DE69109913T2 - Intermediate cephalosporin compounds, process for their preparation and for the production of their end products. - Google Patents
Intermediate cephalosporin compounds, process for their preparation and for the production of their end products.Info
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neuartige Cephalosporin-Derivate, die speziell als Intermediate für die Herstellung bestimmter Cephalosporin-Verbindungen verwendbar sind, welche wirksame und breitbandige antibakterielle Fähigkeiten besitzen. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zum Herstellen dieser Intermediate und ihrer pharmakologisch aktiven Cepahlosporin-Antibiotika.The present invention relates to certain novel cephalosporin derivatives which are especially useful as intermediates for the preparation of certain cephalosporin compounds which possess potent and broad-spectrum antibacterial capabilities. The invention also relates to processes for preparing these intermediates and their pharmacologically active cephalosporin antibiotics.
Antibiotika der Cephalosporin-Reihe finden breite Anwendung in der Therapie zur Behandlung von Krankheiten, die durch allgemein pathogene Bakterien in Mensch und Tier hervorgeruf en werden. Es ist bekannt, daß derartige Antibiotika für die Behandlung von Erkrankungen verwendbar sind, welche durch Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber anderen Antibiotika resistent sind, z.B. Penicillin-resistente Bakterien, sowie zur Behandlung von Penicillinempfindlichen Patienten.Antibiotics of the cephalosporin series are widely used in therapy for the treatment of diseases caused by generally pathogenic bacteria in humans and animals. It is known that such antibiotics can be used for the treatment of diseases caused by bacteria that are resistant to other antibiotics, e.g. penicillin-resistant bacteria, as well as for the treatment of patients who are sensitive to penicillin.
In den meisten Fällen wird der Einsatz von Antibiotika angestrebt, die sowohl gegen grampositive Bakterien als auch gramnegative Bakterien antibakterielle breitbandige Wirksamkeit zeigen. In diesem Zusammenhang wurden zahlreiche Untersuchungen zur Entwicklung einer Vielzahl von cephalosporin- Antibiotika mit der Wirksamkeit von Breitband-Antibiotika durchgeführt.In most cases, the aim is to use antibiotics that have broad-spectrum antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria. In this context, numerous studies have been carried out to develop a variety of cephalosporin antibiotics with the effectiveness of broad-spectrum antibiotics.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben jetzt unter anderem entdeckt, daß bestimmte neuartige antibiotische Cephalosporin-Verbindungen mit der nachfolgend dargestellten Strukturf ormel (A) sowie ihre Derivate entsprechend der Offenbarung in der EP-A-397 511 überraschend besondere antibiotische Wirksamkeit gegenüber einem großen Bereich von Organismen haben: The inventors of the present invention have now discovered, inter alia, that certain novel antibiotic cephalosporin compounds having the structural formula (A) shown below and their derivatives as disclosed in EP-A-397 511 have surprisingly special antibiotic activity against a wide range of organisms:
worin sind:in which are:
R eine C1...4Alkyl-, C3...4-Alkenyl-, C3...4-Alkinylgruppe oder -C(Ra) (Rb)CO&sub2;H, worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe sind, oder Ra und Rb mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine C3...7-Cycloalkylgruppe bilden;R is a C1...4alkyl, C3...4alkenyl, C3...4alkynyl group or -C(Ra)(Rb)CO₂H, wherein Ra and Rb, which may be the same or different, are hydrogen or a C1...4alkyl group, or Ra and Rb form with the carbon atom to which they are linked a C3...7cycloalkyl group;
R¹ ein C1...4-Alkyl, C3...4-Alkenyl, C3...7-Cycloalkyl Amino, wahlweise substituiert mit einem C1...4-Alkyl-Radikal, Pnenyl, oder 2-, 4- oder 6-substituierte Phenylgruppe mit zwei oder weniger Substituenten, ausgewählt aus C1...4 Alkyl-, C1...3-Alkoxy-, Halogen- und Hydroxy-Radikalen;R¹ is a C1...4 alkyl, C3...4 alkenyl, C3...7 cycloalkyl amino, optionally substituted with a C1...4 alkyl radical, phenyl, or 2-, 4- or 6-substituted phenyl group having two or fewer substituents selected from C1...4 alkyl, C1...3 alkoxy, halogen and hydroxy radicals;
R² Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe; undR² is hydrogen or a C1...4-alkyl group; and
Q N oder CH.Q N or CH.
In der EP-A-397 511 wird offenbart, daß die Verbindungen der Formel (A) synthetisch hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (B) mit den Verbindungen der Formel (III), wie nachstehend veranschaulicht wird: (Gleichung 1) In EP-A-397 511 it is disclosed that the compounds of formula (A) are prepared synthetically by reacting the compounds of formula (B) with the compounds of formula (III) as illustrated below: (Equation 1)
worin sind:in which are:
R¹&sub1; R², R und Q mit den vorstehend festgelegten Bedeutungen;R¹₁, R², R and Q have the meanings defined above;
n entweder Null oder 1;n is either zero or 1;
R&sup4; Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe;R⁴ is hydrogen or a carboxyl protecting group;
R&sup5; Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe;R⁵ is hydrogen or an amino protecting group;
R&sup6; eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkenyl- oder C3...4- Alkinylgruppe oder -C(Ra)(Rb)cO²(Rc), worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C1...4-Alkylgruppe sind, oder Ra und Rb mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine C3...7- Cycloalkylgruppe bilden können und Rc Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist; undR6 is a C1...4 alkyl, C3...4 alkenyl or C3...4 alkynyl group or -C(Ra)(Rb)cO2(Rc), wherein Ra and Rb, which may be the same or different, are a hydrogen atom or a C1...4 alkyl group, or Ra and Rb may form a C3...7 cycloalkyl group with the carbon atom to which they are linked and Rc is hydrogen or a carboxyl protecting group; and
L eine austretende Gruppe ist.L is a leaving group.
Die vorgenannten Ausgangsverbindungen der Formel (B) sind gut bekannte Intermediate, die zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen eingesetzt werden. Die vorgenannte Substitution (Gleichung 1) wird normalerweise in einer wäßrigen lösung bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 60 ºC ... 80 ºC ausgeführt. Sie hat jedoch den entscheidenden Mangel, daß unerwünschte Nebenprodukte erzeugt werden, die beispielsweise von der Zerstörung des β-Lactam-Ringes herrühren. Durch diese Nebenprodukte werden nicht nur die Reinheit und die Ausbeute des Endproduktes herabgesetzt, sondern das Separieren und Reinigen des Endprodukts (A) sehr erschwert. Vor allem machen diese Mängel den Gesamtprozeß der Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen (A) aufgrund der Tatsache weniger wirtschaftlich, daß die unmittelbar betroffenen Verbindungen das teuerste Endprodukt sind.The above-mentioned starting compounds of formula (B) are well-known intermediates used for the preparation of cephalosporin compounds. The above-mentioned substitution (equation 1) is normally carried out in an aqueous solution at an elevated temperature, e.g. 60 ºC ... 80 ºC. However, it has the crucial shortcoming that undesirable by-products are produced, which result, for example, from the destruction of the β-lactam ring. These by-products not only reduce the purity and yield of the final product, but also make the separation and purification of the final product (A) very difficult. Above all, these shortcomings make the overall process of preparing cephalosporin compounds (A) less economical due to the fact that the compounds directly concerned are the most expensive final product.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, daß durch den Einsatz der vorstehend beschriebenen neuartigen Verbin-dungen der Formel (I) als Ausgangsmaterial für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Cephalosporin- Verbindungen, z.B. solche Verbindungen mit der Struktur der Formel (A), ausführlich beschrieben in der EP-A-397 511, auf die hiermit verwiesen wird, alle Mängel im Zusammenhang mit dem bisher bekannten Prozeß, wie beispielsweise in Gleichung 1, weitgehend abgestellt oder behoben werden.According to the present invention it has been discovered that by using the novel compounds of formula (I) described above as starting material for the preparation of pharmaceutically active cephalosporin compounds, e.g. those compounds having the structure of formula (A) described in detail in EP-A-397 511, which is hereby referred to, all deficiencies in connection with the previously known process, such as in equation 1, are largely eliminated or remedied.
Dementsprechend ist eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung die Schaffung neuartiger Cephalosporin-Intermediate der Formel (I), die unter anderem zur synthetischen Darstellung solcher Cephalosporin-Verbindungen eingesetzt werden können, wie sie durch Formel (A) festgelegt sind.Accordingly, a main object of the present invention is to create novel cephalosporin intermediates of formula (I) which can be used, inter alia, for the synthetic preparation of such cephalosporin compounds as defined by formula (A).
Die Cephalosporin-Intermediate gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich folgendermaßen darstellen: The cephalosporin intermediates according to the present invention can be prepared as follows:
worin sind:in which are:
R¹ ein C1...4-Alkyl, C3...4-Alkenyl, C3...4-Cycloalkyl, Amino, wahlweise substituiert mit einem C1...4-Alkyl- Radikal, oder Phenylgruppe, wahlweise substituiert in ihren Stellungen 2, 4 und/oder 6 mit einem Halogen-, C1...4-Alkyl, C1...3-Alkoxy- oder Hydroxy-Radikal;R¹ is a C1...4-alkyl, C3...4-alkenyl, C3...4-cycloalkyl, amino, optionally substituted with a C1...4-alkyl radical, or phenyl group, optionally substituted in its positions 2, 4 and/or 6 with a halogen, C1...4-alkyl, C1...3-alkoxy or hydroxy radical;
R² Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe, undR² is hydrogen or a C1...4-alkyl group, and
n entweder Null oder 1.n is either zero or 1.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (A), welches Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einem Thiazol oder Thiazol-Derivat der Formel (IV), wie nachfolgend festgelegt, umfaßt: A further aspect of the present invention relates to the process for preparing a compound of formula (A), which process comprises reacting a compound of formula (I) with a thiazole or thiazole derivative of formula (IV) as defined below:
worin sind:in which are:
R&sup6; und Q mit der gleichen Bedeutung wie vorstehend festgelegt; undR6 and Q have the same meaning as defined above; and
R&sup5; Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe.R⁵ is hydrogen or an amino protecting group.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umf aßt ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel (I), welches Verfahren Umsetzen eines Cephem-Derivats der Formel (II) mit einer Pyrimidinethion-Verbindung der Formel (III) umfaßt: A further aspect of the present invention comprises a process for preparing the compound of formula (I), which process comprises reacting a cephem derivative of formula (II) with a pyrimidinethione compound of formula (III):
worin sind:in which are:
R¹ und R² in der gleichen Bedeutung wie in Formel (I) festgelegt;R¹ and R² have the same meaning as defined in formula (I) ;
R³ Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe;R³ is hydrogen or an amino protecting group;
R&sup4; Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe;R⁴ is hydrogen or a carboxyl protecting group;
L eine austretende Gruppe undL a leaving group and
n Null oder 1.n zero or 1.
Die neuartigen Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können ihre Resonanzisomere der Formeln (I)' und (I)" umfassen: The novel compounds of formula (I) according to the present invention may include their resonance isomers of formulas (I)' and (I)":
Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen R¹ eine C1...4-Alkyl-, C1...4-Alkenyl- oder Aminogruppe und R² Wasserstoff oder eine C1...2-Alkylgruppe sind.More preferred compounds of formula (I) according to the present invention are those in which R¹ is a C1...4-alkyl, C1...4-alkenyl or amino group and R² is hydrogen or a C1...2-alkyl group.
Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Aminogruppe und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind.Most preferred compounds of formula (I) according to the present invention are those in which R¹ is a methyl, ethyl or amino group and R² is hydrogen or a methyl group.
Spezielle Intermediate von besonderem Interesse umfassen:Special intermediates of particular interest include:
7-Amin-3-(4,6-diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)-hiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat;7-Amin-3-(4,6-diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)-hiomethyl- 3-cephem-4-carboxylate;
7-Amin-3-(4,6-diamino-1-ethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat;7-Amin-3-(4,6-diamino-1-ethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylate;
7-Amin-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat;7-Amin-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylate;
7-Amin-3-(4,6-diamino-1,5-dimethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat; und 7-Amin-3-(4,6-diamino-1,5-dimethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate; and
7-Amin-3-(5-methyl-1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carboxylat. 7-Amin-3-(5-methyl-1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carboxylate.
Das neuartige Intermediat der Formel I kann wirksam zur Erzeugung von beispielsweise einer Cephalosporin-Verbindung der Formel (A) über ein Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit einem Thiazol oder Thiadiazol-Derivat der Formel (IV) folgendermaßen eingesetzt werden: The novel intermediate of formula I can be effectively used to produce, for example, a cephalosporin compound of formula (A) by reacting the compound of formula (I) with a thiazole or thiadiazole derivative of formula (IV) as follows:
worin sind:in which are:
R&sup5;, R&sup6; und Q mit der gleichen Bedeutung wie in Gleichung 1 festgelegt.R⁵, R⁶ and Q have the same meaning as defined in Equation 1.
Die durch Gleichung 2 dargestellte Reaktion kann in zwei Schritten ausgeführt werden: in einem Kondensationsprozeß und in einem Deprotektionsprozeß oder einem Prozeß der Abspaltung der Amino-Schutzgruppe und/oder der Carboxyl- Schutzgruppe entsprechend dem Erfordernis.The reaction represented by equation 2 can be carried out in two steps: a condensation process and a deprotection process or a process of cleavage of the amino-protecting group and/or the carboxyl-protecting group according to the requirement.
Der Kondensationsprozeß wird normalerweise in Gegenwart eines organischen bösemittels und vorzugsweise zusammen mit einer organischen Base bei einer Temperatur im Bereich von -50 ºC ... 30 ºC, mehr beeorzugt von -30 ºC ... 10 ºC, durchgeführt.The condensation process is normally carried out in the presence of an organic reagent and preferably together with an organic base at a temperature in the range of -50 ºC ... 30 ºC, more preferably -30 ºC ... 10 ºC.
Repräsentative organische Lösemittel, die in der Kondensationsreaktion eingesetzt werden können, umfassen: N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylsulfoxid, und mehr bevorzugt N,N-Dimethylacetamid und Dimethylformamid.Representative organic solvents that can be used in the condensation reaction include: N,N-dimethylacetamide, dimethylformamide, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane and dimethyl sulfoxide, and more preferably N,N-dimethylacetamide and dimethylformamide.
Einige der organischen Basen, die in der Reaktion wirksam eingesetzt werden können, sind: Triethylamin, Pyridin und N,N-Dimethylanilin, und mehr bevorzugt Triethylamin.Some of the organic bases that can be used effectively in the reaction are: triethylamine, pyridine and N,N-dimethylaniline, and more preferably triethylamine.
Das Endprodukt der Formel (A), das durch die in Gleichung 2 dargestellte Reaktion erhalten wird, hat für eine normale Anwendung einen ausreichend hohen Reinheitsgrad, wobei das Endprodukt jedoch weiter gereinigt werden kann, indem eine Ionenaustauschchromatographie eingesetzt wird, oder durch Waschen, d.h. Auflösen und Ausfällen des Produkts in einem wäßrigen Medium durch Einstellen des pH-Werts aus den zwei separaten Bereichen, in denen die Auflösung stattfindet, d.h. entweder aus dem ersten Bereich zwischen 1 und etwa 2,5, oder aus dem zweiten Bereich zwischen 7 und 8 auf den pH-Bereich, in dem die Ausfällung auftritt, d.h. zwischen 3 und 4,5.The final product of formula (A) obtained by the reaction shown in equation 2 has a sufficiently high degree of purity for normal use, but the final product can be further purified by using ion exchange chromatography or by washing, i.e. dissolving and precipitating the product in an aqueous medium by adjusting the pH from the two separate ranges in which dissolution takes place, i.e. either from the first range between 1 and about 2.5, or from the second range between 7 and 8, to the pH range in which precipitation occurs, i.e. between 3 and 4.5.
Die neuartige Verbindung der Formel (I) wird hergestellt, indem eine Cephem-Verbindung der Formel (II) mit einer Pyrimidinethion-Verbindung der Formel (III) folgendermaßen gekoppelt wird: The novel compound of formula (I) is prepared by coupling a cephem compound of formula (II) with a pyrimidinethione compound of formula (III) as follows:
worin sind:in which are:
R¹, R², R³, R&sup4;, L und n mit den gleichen entsprechenden Bedeutungen, wie bereits festgelegt.R¹, R², R³, R⁴, L and n have the same respective meanings as already defined.
In der vorgenannten Formel (II) stellt die gepunktete Lkinie eine Einfach- und/oder Doppelbindung bar. Das bedeutet, daß die hierin verwendeten Verbindungen der Formel (II), sofern nicht anders angegeben, so zu verstehen sind, daß sie Verbindungen entweder der Formel (II-a), oder (II-b) oder eine Mischung davon entsprechend der nachfolgenden Beschreibung repräsentieren: In the above formula (II), the dotted line represents a single and/or double bond. This means that the compounds of formula (II) used herein, unless otherwise stated, are to be understood as representing compounds of either formula (II-a) or (II-b) or a mixture thereof as described below:
Die vorstehend durch Gleichung 3 dargestellte Reaktion kann entweder in einem wäßrigen Medium ausgeführt werden, wie beispielsweise Wasser oder eine Mischung von Wasser und mit Wasser mischbarem Lösemittel, oder vorteilhafter in einem organischen bösemittel und vorzugsweise in Gegenwart z.B. eines Bortrifluorid-Solvats.The reaction represented above by equation 3 can be carried out either in an aqueous medium, such as water or a mixture of water and water-miscible solvent, or more advantageously in an organic solvent and preferably in the presence of e.g. a boron trifluoride solvate.
Bei der in einem wäßrigen System zur Erzeugung der Verbindung der Formel (I) ausgeführten Reaktion wird der pH- Wert der Reaktionslösung vorzugsweise eingestellt innerhalb eines Bereichs von 5 bis 8, mehr bevorzugt von 6 bis 7,5, und die Temperatur vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von 40 ºC ... 100 ºC, mehr beeorzugt von 60 ºC ... 80 ºC, gehalten.In the reaction carried out in an aqueous system to produce the compound of formula (I), the pH of the reaction solution is preferably adjusted within a range of 5 to 8, more preferably 6 to 7.5, and the temperature preferably within a range of 40 ºC ... 100 ºC, more preferably 60 ºC ... 80 ºC.
Bei dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (III) vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der Formel (II) verwendet.In this reaction, the compound of formula (III) is preferably used in an amount of 1 to 2 molar equivalents based on the compound of formula (II).
Zum Stabilisieren des wäßrigen Reaktionsprozesses nach Gleichung 3 können ein oder mehrere Salze, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumiodid, Kaliumiodid, Natriumbromid, Kaliumbromid und Kaliumthiocyanat, wirksam als Stabilisierungsmittel eingesetzt werden.To stabilize the aqueous reaction process according to Equation 3, one or more salts selected from the group consisting of sodium iodide, potassium iodide, sodium bromide, potassium bromide and potassium thiocyanate can be effectively used as a stabilizing agent.
Wahlweise und mehr bevorzugt kann der Reaktionsprozeß nach Gleichung 3 wirksam in einem organischen Lösemittel ausgeführt werden, bevorzugt beispielsweise in Gegenwart eines Bortrifluorid-Solvates bei einer Temperatur im Bereich von -20 ºC ... 50 ºC, mehr bevorzugt von 20 ºC ... 50 ºC, sowie für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden, mehr bevorzugt von 30 Minuten bis 5 Stunden.Optionally and more preferably, the reaction process according to equation 3 can be effectively carried out in an organic solvent, preferably for example in the presence of a boron trifluoride solvate at a temperature in the range from -20°C to 50°C, more preferably from 20°C to 50°C, and for a period of from about 30 minutes to 10 hours, more preferably from 30 minutes to 5 hours.
Der organische Reaktionsprozeß hat eine Reihe von Vorteilen gegenober dem wäßrigen Reaktionsprozeß, wie beispielsweise eine geringere Konzentration von erzeugten Verunreinigungen oder Nebenprodukten, höhere Ausbeute und, sofern angestrebt, leichteres weiteres Reinigen des Produkts (I).The organic reaction process has a number of advantages over the aqueous reaction process, such as a lower concentration of impurities or by-products produced, higher yield and, if desired, easier further purification of the product (I).
Bei diesem organischen Prozeß wird die Verbindung der Formel (III) in einer Menge von 0,5 ... 2 Moläquivalent und vorzugsweise von 0,8 ... 1,2 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung der Formel (II) eingesetzt.In this organic process, the compound of formula (III) is used in an amount of 0.5 ... 2 molar equivalents and preferably 0.8 ... 1.2 molar equivalents based on the compound of formula (II).
Die organischen Lösemittel, die bei der Reaktion in einer Menge im Bereich von 2 ... 20 ml, mehr bevorzugt von 5 ... 10 ml, pro 1 g der Verbindung (II) eingesetzt werden können, können umfassen: Ether (z.B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol), Nitrile (z.B. Acetonitril, Propannitril), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan) und Mischungen von mindestens zwei der voran genannten und mehr bevorzugt Ether sowie Nitrile.The organic solvents which can be used in the reaction in an amount in the range of 2 ... 20 ml, more preferably 5 ... 10 ml, per 1 g of the compound (II) can include: ethers (e.g. diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole), nitriles (e.g. acetonitrile, propane nitrile), halogenated hydrocarbons (e.g. methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane) and mixtures of at least two of the above and more preferably ethers and nitriles.
Die Bortrifluorid-Solvate, die vorzugsweise in einer Menge von 0,5 ... 10 Moläquivalent und mehr bevorzugt von 2 ... 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindungen der Formel (II) verwendet werden können, können umfassen: solche mit Dialkylethern (z.B. Diethylether, Diiscpropylether) und solche mit Nitrilen (z.B. Acetonitril, Propannitril) und mehr bevorzugt Bortrifluorid-diethylether.The boron trifluoride solvates, which can preferably be used in an amount of 0.5...10 molar equivalents and more preferably 2...5 molar equivalents based on the compounds of formula (II), can include: those with dialkyl ethers (e.g. diethyl ether, diisopropyl ether) and those with nitriles (e.g. acetonitrile, propane nitrile) and more preferably boron trifluoride diethyl ether.
Wie vorstehend ausgeführt, kann die Verbindung der Formel (I), die aus dem organischen Reaktionsprozeß erhalten wurde, wirksam separiert und gereinigt werden durch Einsatz einer konventionellen Methode, wie beispielsweise Umkristallisieren, Säulenchromatographie über Silicagel oder Ionenaustauschsäule, oder durch Waschen mit einer wäßrigen Lösung durch Einstellen des pH-Werts von dem Bereich, in dem die Auflösung stattfindet, z.B. entweder von dem Bereich zwischen 1 und etwa 2,5 oder von dem Bereich zwischen 2 und 8, auf den Bereich, in dem die Ausfällung stattfindet, d.h. zwischen 3 und 4,5 mit Hilfe einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit Hilfe einer Base, wie beispielsweise Ammoniaklösung, Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallphosphat und Alkalimetallhydrogencarbonat.As stated above, the compound of the formula (I) obtained from the organic reaction process can be effectively separated and purified by using a conventional method such as recrystallization, column chromatography on silica gel or ion exchange column, or by washing with an aqueous solution by adjusting the pH from the range in which dissolution takes place, e.g. either from the range between 1 and about 2.5 or from the range between 2 and 8, to the range in which precipitation takes place, i.e. between 3 and 4.5, with the aid of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, or with the aid of a base such as ammonia solution, alkali metal hydroxide, alkali metal phosphate and alkali metal hydrogen carbonate.
Die Amino-Schutzgruppe (R&sup5; in Formel (B) von Gleichung 1 und in Formel (IV) von Gleichung 2 sowie R³ in Formel (II) von Gleichung 3) kann umfassen: ein Acyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl(niederes)Alkyl (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl und 4-Methoxybenzyl), Halogen (niederes)Alkyl (z.B. Trichlormethyl und Trichlorethyl), Tetrahydropyranyl, substituierte Phenylthio-, substituierte Alkyliden-, substituierte Aralkyliden oder substituierte Cycloalkylidengruppe. Die als eine Amino-Schutzgruppe verwendete, Acylgruppe kann beispielsweise umfassen: eine C1...6(Niederes)Alkanoyl (z.B. Formyl und Acetyl), C2...6- Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl) oder Aryl(niederes)alkoxycarbonyl- (z B. Benzyloxycarbonyl)gruppe, worin die Acylgruppe substituiert werden kann mit 1 bis 3 Substituenten, wie beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cyano oder Nitro. Zusätzlich kann die Amino-Schutzgruppe Reaktionsprodukte umfassen, die von einer Aminogruppe und einem Silan, Bor- oder Phosphor-Verbindung erhalten wurden.The amino protecting group (R⁵ in formula (B) of equation 1 and in formula (IV) of equation 2 and R³ in formula (II) of equation 3) may comprise: an acyl, substituted or unsubstituted aryl(lower)alkyl (e.g. benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl and 4-methoxybenzyl), halo(lower)alkyl (e.g. trichloromethyl and trichloroethyl), tetrahydropyranyl, substituted phenylthio, substituted alkylidene, substituted aralkylidene or substituted cycloalkylidene group. The acyl group used as an amino-protecting group may, for example, comprise: a C1...6(lower)alkanoyl (e.g. formyl and acetyl), C2...6-alkoxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl) or aryl(lower)alkoxycarbonyl (e.g. benzyloxycarbonyl) group, wherein the acyl group may be substituted with 1 to 3 substituents, such as halogen, hydroxy, cyano or nitro. In addition, the amino protecting group can comprise reaction products obtained from an amino group and a silane, boron or phosphorus compound.
Die Carboxyl-Schutzgruppe oder Säureschutzgruppe (Rc in Formel (B) von Gleichung 1 und in Formel (IV) von Gleichung 2 sowie R&sup4; in Formel (II) von Gleichung 3) können umfassen: (Niedere)Alkylester (z.B. Methylester und tert.-Butylester), (Niedere)Alkenylester (z.B. Vinylester und Allylester), (Niedere)Alkoxy(niedere) alkylester (z.B. Methoxymethylester), (Niedere)Alkylthio(niedere)Alkylester (z.B. Methylthiomethylester), Halogen(niedere)alkylester (z.B. 2,2,2-Trichlorethylester), substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylester (z.B. Benzylester und p-Nitrobenzylester) sowie Silylester.The carboxyl protecting group or acid protecting group (Rc in formula (B) of equation 1 and in formula (IV) of equation 2 and R4 in formula (II) of equation 3) may include: (Lower)alkyl esters (e.g. methyl esters and tert-butyl esters), (Lower)alkenyl esters (e.g. vinyl esters and allyl esters), (Lower)alkoxy(lower)alkyl esters (e.g. methoxymethyl ester), (Lower)alkylthio(lower)alkyl esters (e.g. methylthiomethyl ester), halo(lower)alkyl esters (e.g. 2,2,2-trichloroethyl ester), substituted or unsubstituted aralkyl esters (e.g. benzyl esters and p-nitrobenzyl esters) and silyl esters.
Die austretende Gruppe L (in Formel (B) von Gleichung 1 und in Formel (II) von Gleichung 3) kann umfassen: ein Halogen, wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Fluorid oder Iodid, eine (niedere)Alkanoyloxygruppe, beispielsweise Acetoxy, eine (Niedere)Alkansulfonyloxygruppe, wie beispielsweise Methansulf onyloxy, eine Arylsulfonyloxygruppe, wie beispielsweise p-Toluolsulfonyloxy, eine Alkoxycarbonyloxygruppe u.dgl.The leaving group L (in formula (B) of equation 1 and in formula (II) of equation 3) may comprise: a halogen such as chloride, bromide, fluoride or iodide, a (lower)alkanoyloxy group such as acetoxy, a (lower)alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, an arylsulfonyloxy group such as p-toluenesulfonyloxy, an alkoxycarbonyloxy group and the like.
Der nachfolgend und an anderer Stelle der vorliegenden Beschreibung gebrauchte Begriff "niedere", beispielsweise im Zusammenhang mit "niederes Alkyl", umfaßt Verbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.The term "lower" as used below and elsewhere in the present description, for example in connection with "lower alkyl", includes compounds having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
Amino-Schutzgruppen oder Säureschutzgruppen können leicht von dem entweder nach Gleichung 1, Gleichung 2 oder Gleichung 3 erhaltenen Produkt nach jeder beliebigen konventionellen und auf dem Gebiet des Cephalosporins gut bekannten Deprotektionsmethode leicht abgespalten werden. Beispielsweise ist im allgemeinen die Säurehydrolyse oder Basehydrolyse oder Reduktion anwendbar. Als weiteres Beispiel ist leicht durchführbar, wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Amidogruppe handelt, derartig geschützte Verbindungen einer Iminohalogenierung und Iminoveretherung, gef olgt von einer Hydrolyse, zu unterziehen. Zur Abspaltung solcher Gruppen wie Tri(di)phenylmethyl oder Alkoxycarbonyl wird die saure Hydrolyse bevorzugt und kann in Gegenwart einer organischen Säure ausgeführt werden, wie beispielsweise Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolessigsäure oder einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure u.dgl.Amino protecting groups or acid protecting groups can be easily removed from the product obtained either according to Equation 1, Equation 2 or Equation 3 by any conventional deprotection method well known in the cephalosporin field. For example, acid hydrolysis or base hydrolysis or reduction is generally applicable. As another example, when the protecting group is an amido group, it is easily carried out to remove such protected Compounds are subjected to iminohalogenation and iminoveretherification followed by hydrolysis. For the removal of such groups as tri(di)phenylmethyl or alkoxycarbonyl, acid hydrolysis is preferred and can be carried out in the presence of an organic acid such as formic acid, trifluoroacetic acid or p-tolueneacetic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid and the like.
Die Reduktion von S-Oxid kann durch Zusetzen von Kaliumiodid und Acetylchlorid, gefolgt durch Abschrecken mit Natriumdisulfit, durchgeführt werden.Reduction of S-oxide can be carried out by adding potassium iodide and acetyl chloride, followed by quenching with sodium disulfite.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen, wie einige der Verbindungen der Formel (I), d.h. Beispiele 1 bis 10, und der Formel (A), d.h. Beispiel 11 bis 42, gemäß den bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können.The following examples illustrate how some of the compounds of formula (I), i.e. Examples 1 to 10, and of formula (A), i.e. Examples 11 to 42, can be prepared according to the preferred embodiments of the present invention.
Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 1,56 g 4,6-Diamino-1-methyl-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert in 20 ml trockenem Acetonitril, auf 0 ºC gekült und 3,6 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, z.B. 18 ºC ... 20 ºC, die Lösung für 3 Stunden gerührt und sodsdn 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 7,1 durch Zusatz von wäßriger Ammoniaklösung eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reaktionslösung resultierenden Niederschläge wurden filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und ergaben 2,69 der Titelverbindung als einen Feststoff.In the anhydrous state, a solution containing 2.72 g of 3-acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid and 1.56 g of 4,6-diamino-1-methyl-2-(1H)-pyrimidinethione suspended in 20 ml of dry acetonitrile was cooled to 0 ºC and 3.6 ml of boron trifluoride diethyl ether was added. The temperature of the reaction solution was raised to room temperature, e.g. 18 ºC ... 20 ºC, the solution was stirred for 3 hours and then 10 ml of methanol was added. The resulting solution was stirred for 10 minutes and 30 ml of ice water was added. The pH of the solution was adjusted to 7.1 by adding aqueous ammonia solution. After concentration under reduced pressure, e.g. about 20 mmHg, the solution was adjusted to pH 3.7 with 2N aqueous hydrochloric acid and left at room temperature for 24 hours. The precipitates resulting from the reaction solution were filtered, washed with 10 mL of distilled water and 10 mL of methanol and dried to give 2.69 g of the title compound as a solid.
Ausbeute: 73 %.Yield: 73%.
NMR: δ(DMSO d-6) 2,13 (breit s, 2H), 3,35 (Abq, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,31 (Abq, 2H), 4,53 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 5,52 (s, 1H), 7,5 ... 8,4 (breit d, 4H)NMR: δ(DMSO d-6) 2.13 (broad s, 2H), 3.35 (Abq, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.31 (Abq, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.5 ... 8.4 (broad d, 4H)
Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 1,8 g 4,6-Diamino-1-ethyl-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert in 20 ml trockenem Dioxan, auf 0 ºC gekühlt und 3 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf 40 ºC erhöht, die Lösung für eine Stunde gerührt und sodann 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von wäßriger Ammoniaklösung auf 7,1 eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,6 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reaktionslösung resultierenden Niederschläge wurden filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und ergaben 2,87 g der Titelverbindung als einen Feststoff.In the anhydrous state, a solution containing 2.72 g of 3-acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid and 1.8 g of 4,6-diamino-1-ethyl-2-(1H)-pyrimidinethione suspended in 20 ml of dry dioxane was cooled to 0 ºC and 3 ml of boron trifluoride diethyl ether was added. The temperature of the reaction solution was raised to 40 ºC, the solution was stirred for one hour and then 10 ml of methanol was added. The resulting solution was stirred for 10 minutes and 30 ml of ice water was added. The pH of the solution was adjusted to 7.1 by adding aqueous ammonia solution. After concentration under reduced pressure, e.g. about 20 mmHg, the solution was adjusted to pH 3.6 with 2N aqueous hydrochloric acid and left at room temperature for 24 hours. The precipitates resulting from the reaction solution were filtered, washed with 10 mL of distilled water and 10 mL of methanol and dried to give 2.87 g of the title compound as a solid.
Ausbeute: 75 %Yield: 75%
NMR: δ(DMSO d-6) 1,23 (t, 2H), 3,37 (Abq, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,31 (Abq, 2H), 4,53 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,8 ... 8,1 (breit d, 4H)NMR: δ(DMSO d-6) 1.23 (t, 2H), 3.37 (Abq, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.31 (Abq, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.8 ... 8.1 (broad d, 4H)
Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 1,50 g 1,4,6-Triamino-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert 20 ml trockenem Acetonitril, auf 0 ºC gekühlt und 4,8 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf 50 ºC erhöht, die Lösung für 2 Stunden gerührt und sodann 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von wäßriger Ammoniaklösung auf 7,1 eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reaktionslösung resultierenden Niederschläge wurden filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und ergaben 2,55 g der Titelverbindung als einen Feststoff.In the anhydrous state, a solution containing 2.72 g of 3-acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid and 1.50 g of 1,4,6-triamino-2-(1H)-pyrimidinethione was suspended in 20 ml of dry acetonitrile, cooled to 0 ºC and 4.8 ml of boron trifluoride diethyl ether was added. The temperature of the The reaction solution was raised to 50 ºC, the solution was stirred for 2 hours, and then 10 ml of methanol was added. The resulting solution was stirred for 10 minutes, and 30 ml of ice water was added. The pH of the solution was adjusted to 7.1 by adding aqueous ammonia solution. After concentration under reduced pressure, e.g., about 20 mmHg, the solution was adjusted to pH 3.7 with 2N aqueous hydrochloric acid and left at room temperature for 24 hours. The precipitates resulting from the reaction solution were filtered, washed with 10 ml of distilled water and 10 ml of methanol, and dried to give 2.55 g of the title compound as a solid.
Ausbeute: 69 %Yield: 69%
NMR: δ(DMSO d-6) 3,31 (ABq, 2H), 4,01 (Abq, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,48 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,6 ... 8,2 (breit d, 4H)NMR: δ(DMSO d-6) 3.31 (ABq, 2H), 4.01 (Abq, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 7.6 ... 8.2 (broad d, 4H)
Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxyrnethyl-7-amino-3-ceohem-4-carbonsäure und 1,70 g 4,6-Diamino-1,5-dimethyl-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert in einer Mischung von 10 ml trockenem Acetonitril und 10 ml Dioxan, auf 0 ºC gekült und 4,8 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf 50 ºC erhöht, die Lösung für 5 Stunden gerührt und sodann 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH- Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von wäßriger Ammoniaklösung auf 7,1 eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reektionslösung resultierenden Niederschläge wurden fil-triert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und eraben 3,02 g der Titelverbindung als einen Feststoff.In the anhydrous state, a solution containing 2.72 g of 3-acetoxymethyl-7-amino-3-ceohem-4-carboxylic acid and 1.70 g of 4,6-diamino-1,5-dimethyl-2-(1H)-pyrimidinethione suspended in a mixture of 10 ml of dry acetonitrile and 10 ml of dioxane was cooled to 0 °C and 4.8 ml of boron trifluoride diethyl ether was added. The temperature of the reaction solution was raised to 50 °C, the solution was stirred for 5 hours and then 10 ml of methanol was added. The resulting solution was stirred for 10 minutes and 30 ml of ice water was added. The pH of the solution was adjusted to 7.1 by adding aqueous ammonia solution. After concentration under reduced pressure, e.g. about 20 mmHg, the solution was adjusted to pH 3.7 with 2N aqueous hydrochloric acid and left at room temperature for 24 hours. The precipitates resulting from the reaction solution were filtered, washed with 10 mL of distilled water and 10 mL of methanol and dried to yield 3.02 g of the title compound as a solid.
Ausbeute: 79 %Yield: 79%
NMR: δ(DMSO d-6) 1,87 (s, 3H), 3,38 (Abq, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,28 (Abq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,5 ... 7,8 (breit d, 4H)NMR: δ(DMSO d-6) 1.87 (s, 3H), 3.38 (Abq, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.28 (Abq, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 7.5 ... 7.8 (broad d, 4H)
Die folgenden Verbindung der Beispiele 5 bis 10 wurden in ähnlicher Weise synthetisch dargestellt, wie in den Beispielen 1 bis 4.The following compounds of Examples 5 to 10 were synthesized in a similar manner as in Examples 1 to 4.
Ausbeute: 73 %Yield: 73%
NMR: δ(DMSO d-6) 1,86 (s, 3H), 3,33 (Abq, 2H), 4,12 (ABq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 7,60 ... 8,20 (breit d, 4H)NMR: δ(DMSO d-6) 1.86 (s, 3H), 3.33 (Abq, 2H), 4.12 (ABq, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.60 ... 8.20 (broad d, 4H)
Ausbeute: 77 %Yield: 77%
NMR: δ(DMSO d-6) 0,90 (t, 3H), 2,37 (q, 2H), 3,33 (ABq, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,27 (Abq, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 7,5 ... 7,8 (breit d, 4H)NMR: δ(DMSO d-6) 0.90 (t, 3H), 2.37 (q, 2H), 3.33 (ABq, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.27 (Abq, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 7.5 ... 7.8 (broad d, 4H)
Ausbeute: 71 %Yield: 71%
NMR: δ(DMSO d-6) 1,22 (t, 3H), 1,81 (s, 3H), 3,32 (ABq, 2H), 4,04 (q, 2H), 4,27 (ABq, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 7,3 ... 7,8 (breit d, 4H)NMR: δ(DMSO d-6) 1.22 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 3.32 (ABq, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.27 (ABq, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 7.3 ... 7.8 (broad d, 4H)
Ausbeute: 68 %Yield: 68%
NMR: δ(DMSO d-6) 0,94 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,36 (q, 2H), 3,34 (ABq, 2H), 4,08 (q, 2H), 4,27 (ABq, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 7,2 ... 7,8 (breit d, 4H)NMR: δ(DMSO d-6) 0.94 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.36 (q, 2H), 3.34 (ABq, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.27 (ABq, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 7.2 ... 7.8 (broad d, 4H)
Ausbeute: 73 %Yield: 73%
NMR: δ(DMSO d-6) 0,92 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 3,34 (ABq, 2H), 3,8,8 (t, 2H), 4,3 (Abq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,6 ... 8,1 (breit d, 4H)NMR: δ(DMSO d-6) 0.92 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 3.34 (ABq, 2H), 3.8.8 (t, 2H), 4.3 (Abq, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.6 ... 8.1 (broad d, 4H)
Ausbeute: 65 %Yield: 65%
NMR: δ(DMSO d-6) 3,27 (ABq, 2H), 4,18 (Abq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,87 ... 7,21 (m, 4H), 8,01 ... 8,21 (breit d, 4H)NMR: δ(DMSO d-6) 3.27 (ABq, 2H), 4.18 (Abq, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.87 ... 7.21 (m, 4H), 8.01 ... 8.21 (broad d, 4H)
Die neuartigen Cephalosporin-Intermediate, die in den Beispielen 1 bis 10 synthetisch dargestellt wurden, sind zusätzlich in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1: Cephalosporin-Intermediate, synthetisch dargestellt in den Beispielen 1 bis 10 (n=0) Beispiel Nr.The novel cephalosporin intermediates that were synthesized in Examples 1 to 10 are additionally listed in Table 1 below. Table 1: Cephalosporin intermediates synthetically prepared in Examples 1 to 10 (n=0) Example No.
Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,44 g (z)-2-(Methoxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothioazol-4-yl]-essigsäure aufgelöst in 20 ml N,N-Dimethylacetamid, auf 0 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid zugesetzt und das Ganze für 20 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -20 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Amino- 3-(4,6-diamino-1-methyl-pyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 100 ml destilliertem Wasser der pH-Wert mit 1N wäßriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Nach Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 7,11 g geschütztes Cephem-Produkt zu ergeben. Das geschützte Produkt wurde in 30 ml Ameisensäure aufgelöst, auf 0 ºC gekühlt und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erzeugte Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ameisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und der Lösung unter Rühren 300 ml Diethylether zugesetzt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 4,55 g der Titelverbindung zu ergeben.A solution containing 4.44 g of (z)-2-(methoxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothioazol-4-yl]acetic acid dissolved in 20 ml of N,N-dimethylacetamide was cooled to 0 ºC. To the solution were added 6.1 ml of triethylamine and 2.20 g of mesitylenesulfonyl chloride and the whole was stirred for 20 minutes and further cooled to -20 ºC. 3.68 g of 7-amino- 3-(4,6-diamino-1-methyl-pyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (prepared in Example 1) was added. The reaction solution was stirred for one hour and after adding 100 ml of distilled water, the pH was adjusted to 3.5 with 1N aqueous hydrochloric acid. After stirring, the thus-produced solid was filtered, washed with 20 mL of distilled water and 50 mL of acetone and dried in a vacuum to give 7.11 g of protected cephem product. The protected product was dissolved in 30 mL of formic acid, cooled to 0 ºC and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The thus-produced solid was filtered and washed with 10 mL of formic acid. The filtrates were combined and concentrated under reduced pressure, e.g. about 20 mmHg, and after adding 50 mL of methanol, stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble substances were removed by filtration and 300 mL of diethyl ether was added to the solution with stirring. The resulting solid was filtered, washed with 50 mL of acetone and dried in a vacuum to give 4.55 g of the title compound.
Ausbeute: 82,5 %; Reinheit: 98,7 %Yield: 82.5%; Purity: 98.7%
Es wurden 4,37 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 11 beschrieben wurde, indem statt dessen 3,69 g 7-Amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 3) zugesetzt wurden.4.37 g of the title compound were obtained in the same manner as described in Example 11 by adding 3.69 g of 7-amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (prepared in Example 3) instead.
Ausbeute: 79,1 %; Reinheit: 99,1 %Yield: 79.1%; Purity: 99.1%
Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,58 g (z)-2- (Ethoxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-4-yl]essigsäure aufgelöst in 20 ml N,N-Dimethylacetamid, auf 0 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid gegeben und das Ganze für 20 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -20 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Amino-3-(4,6- diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiometyl-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 100 ml destilliertem Wasser der pH-Wert mit 1N wäßriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Nach Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 7,30 g geschütztes Cephem-Produkt zu ergeben. Das geschützte Produkt wurde in 30 ml Ameisensäure aufgelöst und auf 0 ºC gekühlt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erhaltenen Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ameisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter einem reduzierten Druck, z.B. etwa 20 mmHg, eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und 300 ml Diethylether der Lösung unter Rühren zugesetzt. Der resultierenden Feststoff wurde filtriert, mit 50 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 4,73 g der Titelverbindung zu ergeben.A solution containing 4.58 g of (z)-2-(ethoxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-4-yl]acetic acid dissolved in 20 ml of N,N-dimethylacetamide was cooled to 0 ºC. To the solution were added 6.1 ml of triethylamine and 2.20 g of mesitylenesulfonyl chloride, and the whole was stirred for 20 minutes and further cooled to -20 ºC. 3.68 g of 7-amino-3-(4,6-diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (prepared in Example 1) was added. The reaction solution was stirred for one hour, and after adding 100 ml of distilled water, the pH was adjusted to 3.5 with 1N aqueous hydrochloric acid. After stirring, the solid thus produced was filtered, washed with 20 ml of distilled water and 50 ml of acetone and dried in vacuo to give 7.30 g of protected cephem product. The protected product was dissolved in 30 ml of formic acid and cooled to 0 ºC and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solid thus obtained was filtered and washed with 10 ml of formic acid. The filtrates were combined and concentrated under a reduced pressure, e.g. about 20 mmHg, and after adding 50 ml of methanol, stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble substances were removed by filtration and 300 ml of diethyl ether was added to the solution under Stirring was added. The resulting solid was filtered, washed with 50 mL of acetone and dried in vacuo to give 4.73 g of the title compound.
Ausbeute: 83,7 %; Reinheit: 98,7 %Yield: 83.7%; Purity: 98.7%
Es wurden 4,71 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 13 beschrieben wurde, indem 3,69 g 7-Amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 3) eingesetzt wurden. Ausbeute: 83,2 %; Reinheit: 99,4 %4.71 g of the title compound was obtained in the same manner as described in Example 13 using 3.69 g of 7-amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (prepared in Example 3). Yield: 83.2%; Purity: 99.4%
Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,68 g (z)-2-(2-Propin-1- oxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-4-yl]essigsäure, aufgelöst in 20 ml N,N-Dimethylacetamid, auf 0 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid zugegeben und das Ganze für 20 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -20 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Anino-3-(4,6-diamio-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 100 ml destilliertem Wasser der pH-Wert durch Zusatz von 1N wäßriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Nach dem Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 7,17 g geschütztes Cephem-Produkt zu erhalten. Das geschützte Produkt wurde in 30 ml Ameisensäure aufgelöst, auf 0 ºC gekühlt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml eisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter einem reduzierten Druck eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und 300 ml Diethylether der Lösung unter Rühren zugesetzt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 4,81 g der Titelverbindung zu ergeben.A solution containing 4.68 g of (z)-2-(2-propyne-1-oxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-4-yl]acetic acid dissolved in 20 ml of N,N-dimethylacetamide was cooled to 0 ºC. To the solution were added 6.1 ml of triethylamine and 2.20 g of mesitylenesulfonyl chloride, and the whole was stirred for 20 minutes and further cooled to -20 ºC. 3.68 g of 7-amino-3-(4,6-diamio-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (prepared in Example 1) was added. The reaction solution was stirred for one hour, and after adding 100 ml of distilled water, the pH was adjusted to 3.5 by adding 1N aqueous hydrochloric acid. After stirring, the solid thus produced was filtered, washed with 20 mL of distilled water and 50 mL of acetone and dried in a vacuum to obtain 7.17 g of protected cephem product. The protected product was dissolved in 30 mL of formic acid, cooled to 0 ºC and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting Solid was filtered and washed with 10 mL of ferric acid. The filtrates were combined and concentrated under a reduced pressure and after addition of 50 mL of methanol, stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble substances were removed by filtration and 300 mL of diethyl ether was added to the solution with stirring. The resulting solid was filtered, washed with 50 mL of acetone and dried in a vacuum to give 4.81 g of the title compound.
Ausbeute: 83,6 %; Reinheit: 98,9 %Yield: 83.6%; Purity: 98.9%
Es wurden 4,79 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 15 beschrieben wurde, indem 3,82 g 7-Amino-3-(4,6-diamino-1-ethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 2) eingesetzt wurden.4.79 g of the title compound was obtained in the same manner as described in Example 15 using 3.82 g of 7-amino-3-(4,6-diamino-1-ethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (prepared in Example 2).
Ausbeute: 80,3 %; Reinheit: 99,3 %Yield: 80.3%; Purity: 99.3%
Es wurden 4,90 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 15 beschrieben wurde, indem 3,69 g 7-Amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 3) eingesetzt wurden.4.90 g of the title compound was obtained in the same manner as described in Example 15 using 3.69 g of 7-amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (prepared in Example 3).
Ausbeute: 85,0 %; Reinheit: 98,1 %Yield: 85.0%; Purity: 98.1%
Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,72 g (z)-2-(2-tert-Butaxyaartcnylprop-2-axyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-3- yl]essigsäure aufgelöst in 20 ml Dimethylforamid, auf 4 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid zugegen und das Ganze für 5 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -10 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Amino- 3-(4,6-diamio-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 10 ml destilliertem Wasser der pH-Wert mit Hilfe von 1N wäßriger Salzsäure auf 3,1 eingestellt. Nach Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 8,71 g geschütztes Cephem-Produkt zu ergeben. Das geschützte Produkt wurde in einer Mischung von 30 ml Ameisensäure und 4,7 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und auf 0 ºC gekühlt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ameisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter einem reduzierten Druck eingeengt und nach Zusatz von 20 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden entfernt und 300 ml destilliertes Wasser der Lösung zugesetzt. Der ph-Wert wurde durch Zusetzen von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 eingestellt. Das Methanol wurde unter reduzierten Druck entfernt und der pH-Wert der resultierenden wäßrigen Lösung mit 1N wäßriger Salzsäure auf 3,1 eingestellt und bei 4 &sup0;c gerührt. Der so erzeugte Feststoff wurde filtriert, nacheinander mit 10 ml destilliertem Wasser, 10 ml Aceton und 10 ml Methanol gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 5,29 g der Titelverbindung zu ergeben. Ausbeute: 84,9 %; Reinheit: 98,9 %A solution containing 4.72 g of (z)-2-(2-tert-butoxyacrylate-2-ylprop-2-imidino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-3-yl]acetic acid dissolved in 20 ml of dimethylformamide was cooled to 4 ºC. To the solution were added 6.1 ml of triethylamine and 2.20 g of mesitylenesulfonyl chloride and the whole was stirred for 5 minutes and further cooled to -10 ºC. 3.68 g of 7-amino-3-(4,6-diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (prepared in Example 1). The reaction solution was stirred for one hour and after adding 10 mL of distilled water, the pH was adjusted to 3.1 using 1N aqueous hydrochloric acid. After stirring, the solid thus produced was filtered, washed with 20 mL of distilled water and 50 mL of acetone and dried in a vacuum to give 8.71 g of protected cephem product. The protected product was dissolved in a mixture of 30 mL of formic acid and 4.7 mL of concentrated hydrochloric acid and cooled to 0 ºC and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solid thus obtained was filtered and washed with 10 mL of formic acid. The filtrates were combined and concentrated under a reduced pressure and after adding 20 mL of methanol, stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble substances were removed and 300 mL of distilled water was added to the solution. The pH was adjusted to 7 by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The methanol was removed under reduced pressure and the pH of the resulting aqueous solution was adjusted to 3.1 with 1N aqueous hydrochloric acid and stirred at 4 ° C. The solid thus produced was filtered, washed successively with 10 mL of distilled water, 10 mL of acetone and 10 mL of methanol and dried in a vacuum to give 5.29 g of the title compound. Yield: 84.9%; Purity: 98.9%
Die Cephalosporin-Verbindungen 19 bis 42 aus Tabelle 2 wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie die in den Beispielen 11 bis 18 eingesetzten, und zwar unter Verwendung der Intermediate, die in den Beispielen 1 bis 10 hergestellt wurden sowie verschiedener Thiazol- oder Thiadiazolenthaltener Ausgangsverbindungen entsprechend den Angaben in Tabelle 2. Tabelle 2: In den Beispielen 11 bis 42 synthetisch dargestellte Cephalosdorin-Antibiotika Beisp. Nr. Beisp. Nr.Cephalosporin compounds 19 to 42 of Table 2 were prepared in a manner similar to those used in Examples 11 to 18, using the intermediates prepared in Examples 1 to 10 and various thiazole- or thiadiazole-containing starting compounds as shown in Table 2. Table 2: Cephalosdorin antibiotics synthesized in Examples 11 to 42 Example No. Example No.
Wie aus den vorstehend ausgeführten Beispielen klar ersichtlich wird, können die neuartigen Cephalosporin- Intermediate der Formel (I) effizient in hoher Ausbeute und Reinheit nach dem bevorzugten Reaktonsprozeß gemäß der vorliegenden Erfindung erzeugt werden, wobei darüber hinaus die Intermediate der Formel (I) wirkungsvoll eingesetzt werden können, um die wirksamen Cephalosporin-Antibiotika der Formel (A) in hohen Ausbeuten und Reinheitsgraden zu erzeugen, indem die Reaktion in einem organischen Medium gemäß dem neuartigen Verfahren der vorliegenden Erfindung ausgeführt wird.As is clear from the examples given above, the novel cephalosporin intermediates of formula (I) can be efficiently produced in high yield and purity by the preferred reaction process according to the present invention, and furthermore, the intermediates of formula (I) can be effectively used to produce the effective cephalosporin antibiotics of formula (A) in high yield and purity by carrying out the reaction in an organic medium according to the novel process of the present invention.
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