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DE69128036T2 - Verfahren zur herstellung von iminen, aldehyden und unsymmetrischen sekundären aminen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von iminen, aldehyden und unsymmetrischen sekundären aminen

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Publication number
DE69128036T2
DE69128036T2 DE69128036T DE69128036T DE69128036T2 DE 69128036 T2 DE69128036 T2 DE 69128036T2 DE 69128036 T DE69128036 T DE 69128036T DE 69128036 T DE69128036 T DE 69128036T DE 69128036 T2 DE69128036 T2 DE 69128036T2
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DE
Germany
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rhodium
amine
primary amine
hydrogenation
carbon
Prior art date
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Gerald Goe
James Keay
Michael Prunier
Steven Quimby
Eric Scriven
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Vertellus Specialties Inc
Original Assignee
Reilly Industries Inc
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Publication date
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Publication of DE69128036T2 publication Critical patent/DE69128036T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich im allgemeinen auf die Synthese von Iminzwischenprodukten, die für die Herstellung von Aldehyden und unsymmetrischen sekundären Aminen verwendbar sind und auch auf die Synthese von unsymmetrischen sekundären Aminen. Insbesondere betrifft die vorliegende Verbindung die Herstellung stabiler Imine durch Hydrierung einer Mischung aus einem Pyridincarbonitril und einem primären Amin in Gegenwart von Wasserstoff und eines rhodiumdotierten Hydrierungskatalysators und die nachfolgende Verwendung dieser Imine als Vorstufen von Aldehyden und sekundären Aminen.
  • Obgleich bei der Hydrierung das Auftreten von Imin-Zwischenstufen von Nitrilen angenommen wurde und Imine als Nebenprodukte der Hydrierung von Nitrilen in Gegenwart primärer Amine vermutet wurden, waren wirtschaftlich brauchbare Mengen bestimmter Iminprodukte, wie auch deren Isolierung oder Charakterisierung, aus der Hydrierung eines Pyridincarbonitrils und eines primären Amins unbekannt. Bei der Hydrierung von Benzonitril und Butylamin zur Herstellung verschiedener Amine in hoher Ausbeute identifizierten Rylander, P.N. und Hasbrouck, L., Eng. Tech. Bull. 11, 19 (1970) mittels Infrarot geringe Mengen von nicht weiter charakterisierten Iminen als gewissen unspezifischen Anteil der verschiedenen dabei gebildeten Verbindungen. Bei Verwendung eines Rhodiumkatalysators wurden diese verschiedenen Verbindungen nicht beobachtet. Darüber hinaus legt die Arbeit von Rylander und Hasbrouck nahe, daß bei der Hydrierung von Nitrilen in Gegenwart von Aminen die Aminprodukte fast quantitativ bevorzugt sind. Dagegen haben die Anmelder entdeckt, daß in Gegenwart von Rhodium und einem primären Amin hydrierte Pyridincarbonitrile unerwarteterweise in guter Ausbeute Imine bilden.
  • Zur Erklärung der Alkylaustauschreaktionen von Aminen wurden ebenfalls Imine als Zwischenprodukte vorgeschlagen. Murahashi, S., et al., J. Am. Chem. Soc., 105, 5002 (1983).
  • Die nach der Erfindung der Anmelder hergestellten Imine sind u. a. wertvolle Zwischenprodukte und Vorstufen. Beispielsweise sind bekanntlich gewisse freie Aldehyde instabil und reaktiv. So wird 3-Pyridincarboxaldehyd zur festen Carbonsäure, d. h. Niacin, oxidiert, wenn man in der Atmosphäre aussetzt. Die Verfestigung zeigt eine chemische Umwandlung an, die den Stoff für den beabsichtigten Zweck unbrauchbar macht. Demzufolge sind Aldehyde dieser Art schwierig zu handhaben. Imine können durch nukleophilen Angriff zu den entsprechenden Aldehyden hydrolysiert werden und werden oft als maskierte Aldehyde bezeichnet. Diese Eigenschaft der Imine macht sie zu idealen Aldehydvorstufen, die gelagert werden können, bis der Aldehyd benötigt wird. Zu diesem Zeitpunkt wird das Imin zwecks Bildung des Aldehyds hydrolysiert. Jedoch hat gerade diese Eigenschaft in der Vergangenheit einige Schwierigkeiten bei der Iminsynthese verursacht. Unter den Bedingungen der Synthese kann das Imin dazu neigen, zum Aldehyd hydrolysiert zu werden, so daß relativ wenig Iminprodukt erhalten wird.
  • Die Anmelder haben auch entdeckt, daß die Ausbeuten der gewünschten unsymmetrischen sekundären Amine aus der Hydrierung von Nitrilen überraschenderweise beträchtlich verbessert werden, wenn stabile Iminzwischenprodukte nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bekanntlich ergibt die Hydrierung von Nitrilen symmetrische sekundäre Amine. Schwoegler, E. J. und Adkins, H., J. Am. Chem. Soc., 61, 3499 (1939) lehrten, daß das Verhältnis von primären zu sekundären Aminen bei der Hydrierung von Nitrilen selten größer als 3:1 ist. Diese Forscher haben auch gezeigt, daß die Ausbeute primärer Amine durch Zusatz von Ammoniak gesteigert werden kann. Wenn Amine zum Nitril-Hydrierungsgemisch zugefügt werden, entstehen in wechselnden Mengen gemischte sekundäre Amine, weil die teilweise hydrierten Nitrile und die zugefügten Amine bei der Kombination zu sekundären Produkten miteinander konkurrieren. Demzufolge vermindern die gebildeten gemischten sekundären Amine die Ausbeute des gewünschten unsymmetrischen Produkts. Diese Ausbeuteverminderung wirkt sich besonders stark aus, wenn die Reaktanten teuer sind.
  • Die vorliegende Erfindung löst das Problem der störenden gemischten sekundären Amin-Nebenprodukte bei der Synthese von unsymmetrischen sekundären Aminen. Ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltes Iminzwischenprodukt kann isoliert und dann unter Anwendung von Transiminierungsverfahren zum Austausch einer Gruppe des Imins durch eine bevorzugtere abgewandelt werden. Das entstehende Imin kann dann weiter in überraschend guter Ausbeute zu dem gewünschten unsymmetrischen sekundären Amin hydriert werden. Den Anmeldern sind keine Berichte über Reaktionsverfahren zur Herstellung unsymmetrischer sekundärer Amine unter Verwendung stabiler Iminzwischenprodukte und deren Transiminierung vor der abschließenden Hydrierung bekannt.
  • Außer mit größerer Selektivität können die unsymmetrischen Aminprodukte auch besser und kostengünstiger hergestellt werden. Zur Reaktion mit dem Nitril kann in der typischerweise weniger quantitativen Iminsynthesestufe der Reaktion ein billigeres oder häufiger vorkommendes oder verfügbares primäres Amin-Edukt verwendet werden. Das bei der Transiminierung eingesetzte Amin kann dann teurer, weniger leicht verfügbar, usw. sein. Infolgedessen werden wertvolle Ressourcen geschont.
  • Es ist allgemein bekannt, daß die reduktive zwischenmolekulare Kupplung von Nitrilen und primären aliphatischen Aminen in Molverhältnissen von etwa 1:1 unsymmetrische sekundäre Amine nach der folgenden allgemeinen Reaktionsformel ergibt:
  • RCN + R'NH&sub2; + H&sub2; T RCH&sub2;NHR' + RCH&sub2;NH&sub2;.
  • Diese reduktiven Kupplungsreaktionen treten bekanntlich zwischen bestimmten Klassen von Nitrilen und bestimmten Klassen von Aminen auf. Jedoch sind den Anmeldern keine Beispiele von Berichten über reduktive Kupplung nicht aliphatischer Nitrile mit aromatischen Aminen unter Bildung eines unsymmetrischen sekundären Amins bekannt.
  • Beispielsweise ist in dem US-Patent Nr. 2,798,077, "Preparation of Methyl-(beta-picolyl)-Amine", erteilt an R. Schlapfer et al. in 1957, offenbart, daß 3-Cyanopyridin in Gegenwart von überschüssigem Methylamin und einem Raney-Nickel-Katalysator hydriert werden kann und N-Methyl-3-picolylamin und beta-Picolylamin ergibt. Danach muß das beta-Picolylamin abgetrennt werden.
  • Es wurde berichtet, daß aromatische Amine, die auch Nitrilgruppen enthalten, bei innermolekularer Nitrilreduktion unter Bildung von bizyklischen Systemen wie Indolen zyklisieren. Rylander, P. N., "Catalytic Hydrogenation Over Platinum Metals", page 215 (Adademic Press, 1967).
  • Kindler, K. und Hesse, F., Arch. Pharm., 271, 439 (1933) offenbarten die Synthese von sekundären und tertiären Aminen durch Hydrierung von Nitrilen. Zur Herstellung verschiedener Aminprodukte wurden primäre und sekundäre aliphatische Amine zu dem Reaktionsgemisch zugefügt. Um die Vielzahl der erhaltenen Produkte zu erklären, wurde ein intermediäres Aldim vorgeschlagen.
  • Es wurde gezeigt, daß aliphatische Nitrile reduktiv mit aromatischen und aliphatischen Aminen kuppeln. US-Patent Nr. 3,209,029 erteilt an Abramo et al. in 1965 offenbart die Synthese von Aminoalkylarylethylaminen durch Reduktion von Cyanoalkylarylacetonitrilen in Gegenwart von einem primären Amin.
  • Es ist weiterhin bekannt, daß gewisse Katalysatoren bei der Hydrierung von Nitrilen gewisse Aminprodukte begünstigen. So wurde die Bildung von symmetrischem sekundären Amin bei der Hydrierung von basischen Nitrilen wie 3-Cyanopyridin zu primärem Amin durch Verwendung eines Raney-Nickelkatalysators un die Gegenwart von Ammoniak verhindert. Es wurde auch beschrieben, daß verschiedene andere Katalysatoren, darunter Palladium- und Platinkatalysatoren, die Bildung sekundärer Amine begünstigen. Huber, W., J. Am. Chem. Soc., 66, 876 (1944).
  • Rylander und Hasbrouck haben die Selektivität des Katalysators für gewisse Aminprodukte bei der reduktiven Kupplung von Benzonitril und von aliphatischen Nitrilen in Gegenwart aliphatischer Amine besprochen. Hinsichtlich der Aminselektivität wurden Rhodium auf Kohlenstoff, Palladium auf Kohlenstoff und Platin auf Kohlenstoff untersucht. Während Rhodium und Platin für gewisse sekundäre Amine selektiv waren, zeigte sich Palladium als Katalysator für die reduktive Kupplung zur Bildung von Aminen allgemein als wenig geeignet.
  • Die reduktive intermolekulare Kupplung von aromatischen oder hetereoaromatischen Nitrilen mit primären aromatischen Aminen zur Bildung unsymmetrischer sekundärer Amine blieb jedoch unbekannt. Juday und Adkins haben sogar mitgeteilt, daß Anilin mit Nitrilen unter Bedingungen, die die Kupplung aliphatischer Amine mit Nitrilen bewirkten, nicht kuppelte. Juday, R. E. und Adkins, H., J. Am. Chem. Soc., 77, 4559 (1955). In einer anderen Arbeit berichtete Juday, daß bei Zusatz von primären Aminen zum Hydrierungsgemisch aromatischer Nitrile kein gemischtes sekundäres Amin gebildet wurde. Dagegen stieg die Ausbeute von Tetrahydrobenzamid an. Juday, R. E., Proc. Montana Acad. Sci., 7-8, 84 (1947-48).
  • Erfindungsgemäß haben die Anmelder ein Verfahren zur Herstellung einer sehr nützlichen Klasse von Iminverbindungen durch Hydrierung eines Gemisches eines 3-Cyanopyridins und eines primären Amins in Gegenwart eines rhodiumbeladenen Hydrierungskatalysators gefunden.
  • Die Anmelder fanden auch, daß die Ausbeute gewünschter unsymmetrischer sekundärer Amine beträchtlich verbessert werden kann, indem zunächst ein Iminzwischenprodukt synthetisiert wird, welches dann zu dem gewünschten Amin umgewandelt wird. Diese bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung einer unsymmetrischen sekundären Aminverbindung, z. B. von der Formel RCH&sub2;NHR², wobei R eine 3- Pyridylgruppe ist, durch Hydrierung einer Mischung von 3-Cyanopyridin und einem ersten primären Amin, z. B. von der Formel R'NH&sub2;, in Gegenwart eines rhodiumbeladenen Hydrierungskatalysators unter Bildung eines ersten stabilen Iminzwischenprodukts, z. B. mit der Formel RCH=NR', Transiminierung des entstehenden stabilen Iminzwischenproduktes mit einem zweiten primären Amin, z. B. von der Formel R²NH&sub2;, unter Bildung eines zweiten stabilen Iminzwischenproduktes, z. B. mit der Formel RCH=NR² und schließlich Hydrierung des zweiten stabilen Iminzwischenprodukts, um dadurch die unsymmetrische sekundäre Aminverbindung zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung eines Aldehyds aus einem nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Iminvorstufe. Die Aldehyde werden hergestellt durch Hydrierung eines Gemisches eines 3-Cyanopyridins und eines primären Amins in Gegenwart eines rhodiumdotierten Hydrierungskatalysators unter Bildung eines stabilen Iminzwischenproduktes, Abtrennung des Hydrierungskatalysators von dem Iminzwischenprodukt und Hydrolyse des Iminzwischenproduktes zu dem entsprechenden Aldehyd.
  • Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.
  • Eine erste Ausführungsform der Erfindung gibt ein Verfahren zur Herstellung einer Iminverbindung mit der Formel RCH=NR' an, wobei R eine 3-Pyridylgrupe und R' eine aliphatische oder aromatische Gruppe ist, mit den Schritten:
  • Bildung eines Gemisches eines 3-Cyanopyridins und eines primären Amins der Formel R'NH&sub2;;
  • Temperierung des Gemisches auf eine zur Bildung einer stabilen Iminverbindung der Formel RCH=NR' ausreichend hohen Temperatur in Gegenwart einer Wasserstoffquelle und eines rhodiumbelade nen Hydrierungskatalysators.
  • Der rhodiumdotierte Katalysator ist vorzugsweise Rhodium auf Kohlenstoff, besonders bevorzugt ungefähr 5 % Rhodium auf Kohlenstoff. Falls gewünscht, kann der Rhodiumkatalysator abgetrennt und unter Anwendung bekannter Rückgewinnungsverfahren für den späteren Gebrauch zurückgewonnen werden. Tatsächlich konnte Rhodium auf Kohlenstoff bei der reduktiven Kupplung von 3-Cyanopyridin mit N-Butylamin mehrmals ohne merklichen Verlust an katalytischer Aktivität zurückgewonnen werden.
  • Fast jedes primäre Amin kann als Amin verwendet werden, jedoch sind aromatische oder aliphatische Amine bevorzugt. Geeignete Amine sind z. B. Aniline und substituierte Aniline, N-Butylamin und p-Toluidin. Das Mol-Verhältnis des im Reaktionsgemisch vorhandenen primären Amins in bezug auf die molare Menge des Nitrils ist bevorzugt mindestens ungefähr 1:1, jedoch können andere Mol-Verhältnisse sich als vorteilhaft erweisen. Wenn das Amin zur Verwendung als Vorstufe oder Zwischenprodukt vorgesehen ist, dann ist das Amin bevorzugt ein relativ billiges, z. B. N-Butylamin. Ist das verwendete Amin ein niedrig siedendes, dann kann es zur Gewinnung des Iminproduktes verdampft werden. Des weiteren kann das überschüssige Amin kondensiert und zur späteren Verwendung zurückgewonnen werden.
  • Die in dem bevorzugten Verfahren dieser Ausführungsform angewendeten Drucke und Temperaturen können nach Gesichtspunkten der Bequemlichkeit und Ausführbarkeit gewählt werden und in der üblichen Weise von den Fachleuten auf diesem Gebiet optimiert werden. Ein Wasserstoffdruck im Bereich von 50 bis etwa 500 psig (350 bis 3500 kPa) wurde erfolgreich angewendet. Nach der bisherigen Erfahrung ist der bevorzugte Druck etwa 50 psig (350 kPa). Temperaturen im Bereich von etwa 20 bis etwa 100 ºC wurden angewendet und erwiesen sich als brauchbar. Die z. Z. bevorzugte Temperatur ist gegenüber der Umgebungstemperatur etwas erhöht, dies ist jedoch nicht notwendig.
  • Falls gewünscht, kann der Fortschritt der Reaktion über den Druckabfall verfolgt werden. Bevorzugt wird die Reaktion durch Verfahren, die dem Fachmann ohne weiteres zur Verfügung stehen, unterbrochen, nachdem etwa ein Äquivalent Wasserstoff verbraucht wurde. Ohne sich darauf zu beschränken, umfassen diese Verfahren: Senken des Druckes und damit der Wasserstoffbeschickung, Verminderung der Temperatur und/oder Entfernung des Hydrierungskatalysators.
  • Das Iminprodukt kann mittels gewöhnlicher Techniken, darunter Rekristallisation und Destillation, isoliert werden.
  • Danach kann das Produkt zum späteren Gebrauch als Reaktant, Endprodukt, Vorstufe usw. aufbewahrt werden. Wenn das stabile Imin wie unten beschrieben als Aldehydvorstufe vorgesehen ist, wird es häufig bevorzugt isoliert, damit es aufbewahrt werden kann, bis der Aldehyd benötigt wird. Das ist möglich, weil das Imin (oder der maskierte Aldehyd) häufig beträchtlich stabiler als der entsprechende Aldehyd ist und ohne merklichen Abbau beträchtlich länger gelagert werden kann.
  • Die oben beschriebene Ausführungsform ist anwendbar zur Synthese von Iminen für allgemeine Anwendungen als Zwischenprodukte, Vorstufen oder Endprodukte. Wie bemerkt, wurde gefunden, daß das Iminzwischenprodukt für die Herstellung von Aldehyden und unsymmetrischen sekundären Aminen überlegen ist. Daher betrifft eine zweite Ausgestaltung der Erfindung die Synthese unsymmetrischer sekundärer Amine, wobei zunächst eine Iminvorstufe nach der ersten Ausgestaltung der Erfindung hergestellt wird. Die Iminvorstufe kann dann zu dem gewünschten Amin verarbeitet werden. Zu den bevorzugten Verarbeitungsverfahren gehört die Transiminierung. Diese Reaktionsfolge führt zu unerwartet erhöhten Ausbeuten des gewünschten Amines bei entsprechender Abnahme der unerwünschten gemischten Nebenprodukte.
  • Die zweite Ausgestaltung der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer unsymmetrischen sekundären Aminverbin dung der Formel RCH&sub2;NHR¹ bereit, wobei R eine 3-Pyridylgruppe und R¹ eine aliphatische oder aromatische Gruppe ist, mit den Stufen:
  • Reagierenlassen eines Gemisches aus 3-Cyanopyridin und einem ersten primären Amin nach dem Verfahren der ersten Ausgestaltung der Erfindung unter Bildung eines ersten stabilen Imin- Zwischenprodukts;
  • Zusammenbringen des stabilen Imin-Zwischenproduktes mit einem zweiten primären Amin der Formel R²NH&sub2;, wobei R² eine aromatische Gruppe ist und Einstellung des so gebildeten Gemisches auf eine hinreichend hohe Temperatur und/oder einen hinreichenden Säuregrad zur Bildung eines zweiten stabilen Imin- Zwischenproduktes; und
  • Zusammenbringen des zweiten stabilen Imin-Zwischenproduktes mit einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators bei erhöhtem Druck und bei einer für die Bildung der sekundären Aminverbindung der Formel RCH&sub2;NHR² hinreichend hohen Temperatur.
  • Der rhodiumdotierte Hydrierungskatalysator kann Rhodium auf Kohlenstoff sein und kann nach der Hydrierungsstufe und vor der Transaminierungsstufe wiedergewonnen werden.
  • Das zweite primäre Amin ist bevorzugt ein Polyhalogenanilin wie ein Polyfluoroanilin, insbesondere 2,4-Difluoroanilin.
  • Wie besprochen, vermindern Nebenprodukte wie symmetrische sekundäre Amine die Ausbeute des gewünschten unsymmetrischen sekundären Amins. Je nach den relativen Elektroneneffekten der Gruppen R und R' kann der Ausbeuteverlust durch solche Nebenprodukte beträchtlich sein. Bei der zweiten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung kann durch Kombination der reduktiven intermolekularen Kupplung von Nitrilen und Aminen mit Transiminierungsverfahren (auch bekannt als Metathesis) ein für die Synthese der gewünschten unsymmetrischen sekundären Amine brauchbares Produkt aus dem, was vormals unerwünschte symmetrische Nebenprodukte waren, wiedergewonnen werden. Bei dieser Vorgehensweise wurde auch gefunden, daß N-(2.4- Difluorophenyl)-3-picolylamin und andere N-substituierte 3- Picolylamine, die sich durch direkte reduktive intermolekulare Kupplung der geeigneten Nitrile und primären aromatischen Amine bisher nicht leicht mit annehmbaren Ausbeuten herstellen ließen, mit stark verbesserter Ausbeute hergestellt werden können.
  • Bei der ersten Stufe der Reaktionsfolge wird im allgemeinen ein Imin der allgemeinen Formel RCH=NR' gebildet. Mit dem Transiminierungskonzept kann das stabile Imin-Zwischenprodukt mit einem zweiten primären Amin, R²NH&sub2;, unter Bildung eines zweiten stabilen Zwischenproduktes RCH=NR² und R'NH&sub2; verarbeitet werden. Das R'NH&sub2; kann dann durch Destillation oder Ansäuern und Extraktion entfernt und wiedergewonnen werden, wobei das gewünschte zweite Imin im Reaktionsgemisch angereichert wird. Das mit dem außergewöhnlich stabilen Zwischenprodukt RCH=NR² angereicherte Reaktionsgemisch kann dann weiter hydriert werden, um die Vorstufe zu dem unsymmetrischen sekundären Amin RCH&sub2;NHR² zu reduzieren. Die gesamte beispielhafte Reaktionsfolge kann folgendermaßen in drei Stufen dargestellt werden:
  • (a) RCN + R'NH&sub2; + H&sub2; T RCH=NR'
  • (b) RCH=NR' + R²NH&sub2; T RCH=NR² + R'NH&sub2;
  • (c) RCH=NR² + H&sub2; T RCH&sub2;NHR²
  • wobei R nicht aliphatisch ist, R' aliphatisch oder nicht aliphatisch sein kann und R² aromatisch sein kann aber nicht an R oder R' gebunden ist.
  • Die Teilstufe (a) verläuft nach der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Falls gewünscht oder notwendig, kann das Zwischenprodukt RCH=NR' (oder das Zwischenprodukt RCH=NR²) durch übliche Verfahren der Destillation oder Rekristallisation isoliert werden. Dies ist jedoch nicht notwendig.
  • Der Verlauf des Teilschrittes (b), des Transiminierungsschritts, bis zur vollständigen Umsetzung wird durch Elektroneneffekte beeinflußt. Wenn das R'NH&sub2;-Amin einen hinreichend niedrigen Siedepunkt hat (vorzugsweise niedriger als der des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels, aber zumindest niedriger als der des zweiten Amins R²NH&sub2;), kann es durch Erwärmen aus der Reaktionslösung ausgetrieben werden, wobei das bevorzugte Zwischenprodukt RCH=NR² im Reaktionsgemisch verbleibt. Ein anderes Verfahren, den zweiten Teilschritt zum gewünschten Umsetzungsgrad zu führen, basiert auf den Basizitätsdifferenzen aliphatischer und aromatischer Amine. Dieses Verfahren wird hauptsächlich angewendet, wenn das erste primäre Amin aliphatisch und das zweite aromatisch ist. Durch Zusatz von Säure zum Gemisch aus dem Zwischenprodukt RCH=NR' und dem aromatischen Amin ARNH&sub2; entsteht das Anil RCH=NAR und das basischere R'NH&sub2; als saures Salz. Dieses Gleichgewicht wurde von Singh et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 2091 (1986), gezeigt. Des weiteren kann konzentrierte HCL oder eine andere Säure zur Förderung der Transiminierung zugesetzt werden.
  • Die Hydrierungsstufe kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. des ersten primären Amins, durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann vor der Transaminierung abgetrennt und wiedergewonnen werden.
  • Eine weitere Ausgestaltung der zweiten Ausführungsform ist die Entdeckung der Anmelder, daß die anfängliche Hydrierungsreaktion (a) beträchtlich verstärkt werden kann, wenn ein aliphatisches Amin R'NH&sub2; verwendet wird. Dann führt die Verarbeitung des RCH=NR'-Zwischenproduktes mit dem Transiminierungsverfahren und einem zweiten primären Amin R²NH&sub2; zu stark verbesser ter Ausbeute der Aminvorstufe RCH=NR² und damit des unsymmetrischen sekundären Aminprodukts. Zu den Vorteilen bei der Verwendung eines aliphatischen Amins im Teilschritt (a) gehören: (1) Aliphatische Amine kuppeln wirksam in einem geringeren Molverhältnis zum Nitril (1:1), als z. B. aromatische Amine wie 2.4-Difluoroanilin oder andere Amine mit geringerem pka-Wert als R'NH&sub2;; (2) aliphatische Amine sind im allgemeinen billigere Ausgangsmaterialien; (3) durch die in der ersten Hydrierungsstufe erzielbaren größeren Ausbeuten werden die Gesamtausbeuten verbessert, (4) mit aliphatischen Aminen wird die Kinetik der ersten Hydrierung im Vergleich zu aromatischen Aminen verbessert; (5) durch Transiminierung mit verschiedenen zweiten primären Aminen können aus dem gleichen ursprünglichen Zwischenprodukt RCH=NR' viele verschiedene unsymmetrische sekundäre Amine hergestellt werden, während nicht aliphatische Gruppen schwieriger zu ersetzen sein könnten; (6) Amine mit funktionellen Gruppen, welche die anfängliche Reduktion nicht überstehen würden, wie -CHO und -CN, können bei der Transiminierungsstufe substituiert werden (wenn sie die Bedingungen dieser Stufe überstehen); (7) teure primäre aromatische Amine können wirksamer in der Transiminierungsstufe als in der anfänglichen Hydrierungsstufe verwendet werden.
  • Jedenfalls kann praktisch jedes Amin R'NH&sub2; in der Teilstufe (a) verwendet werden. Bisher bevorzugte primäre Amine sind aliphatische Amine wie n-Butylamin, t-Butylamin und Cyclohexylamin, wobei n-Butylamin besonders bevorzugt ist, weil es billig und niedrigsiedend ist. In der anfänglichen Hydrierungsstufe sind die aliphatischen Amine bevorzugt in einem Molverhältnis von etwa 1:1, bezogen auf das Nitril, zugegen. Dagegen werden aromatische Amine bevorzugt im Überschuß über etwa 1:1 verwendet. Die Transiminierungsstufe (b) erfordert ein Molverhältnis von etwa 1:1 des Imins zum zweiten primären Amin, wobei es auf die Art des zweiten Amins fast gar nicht ankommt.
  • Der Katalysator für die dritte Teilstufe, die Schlußhydrierung, kann jeder geeignete Hydrierungskatalysator sein. Solche Katalysatoren sind allgemein Edelmetallkatalysatoren, jedoch können andere brauchbar sein. Zu den bevorzugten Katalysatoren gehören solche, die Palladium, Platin und Rhodium enthalten, insbesondere Platin auf Kohlenstoff, Palladium auf Kohlenstoff oder Bariumsulfat, Rhodium auf Kohlenstoff oder Rhodium auf Aluminiumoxid.
  • Die Reaktionsbedingungen können die typischerweise bei der Hydrierung von Iminen angewendeten sein, wie erhöhter Druck von der Wasserstoffbeschickung und erhöhte Temperatur. Selbstverständlich können die Bedingungen in Abhängigkeit von der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit usw. optimiert werden.
  • Eine dritte Ausgestaltung der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridylaldehyd bereit, welches die Stufen:
  • Bildung eines Gemisches eines 3-Cyanopyridins und eines primären Amins und zur Reaktion bringen des Gemisches durch das Verfahren nach Anspruch 1 zur Bildung eines stabilen Iminzwischenproduktes der Formel RCH=NR', wobei R eine 3-Pyridylgruppe ist;
  • Abtrennung des Hydrierungskatalysators von dem Imin-Zwischenprodukt; und
  • Hydrolyse des Imin-Zwischenproduktes zu einem entsprechenden 3-Pyridylaldehyd umfaßt.
  • Der rhodiumdotierte Katalysator kann Rhodium auf Kohlenstoff sein, welches etwa 5 % des Kohlenstoffs ausmachen kann.
  • Das primäre Ammin ist bevorzugt ein aliphatisches Amin.
  • Die Hydrierungsstufe kann in Gegenwart eines Lösungsmittels stattfinden, welches auch das primäre Amin sein kann.
  • Imine sind bekannte Aldehydvorstufen. Jedoch sind Imine stabiler als Aldehyde und demzufolge als Form für die Lagerung erwünscht. Im Augenblick der Verwendung des Aldehydes wird das Imin einfach in Gegenwart einer Base hydrolysiert. Besonders vorteilhafte Anwendungen der vorliegenden Erfindung sind in den Beispielen 5 und 6 beschrieben. In diesen Beispielen wird N-Butyl-3-pyridylmethylenimin zu 3-Pyridincarboxaldehyd hydrolysiert, der ein besonders schädlicher, obwohl brauchbarer Aldehyd ist. Beispiel 5 beschreibt eine basische Hydrolyse, Beispiel 6 ist eine saure Hydrolyse.
  • Zum besseren Verständnis des Verfahrens nach der vorliegenden Erfindung wird auf die Beispiele, die spezifische Anwendungsfälle darstellen, Bezug genommen. Diese Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und es ist keine Beschränkung des Schutzbereichs oder der Breite der Erfindung beabsichtigt.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von N-(2,4-Difluorophenyl)-N-(3-pyridylmethylen)-imin
  • Ein Gemisch aus 3-Cyanopyridin (5,2 g), 2,4-Difluoroanilin (96,7 g) und 5 % Rhodium auf Kohlenstoff (0,5 g) wurde bei 60 psig (420 kPa) und 30 ºC 13 Stunden in einem Schüttelautoklaven mit Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat durch Gaschromatografie untersucht, wobei 3,6 g N-(2.4-Difluorophenyl)-N-(3-pyridylmethylen)-imin gefunden wurden.
    • BEISPIEL 2 Herstellung von N-(4-Methylphenyl)-N-(3-pyridylmethylen)-imin
  • Eine Mischung von 3-Cyanopyridin (20,8 g), 100 ml Methanol, p- Toluidin (21,4 g) und 5 % Rhodium auf Kohlenstoff (1,0 g) wurde bei 50 psig (350 kPa) und 50 ºC acht Stunden lang in einem Schüttelautoklaven mit Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Die gaschromatographische Analyse des Filtrats ergab 17,7 g N-(4-Methylphenyl)-N-(3-pyridylmethylen)-imin.
    • BEISPIEL 3 Herstellung von N-(3-Pyridylmethyl)-N-(3-pyridylmethylen)-imin, Transiminierung zu N-(2,4-Difluorophenyl)-N-(3- pyridylmethylen)-imin und Reduktion zu N-(2.4-Difluorophenyl)-N-(3-pyridylmethylen)-amin
  • (a) Eine Mischung von 3-Cyanopyridin (72,8 g), 350 ml Methanol, 2.4-Difluoroanilin (270,9 g) und 5 % Rhodium auf Kohlenstoff (3,5 g) wurde bei 50 psig (350 kPa) und 30 ºC dreißig Stunden lang mit Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Die gaschromatographische Analyse des Filtrats ergab 30,4 g N-(2,4-Diflurophenyl)-N-(3-pyridylmethylidin)- imin, 2,0 g N-(2.4-Difluorophenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-amin und 50,2 g N-(3-Pyridylmethyl)-N-(3-pyridylmethylen)-imin. Das Methanol wurde abdestilliert.
  • (b) Zu dem Rückstand wurde konzentrierte Salzsäure (60 ml) in destilliertem Wasser (200 ml) zugesetzt, um die Transiminierung zu fördern. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 ml 10prozentiger wässriger Natronlauge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • (c) Das so erhaltene Material, 350 ml Methanol und 5 % Palladium auf Kohlenstoff (5,0 g) wurden bei 400 psig (2800 kPa) und 35 ºC zwei Stunden lang in einem Schüttelautoklaven mit Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 59,0 g N-(2.4-Difluorophenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-amin erhalten wurden.
    • BEISPIEL 4 Herstellung von N-(Butyl)-N-(3-pyridylmethylen)-imin, Transiminierung zu N-(2.4-Difluorophenyl-n-(3-pyridylmethylen)-imin und Reduktion zu N-(2.4-Difluorophenyl)-N-(3-pyridylmethyl)-amin
  • (a) Eine Mischung von 3-Cyanopyridin (104,0 g), 500 ml Methanol, n-Butylamin (73,0 g) und 5 % Rhodium auf Kohlenstoff (10,0 g) wurde bei 50 psig (350 kPa) und 35 ºC sieben Stunden lang in einem Schüttelautoklaven mit Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Die gaschromatographische Analyse des Filtrates ergab 99,7 g N-(n-Butyl)-N-(3-pyridylmethylen)-imin und 18,2 g N-(3-Pyridylmethylen)-N-(3-pyridylmethylen)-imin. Methanol und überschüssiges n-Butylamin wurden abdestilliert.
  • (b) Zu diesem Konzentrat wurden Methylenchlorid (600 ml), Wasser (300 ml), konzentrierte Salzsäure (75 ml) und 2.4-Difluoroanilin (117 g) zugefügt. Das Gemisch wurde drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde abgetrennt, mit 10 %iger wässriger Natronlauge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der sich ergebende braune Festkörper in 450 ml Methanol gelöst.
  • (c) Dieser Lösung wurden 5 % Palladium auf Kohlenstoff (6,0 g) zugefügt und das Gemisch bei 400 psig (2800 kPa) und 32 ºC zwei Stunden lang in einem Schüttelautoklaven mit Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde destilliert und ergab 21,7 g (30 %) N-(2.4-Difluorophenyl)-N-(3-pyridylmethyl) -amin.
    • BEISPIEL 5 Herstellung von 3-Pyridincarboxaldehyd durch alkalische Hydrolyse
  • Das nach dem Schritt (a) des obigen Beispiels 4 hergestellte N-Butyl-N-(3-pyridylmethylen)-imin (18,6 g, 0,1 Mol) wurde in Wasser (100 ml) und in Gegenwart von NaOH (0,2 Mol) unter Rückfluß erhitzt. Butylamin wurde durch Destillation zurückgewonnen. Die Lösung wurde abgekühlt und das Produkt mit Dichloromethan (3 x 50 ml) extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurden die zusammengefaßten Extrakte abdestilliert und 3-Pyridincarboxaldehyd als klare farblose Flüssigkeit erhalten.
    • BEISPIEL 6 Herstellung von 3-Pyridincarboxaldehyd durch saure Hydrolyse
  • Das nach Schritt (a) des obigen Beispiels 4 hergestellte N- Butyl-N-(3-pyridylmethylen)-imin (18,6 g, 0,1 Mol) wurde in Wasser (100 ml) in Gegenwart von HCl (1,1 Mol) unter Rückfluß erhitzt, bis durch Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden konnte. Nach Abkühlen und pH-Einstellung wurde die Lösung mit Dichloromethan (3 x 50 ml) extrahiert. Nach Vereinigung wurden die organischen Extrakte abdestilliert und getrocknet. Der 3-Pyridincarboxaldehyd wurde bei 95 bis 97 ºC und 15 mm Hg (2 kPa) destilliert und als klare farblose Flüssigkeit erhalten.

Claims (24)

1. Verfahren zur Herstellung einer Iminverbindung mit der Formel RCH=NR', wobei R eine 3-Pyridylgruppe und R' eine aliphatische oder aromatische Gruppe ist, mit den Schritten:
Bildung eines Gemischs aus einem 3-Cyanopyridin und einem primären Amin der Formel R'NH&sub2;;
Temperierung des Gemisches auf eine zur Bildung einer stabilen Iminverbindung der Formel RCH=NR' ausreichend hohen Temperatur in Gegenwart einer Wasserstoffquelle und eines rhodiumbeladenen Hydrierungskatalysators.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der rhodiumbeladene Katalysator Rhodium auf Kohlenstoff ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der rhodiumbeladene Katalysator etwa 5 % Rhodium auf Kohlenstoff ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das primäre Amin ein aromatisches Amin ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das primäre Amin ein aliphatisches Amin ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, welches außerdem die Schritte der Abtrennung und der Wiedergewinnung des Hydrierungskatalysators umfaßt.
7. Verfahren zur Herstellung einer unsymmetrischen sekundären Aminverbindung der Formel RCH&sub2;NHR¹, wobei R eine 3-Pyridylgruppe und R¹ eine aliphatische oder aromatische Gruppe ist mit den Schritten:
Zur Reaktion bringen eines Gemisches von 3-Cyanopyridin und einem ersten primären Amin mittels des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Erzeugung eines ersten stabilen Iminzwischenproduktes;
Zusammenbringen des stabilen Iminzwischenproduktes mit einem zweiten primären Amin der Formel R²NH&sub2;, wobei R² eine aromatische Gruppe ist, und veranlassen, daß das so gebildete Gemisch auf einer hinreichend hohen Temperatur und/oder hinreichend sauer ist, damit sich ein zweites stabiles Iminzwischenprodukt bildet; und
Zusammenbringen des zweiten stabilen Iminzwischenproduktes mit einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators bei erhöhtem Druck und bei einer Temperatur, die hinreichend hoch ist, daß sich dabei die sekundäre Aminverbindung der Formel RCH&sub2;NHR² bildet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das zweite primäre Amin ein Polyhalogenanilin ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Polyhalogenanilin ein Polyfluoroanilin ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Polyfluoroanilin 2,4- Difluoroanilin ist.
11. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der rhodiumbeladene Hydrierungskatalysator Rhodium auf Kohlenstoff ist.
12. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Hydrierung des zweiten Iminzwischenproduktes in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators aus der Gruppe, bestehend aus Platin auf Kohlenstoff, Palladium auf Kohlenstoff oder Bariumsulfat, Rhodium auf Kohlenstoff und Rhodium auf Aluminiumoxid ist.
13. Verfahren nach Anspruch 7 mit den weiteren Schritten der Abtrennung und Wiedergewinnung des rhodiumbeladenen Hydrierungskatalysators nach der Hydrierung, jedoch vor der Transiminierung.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Hydrierung in Gegenwart eines Lösungsmittels geschieht.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Lösungsmittel das erste primäre Amin ist.
16. Verfahren nach Anspruch 14, mit dem weiteren Schritt der Entfernung des Lösungsmittels nach der Abtrennung und Wiedergewinnung und vor der Transiminierung.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Transiminierung in Gegenwart von Salzsäure geschieht.
18. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das erste primäre Amin ein primäres aliphatisches Amin ist.
19. Verfahren zur Herstellung. von 3-Pyridylaldehyd mit den Schritten:
Bildung eines Gemisches eines 3-Cyanopyridins und eines primären Amins und zur Reaktion bringen des Gemisches durch das Verfahren nach Anspruch 1 zur Bildung eines stabilen Iminzwischenproduktes der Formel RCH=NR', wobei R eine 3-Pyridylgruppe ist;
Abtrennung des Hydrierungskatalysators von dem Iminzwischenprodukt; und
Hydrolyse des Iminzwischenproduktes zu einem entsprechenden 3-Pyridylaldehyd.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei der rhodiumbeladene Katalysator Rhodium auf Kohlenstoff ist.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei der rhodiumbeladene Katalysator etwa 5 % Rhodium auf Kohlenstoff ist.
22. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das primäre Amin ein aliphatisches Amin ist.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Hydrierung in Gegenwart eines Lösungsmittels geschieht.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Lösungsmittel das primäre Amin ist.
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