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DE69112068T2 - Verfahren zur Herstellung eines Artikels für medizinische Anwendungen aus Copolymeren aus Lactid und E-Caprolacton. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Artikels für medizinische Anwendungen aus Copolymeren aus Lactid und E-Caprolacton.

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DE69112068T2
DE69112068T2 DE69112068T DE69112068T DE69112068T2 DE 69112068 T2 DE69112068 T2 DE 69112068T2 DE 69112068 T DE69112068 T DE 69112068T DE 69112068 T DE69112068 T DE 69112068T DE 69112068 T2 DE69112068 T2 DE 69112068T2
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DE
Germany
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lactide
caprolactone
copolymer
purified
process according
Prior art date
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DE69112068T
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Dirk Grijpma
Albert Pennings
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Tate and Lyle PLC
Original Assignee
Rijksuniversiteit Groningen
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gegenstands aus einem Copolymer aus Lactid und ε-Caprolacton für medizinische Anwendungszwecke.
  • Ein Verfahren dieses Typs ist in JP-58-122643 offenbart. In dieser Veröffentlichung ist beschrieben, daß Filme und Blätter, die als antiadhäsives Material verwendet werden, aus einem Lactid/ε-Caprolacton-Copolymer hergestellt werden können. Bei einer Operation werden das Blatt oder der Film zwischen Organe oder Gewebebereiche gelegt, die postoperativ nicht zusammenwachsen dürfen. Zu diesem Zweck werden Copolymere aus Monomeren synthetisiert, die in einem Gewichtsverhältnis von 25 bis 75 Teilen Lactid zu 25 bis 25 Teilen ε-Caprolacton in der Gegenwart von Zinnoctoat bei einer Temperatur von 160ºC polymerisiert sind.
  • In der Chirurgie besteht ein Bedarf in bestimmten Anwendungsgebieten für Materialien, die biokompatibel und biologisch abbaubar sind, ohne daß toxische Substanzen beim Abbau freigesetzt werden, wobei die Materialien allerdings eine hohe Zugfestigkeit und hohe Elastizität aufweisen sollen. Das in JP-A-58-122643 beschriebene Material ist für eine Reihe von Anwendungen ungeeignet, weil dieses Material nicht die gewünschte Zugfestigkeit und Elastizität aufweist.
  • In US 4 057 537 und WO-A-84/03411 ist beschrieben, wie Copolymere aus gereinigtem L-(-)-Lactid und gereinigtem ε- Caprolacton bei einer Temperatur oberhalb des Schemlzpunkts des Lactids synthetisiert werden. Gemäß US 4 057 537 kann eine niedrigere Polymerisationstemperatur gewählt werden, dann allerdings nur bei einer Polymerisation in Suspension oder Lösung in einem inerten Medium. Diese niedrigere Temperatur wird als ungünstig angesehen und soll weniger erwünschte Polymere ergeben.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren anzugeben, das ein Copolymer ergibt, welches eine höhere Zugfestigkeit aufweist, als dies bisher im Stand der Technik bekannt war, und das sich zur Herstellung von Materialien für flexible Implantate wie einen Meniskus, künstliche Hautteile oder ein künstliches Blutgefäß eignet.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird dies dadurch bewerkstelligt, daß das Copolymer durch eine Synthese erhalten wird, die man als eine Masse-Synthese bei einer Temperatur von 80ºC bis zu einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts des Lactids durchführt.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Gegenstands aus dem Copolymer eines Lactids und von ε-Caprolacton für medizinische Anwendungszweke, wobei man:
  • - das Lactid und das ε-Caprolacton reinigt,
  • - das gereinigte Lactid und das gereinigte ε-Caprolacton in ein Gefäß überführt und das gereinigte Lactid und gereinigte Caprolacton durch Synthese in Masse bei einer Temperatur von ca. 80ºC bis zu einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts des Lactids reagieren läßt, um ein Copolymer zu bilden, und
  • - das Copolymer zu einem Gegenstand formt.
  • Dadurch wird es in überraschender Weise ermöglicht, ein Copolymer zu erhalten, das ein Molekulargewicht von 500000 bis 1000000 aufweist, welches eine Zugfestigkeit von mindestens 34 MPa mit einem hohen Dehnungswert am Bruchpunkt vereinigt.
  • Die Synthese wird bei 80ºC bis zu einer Temperatur unterhalb des Schnelzpunkts des Lactids durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur unterhalb 98ºC.
  • Unter dem Begriff "Masse-Synthese" wird hier eine Synthese verstanden, wobei das Reaktionsmedium keine Lösungsmittel enthält und die Synthese auch nicht in Suspension oder Emulsion durchgeführt wird.
  • Es kann ein Gegenstand aus dem Copolymer in jeder bekannten Weise hergestellt werden. Bekannte Verfahren umfaßen Spritzgußformung, Heißformung, Schneiden, Mahlen, Sägen und auch eine Synthese in einer Form, die im wesentlichen die Gestalt aufweist, die der Gegenstand annehmen muß.
  • Gemäß der Erfindung können das Lactid und das ε-Caprolacton in jedem gewünschten Gewichtsverhältis zugefügt werden, und sie sind vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 10:90 bis 99,1:0,1 und noch bevorzugter in einem Verhältnis von 45:55 bis 55:45 zugefügt.
  • Falls Copolymere mit kleinen Mengen an ε-Caprolacton hergestellt sind, z.B. mit 2 bis 5 Mol%, ist das Ergebnis ein Material, das hohe Werte für den Modul und die Zug- und Stoßfestigkeit aufweist. Es kann dann beispielsweise für die Herstellung von Knochenplatten und -schrauben verwendet werden.
  • Im allgemeinen wird die Synthese in der Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Der Katalysator kann aus allen Katalysatoren ausgewählt sein, die sich für Lactone und Carbonate eignen, wie sie aus der einschlägigen technischen Verfahrensweise dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Beispiele solcher Katalysatoren sind die in US 4 539 981 und EP-A-108635 beschriebenen Katalysatoren, welche hiermit durch Bezugnahme aufgenommen sind, d.h. Zinnoctoat, Antimontrifluorid, Zinkpulver, Dibutylzinnoxid und Zinnoxalat.
  • Ein bevorzugter Katalysator besteht aus einer Verbindung gemäß der Formel I:
  • worin M ein Metallion, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und gleich der Wertigkeit des Metallions, die Gruppen R¹ und R², unabhängig voneinander oder nicht, eine Alkyl-, Aryl- oder cycloaliphatische Gruppe und R³ eine Alkyl-, Aryl- oder cycloaliphatische Gruppe oder ein Wasserstoffatom sind. Ferner ist es möglich, daß die Alkyl-, Aryl- oder cycloaliphatischen Gruppen, die R¹, R² oder R³ bilden, Halogen-Substituenten aufweisen.
  • Noch bevorzugter wird ein Katalysator gemäß Formel I verwendet, worin M Zn²&spplus;, R¹ eine tertiäre Butylgruppe, R² eine Ethylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, wobei die Verbindung dann Bis (2,2-dimethyl-3,5-heptandionato-O,O¹)zink heißt, oder worin M Sn²&spplus;, R¹ und R2 eine Methylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, wobei die Verbindung dann Bis (2,4-pentandionato-O,O') zinn(II) heißt.
  • Zinnoctoat ist ein Katalysator zweiter Wahl.
  • Der Katalysator liegt in einer Menge von 10&supmin;&sup7; bis 10&supmin;³ und vorzugsweise von 10&supmin;&sup5; Mol/Mol vor, bezogen auf die Monomeren.
  • Die Synthese wird vorzugsweise fortgesetzt, bis weniger als 0,1 Gew.% Restmonomer in der Reaktionsmischung verbleiben. Im allgemeinen dauert dies 100 bis 400 Stunden. Die benötigte Polymerisationszeit hängt von der Polymerisationstemperatur ab. Ausserdem hängt die Zeit von der Konzentration des Katalysators ab.
  • Das Lactid kann aus L-Lactid, D-Lactid, DL-Lactid und Mischungen davon ausgewählt sein.
  • Die Lactid- und ε-Caprolacton-Monomeren werden vor Gebrauch gereinigt, um Verunreinigungen zu beseitigen. Im Falle des Lactids läßt sich die Reinigung beispielsweise durch Umkristallisation aus über Natrium getrocknetem Toluol durchführen. ε-Caprolacton kann beispielsweise durch Destillation über CaH&sub2; bei vermindertem Druck unter einer N&sub2;- Atmosphäre gereinigt werden.
  • Vorzugsweise werden die beiden Monomeren gereinigt, bis ihre Kontamination durch eine Hydroxylgruppen enthaltende Verunreinigung weniger als 1 ppm beträgt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können zusätzliche weitere Monomere der Reaktionsmischung in Mengen von 0 bis 50 Gew.% zugefügt werden. Diese Monomeren sind vorzugsweise aus weiteren Lactonen ausgewählt, wie aus Glycolid, Dioxanon, 1,4-Dioxan-2,3-dion, β-Propiolacton, Tetramethylglycolid, β-Butyrolacton, γ-Butyrolacton oder Pivalolacton oder aus zyklischen Carbonaten wie aus Trimethylencarbonat, 2,2-Dimethyltrimethylencarbonat und dgl.
  • Die Lactone können aus den optisch reinen Isomeren oder aus zwei oder mehr optisch verschiedenen Isomeren bestehen.
  • Ferner können, in einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, Comonomere auf Basis von Hydroxycarboxylsäuren inkorporiert werden. Eine solche Einverleibung ist beispielsweise in Mengen von 0 bis 50 Gew.% möglich, beträgt aber vorzugsweise nicht mehr als 10%. Die genannten Comonomeren können z.B. aus der Gruppe ausgewählt sein, die besteht aus:
  • α-Hydroxybuttersäure,
  • α-Hydroxyisobuttersäure,
  • α-Hydroxyvaleriansäure,
  • α-Hydroxyisovaleriansäure,
  • α-Hydroxycapronsäure,
  • α-Hydroxyisocapronsäure,
  • α-Hydroxy-α-ethylbuttersäure,
  • α-Hydroxy-α-methylvaleriansäure,
  • α-Hydroxyheptansäure,
  • α-Hydroxyoctansäure,
  • α-Hydroxydecansäure,
  • α-Hydroxymyristinsäure,
  • α-Hydroxystearinsäure oder aus Kombinationen davon.
  • Das sich ergebende Material kann durch Zumischung von Fasermaterial in die Reaktionsmischung oder durch Vereinigung des sich ergebenden Materials, durch Verschmelzen oder auf sonstige Weise, mit Faserverstärkungsmaterial verstärkt werden. Das Fasermaterial kann aus allen möglichen biokompatiblen Fasern und vorzugsweise aus hochorientierten, starken und harten Fasern ausgewählt sein. Die Fasern können biologisch abbaubar sein oder nicht. Entsprechende Beispiele sind Polylactid-Fasern, Polyglycolid-Fasern, Fasern aus Lactid/Glycolid-Copolymeren und Fasern aus Copolymeren von Lactid und Trimethylencarbonat. Das Fasermaterial kann in der Form loser Fasern, in Form von Matten, gewebten oder gestrickten textilen Strukturen oder in Form sonstiger Faserprodukte vorliegen.
  • Es können auch übliche Füllstoffe, Inhibitoren, Freisetzungsmittel usw. der Mischung zugefügt werden.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Gegenstände finden zahlreiche Anwendungen, erweisen sich aber als besonders vorteilhaft, wenn sie auf biomedizinischen Gebieten eingesetzt werden. Beispiele sind Implantate zur Reparatur eines Meniskus oder Blutgefäßes, Spannstützen oder künstliche Hautteile. Spannstützen sind kleine Spiralen, die eingesetzt werden, um (coronare) Arterien offen zu halten, die Ablagerungen auf Innenwänden aufweisen. Eine Verwendung bei einer Magenwand-Rekonstruktion ist ebenfalls möglich.
  • Es ist auch möglich, Nervenführungsleitungen aus den Comonomeren herzustellen. Eine Nervenführungsleitung ist ein kleines Rohr, das eingesetzt werden kann, um einen Nervenstrang, der durch eine Fraktur oder auf sonstige Weise zerbrochen worden ist, durch das Rohr hindurch erneut zusammenwachsen zu lassen, worauf das Rohr abgebaut wird.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele noch weiter erläutert.
  • Die intrinsische Viskosität wurde in Chloroform bei 25ºC mit einem Ubbelohde-Viskosimeter gemessen.
  • Monomeren-Umsatz und Copolymer-Zusammensetzung wurden durch ¹H-NMR bei 300 MHz in Lösungen in deuteriertem Chloroform ermittelt.
  • Die Durchschnittslängen der Monomeren-Sequenzen wurden durch ¹³C-NMR bei 75 MHz ermittelt.
  • Thermische Eigenschaften wurden mit einem Perkin Elmer DSC-7 ermittelt, wobei Proben von 5 bis 10 mg mit einer Geschwindigkeit von 20ºC pro Minute erwärmt wurden.
  • Das Druckbelastungsverhalten wurde an einem Instron 4301 Zugfestigkeitstestgerät bestimmt, wobei Proben von 4 x 50 x 1 mm, die aus Platten von 3 x 10 x 0,1 cm geschnitten wurden, die durch Druckformung bei Raumtemperatur erhalten worden waren, mit einer Geschwindigkeit des Querkopfs von 10 mm/min gemessen wurden. Der Festigkeitswert (d.h. der Spannungswert), der Dehnungswert beim Bruch und die Endzugfestigkeit wurden aus diesen Messungen ermittelt.
  • Die dynamische Thermoanalyse wurde an einem Rheometrics RSA- II DMTA durchgeführt. Bei der Zugbelastung unter einer konstanten Last von 50 g wurden die Proben von 4 x 50 x 1 mm, die durch Druckformung erhalten und herausgeschnitten worden waren, einer oszillierenden Belastung mit einer Maximalamplitude von 0,5% und einer Frequenz von 1 Hz ausgesetzt. Die Erwärmungsgeschwindigkeit betrug 5ºC/min.
  • Die Beispiele II, III, IV, VI und VIII gehören nicht zur Erfindung; sie liegen ausserhalb des Rahmens der Ansprüche und sind lediglich als Vergleichsbeispiele angegeben.
    • Beispiel I
  • L-Lactid (CCA, Niederlande) wurde durch Umkristallisation aus über Natrium getrocknetem Toluol gereinigt. ε-Caprolacton (Janssen Chemica, Belgien) wurde durch Trocknen über CaH&sub2; und Destillieren unter vermindertem Druck in einer Stickstoff- Atmosphäre gereinigt. Die Monomeren wurden in einem Verhältnis von 50:50 Mol/Mol in silanierte Glasampullen gegeben, die unter Vakuum gesetzt wurden. Zinnoctoat (Sigma Corp., USA) war in einer Menge von 1 x 10&supmin;&sup5; Mol Katalysator pro Mol Monomer zugefügt worden.
  • Die Reaktion wurde 60 Tage lang bei einer Temperatur von 80ºC durchgeführt.
  • Infolge des Reaktivitätsunterschieds zwischen L-Lactid und ε- Caprolacton reagierten bevorzugt zuerst das Lactid und erst danach das ε-Caprolacton. Dies ergibt Copolymere, die eine blockartige Struktur und eine Durchschnittssequenzlänge von 11,0 für das L-Lactid und von 5,5 für das ε-Caprolacton aufweisen. Die intrinsische Viskosität betrug 11,5 dl/g.
    • Beispiel II
  • Das Verfahren von Beispiel I wurde bei einer Reaktionstemperatur von 110ºC durchgeführt. Im wesentlichen vollständige Umsetzung (bis zu einem Gewichtsprozentsatz von weniger als 2% Restmonomer) war nach 10 Tagen erreicht, worauf die Reaktion angehalten wurde. Es wurden Copolymere mit einer Block-Struktur gebildet, die eine Durchschnittssequenzlänge von 8,5 für das L-Lactid und von 3,7 für das ε-Caprolacton aufwiesen. Die intrinsische Viskosität betrug 9,9 dl/g.
  • Wahrscheinlich ist die Sequenzlänge bei 110ºC kürzer als diejenige von bei 80ºC erhaltenen Polymeren, und zwar wegen eines höheren Umesterungsgrades bei der Reaktion. Die Tatsache, daß der Reaktivitätsunterschied zwischen L-Lactid und ε-Caprolacton bei höheren Temperaturen weniger ausgeprägt ist, mag ebenfalls eine Rolle spielen. Eine längere Sequenzlänge steht im Zusammenhang mit einer höheren Kristallinität und somit mit einer höheren Härte. Infolgedessen ist das Polymermaterial des Beispiels I starrer als das Polymermaterial des Beispiels II, wohingegen das Material des Beispiels II zäher ist als das Material von Beispiel I.
    • Beispiel III
  • Das Verfahren von Beispiel I wurde bei einer Reaktionstemperatur von 120ºC 5 Tage lang durchgeführt, bis der Restmonomergehalt weniger als 2 Gew.% betrug. Es wurden Copolymere mit einer Block-Struktur gebildet, die eine Durchschnittssequenzlänge von 5,5 für das L-Lactid und von 2,5 für das ε-Caprolacton aufwiesen. Die intrinsische Viskosität betrug 7,8 dl/g.
    • Beispiel IV
  • Das Verfahren von Beispiel I wurde bei einer Reaktionstemperatur von 160ºC 2 Tage lang durchgeführt, bis der Restmonomergehalt weniger als 2 Gew.% betrug. Es wurden Copolymere mit einer Block-Struktur gebildet, die eine Durchschnittssequenzlänge von 3,9 für das L-Lactid und von 2,1 für das ε-Caprolacton aufwiesen. Die intrinsische Viskosität betrug 3,4 dl/g.
  • Es kann aus den Sequenzlängen der Blöcke in den Polymeren der Beispiele I bis IV gefolgert werden, daß die Kette blockartiger wird, wenn die Reaktionstemperatur erniedrigt ist. Im Ergebnis verbessern sich die mechanischen Eigenschaften und insbesondere der Zugfestigkeitswert. Die mechanischen Eigenschaften des Polymers aus Beispiel II sind vergleichbar mit den Eigenschaften von z.B. Estane , eines Typs eines in biomedizinischer Anwendung eingesetzten Polyurethans.
    • Beispiel V
  • Das Reaktionsprodukt aus Beispiel I wurde durch Druckformung bei 200ºC verarbeitet, worauflangsam abgekühlt und 8 h lang bei 100ºC verschmolzen wurde, um Platten von 3 x 10 x 0,1 cm zu ergeben.
    • Beispiel VI
  • Das Reaktionsprodukt von Beispiel II wurde in derselben Weise wie in Beispiel V verarbeitet, um Meßstäbe zu ergeben.
    • Beispiel VII
  • Mit einem DSC-Scan wurden eine Tg von -39ºC für die Meßproben aus Beispiel V ermittelt, was eine amorphe Phase anzeigt, die reich an ε-Caprolacton ist. Das Material wies auch 2 Schmelzendothermen auf: eine bei 44,300 mit einem ΔH von 5,8 J/g und eine bei 149ºC mit einem ΔH von 14,8 J/g. Dies zeigt zwei kristalline Phasen an: eine Poly-ε-caprolacton-Phase und eine Poly-L-lactid-Phase. Keine Anzeichen für eine amorphe L- Lactid-Phase wurden aufgefunden.
  • Das Druckbelastungsverhalten der Meßproben wurde ebenfalls ermittelt. Die Ergebnisse dieser Messungen sind in Tabelle 1 angegeben.
    • Beispiel VIII
  • Mit einem DSC-Scan wurden eine Tg bei -15ºC und eine Tg bei 55ºC für die Meßstäbe aus Beispiel VI gemesssen, welche beiden Temperaturen zwei verschiedene amorphe Phasen aufzeigen. Die zweite, die reich an Poly-L-lactid ist, zeigt einen Enthalpiegewinn-Peak. Das Material wies eine Schmelzendotherme Tm bei 102ºC mit ΔH von 4,0 J/g auf, wobei die Schmelzendotherme das Schmelzen kleiner und unvollkommener L-Lactid-Kristallite anzeigt. Das Material war vollkommen amorph vor der Verarbeitung und zeigte etwas Kristallinität erst nach dreiwöchiger Verschmelzung bei Raumtemperatur.
  • Das Druckbelastungsverhalten der Meßstäbe wurde ebenfalls ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1: Ergebnisse der Druckbelastungsmessungen Beispiel VII 80ºC Beispiel VIII (Vergleich) 110ºC Anfangsmodul (MPa) Dehnung bei Bruch (%) Zugfestigkeit (MPA) Endzugfestigkeit (MPa)
  • Daraus kann gefolgert werden, daß eine Erniedrigung der Reaktionstemperatur zu Copolymeren mit längeren Durchschnittssequenzlängen der jeweiligen Comonomeren führt, was wiederum zu höheren Moduli und Zugfestigkeitswerten führt, wohingegen der Wert für die Dehnung bei Bruch niedriger liegt. Das maximal erreichbare Molekulargewicht ist höher.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung eines Gegenstands aus einem Copolymer aus Lactid und ε-Caprolacton für medizinische Anwendungszwecke, wobei man:
- das genannte Lactid und das genannte ε-Caprolacton reinigt,
- das genannte gereinigte Lactid und das genannte gereinigte ε-Caprolacton in ein Gefäß überführt und
- das genannte gereinigte Lactid und das genannte gereinigte ε-Caprolacton mittels Masse-Synthese bei einer Temperatur von 80ºC bis unterhalb der Schmelzpunkttemperatur des Lactids reagieren läßt, um das genannte Copolymer zu bilden, und dann
- das genannte Copolymer zu dem genannten Gegenstand formt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Lactid- und ε- Caprolacton-Monomeren miteinander in einem Verhältnis von 10:90 bis 99,9:0,1 umgesetzt werden.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 2, worin die Lactid- und ε-Caprolacton-Monomeren miteinander in einem Verhältnis von 45:55 bis 55:45 umgesetzt werden.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Monomeren vor dem Gebrauch gereinigt werden, bis sie eine Menge an Hydroxylgruppen enthaltenden Verunreinigungen von weniger als 1 ppm enthalten.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Synthese in der Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, wobei der Katalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Zinnoktoat, Antimontrifluorid, Zinkpulver, Dibutylzinnoxid und Zinnoxalat, Bis (2,2-dimethyl-3,5-heptandionato-0,0') zink und Bis(2,4-pentandionato-0,0')zinn(II).
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, worin der Katalysator in einer Menge von 10&supmin;&sup7; bis 10&supmin;³ Mol/Mol, bezogen auf die Monomeren, vorhanden ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Synthese weitergeführt wird, bis weniger als 0,1 Gew.% restliches Monomer in der Reaktionsmischung verbleibt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Copolymer mit Fasern verstärkt wird.
DE69112068T 1990-09-10 1991-09-10 Verfahren zur Herstellung eines Artikels für medizinische Anwendungen aus Copolymeren aus Lactid und E-Caprolacton. Expired - Lifetime DE69112068T2 (de)

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