwischen 8,7 und 9,0 gehalten. Nach 2,5 Std. hatte sich der pH stabilisiert und die Umsetzung wurde als abgeschlossen bewertet. Die Lösung wurde an einem Rotationsverdampfer konzentriert (die Temperatur wurde bei < 40ºC gehalten). Das überschüssige Di-tert-butylpyrocarbonat wurde durch Extraktion mit Dichlormethan entfernt und dann wurde die wässerige Lösung mit kalter 1 N HCl gesäuert und sofort mit Ethylacetat (4 · 1000 ml) extrahiert. Das verbundene Ethylacetatextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert, um ein dickes Öl, 127,3 g, 90% Rohausbeute zu ergeben, das mit n-Hexan gerührt wurde, woraufhin sich Kristalle von reinem Produkt bildeten, 95,65 g, 67%, Fp. 76-78ºC, [&alpha;]D bei 25ºC = -11,8ºC (c = 2,4, EtOH). Eine zweite Ernte wurde durch Konzentration des Filtrats und Verdünnen mit Hexan, 15,4 g, für eine kombinierte Ausbeute von 111,05 g, 78% erhalten. ¹H NMR (Aceton D&sub6;) 300 MHz 11,7 (brs, 1H), 6,05 (brs, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,19 (d, J = 7,3 Hz, 3H); ¹³C NMR (Aceton D&sub6;) 177,01, 79,28, 44,44, 40,92, 29,08, 15,50. Elementaranalyse berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub4;: C, 53,19; H, 8,42; N, 6,89. Gefunden: C, 53,36; H, 8,46; N, 6,99.
    • I. Herstellung von N-4-Methoxybenzyloxycarbonyl-&alpha;-methyl-&beta;alanin
  • Eine Lösung aus N-4-Methoxybenzyloxycarbonyl-&alpha;-methyl-&beta;alaninmethylester (2,81 g, 10,0 mmol) in 30 ml von 25% wässerigem Methanol wurde mit Lithiumhydroxid (1,3 Äquivalenten) bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 2 Std. behandelt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser und Ether aufgenommen und die Phasen getrennt und die organische Phase verworfen. Die wässerige Phase wurde mit wässerigem Kaliumhydrogensulfat auf pH = 1,5 gesäuert und dann dreimal mit Ether extrahiert. Die kombinierte etherische Phase wurde mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 2,60 g, 97% N-4-Methoxybenzyloxycarbonyl-&alpha;-methyl-&beta;-alanin (N-Moz-AMBA) zu ergeben, welches durch Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt wurde, um 2,44 g, 91% reines Produkt zu ergeben, Fp. 96-97ºC, MH+ = 268. ¹H NMR (D&sub6;-Aceton/300 MHz) 1,16 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,70 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,92 (2H, 4, J = 8,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz).
    • J. Herstellung von Propanamid, 3-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)- N-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amin]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2- hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-[1S-[1R*(S*),2S]]-
  • N-Moz-AMBA (468 mg, 1,75 mmol) wurde in 5 ml DMF gelöst, HOBT (355 mg, 2,6 mmol) wurde zugegeben und die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Die Lösung wurde mit (336 mg, 1,75 mmol) EDC für 15 Minuten behandelt. Zu diesem wurden (612 mg, 1,75 mmol) von [2R,3S] 3-Amino-1-isoamyl-1-(t-butylcarbonyl)amino-4-phenyl-2- butanol in 10 ml DMF zugegeben und die Umsetzung für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde zu 5 ml konzentriert und das Produkt schlug sich durch Zugabe von 60% gesättigtem, wässerigem NaHCO&sub3; nieder. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit KHSO&sub4;, NaHCO&sub3;, NaCl (gesättigt) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, um 680 mg Rohprodukt zu ergeben, welches aus CH&sub2;Cl&sub2;, Et&sub2;O, Hexan kristallisiert wurde, um 300 mg reines Produkt zu ergeben.
    • Beispiel 8
  • Die Verbindungen von Tabelle 8 wurden gemäß dem unten aufgelisteten Verfahren und dem Verfahren, das in Beispiel 7 verwendet wurde hergestellt.
    • Propanamid, 3-[(1,1-Dimethylethyl)butoxycarbonyl]amino-N-[3- [[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2- hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-[1S-[1R*(S*),2S*]]- Teil A.
  • Eine Lösung aus N-t-Butyloxycarbonyl-2-(R)-methyl-3-aminopropionsäure (372 mg, 1,83 mmol) und N-Hydroxybenzotriazol (371 mg, 2,75 mmol) in 5 ml Dimethyhformamid wurde auf 0ºC gekühlt. Zu dieser wurde EDC (351 mg, 1,83 mmol) zugegeben und die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde eine Lösung aus 3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2(R)-hydroxy-1-(S)(phenylmethyl)propylamin in 5 ml Dimethylformamid zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Das Dimethylformamid wurde entfernt und durch 50 ml Ethylacetat ersetzt und die organische Phase wurde mit 5% Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 613 zug Produkt nach Umkristallisation aus Ethylacetat, Hexan zu ergeben (63% Ausbeute). M+Li 541.
    • Teil B. Herstellung von Propanamid, 3-Amino-N-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenyl- methyl)propyl]-2-methyl-, [IS-[1R*(S*), 2S*]]-hydrochlorid
  • Das Produkt aus Teil A. (577 mg, 1,08 mmol) wurde in 40 ml von 4 N HCl in Dioxan gelöst und die Lösung für 2 Stunden gerührt und konzentriert, um das Hydrochloridsalz in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
    • Teil C. Herstellung von Propanamid, 3-(2-Methylpropanoylamino)-N- [3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2- hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-, [1S-[1R*(S*),2S*]]-
  • Das Produkt aus Teil B. (236 mg, 0,5 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu diesem wurde N-Methylmorpholin (160 mg, 1,5 mmol) zugegeben, wonach sich ein Niederschlag bildete. Zu dieser Suspension wurde Isobutyrylchlorid (53,5 mg, 0,5 mmol) zugegeben und die Suspension für 15 Stunden gerührt. Die Suspension wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 195 mg Rohprodukt zu ergeben, welches an Silica-Gel mit 5% Methanolmethylenchlorid chromatographiert wurde, um 121,5 mg (50% Ausbeute) an Rohprodukt zu ergeben. M + Li 511. Tabelle 8 Tabelle 8 (fortgesetzt) Tabelle 8 (fortgesetzt)
    • Beispiel 9
  • Dem in Beispiel 7 dargestellten allgemeinen Verfahren folgend, wurden die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen hergestellt. Tabelle 9
    • Beispiel 10
  • Das unten dargestellte Verfahren wurde allgemein verwendet, um die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen herzustellen. Tabelle 10
  • * lle anstelle von t = Butylglycin
    • Beispiel 11 3-[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino-2-(R)- hydroxy-1(S)-(phenylmethyl)propylamin
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R¹ eine andere Alkylgruppe, als eine Alkylgruppe einer natürlich auftretenden Aminosäure-Seitenkette darstellt.
    • Teil A:
  • 3-[[(1,1-Dimethylethyl) amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino-2- (R)-hydroxy-1(S)-[N-(benzyloxycarbonyl)(phenylmethyl)propylamin] (4,7 g, 9,7 mmol) wurde mit 10% Pd-auf-Aktivkohle (200 mg) und konz. HCl (3 ml) in Ethanol (35 ml) kombiniert und bei 50 psi von Wasserstoff für 2,5 Std. hydriert. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Diotomeenerde filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert, um einen gelben, hygroskopischen Feststoff zu ergeben, 3,7 g, 100%.
    • Teil B. Butanamid, 2-[(Phenylmethyloxycarbonyl)amino]-N-[3-[[[(1,1- dimethylethyl)aminolcarbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1- (phenylmethyl)propyl-3,3-dimethyl-[1S-[1R*(R*),2S*]]-
  • N-Cbz-L-tert-Leucin (172 mg, 0,65 mmol) und N-Hydroxybenzotriazol (100 mg, 0,65 mmol) in DMF (3 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und EDC (115 mg, 0,60 mmol) wurde zugegeben. Nach 45 Min. wurden das Amin aus Teil A (193 mg, 0,50 mmol) und N-Methylmorpholin (60 ul, 0,55 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Std. gerührt und in eine Lösung aus 50% gesättigtem NaHCO&sub3; (25 ml) gegossen. Der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. Der Feststoff wurde an SiO&sub2; unter Verwendung von 2% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert. Die zugehörigen Fraktionen wurden zusammengenommen und konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben; 220 mg, MH&spplus; 597, TLC (SiO&sub2; 2% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) Rf = 0,2.
  • CHN erfordert: C, 68,42; H, 8,78; N, 9,39;
  • Gefunden: C, 68,03; H, 8,83; N, 9,33.
    • Teil C: Butanamid, 2-Amino-N-[3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3- methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl-3,3- dimethyl-[1S-[1R*(R*),2S*]]-
  • Das Produkt aus Teil B (570 mg, 0,95 mmol) und 4% Pd-auf- Aktivkohle (150 mg) in Ethanol (30 ml) wurde bei 5 psi für 2,75 Std. hydriert. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und an einem Rotationsverdampfer zu einem Öl konzentriert; 438 mg, 100%.
    • Teil D: Butanamid, 2-(Acetylamino)-N-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl- 3,3-dimethyl-[1S-[1R*(R*),2S*]]-
  • Das Produkt aus Teil C (206 mg, 0,41 mmol) und N-Methylmorpholin (45 ul, 0,41 mmol) wurden in CH&sub2;Cl&sub2; (2,5 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Acetanhydrid (39 ul, 0,41 mmol) wurde dann zugegeben und die Umsetzung für 30 Min. bei 0ºC gerührt, dann durfte sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde für 30 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Ethanol (2 ml) gelöst. Die Ethanollösung wurde langsam in 50% gesättigtes NaHCO&sub3; (20 ml) gegessen und heftig gerührt. Der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und mit Wasser, 5% Citronensäure und wieder mit Wasser gewaschen; 157 mg, 75%. CHN/1,5 H&sub2;O erfordert:
  • C, 63,24; H, 9,67, N, 10,54;
  • Gefunden: C, 63,40; H, 9,41; N, 10,39.
  • Butanamid, 2-Amino-N-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3- methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl-3,3- dimethyl-[1S-[1R*(R*),2S*]]- wurde auch mit den in Tabelle 12 gezeigten Acylgruppen gedeckelt.
    • Tabelle 12 Acylgruppe (R)
  • Benzyloxycarbonyl
  • Tert-Butoxycarbonyl
  • Acetyl
  • 2-Chinoylcarbonyl
  • Phenoxyacetyl
  • Benzoyl
  • Methyloxaloyl
  • Pivaloyl
  • Trifluoracetyl
  • Bromacetyl
  • Hydroxyacetyl
  • Morpholinylacetyl
  • N,N-Dimethylaminoacetyl
  • N-Benzylaminoacetyl
  • N-Phenylaminoacetyl
  • N-Benzyl-N-methylaminoacetyl
  • N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetyl
  • N-Methylcarbamoyl
  • 3-Methylbutyryl
  • N-Isobutylcarbamoyl
  • Succinoyl (3-Carboxypropionyl)
  • Carbamoyl
    • Beispiel 12 Herstellung von 3(S)-[N-(2-Chinolinylcarbonyl)-L-asparaginy]- amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-methylbutyl). Teil A:
  • Herstellung von N-3(S)-(Benzyloxycarbonyl)-amino-2(R)- hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-methylbutyl). Eine Lösung aus 20 g (67 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4- phenylbutan in 140 ml Isopropylalkohol wurde mit 83 g (952 mmol) Isoamylamin behandelt und für eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde gekühlt, konzentriert, Hexan wurde zugegeben und der sich ergebende Feststoff filtriert, um 22,4 g des gewünschten Produkts zu ergeben.
    • Teil B:
  • Herstellung von N-3(S)-(Benzyloxycarbonyl)-amino-2(R)- hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-methylbutyl)-N-(t-butyloxycarbonyl). Zu einer Lösung aus 22,4 g (58,3 mmol) Produkt von Teil A oben, 6,48 g (64,1 mmol) Triethylamin und 150 mg N,N- Dimethyl-4-aminopyridin in 200 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC wurden 12,7 g (58,3 mmol) Di-t-butylpyrocarbonat in 10 ml THF zugegeben. Nach 3,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt, Ethylacetat. zugegeben, mit 5% Citronensäure, gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 30 g Rohprodukt zu ergeben. Chromatographie an Silica-Gel unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan ergab 22,5 g (79%) des gewünschten Produkts.
    • Teil C:
  • Herstellung von N-3(S)-[N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginyl]- amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-methylbutyl)-N-(tbutyloxycarbonyl). Eine Lösung aus 22,5 g Produkt aus Teil B oben in 200 ml Ethanol wurde über 5,9 g von 10% Palladium-auf- Aktivkohle unter 50 psig Wasserstoff für eine Stunde hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um 15,7 g freies Amin zu ergeben. Dieses wurde in 130 ml DMF und 4,54 g (44,9 mmol) N-Methylmorpholin gelöst und zu einem Gemisch aus 13,3 g (4919 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-L-asparagin, 11,5 g (74,9 mmol) N-Hydroxybenzotriazol und 10,5 g (54,9 mmol) EDCl in 120 ml DMF bei 0ºC zugegeben, welches für eine Stunde vor der Zugabe präaktiviert worden war. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 0ºC und dann für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde in 1 l gesättigtes, wässeriges Natriumbicarbonat gegossen, der Feststoff wurde gesammelt, in Ethylacetat gelöst, mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat, 5% Citronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 16,7 g des gewünschten Produkts zu ergeben.
    • Teil D:
  • Herstellung von N-3(S)-[N-(2-Chinolinylcarbonyl)-L-asparaginyl]-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-methylbutyl)- N-(t-butyloxycarbonyl). Eine Lösung aus 16,7 g (28,0 mmol) aus Produkt aus Teil C in 250 ml Methanol wurde über 6,0 g von 10% Palladium-auf-Aktivkohle und unter 50 psig Wasserstoff für eine Stunde hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und die Lösung konzentriert, um 10,0 g freies Amin zu ergeben. Dieses wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst, 4,35 g (43 mmol) N-Methylmorpholin wurde zugegeben, gefolgt von 5,53 g (20,5 mmol) Chinolin-2- carbonsäure, N-Hydroxysuccinimidester. Dieses wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, das Lösungsmittel entfernt, Ethylacetat zugegeben und mit 5% Citronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 14 g Rohprodukt zu ergeben. Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan ergab 10,5 g (83%) des gewünschten Produkts.
    • Teil E:
  • Herstellung von N-3(S)-[N-(2-Chinolinylcarbonyl)-L-asparaginyl]-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-methylbutyl). Zu 80 ml von 4 N Salzsäure in Dioxan wurden 9,17 g (14,8 mmol) Produkt aus Teil D oben zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Produkt gummiartig. Die Lösungsmittel wurden entfernt, Diethylether zugegeben und entfernt und der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde zu 400 ml gesättigtem Natriumbicarbonat zugegeben, die Feststoffe wurden gesammelt, mit Aceton und Hexan gewaschen und in vacuo über P&sub2;O&sub5; getrocknet, um 4,75 g des gewünschten Produkts zu ergeben.
    • Beispiel 13
  • Dieses Beispiel veranschaulicht das Verfahren, das verwendet wird um Verbindungen herzustellen, in welchen die Stereochemie um die Hydroxylgruppe (S) ist.
    • Teil A:
  • Eine Lösung aus 3(S)-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino-1,2- (R)-epoxy-4-phenylbutan (1,00 g, 3,80 mmol) und Isobutylamin (5,55 g, 76 mmol, 20 äquiv.) in 10 ml Isopropylalkohol wurde auf 60ºC für 1 Std. erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in vacuo konzentriert und der Rückstand aus Hexan/- Methylenchlorid umkristallisiert, um 0,93 g, 73% von [2(S),3(S)]- N-[[[3-[(1,1-Dimethylethyl)carbamoyl]amino]]-2-hydroxy-4-phenylbutyl]N-[(3-methylbutyl)]amin zu ergeben, Fp. 91,3-93,0ºC.
    • Teil B:
  • Das Produkt aus Teil A (46,3 mg, 0,14 mmol) wurde in einem Gemisch aus 5 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methylenchlorid gelöst und mittels einer Spritze mit tert-Butylisocyanat (136,4 mg, 1,376 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und dann wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Das Produkt, TLC an SiO&sub2;, 1 : 1 Hexan : Ethylacetat hatte Rf = 0,74 und wurde direkt in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Teil C:
  • Das Rohprodukt aus Teil B wurde in 10 ml von 4 N Salzsäure in Dioxan aufgenommen und bei Raumtemperatur für 0,25 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssige Salzsäure wurden in vacuo entfernt, woraufhin das Produkt kristallisierte. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Aceton gewaschen und in vacuo zu 3-[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](2-methylpropyl)amino-2(S)-hydroxy-1(S)-(phenylmethyl)propylaminhydrochlorid getrocknet.
    • Teil D:
  • Eine Lösung aus N-CBZ-L-Asparagin (225,5 mg, 0,847 mmol) und N-Hydroxybenzotriazol (182,9 mg, 1,21 mmol) wurde in 2 ml Dimethylformamid gelöst und auf 0ºC gekühlt und dann mit EDC (170,2 mg, 0,898 mmol) für 10 Minuten behandelt. Dies Gemisch wurde dann mit 3-[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](2-methylpropyl)amino-2(S)-hydroxy-1(S)-(phenylmethyl)propylaminhydrochlorid (300,0 mg, 0,807 mmol) behandelt, gefolgt von N-Methylmorpholin (90,0 mg, 0,888 mmol) durch eine Spritze. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und dann in 20 ml schnell rührende 60% gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen, woraufhin sich ein weißer Niederschlag bildete. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 5% wässeriger Citronensäurelösung, Wasser gewaschen und dann in vacuo getrocknet, um 319 mg, 68% Butandiamid, N¹-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]- carbonyl](2-methylpropyl)amino]-2(S)-hydroxy-1(S)-(phenylmethyl)- propyl]-2(S)-[(benzyloxycarbonyl)amino] zu ergeben, Fp. 139- 141ºC, MH&spplus; m/z = 584.
    • Beispiel 14
  • Den obigen allgemeinen Verfahren folgend, aber ein Säurechlorid oder Anhydrid durch das Isocyanat oder ähnliche Ausgangsstoffe ersetzend, wurden die in Tabelle 16 gezeigten Verbindungen hergestellt. Tabelle 16
    • Beispiel 15
  • Den obigen allgemeinen Verfahren folgend, aber ein Chlorformat oder Pyrocarbonat durch das Isocyanat oder ähnliche Ausgangsstoffe ersetzend, wurden die in Tabelle 17 gezeigten Verbindungen hergestellt. Tabelle 17
    • Beispiel 16
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame HIV-Proteasehemmer. Unter Verwendung eines Enzymtests, wie unten beschrieben, hemmten die in den hier geoffenbarten Beispielen dargestellten Verbindungen das HIV-Enzym. Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre berechneten IC&sub5;&sub0;- Werte (hemmende Konzentration 50%, also die Konzentration, bei welcher die hemmende Verbindung die Enzymaktivität um 50% reduziert) werden in Tabelle 18 gezeigt. Das Enzymverfahren wird unten beschrieben. Das Substrat ist 2-Aminobenzoyl-Ile-Nle-Phe(p- NO&sub2;)-Gln-ArgNH&sub2;. Die positive Kontrolle ist MVT-101 (Miller, M. et al. Science, 246, 1149 (1989)). Die Testbedingungen sind wie folgt:
  • Testpuffer: 20 mM Natriumphosphat, pH 6,4
  • 20% Glycerol
  • 1 mM EDTA
  • 1 mM DTT
  • 0,1% CHAPS
  • Das oben beschriebene Substrat wird in DMSO gelöst, dann 10-fach in Testpuffer verdünnt. Die Endsubstratkonzentration in dem Test beträgt 80 uM.
  • HIV-Protease wird in dem Testpuffer auf eine Endenzymkonzentration von 12,3 nanomolar, basierend auf einem Molekulargewicht von 10780 verdünnt.
  • Die Endkonzentration von DMSO beträgt 14% und die Endkonzentration von Glycerol beträgt 18%. Die Testverbindung wird in DMSO gelöst und in DMSO auf lOx der Testkonzentration verdünnt; 10 ul des Enzympräparats werden zugegeben, die Substanzen gemischt und dann wird das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 15 Minuten inkubiert. Die Enzymreaktion wird durch die Zugabe von 40 ul Substrat initiiert. Der Anstieg an Fluoreszenz wird an 4 Zeitpunkten (0, 8, 16 und 24 Minuten) bei Umgebungstemperatur überwacht. Jeder Test wird in Duplikatmulden durchgeführt.
    • Tabelle 18 Verbindung IC&sub5;&sub0; (nanomolar)
  • 1. Butandiamid, N¹-[3-[[[(2,2-Dimethyl)propyl]- carbonyl](3-methylbutyl)amino)-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-, [1S- [1R*(2R*), 2S*]] 21 nM
  • 2. Butandiamid, N¹-[3-[(Butylcarbonyl)(cyclohexylme- thyl)-amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2- [(phenylmethyloxy)-carbonyl)amino]-, [1S- [1R*(2R*),2S*]] 696 nM
  • 3. Carbaminsäure, [3-[[4-Amino-1,4-dioxo-2-[(phenylmethyloxy)carbonyl]amino]butyl]amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl](phenylmethyl)-, butylester, [2R- [2R*,3S*(S*)]] 1,6 mM
    • Beispiel 17
  • Die Wirksamkeiten der in Tabelle 19 aufgelisteten Verbindungen wurden in dem oben beschriebenen Enzymtest und in einem CEM-Zellentest bestimmt.
  • Das HIV-Hemmungstestverfahren von akutinfizierten Zellen ist ein automatisierter, auf Tetrazolium basierender, kolorimetrischer Test, wie er im wesentlichen durch Pauwles et al. J. Virol. Methods 20, 309-321 (1988) berichtet wird. Tests wurden in Zellkulturschalen mit 96 Mulden durchgeführt. CEM-Zellen, eine CD4&spplus;-Zellinie, wurden in RPMI-1640-Medium (Gibco), ergänzt durch ein 10% fötales Kalbserum, wachsen gelassen und wurden dann mit Polybrene (2 ug/ml) behandelt. Ein 80 ul Volumen an Medium, enthaltend 1 · 10&sup4; Zellen, wurde in jede Mulde der Gewebekulturschale dispergiert. Zu jeder Mulde wurde ein 100 ul Volumen an Testverbindung, gelöst in Gewebekulturmedium (oder Medium ohne Testverbindung als Kontrolle) zugegeben, um die gewünschte Endkonzentration zu erhalten und die Zellen wurden bei 37ºC für 1 Stunde inkubiert. Eine gefrorene Kultur von HIV-1 wurde in Kulturmedium zu einer Konzentration von 5 · 10&sup4; TCID&sub5;&sub0; pro ml (TCID&sub5;&sub0; = die Dosis an Virus, die 50% der Zellen in Gewebekultur infiziert) verdünnt und ein 20 ul Volumen der Virusprobe (enthaltend 1000 TCID&sub5;&sub0; an Virus) wurde zu den Mulden, die Testverbindung enthalten und zu den Mulden, die nur Medium enthalten (infizierte Kontrollzellen) zugegeben. Mehrere Mulden erhielten Kulturmedium ohne Virus (nicht infizierte Kontrollzellen). Auf gleiche Weise wurde die intrinsische Toxizität der Testverbindung durch Zugeben von Medium ohne Virus zu mehreren Mulden, die Testverbindung enthielten bestimmt. Zusammenfassend enthielten die Gewebekulturschalen die folgenden Versuche:
  • In den Versuchen 2 und 4 betrugen die Endkonzentrationen von Testverbindungen 1, 10, 100 und 500 ug/ml. Es wurde entweder Azidothymidin (AZT) oder Dideoxyinosin (ddI) als positive Arzneikontrolle eingeschlossen. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und in Gewebekulturmedium verdünnt, so das die DMSO-Endkonzentration in keinem Fall 1,5% überschritt. DMSO wurde zu allen Kontrollmulden in einer angemessenen Konzentration zugegeben.
  • Nach Zugabe von Virus wurden die Zellen bei 37ºC in einer befeuchteten 5% CO&sub2;-Atmosphäre für 7 Tage inkubiert. Die Testverbindungen konnten an den Tagen 0, 2 und 5 falls gewünscht zugegeben werden. An Tag 7 nach Infektion wurden die Zellen in jeder Mulde resuspendiert und eine 100 ul Probe von jeder Zellsuspension wurde zum Testen entfernt. Ein 20 ul Volumen einer 5 mg/ml Lösung aus 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) wurde zu jeder 100 ul Zellsuspension zugegeben und die Zellen wurden für 4 Stunden bei 27ºC in einer 5% CO&sub2;-Umgebung inkubiert. Während dieser Inkubation wird MTT metabolisch durch lebende Zellen reduziert, was ein gefärbtes Formazanprodukt in der Produktion in der Zelle ergibt. Zu jeder Probe wurden 100 ul von 10% Natriumdodecylsulfat in 0,01 N HCl zugeben, um die Zellen zu lysieren und Proben wurden über Nacht inkubiert. Die Extinktion bei 590 nm wurde für jede Probe unter Verwendung eines Molecular Devices Mikroplattenlesers bestimmt. Die Extinktionswerte für jedes Mulcienset werden verglichen, um die Viruskontrollinfektion, nicht infizierte Kontrollzellenresponse ebenso wie Testverbindung durch Cytotoxizität und anti- Virus Wirksamkeit zu bewerten.
    • Tabelle 19 Verbindung Hemmung
  • 1. Butandiamid, N¹-[3-[[[(2,2-Dimethyl)propyl]carbonyl](3- methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2- [(2-chinolinylcarbonyl)amino]-, [1S-[1R*(2R*),2S*]] 100%
  • Den oben dargestellten Verfahren folgend wurden die folgenden Verbindungen ebenfalls hergestellt:
  • Carbaminsäure, [3-[[[4-Amino-1,4-dioxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butyl]amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl][(4-fluorphenyl)- methyl]-1,1-dimethylethylester, [2R-[2R*,3S*(S*)]]-
  • Carbaminsäure, [3-[[(4-Amino-1,4-dioxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butyl]amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl][(3-methylbutyl)]- 1,1-dimethylethylester, [2R-[2R*,3S*(S*)]]-
  • Carbaminsäure, [3-[[(4-Amino-1,4-dioxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butyl]amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl][(2-methylpropyl)]- 1,1-dimethylethylester, [2R-[2R*,3S*(S*)]]-
  • Carbaminsäure, [3-[[(4-Amino-1,4-dioxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butyl]amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl][(4-pyridyl- methyl)]-1,1-dimethylethylester, [2R-[2R*,3S*(S*)]]-
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame anti-Virus Verbindungen und insbesondere sind sie wirksame retrovirale Hemmer, wie oben gezeigt. Somit sind die betreffenden Verbindungen wirksame HIV-Proteasehemmer. Es wird erwogen, dass die betreffenden Verbindungen auch andere Viren hemmen werden, wie HIV, menschlichen T-Zellen Leukämievirus, Respirations- Synzytalvirus, Hepadnavirus, Zytomegalievirus und Picornavirus.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von Salzen, die aus den anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, verwendet werden. Diese Salze schließen die folgenden ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat. Auch können die basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen mit Wirkstoffen wie nied.-Alkylhalogeniden wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchorid, Bromiden und lodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloriden, Bromiden und lodiden, Aralkylhalogeniden wie Benzyl und Phenethylbromiden und anderen quaternisiert werden. In Wasser oder Öl lösliche oder dispergierbare Produkte werden dadurch erhalten.
  • Beispiele für Säuren, welche eingesetzt werden können, um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure ein. Andere Beispiele schließen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder mit organischen Basen ein.
  • Die tägliche Gesamtdosis, die einem Wirt in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht wird, kann Mengen von beispielsweise 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht täglich und üblicherweise 0,01 bis 1 mg betragen. Dosierungseinheitszusammensetzungen können solche Mengen an Submultiplen davon enthalten, um die tägliche Dosis zu bilden.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägersubstanzen kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosierungsform herzustellen, wird abhängig von dem behandelten Wirt und dem bestimmten Verabreichungsweg variieren.
  • Es versteht sich jedoch, dass der spezifische Dosierungsgrad für jeden bestimmten Patienten von einer Vielzahl an Faktoren abhängen wird, einschließlich der Wirksamkeit der spezifischen eingesetzten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, der Ernährung, Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Exkretionsrate, Arzneikombination und der Schwere der bestimmten therapierten Krankheit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosierungseinheitsformulierung verabreicht werden, die herkömmliche, nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel wie gewünscht enthalten. Topische Verabreichung kann auch die Verwendung transdermaler Verabreichung einbeziehen, wie transdermale Pflaster oder Iontophoresevorrichtungen. Der Begriff parenteral, wie er hierin verwendet wird, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
  • Injizierbare Präparate, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölartige Suspensionen können gemäss dem Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer- Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, nicht flüssige Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes milde, nicht flüssige Öl eingesetzte werden, einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure in der Herstellung von injizierbaren Verbindungen Verwendung.
  • Zäpfchen zur rektalen Verabreichung der Arznei können durch Mischen der Arznei mit einem geeigneten, nicht reizenden Arzneimittelträger wie Kakaobutter und Polyethylenglycolen hergestellt werden, welche bei normalen Temperaturen fest, aber bei rektaler Temperatur flüssig sind und daher im Rektum schmelzen und die Arznei freigeben werden.
  • Feste Dosierungsformen für orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulate einschließen. In solchen festen Dosierungsformen kann die wirksame Verbindung mit zumindest einem inerten Verdünnungemittel wie Sucrose, Lactose oder Stärke vermischt werden. Solche Dosierungsformen können wie in der normalen Praxis auch zusätzliche Substanzen ausser inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z. B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform auch Puffer umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Darmüberzügen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die nach Stand der Technik üblicherweise verwendete, inerte Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten. Solche Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe wie Benetzungsmittel, emulgierende und suspendierende Mittel und Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Geruchsstoffe umfassen.
  • Während die Verbindungen der Erfindung als einziger aktiver pharmazeutischer Wirkstoff verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einem oder mehreren Immunmodulatoren, Anti-Virus-Mitteln oder anderen Anti-Infektionsmitteln verwendet werden. Wenn sie als eine Kombinat ion verabreicht werden, können die therapeutischen Wirkstoffe als separate Zusammensetzungen formuliert werden, welche zur gleichen Zeit oder unterschiedlichen Zeiten gegeben werden, oder die therapeutischen Wirkstoffe können als eine einzige Zusammensetzung gegeben werden.
  • Die vorhergehenden Beispiele können durch Ersetzen der generisch oder spezifisch beschriebenen Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung für jene, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet werden, mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden.

Claims (9)

1. Verbindung, dargestellt durch die Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin die Stereochemie um die Hydroxygruppe (R) ist;
Y für O oder S steht;
R² Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste darstellt, welche Reste gegebenenfalls mit Halogen-, -OR&sup9;- oder SR&sup9;-Resten substituiert sind, worin R&sup9; einen Alkylrest darstellt; und
R¹ einen Methylrest darstellt und R1' und R1* unabhängig Wasserstoff oder einen Rest, wie für R¹ definiert darstellen; und R Alkanoyl-, Arylalkanoyl-, Aryloxyalkanoyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Heteroaroyl- oder Alkylaminocarbonylreste darstellt; oder
R¹ und R1' beide für Wasserstoff stehen und R1* für CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;-, Alkyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylreste oder die Seitenkette der Aminosäure Asparagin, S- Methylcystein oder den Sulfon- oder Sulfoxid-Derivaten davon, Histidin, Norleucin, Glutamin, Glycin, Allo-isoleucin, Alanin, Threonin, Isoleucin, Leucin, tert.-Leucin, Phenylalanin, Ornithin, Allo-threonin oder Valin steht; und R Arylalkoxycarbonyl- oder Heteroaroylreste darstellt; und
X für O oder C(R&sup5;)(R¹&sup7;) steht, worin R¹&sup7; Wasserstoff oder Alkylreste darstellt; und
R³ und R&sup4; unabhängig Alkyl-, Cycloalkyl- , Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste darstellen; und R&sup5; einen Wasserstoffrest darstellt; oder
R³ einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest darstellen, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und
worin Alkyl allein oder in Kombination für einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest steht, der 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; Cycloalkyl allein oder in Kombination für einen cyclischen Alkylrest steht, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; Aryl allein oder in Kombination für einen nicht substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, oder Phenyl- oder Naphthylrest, substituiert mit einem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy- oder Aminorest steht; Heterocycloalkyl allein oder in Kombination für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Tetrahydrochinolinyl- oder Tetrahydroisochinolinylreste steht, welche Reste gegebenenfalls an einem substituierbaren Kohlenstoffatom mit Halogen, C&sub1;- C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder Oxo, an einem sekundären Ring- Stickstoffatom mit C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub8;- Alkanoyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, oder an einem tertiären Ring-Stickstoffatom durch Oxido substituiert sind; und Heteroaryl allein oder in Kombination für Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidiniyl-, Furyl-, Thienyl-, Triazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Indolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinoxalinyl-, &beta;-Carbolinyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylreste steht, welche Reste gegebenenfalls an einem substituierbaren Kohlenstoffatom mit Halogen, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy oder Oxo, an einem sekundären Ring-Stickstoffatom mit C&sub1;- C&sub8;-Alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, oder an einem tertiären Ring-Stickstoffatom durch Oxido substituiert sind.
2. Verbindung von Anspruch 1, worin
R¹ einen Methylrest darstellt und R1' und R1* unabhängig Wasserstoff oder einen Rest, wie für R¹ definiert darstellen; und R für Alkanoyl-, Arylälkanoyl-, Aryloxyalkanoyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Heteroaroyl- oder Alkylaminocarbonylreste steht; oder
R¹ und R1' beide Wasserstoff darstellen und R1* Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; und R Arylalkoxycarbonyl- oder Heteroaroylreste darstellt; und
R³ und R&sup4; unabhängig Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste darstellen; und R&sup5; einen Wasserstoffrest darstellt; oder
R³ einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; und R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest darstellen.
3. Verbindung von Anspruch 2, worin
R¹ einen Methylrest darstellt und R1' und R1* unabhängig Wasserstoff oder einen Rest, wie für R¹ definiert darstellen; und R Acetyl-, Phenoxyacetyl-, 2-Naphthyloxyacetyl-; Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Chinolinylcarbonyl-, 2- Benzofurancarbonyl- oder N-Methylaminocarbonylreste darstellen; oder
R¹ und R1' beide Wasserstoff darstellen und R1* einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; und R Chinolinylcarbonyl- oder 2-Benzofurancarbonylreste darstellt; und
R² für CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;-, Isobutyl-, n-Butyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2-Naphthylmethyl- oder Cyclohexylmethylreste steht;
R³ für n-Pentyl-, n-Hexyl, n-Propyl-, i-Butyl-, Neopentyl-, i-Amyl-, n-Butyl-, Cyclohexylmethyl-, Benzyl-, Parafluorbenzyl-, Paramethoxybenzyl-, Paramethylbenzyl- oder 2-Naphthylmethylreste steht;
einen t-Butylrest darstellt; und R&sup5; einen Wasserstoffrest darstellt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
5. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 3 definierten Verbindung für die Herstellung einer Arznei zum Hemmen retroviraler Protease.
6. Verwendung gemäss Anspruch 5, worin die retrovirale Protease HIV-Protease ist.
7. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 3 definierten Verbindung für die Herstellung einer Arznei zur Behandlung einer retroviralen Infektion.
8. Verwendung gemäss Anspruch 7, worin die retrovirale Infektion eine HIV-Infektion ist.
9. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 3 definierten Verbindung für die Herstellung einer Arznei zur Behandlung von AIDS.
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