DE69106709T2 - Dosierungsform zur verabreichung von arzneimitteln für die zirkadiantherapie. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Darreichungsform zur Verabreichung eines Arzneimittels im Rahmen eines therapeutischen Programms mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Darreichungsform zur Verabreichung eines Arzneimittels mit zeitabhängig variierender Freisetzungsgeschwindigkeit an einen Arzneiempfänger.
• Gegenwärtig stellen die Pharmazie und die Medizin Darreichungsformen für die Verabreichung eines Arzneimittels mit konstanter Abgaberate an einen Arzneimittelempfänger zur Verfügung. Beispielsweise ist aus dem Stand der Technik eine Infusionspumpe bekannt, wie sie in dem US-Patent Nr. 4 318 400 (Perry, Carpenter, Griesenger) offenbart ist, ein orales Matrixsystem, wie es in dem US-Patent Nr. 4 863 744 (Urquhart und Theeuwes) offenbart ist, ein osmotisches System, wie es in den US-Patenten Nr. 3 845 770 und 3 916 899 (Theeuwes und Higuchi) patentiert ist, ein Osmopolymer-betriebenes System, wie es in dem US-Patent Nr. 4 783 337 (Wong, Barclay, Deters und Theeuwes) beschrieben ist, ein Implantat, wie es in dem US-Patent Nr. 4 093 709 von Choi und Heller offenbart ist, wobei alle diese Darreichungsformen für die Abgabe eines Arzneimittels mit konstanter Freisetzungsgeschwindigkeit über den längstmöglichen Zeitraum, der mit reproduzierbaren therapeutischen Ergebnissen vereinbar ist, konzipiert sind.
• Zwar stellen die aus dem Stand der Technik bekannten Darreichungsformen gute Behandlungsmöglichkeiten bereit und erzielen die gewünschten Ergebnisse, jedoch gibt es bestimmte therapeutische Programme, bei denen eine Arzneimitteldosis mit zeitabhängig variierender Abgabegeschwindigkeit verabreicht werden soll. Unter zeitabhängig variierender Abgabegeschwindigkeit ist hierbei zu verstehen (a) ein arzneimitteltreies Intervall, gefolgt von einer Arzneimittelabgabeperiode unterschiedlicher Dauer über einen längeren Zeitraum hinweg, (b) eine Arzneimittel-Sofortdosis, gefolgt von einem arzneimittelfreien Intervall, gefolgt von einer Arzneimittelabgabeperiode, (c) eine Einzeldosis, gefolgt von einer Retarddosis zur optimalen Therapie, und ähnliche Arzneimittelverabreichungsmuster.
• Beispielsweise ist es aus Chronobiologia, Band 13, Seiten 239 bis 243, (1986), bekannt, daß der Blutdruck über den Tag hinweg rhythmischen Schwankungen unterliegt, und daß die höchsten Blutdruckwerte häufig in den Morgenstunden gleich nach dem Aufwachen gemessen werden. Der Blutdruckanstieg beim Aufwachen erfordert eine Darreichungsform, die beim Zubettgehen verabreicht wird und die ihr Arzneimittel nach einem arzneimittelfreien Intervall während der Nachtruhe abgibt. Dieses Arzneimittelabgabeprofil gewährleistet eine Therapie zum richtigen Zeitpunkt und bewirkt so eine beträchtliche Verminderung der Inzidenz erhöhter Blutdruckwerte nach dem Aufwachen. Gegenwärtig ist keine Darreichungsform verfügbar, die diesen Bedarf erfüllen könnte. Aus dem oben Gesagten geht hervor, daß ein dringender und unerfüllter Bedarf für eine Darreichungsform besteht, die eine Arzneimitteldosis mit zeitabhängig variierender Abgabegeschwindigkeit verabreichen kann. Es besteht ein Bedarf für eine programmierbare Darreichungsform, die ein gewünschtes zeitabhängiges Arzneimittelverabreichungsprofil zur Erzielung der angestrebten therapeutischen Wirkung bereitstellen kann.
• Darreichungsformen, die ein arzneimittelfreies Intervall bereitstellen, sind aus der GB-A-2188995 bekannt.
• Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist demnach eine Darreichungsform zur Abgabe eines Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt eines Warmblüters vorgesehen, umfassend eine Kammer, die eine erste Zusammensetzung mit einer Arzneimitteldosis und eine zweite ausdehnfähige Zusammensetzung enthält, eine semipermeable Wandung, die die Kammer umschließt und bildet, und eine Austrittsvorrichtung in der Wandung, wobei bei der Anwendung Fluid aus dem Gastrointestinaltrakt osmotisch durch die semipermeable Wandung in die Kammer eintritt und dadurch eine Lösung des Arzneimittels herstellt und bewirkt bzw. ermöglicht, daß die ausdehnfähige Zusammensetzung sich ausdehnt und gegen die erste Zusammensetzung drückt, um so die Lösung des Arzneimittels allmählich über die Austrittsvorrichtung an den Gastrointestinaltrakt abzugeben, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Zusammensetzung ferner ein Verzögerungsmittel enthält, das eine bessere Löslichkeit und einen höheren osmotischen Druckgradienten an der semipermeablen Wandung hat als das Arzneimittel, so daß bei der Anwendung das Verzögerungsmittel vor dem Arzneimittel aus der Dosierungsform abgegeben wird, um ein im wesentlichen arzneimittelfreies Intervall bereitzustellen.
• Gemäß einem weiteren Aspekt kann die Erfindung eine Darreichungsform sein, die dadurch gekennzeichnet ist, daß als Verzögerungsmittel ein oder mehrere Bestandteile der Gruppe ausgewählt sind, die Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Kaliumdihydrogenphosphat, Mannitphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Weinsäure und Zitronensäure umfaßt.
• Somit ist es in Anbetracht der obigen Ausführungen eine unmittelbare Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neuartige Darreichungsform anzugeben, die die beim Stand der Technik auftretenden Nachteile beseitigt und den dringenden und unerfüllten Bedarf nach dieser Darreichungsform vollständig erfüllt.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Darreichungsform anzugeben, die zeitabhängig variierende Freisetzungsgeschwindigkeiten zur Erzielung einer optimalen Therapie aufweist.
• Eine weitere vordringliche Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Darreichungsform mit programmierbarer Arzneimittelabgabe anzugeben, die den dringenden Bedarf gegenüber dem Stand der Technik erfüllt und ferner eine unerwartete Weiterbildung auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung darstellt.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein programmierbares Arzneimittelverabreichungssystem anzugeben, das als eine Darreichungsform zur geschwindigkeitsprogrammierten Arzneimittelabgabe mit zeitabhängig variierendem Profil ausgebildet ist.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Darreichungsform anzugeben, die strukturelle Mittel zur Bereitstellung arzneimittelfreier Intervalle, gefolgt von Arzneimittelabgabeperioden unterschiedlicher Zeitdauer, umfaßt.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Darreichungsform anzugeben, die eine Kurzzeit-Sofortdosis eines therapeutischen Wirkstoffes abgeben kann, die von einer verzögerten Arzneimittelabgabe gefolgt ist, worauf eine Arzneimitteldosis abgegeben wird.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Darreichungsform anzugeben, die zwei zeitlich voneinander beabstandete Arzneimitteldosen in einer einzigen Darreichungsform enthält.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Darreichungsform anzugeben, die zwei Arzneimitteldosen in einer einzigen Darreichungsform enthält, die dazu verwendet werden kann, das Arzneimittel zweimal täglich zu verabreichen.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine neuartige Darreichungsform in der Form einer Arzneimittelabgabevorrichtung anzugeben, die Mittel zur Verabreichung einer Kurzzeit-Arzneimitteldosis an einen Menschen, Mittel zur Bereitstellung eines arzneimittelfreien Intervalls, und anschließend eine wiederholte Kurzzeitdosis des Arzneimittels an den Menschen bereitstellt.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Darreichungsform zur Verfügung zu stellen, die eine erste Dosis oder Sofortdosis des Arzneimittels beim Zubettgehen abgibt, um während der Nachtruhe Arzneimittel bereitzustellen, und eine zweite oder verzögerte Dosis des Arzneimittels am frühen Morgen, um beim Aufwachen eine Arneimitteltherapie bereitzustellen.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Darreichungsform zur Verfügung zu stellen, die eine erste Arzneimitteldosis am Morgen und eine zweite Arzneimitteldosis am Nachmittag abgibt, und so zwei voneinander beabstandete Dosen zur medikamentösen Behandlung aus einer einzigen Darreichungsform bereitstellt.
• Weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung aus der folgenden Beschreibung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen und Ansprüchen ersichtlich.
• Im folgenden werden lediglich beispielhaft und unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen Verfahren zur Realisierung der vorliegenden Erfindung beschrieben.
• Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgerecht und sollen lediglich verschiedene Ausführungsformen der Erfindung illustrieren. Es zeigen:
• Figur 1 eine Ansicht einer erfindungsgemäßen Darreichungsform, die sich in ihrer Form, Größe und Ausbildung zur Einbringung in eine biologische Anwendungsumgebung zur Arzneimittelverabreichung mit zeitabhängig variierender Geschwindigkeit (einschließlich arzneimittelfreier Intervalle zwischen Arzneimitteldosen) eignet,
• Figur 2 eine Ansicht der Darreichungsform gemäß Figur 1, wobei in Figur 2 eine Arzneimitteldosis auf der äußeren Oberfläche der Darreichungsform dargestellt ist, die zur sofortigen Verabreichung eines Arzneimittels innerhalb einer kurzen Zeitspanne an einen Arzneimittelempfänger dient und auf die ein arzneimittelfreies Intervall folgt, bevor Arzneimittel aus dem Inneren des Darreichungssystems abgegeben wird,
• Figur 3 eine geöffnete Ansicht der Darreichungsform gemäß Figur 1 zur Veranschaulichung des inneren Aufbaus der Darreichungsform zur Bereitstellung eines arzneimittelfreien Intervalles gefolgt von einer Periode der allmählichen Arzneimittelverabreichung,
• Figur 4 eine Ansicht der Darreichungsform gemäß Figur 1, wobei die in der Figur 4 dargestellte Darreichungsform eine Vielzahl von Durchtrittskanälen zur Abgabe eines Arzneimittels aus der Darreichungsform aufweist, und
• Figur 5 ein Diagramm, das die Verzögerung der Arzneimittelabgabe zeigt, gefolgt von der Abgabe eines Arzneimittels aus der erfindungsgemäßen Darreichungsform.
• In den Zeichnungen und der Beschreibung sind einander entsprechende Elemente in zusammengehörenden Zeichnungen mit denselben Bezugszeichen bezeichnet. Die in der vorstehenden Beschreibung, in der Beschreibung der Zeichnungen sowie im Zusammenhang mit den Ausführungsbeispielen verwendeten Begriffe sind an anderer Stelle der Beschreibung erläutert.
• Im folgenden sollen die Zeichnungen näher erläutert werden, die Beispiele für erfindungsgemäße Darreichungsformen geben sollen und nicht als beschränkend zu verstehen sind. Die Figur 1 zeigt ein Beispiel für eine Darreichungsform, die mit dem Bezugszeichen 10 bezeichnet ist. Die Darreichungsform 10 gemäß Figur 1 hat einen Körper 11 mit einer Wandung 12, die eine in Figur 1 nicht dargestellte Innenkammer umschließt und bildet. Die Darreichungsform 10 umfaßt ferner mindestens eine Austrittsvorrichtung 13 oder mehrere Austrittsvorrichtungen 13 auf ein- und derselben oder auf verschiedenen Seiten, um das Innere der Darreichungsform 10 mit der äußeren Umgebung derselben zu verbinden.
• Die Darreichungsform 10, die in geöffneter Schnittansicht in der Figur 2 dargestellt ist, zeigt ein alternatives Ausführungsbeispiel der Erfindung, das eine äußere Beschichtung 14 auf der Außenfläche der Wandung 12 aufweist. Bei der Beschichtung 14 handelt es sich um eine Zusammensetzung, die 1 mg bis 100 mg Arzneimittel 15 enthält, durch Punkte angedeutet. Die äußere Beschichtung 14 stellt eine Sofortdosis des Arzneimittels 15 gemäß den programmierbaren Abgabeprofilen der Darreichungsform 10 bereit. Das Arzneimittel 15 in der äußeren Beschichtung 14 ist mit einem wasserlöslichen filmbildenden Trägerstoff vermischt, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Mischungen aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, wahlweise vermischt mit einem Weichmacher wie Polyethylenglycol oder acetylierten Triglyceriden. Die Beschichtung 14 gewährleistet eine sofort einsetzende medikamentöse Therapie, da sich die Filmbeschichtung 14 auflöst bzw. in der Anwesenheit von Fluid einem Zerfallsprozeß unterliegt, dabei das Arzneimittel 15 freisetzt und es an einen Arzneimittelrezeptor abgibt. Die Beschichtung 14 mit dem darin enthaltenen Arzneimittel 15 liefert (1) eine Arzneimittel-Sofortdosis, gefolgt von einem arzneimittelfreien Intervall, und (2) überbrückt im wesentlichen die Zeit, während der noch kein Arzneimittel 15 aus dem Inneren der Darreichungsform 10 abgegeben wird. Die Darreichungsform 10 benötigt eine Anlaufzeit, um das in der äußeren Umgebung vorhandene Fluid durch die Wandung 12 in ihr Inneres aufzunehmen, so daß die Darreichungsform 10 hydrodynamisch und osmotisch über die Austrittsvorrichtung 13 Arzneimittel aus ihrem Inneren freisetzen kann.
• Die erfindungsgemäße Darreichungsform 10, wie sie in den oben genannten Zeichnungen dargestellt ist, kann zur Verabreichung eines Arzneimittels auf oralem Weg ausgebildet sein. Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel kann die Darreichungsform 10 mit einem an ihrer Außenseite vorgesehenen Arzneimittel zur Verabreichung eines Arzneimittels auf sublingualem oder bukkalem Wege dimensioniert und geformt sein. Die sublinguale und bukkale Applikation lassen sich zur rascheren Therapie, oder wenn eine kleinere Arzneimitteldosis zur Therapie benötigt wird, einsetzen. Durch die bukkale oder sublinguale Applikation läßt sich ferner der First-Pass-Effekt bei der Metabolisierung des Arzneimittels in der Leber umgehen. Der sublinguale oder bukkale Weg kann zur Verabreichung der ersten Kurzzeit-Arzneimitteldosis benutzt werden, während man anschließend die Darreichungsform 10 zur weiteren Arzneimittelabgabe in den Magen vordringen läßt.
• In der Figur 3 ist die Darreichungsform 10 als osmotische Vorrichtung ausgebildet, die bei 16 aufgeschnitten ist. In der Figur 3 umfaßt die Darreichungsform 10 einen Körper 11 und eine Wandung 12, die bei 16 aufgeschnitten ist und eine Innenkammer 17 umschließt und bildet. Die Wandung 12 hat mindestens eine Austrittsvorrichtung 13, die die Kammer 17 mit der äußeren Umgebung der Darreichungsform 10 verbindet. Die Darreichungsform 10 kann mehr als eine Austrittsvorrichtung 13 enthalten, wie weiter unten in der Beschreibung erläutert ist.
• Die Wandung 12 der Darreichungsform 10 besteht vollständig oder zumindest teilweise aus einer Zusammensetzung, die für den Durchtritt eines Fluids, das in der äußeren Anwendungsumgebung vorhanden ist, durchlässig ist. Die Wandung 12 ist für den Durchtritt von Arzneimittel und anderen wahlweise vorzusehenden Bestandteilen, die in der Kammer 17 vorliegen können, im wesentlichen undurchlässig. Die semipermeable Wandung 12 ist im wesentlichen inert, d.h. sie bewahrt ihre physikalische und chemische Integrität während der Freisetzung eines Arzneimittels aus der Darreichungsform 10, und sie ist nichttoxisch. Die Wandung 12 besteht gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ganz oder teilweise aus einem der Bestandteile der Gruppe, die ein Celluloseetherpolymer, ein Celluloseesterpolymer oder ein Celluloseester-Ether-Polymer enthält. Die Cellulosepolymere haben an ihrer Anhydroglucoseeinheit einen Substitutionsgrad von größer 0 bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist die durchschnittliche Anzahl von Hydroxylgruppen zu verstehen, die ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit, die das Cellulosepolymer umfaßt, vorhanden waren und durch eine andere Gruppe ersetzt sind. Beispiele sind Substanzen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylate, Mono-, Di- und Tricellulosearoylate enthält. Beispiele für Polymere sind Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21%, Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis 39,8%, Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%. Insbesondere zählen zu den Cellulosepolymeren Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulosetriacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3 wie z.B. Cellulosetriacetat, Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat, Cellulosediacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6 wie z.B. Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedipentanoat, Cellulose-Coester wie z.B. Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetatpropionat.
• Weitere Polymere zur Bildung der semipermeablen Wandung sind z.B. Acetaldehyd-Dimethylcelluloseacetat, Celluloseacetat- Ethylcarbamat, Celluloseacetat-Methylcarbamat, Celluloseacetat-Dimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, semipermeable vernetzte selektiv permeable Polymere, die durch die Copräzipitation eines Polyanions und eines Polykations gebildet werden, wie es in den US-Patenten Nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 beschrieben ist, semipermeable Polymere, wie sie von Loeb und Sourirajan in dem US-Patent Nr. 3 133 132 beschrieben sind, semipermeable leicht vernetzte Polystyrolderivate, semipermeables vernetztes Polynatriumstyrolsulfonat sowie semipermeables vernetztes Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchlorid. Die Polymere sind dem Fachmann aus den US-Patenten Nr. 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 sowie aus dem Handbook of Common Polymers von Scott, J.R. und Roff, W.J., 1971, erschienen bei CRC Press, Cleveland, Ohio, bekannt.
• Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel enthält die Wandung 12 der Darreichungsform 10 gemäß Figur 3 wahlweise 0 Gewichtsprozent (Gew%) bis 30 Gew% eines Celluloseethers, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die eine Hydroxypropylcellulose und eine Hydroxypropylmethylcellulose enthält, und 0 Gew% bis 30 Gew% eines Polyethylenglycols. Das Gesamtgewicht aller die Wandung 12 bildenden Bestandteile entspricht 100 Gew%.
• Die Darreichungsform 10 gemäß der Figur 3 enthält eine erste Zusammensetung, auch als eine erste Schicht 18 bezeichnet, die in der Kammer 17 neben dem Durchtrittskanal 13 angeordnet ist. Die erste Schicht 18 enthält ein Arzneimittel 15, das durch Punkte angedeutet ist. Der Begriff "Arzneimittel" bezeichnet hierbei jede physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Lebewesen, einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Haustieren, beim Sport eingesetzten und in der Landwirtschaft genutzten Tieren, Labortieren, Fischen, Reptilien und Zootieren hervorruft. Der Begriff "physiologisch" bezeichnet hierbei, daß die Verabreichung des Arzneimittels im allgemeinen normale Konzentrationen und Funktionen hervorruft. Der Begriff "pharmakologisch" bezeichnet allgemein Abweichungen in Abhängigkeit der an den Empfänger verabreichten Arzneimittelmenge (vgl. Stedinan's Medical Dictionary, 1966, erschienen bei Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland).
• Das Arzneimittel 15, das verabreicht werden kann, schließt anorganische und organische Verbindungen ohne Beschränkung ein, einschließlich Arzneimittel mit Wirkung auf die peripheren Nerven, adrenerge Rezeptoren, cholinerge Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskulatur, das Herz-Kreislaufsystem, die glatte Muskulatur, den Blutkreislauf, synaptische Stellen, Neuroeffektorverbindungsstellen, das endokrine System, Hormonsysteme, das Immunsystem, das Fortpflanzungssystem, das Skelettsystem, autokoide Systeme, das Nahrungsaufnahme- und das Ausscheidungssystem, Hemmer des Autokoid- und des Histaminsystems. Zu den aktiven Arzneimitteln, die verabreicht werden können, um auf die genannten Ziele einzuwirken, gehören u.a.: Anticonvulsiva, Analgetlka, Antiparkinsonmittel, entzündungshemmende Mittel, Calciumantagonisten, Anästhetika, Bakteriostatika, Malariamittel, Antiparasitika, Antihypertonika, Antihistaminika, Antipyretika, α-adrenerge Agonisten, Alpha-Blocker, Biocide, Bakterizide, Bronchodilatatoren, β-adrenerge Blocker, Kontrazeptiva, Herz-Kreislaufmittel, Calciumkanalhemmer, Beruhigungsmittel, Diagnostika, Diuretika, Elektrolyte, Hypnotika, hormonelle Stoffe, blutzuckererhöhende Wirkstoffe, Muskelkontraktantien, Muskelrelaxantien, Ophthalmika, Psychostimulantien, Parasympathikomimetika, Sedativa, Sympathikomimetika, Tranquilizer, Arzneimittel mit Wirkung auf den Harntrakt, vaginale Arzneimittel, Vitamine, nichtsteroide entzündungshemmende Arzneimittel, Angiotensin-Konversions-Enzyme und Polypeptid-Arzneimittel.
• Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel enthält das Arzneimittel 15 einen Calciumkanalblocker. Calciumkanalblocker verhindern allgemein den Eintritt von Calciumionen in die glatte Muskulatur und den Herzmuskel und haben deshalb eine offensichtliche Wirkung auf das Herz-Kreislaufsystem. Calciumblocker eignen sich zur Linderung der Symptome bei chronischer Herzkrankheit, zur Behandlung bei Angina pectoris, Myokardinfarkt und Hypertonie und zeigen nur selten Nebenwirkungen. Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel enthält das Arzneimittel 15 einen Calciumkanalblocker, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die Phenylalkylamin-Calciumblocker, Benzothiazepin-Calciumblocker, Diphydropyridin-Calciumblocker, Quinazolin-Calciumantagonisten, Quinoxolin-Calciumantagonisten, Piperazin-Calciumantagonisten, Caroverin, Diltiazem, Fendilin, Gallopamil, Isradipin, Lidoflazin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nicardipin, Nitrendipin, Nisoldipin und Verapamil enthält. Eine weitere gegenwärtig bevorzugte Gruppe von Arzneimitteln, die nach einem Verzögerungsintervall freigesetzt werden können, umfaßt Arzneimittel mit gefäßerweiternder Wirkung. Zu den Vasodilatoren gehören Nitrite, Nitrate sowie deren Ester, z.B. Zucker- und Polyolester. Im allgemeinen enthalten die Vasodilatoren einen Bestandteil der Gruppe, die ONO und ONO&sub2; enthält. Zu den Arzneimitteln gehören Substanzen, die aus der Gruppe gewählt sind, die Amylnitrit, Glyceryltrinitrat, auch bekannt als Nitroglycerin, an Lactose adsorbiertes Nitroglycerin, Octylnitrit, Natriumnitrit, Erythrityl-Tetranitrat, Isosorbid-Dinitrat, Mannitol- Hexanitrat, Pentaerythritol-Tetranitrat, Pentrintrol, Triethanolamin-Trinitrat und Trolnitratphosphat enthält. Vasodilatoren werden zur Behandlung des Angina pectoris-Schmerzes, zur Verhinderung des Auftretens von Angina pectoris, zur Behandlung von Hypertonie, zur Entspannung der unwillkürlichen Muskulatur der Blutgefäße, vor allem Arterien und Arteriolen, zur Steigerung des Blutdurchflusses in diesen Gefäßen und zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung durch Gefäßerweiterung verwendet, insbesondere zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung des Herzmuskels. Die Menge des Arzneimittels 15 in der ersten Zusammensetzung 18 beträgt im allgemeinen 0,05 ng bis 2 g oder mehr, wobei einzelne Darreichungsformen beispielsweise 25 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g und 1,5 g enthalten. Die Arzneimittel sind dem Fachmann aus Pharmaceutical Sciences, 14. Auflage, Remington (Hrsg.), (1979), erschienen bei Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, bekannt, sowie ferner aus The Drug, the Nurse, the Patient, Including Current Drug Handbook, Falconer et al., (1974 - 1976), erschienen bei Saunder Company, Philadelphia, Pennsylvania, Medicinal Chemistry, 3. Auflage, Band 1 und 2, Burger, erschienen bei Wiley-Interscience, New York, und aus Physician's Desk Reference, 38. Auflage, (1984), erschienen bei Medical Economics Co., Oradell, New Jersey.
• Die erste Zusammensetzung 18 enthält ferner ein Mittel 19 zur Erzielung eines arzneimittelfreien Intervalls nach oraler Verabreichung der Darreichungsform 10 an einen Patienten. Das Mittel 19, durch Kreise angedeutet, verzögert die Freisetzung des Arzneimittels 15 dadurch, daß das Mittel 19 vorzugsweise zuerst aus der Kammer 17 abgegeben wird, gefolgt von einer Freisetzung des Arzneimittels 15 aus der Darreichungsform 10. Das Mittel 19 zeigt eine bessere Löslichkeit in dem durch die semipermeable Wandung 12 in die Darreichungsform 10 aufgenommenen Fluid als das Arzneimittel 15, und das Mittel 19 zeigt außerdem einen höheren osmotischen Druckgradienten an der Wandung 12. Diese beiden kinetischen Eigenschaften führen dazu, daß das Mittel 19 freigesetzt wird, bevor das Arzneimittel 15 aus der Darreichungsform 10 freigesetzt wird. Diese kinetische Aktivität führt zu einem arzneimittelfreien Intervall von 4 bis 4,5 h, gefolgt von einer Arzneimittelabgabeperiode von bis zu 20 h.
• Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann die Löslichkeit des Mittels 19 oder des Arzneimittels 15 in einem Fluid durch verschiedene, aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren bestimmt werden. Bei einem Verfahren wird beispielsweise eine gesättigte Lösung des Mittels 19 oder des Arzneimittels 15 in dem Fluid hergestellt, und durch eine Analyse die Menge des in einer bestimmten Menge Fluid enthaltenen Mittels bzw. Arzneimittels bestimmt. Eine einfache Vorrichtung zu diesem Zweck besteht aus einem mittelgroßen Reagenzglas, das aufrecht stehend in einem Wasserbad angebracht ist, welches auf konstanter Temperatur und unter konstantem Druck gehalten wird, beispielsweise 37,5ºC und 1 atm. Das Fluid und das Mittel bzw. Arzneimittel werden in das Reagenzglas gegeben und mit einer motorbetriebenen rotierenden Glasspirale verrührt. Nach einer bestimmten Rührdauer wird eine bestimmte Menge des Fluids analysiert und das Rühren über eine bestimmte Zeit fortgesetzt. Wenn bei der Analyse nach wiederholtem Rühren keine Erhöhung des Gehalts an überschüssigem festem Mittel oder Arzneimittel im Fluid festgestellt werden kann, ist die Lösung gesättigt und die Ergebnisse werden als Löslichkeit des Mittels oder Arzneimittels im Fluid festgehalten. Es stehen zahlreiche weitere Verfahren zur Bestimmung der Löslichkeit des Mittels bzw. Arzneimittels in einem Fluid zur Verfügung. Typische Verfahren zur Messung der Löslichkeit sind die chemische Analyse, Dichtemessung, Brechungsindex und elektrische Leitfähigkeit. Genauere Angaben zu den verschiedenen Verfahren zur Bestimmung der Löslichkeit sind in United States Public Health Service Bulletin, No. 67 of the Hygienic Laboratory, in Encyclopedia of Science and Technology, Band 12, Seiten 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill, Inc., und in Encyclopaedic Dictionary of Physics, Band 6, Seiten 545 bis 557, 1962, Pergamon Press Inc., beschrieben. Der osmotische Druck des Mittels 19 bzw. des Arzneimittels 15 wird mit einem herkömmlichen Osmometer gemessen, das die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung des Mittels bzw. des Arzneimittels mißt, wobei das Dampfdruckverhältnis nach thermodynamischen Standardprinzipien in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet wird. Der osmotische Druck einer gestättigten Lösung des Mittels 19 bzw. des Arzneimittels 15 wird bei 37ºC in Wasser gemessen, und der osmotische Druck in Atmosphären ausgedrückt. Der osmotische Druck wird mit einem Osmometer gemessen. Ein für die vorliegenden Messungen verwendetes Osmometer ist das Dampfdruckosmometer Modell 302B der Firma Hewlett Packard Co., Avondale, Pennsylvania.
• Bei einem anderen Verfahren wird der osmotische Druck unter Verwendung einer mit Kupferferrozyanid imprägnierten porösen Zelle gemessen, die mit Wasser gefüllt und in einen die wäßrige Lösung enthaltenden Behälter getaucht wird. Der Druck wird mit einem angeschlossenen Manometer gemessen. Man läßt das System stehen, bis keine weitere Druckerhöhung auftritt. Dann gleichen sich der osmotische Druck und der hydrostatische Druck in der Lösungssäule genau aus. Ein Druck bis zu einigen Hundert Atmosphären kann gemessen werden, indem man ein Kapillarmanometer zur Druckmessung verwendet. Bei anderen Verfahren zur Messung des osmotischen Drucks wird diese Vorrichtung verwendet und ein ausreichender Druck auf die Lösung ausgeübt, um einen osmotischen Druck auszugleichen, der an einem Druckmesser abgelesen wird. Ferner kann man den Druck auch aus der Veränderung des Brechungsindex von Wasser bei Kompression berechnen, sowie unter Verwendung von piezoelektrischen Meßgeräten. Verfahren zur Messung des osmotischen Druckes sind in Physical Chemistry von Walter J. Moore, 3. Auflage, Seiten 136 bis 137 (1962), erschienen bei Prentice- Hall, Inc., Englewood Cliffs, New Jersey, beschrieben.
• Beispiele für das Mittel 19 sind Substanzen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Kaliumdihydrogenphosphat, Mannitphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Weinsäure, Zitronensäure und deren Mischungen umfaßt. Die Menge des Mittels 19 in der ersten Zusammensetzung 18 beträgt 1 mg bis 750 mg.
• Die erste Zusammensetzung 18 enthält ferner pharmazeutisch unbedenkliche, die Zusammensetzung bildende Bestandteile, angedeutet durch Dreiecke 20, wie z.B. Bindemittel, Schmierstoff, Abbaumittel und Farbstoff. Typischerweise enthält die erste Zusammensetzung 18 5 bis 50 mg eines Abbaumittels wie z.B. eine der Substanzen aus der Gruppe, die Polyvinylpyrrolidon, leicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit und Zitronenpülpe enthält. Die erste Zusammensetzung 18 enthält wahlweise 0,25 mg bis 5 mg eines Schmierstoffes, wie z.B. eine der Substanzen aus der Gruppe, die Stearinsäure, Zinkpalmitat, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Magnesiumoleat, halogeniertes Pflanzenöl, pulverisiertes Teflon und pulverisierten Talk enthält.
• Die Darreichungsform 10 enthält eine zweite Zusammensetzung 22 oder eine Druckschicht 22. Die Druckschicht 22 enthält ein Osmopolymer 23, durch Quadrate angedeutet, das sich zur Bildung der Druckschicht 22 eignet. Die zweite Schicht 22 enthält ein Osmopolymer, das die Eigenschaft hat, Fluid aufzunehmen. Osmopolymere sind quellfähige, hydrophile Polymere, die mit Wasser und wäßrigen biologischen Fluiden interagieren und aufquellen bzw. sich ausdehnen, bis ein Gleichgewichtszustand erreicht ist. Osmopolymere zeigen die Fähigkeit, in Wasser aufzuquellen und einen beträchtlichen Teil des aufgenommenen Wassers in der Polymerstruktur zurückzuhalten. Osmopolymere sind in sehr hohem Grad quell- bzw. ausdehnfähig und zeigen gewöhnlich einen Volumenzuwachs um das Doppelte bis Sechzigfache. Die Osmopolymere können unvernetzt oder vernetzt sein. Gemäß einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel sind die quellfähigen hydrophilen Polymere leicht vernetzt, wobei die Vernetzungen durch Kovalenz- oder Ionenbindungen oder durch kristalline Restregionen nach dem Aufquellen gebildet werden. Osmopolymere können pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Die gegenwärtig bevorzugten Osmopolymere sind hydrophile Polymere. Zu den hydrophilen Polymeren, die sich für den vorliegenden Zweck eignen, gehören Polyhydroxyalkyl-Methacrylat mit einem Molekulargewicht von 30.000 bis 5.000.000, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalcohol mit einem geringen Restacetatgehalt, vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 300.000, eine Mischung aus Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose, eine Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, ein wasserunlösliches, in Wasser quellfähiges copolymer, das aus einer Dispersion aus fein zerteiltem Copolymer von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen gebildet ist, vernetzt mit 0,001 bis etwa 0,5 mol gestättigter Vernetzungssubstanz pro Mol Maleinsäureanhydrid im Copolymer, in Wasser quellfähige Polymere aus N-vinyllactamen, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Gel, Polyoxybutylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymergel, Johannisbrotbaum-Gummi, Polyacryl-Gel, Polyester-Gel, Polyharnstoff-Gel, Polyether-Gel, Polyamid-Gel, Polypeptid-Gel, Polyaminsäure- Gel, Polycellulose-Gel, Polygummi-Gel, zunächst trockene Hydrogele, die im allgemeinen Wasser aufnehmen und absorbieren, das in das glasartige Hydrogel eindringt und seinen Glasumwandlungspunkt herabsetzt.
• Weitere Osmopolymere sind z.B. Polymere, die Hydrogele bilden, wie z.B. saure Carboxypolymere (Carbopol ), ein Acrylsäure-Polymer vernetzt mit einer Polyallylsucrose, auch bekannt als Carboxypolymethylen-Carboxyvinyl-Polymer mit einem Molekulargewicht von 250.000 bis 4.000.000, Polyacrylamide (Cyanamer ), vernetzte, in Wasser quellfähige Inden-Maleinsäureanhydridpolymere, Polyacrylsäure (Good-rite ) mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000, Polyethylenoxid-Polymere (Polyox ) mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 10.000.000 und mehr, Stärke-Pfropfcopolymere, Acrylatpolymerpolysaccharide (Aqua-Keeps ), die kondensierte Glucoseeinheiten wie z.B. Diester-vernetztes Polyglucan umfassen. Beispiele für Hydrogele bildende Polymere sind dem Fachmann aus dem US-Patent Nr. 3 865 108 (Hartop), dem US-Patent Nr. 4 002 173 (Manning), dem US-Patent Nr. 4 207 893 (Michaels) und aus dem Handbook of Common Polymers, Scott & Roff, veröffentlicht von der Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio, bekannt. Die Menge des Osmopolymers 23 beträgt 10 mg bis 250 mg pro zweite Zusammensetzung 22.
• Die zweite Zusammensetzung 22 enthält ferner einen eine Schicht bildenden Bestandteil 24, der durch horizontale Striche angedeutet ist, wie z.B. eine Hydroxyalkylcellulose, wie z.B. Hydroxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Die Menge der in der zweiten Zusammensetzung 23 enthaltenen Hydroxyalkylcellulose beträgt 5 mg bis 75 mg. Die zweite Zusammensetzung 23 enthält ferner 0,1 mg bis 3 mg eines Schmierstoffes wie z.B. Stearinsäure, Magnesiumstearat und Zinkstearat.
• Die Darreichungsform 10 weist, wie in Figur 4 dargestellt ist, mindestens einen Durchtrittskanal 13 auf. Der Ausdruck "mindestens ein Durchtrittskanal" kann eine Öffnung, Mündung, Bohrung, Pore oder ein poröses Element bezeichnen, durch welche das Arzneimittel gepumpt wird, diffundiert, sich bewegt oder wandert, eine Hohlfaser, ein Kapillarröhrchen, einen porösen Überzug, eine poröse Einlage und ein Element mit Mikroporen. Der Begriff kann auch ein Material bezeichnen, das in der Fluid-Anwendungsumgebung erodiert oder aus der Wandung 12 herausgelöst wird, um mindestens einen Durchtrittskanal in der Darreichungsform 10 zu schaffen. Zu den Materialien, die für die Bildung mindestens eines Durchtrittskanals oder einer Vielzahl von Durchtrittskanälen geeignet sind, gehören z.B, Wandungselemente aus erodierbarer Polyglycolsäure oder Polymilchsäure, ein Gelatinefaden, Polyvinylalcohol, herauslösbare Materialien wie z.B. durch Fluid entfernbare porenbildende Polysaccharide, Salze oder Oxide. Ein Durchtrittskanal oder eine Vielzahl von Durchtrittskanälen können durch Herauslösen eines Materials wie Sorbit, Sucrose, Lactose oder Fructose aus der Wandung gebildet werden. Der Durchtrittskanal kann eine beliebige Form haben, z.B. rund, dreieckig, rechteckig oder elliptisch, um zur gesteuerten Freisetzung eines Arzneimittels aus der Darreichungsform 10 beizutragen. Die Darreichungsform 10 kann mit einem oder mehreren voneinander beabstandeten Durchtrittskanälen auf einer oder mehreren Flächen einer Darreichungsform konzipiert sein. Durchtrittskanäle und Vorrichtungen zur Bildung von Durchtrittskanälen sind in den US-Patenten Nr. 3 845 770 und 3 916 899 (Theeuwes und Higuchi), in dem US-Patent Nr. 4 063 064 (Saunders et al.) und in dem US-Patent Nr. 4 088 864 (Theeuwes et al.) offenbart. Osmotische Durchtrittskanäle zur gesteuerten Freisetzung eines Arzneimittels, die in ihrer Größe, Form und Ausbildung als arzneimittelfreisetzende, durch Herauslösen gebildete Pore konzipiert sind, um eine arzneimittelfreisetzende Pore mit gesteuerter osmotischer Freisetzungsgeschwindigkeit bereitzustellen, sind in dem US- Patent Nr. 4 200 098 (Ayer und Theeuwes) und in dem US-Patent Nr. 4 285 987 (Ayer und Theeuwes) offenbart.
• Die Wandung 12 der osmotischen Darreichungsform 10 kann nach einer Methode unter Anwendung des Luftsuspensionsverfahrens gebildet werden. Bei diesem Verfahren wird der gepreßte Schichtkörper in einem Luftstrom und einer eine Wandung bildenden Zusammensetzung in Schwebe gehalten und umgewälzt, bis eine Wandung auf die Arzneimittel enthaltende Kammer aufgebracht ist. Das Luftsuspensionsverfahren eignet sich gut zur unabhängigen Bildung der Wandung. Das Luftsuspensionsverfahren ist in dem US-Patent Nr. 2 799 241, im J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459, 1959 und ibid., Band 49, Seiten 82 bis 84, 1960, beschrieben. Osmotische Darreichungsformen können auch mit einer eine Wandung bildenden Zusammensetzung in einem Wurster Luftsuspensionsbeschichter unter Verwendung von Methylendichlorid-Methanol-Verschnittmittel, 80:20 Gew:Gew, oder Aceton-Wasser-Verschnittmittel, 90:10 Gew:Gew, unter Verwendung von 2,5 bis 4% Feststoffen beschichtet werden. Der Aeromatic -Luftsuspensionsbeschichter kann unter Verwendung eines Methylendichlorid-Methanol-Verschnittmittels, 87:13 Gew:Gew, ebenfalls zum Aufbringen der Wandung verwendet werden. Es können auch andere Verfahren zur Bildung einer Wandung bei der Herstellung der Darreichungsform zur Anwendung kommen, wie z.B. das Beschichten in einem tellerförmigen Beschichtungskessel. Dabei werden wandungsbildende Zusammensetzungen durch wiederholtes Aufsprühen der Zusammensetzung auf die dreischichtige Kammer aufgebracht, wobei die Kammern gleichzeitig in einem rotierenden tellerförmigen Kessel umgewälzt werden. Ein solcher tellerförmiger Beschichtungskessel wird zur Erzielung dickerer Wandungen eingesetzt. Durch Verwendung einer größeren Menge Lösungsmittel wie z.B. Methanol in einem Verschnittmittel kann eine dünnere Wandung hergestellt werden. Zuletzt werden die mit der Wandung beschichteten Kammern in einem Luftgebläseofen bei 30ºC bis 50ºC bis zu eine Woche lang getrocknet, um Lösungsmittel aus der Darreichungsform zu entfernen. Im allgemeinen haben Wandungen, die nach diesen Verfahren hergestellt wurden, eine Stärke von 2 bis 20 mil, wobei gegenwärtig eine Stärke von 2 bis 15 mil bevorzugt wird.
• Die erfindungsgemäße Darreichungsform 10 wird mittels herkömmlicher Herstellungsverfahren hergestellt. Beispielsweise werden bei einem Herstellungsverfahren das Arzneimittel und andere Bestandteile, aus denen die auf der Seite der Austrittsvorrichtung liegende Arzneimittelverzögerungs-Zusammensetzung besteht, vermischt und zu einer festen Schicht gepreßt. Das Arzneimittel, das Verzögerungsmittel und andere Bestandteile können auch mit einem Lösungsmittel zu einer festen oder halbfesten Masse gemischt werden, die mittels herkömmlicher Verfahren wie Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandern, Rühren oder Walzenmahlen hergestellt und dann in die gewünschte Form gepreßt wird. Die Abmessungen der ersten Schicht entsprechen den inneren Abmessungen des Bereiches, den die Schicht in der Darreichungsform einnimmt, sowie den Abmessungen der zweiten Druckschicht, an der sie anliegen soll. Die das Osmopolymer enthaltende Druckschicht wird an die Arzneimittelschicht angelegt. Die Druckschicht wird nach denselben Verfahren wie die Arzneimittelschicht hergestellt. Die Schichtanordnung von Arzneimittel- und Druckschicht kann durch herkömmliche Schichtpreßverfahren erreicht werden. Zuletzt werden die zweischichtigen, die Kammer bildenden Elemente mit einer äußeren Wandung umgeben und beschichtet. Bei einer Ausführungsform wird mit einem Laser ein Durchtrittskanal durch die Wandung gebohrt, um eine Verbindung zur Verzögerungs-Arzneimittelschicht herzustellen, wobei die Darreichungsform durch die Laservorrichtung optisch automatisch so ausgerichtet wird, daß der Durchtrittskanal auf der gewünschten Oberfläche gebildet wird.
• Bei einer anderen Ausführungsform wird die Darreichungsform nach dem Feuchtgranulierverfahren hergestellt. Beim Feuchtgranulierverfahren werden das Arzneimittel und die Bestandteile, die die Arzneimittelschicht bilden, unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Isopropylalcohol-Methylendichlorid 80:20 Vol:Vol als Granulierflüssigkeit vermischt. Andere Granulierflüssigkeiten, wie denaturierter Alkohol 100% können zu diesem Zweck verwendet werden. Die die Arzneimittelschicht bildenden Bestandteile werden getrennt durch ein Sieb der Siebmaschenweite 40 mesh (425 um) gesiebt und dann gründlich in einem Mischer vermischt. Anschließend werden weitere Bestandteile, die die Arzneimittelschicht bilden, in einem Teil der Granulierflüssigkeit, z.B. des oben genannten Verschnittmittels, aufgelöst. Daraufhin wird dieses zuletzt hergestellte feuchte Gemisch unter ständigem Mischen langsam der Arzneimittelmischung im Mischgerät zugegeben. Man fügt Granulierflüssigkeit hinzu, bis man ein feuchtes Gemisch erhält, welches daraufhin durch ein 20 mesh (850 um)-Sieb auf Ofenhorden gestrichen wird. Man läßt die Mischung 18 bis 24 Stunden lang bei 30ºC bis 50ºC trocknen. Das getrocknete Granulat wird anschließend durch ein 20 mesh (850 um)-Sieb gesiebt. Dann wird ein Schmierstoff durch ein 80 mesh (180 um)-Sieb gestrichen und der getrockneten und gesiebten granulierten Mischung zugegeben. Das Granulat wird in Mahlbecher gegeben und in einer Bechermühle 1 bis 15 min gemischt. Die Verzögerungsschicht und die Druckschichten werden gemäß denselben Feuchtgranulierverfahren hergestellt. Die Zusammensetzungen werden jeweils in einer Manesty -Zweischichtpresse zu Schichten gepreßt.
• Bei einem weiteren Herstellungsverfahren, das zur Herstellung der die Kammer bildenden Zusammensetzungsschichten angewandt werden kann, werden die pulverisierten Bestandteile jeweils getrennt für jede Schicht in einem Wirbelschichtgranulator vermischt. Nachdem die pulverisierten Bestandteile in dem Granulator trocken vermischt wurden, wird eine Granulierflüssigkeit, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon in Wasser, in denaturiertem Alcohol oder in 95:5 Ethylalcohol/Wasser, oder in Mischungen aus Ethanol und Wasser auf das Pulver gesprüht. Wahlweise können die Bestandteile in der Granulierflüssigkeit gelöst oder suspendiert sein. Das beschichtete Pulver wird dann in einem Granulator getrocknet. Bei diesem Verfahren werden alle im Granulator befindlichen Bestandteile durch Hinzufügen der Granulierflüssigkeit granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird diesem im Granulator ein Schmierstoff wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat zugegeben. Das Granulat wird dann jeweils für die einzelnen Schichten in der oben beschriebenen Weise gepreßt.
• Bei einer weiteren Ausführungsform wird die erfindungsgemäße osmotische Vorrichtung durch Vermischen eines Arzneimittels mit den die Zusammensetzung bildenden Bestandteilen vermischt und die Zusammensetzung zu einer festen Schicht verpreßt, deren Abmessungen den Innenabmessungen der Kammer entsprechen. Bei einer anderen Ausführungsform werden das Arzneimittel und andere die Verzögerungs-Zusammensetzung bildende Bestandteile sowie ein Lösungsmittel mittels herkömmlicher Methoden wie Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandern, Rühren oder Walzenmahlen zu einer festen oder halbfesten Masse vermischt und dann in die gewünschte Schichtform gepreßt. Dann wird eine Schicht aus einer Zusammensetzung, die ein Osmopolymer und wahlweise einen osmotisch wirksamen Stoff umfaßt, an die die Arzneimittelschicht umfassende Schicht angelegt. Der Zweischicht-Körper kann mittels eines herkömmlichen Zweischicht-Tablettenpreßverfahrens hergestellt werden. Die Wandung kann durch Formen, Sprühen oder Eintauchen der Preßlinge in eine Wandung bildende Materialien aufgebracht werden. Ein weiteres und gegenwärtig bevorzugtes Verfahren zur Aufbringung der Wandung ist das Luftsuspensions-Beschichtungsverfahren. Bei diesem Verfahren wird der zweischichtige Schichtkörper in einem Luftstrom in Schwebe gehalten und umgewälzt, bis die die Wandung bildende Zusammensetzung den Schichtkörper umgibt. Das Luftsuspensionsverfahren ist im US-Patent Nr. 2 799 241, im J. Am. Pharin. Assoc., Band 48, Seite 451 bis 459 (1979) und ibid., Band 49, Seite 82 bis 84 (1960) beschrieben. Weitere herkömmliche Herstellungsverfahren sind in Modern Plastics Encyclopedia, Band 46, Seite 62 bis 70 (1969) und in Pharaceutical Science, Remington, 14. Auflage, Seite 1626 bis 1979 (1970), erschienen bei Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, beschrieben.
• Zu den Lösungsmitteln, die sich für die Herstellung der Wandung und der Schichten eignen, gehören z.B. inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die fertige Wandung nicht ungünstig beeinflussen. Die Lösungsmittel sind allgemein aus der Gruppe gewählt, die wäßrige Lösungsmittel, Alcohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische, aromatische, heterocyclische Lösungsmittel und deren Mischungen umfaßt. Zu den typischen Lösungsmitteln gehören Aceton, Diaceton, Alcohol, Methanol, Ethanol, Isopropylacetat, n-Butylalcohol, Nethylacetat, Ethylacetat, n- Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycol, Monoethylether, Monoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, Tetrahydrofuran, Diethylenglycoldimethylether, sowie wäßrige und nichtwäßrige Mischungen daraus, wie z.B. Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalcohol, Methylendichlorid und Methanol sowie Ethylendichlorid und Methanol.
• Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung lediglich veranschaulichen und sind in keiner Weise als Beschränkung des Umfanges der Erfindung anzusehen, da diese und gleichwertige Beispiele dem Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung, den Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen ersichtlich sind.
BEISPIEL 1
• Eine Darreichungsform, die als eine osmotische Vorrichtung zur peroralen Einbringung in den Gastrointestinaltrakt eines Menschen geformt und konzipiert ist, wird wie folgt hergestellt: Zunächst wird eine Arzneimittelzusammensetzung hergestellt, indem man Verapamil-Hydrochlorid, Kaliumchloridkristalle, Mannit, vernetztes Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von mehr als 1.000.000 und Magnesiumstearat einzeln durch ein Sieb der Maschengröße 40 mesh (425 um) siebt. Die Kaliumchloridkristalle wurden vor der Granulierung in einem Ofen 4 h lang bei 50ºC getrocknet, um Feuchtigkeit zu entfernen. Für 100 g Verapamil-Arzneimittelgranulat wurden 2 g unvernetztes Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 38.000 in 30 ml denaturiertem Alkohol gelöst, um eine Bindemittellösung herzustellen. Die die Zusammensetzung bildenden Bestandteile wurden anschließend in einem herkömmlichen Hobart -Mischgerät vermischt, um eine gleichmäßige feuchte Mischung herzustellen. Die feuchte Granulatmasse wurde durch ein Sieb der Maschengröße 16 mesh (1,18 mm) gestrichen, auf einem flachen Teller ausgebreitet und etwa 24 h lang bei Umgebungsluftfeuchtigkeit in einem 50ºC warmen Luftgebläseofen getrocknet, um das Granulierlösungsmittel, Ethanol, zu entfernen. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb der Siebmaschengröße 16 mesh (1,18 mm) gesiebt. Daraufhin wurde das getrocknete Granulat 2 min lang in einem V- Mischer mit dem Magnesiumstearat als Schmierstoff vermischt.
• Zur Herstellung der zweiten Zusammensetzung wurde zunächst Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000 und Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von 1.000.000 getrennt durch ein 40 mesh (425 um)-Sieb gesiebt. Die beiden Polymere wurden dann in einem Wirbelbettgranulator granuliert. Anschließend wurden etwa 25% der Hydroxypropylcellulose in sterilisiertem Wasser aufgelöst, um eine Bindemittellösung herzustellen. Die Bestandteile wurden zunächst bei Raumtemperatur im Granulator vermischt. Das Granulat wurde bei unter 40ºC (Schmelzpunkt der Hydroxypropylzellulose) hergestellt. Das im Granulator hergestellte Granulat wurde durch ein 16 mesh (1,18 mm)-Sieb gesiebt, woraufhin das Granulat in einem Mischer 1 min lang mit Magnesiumstearat vermischt wurde.
• Die erste Zusammensetzung und die zweite Zusammensetzung wurden mittels einer herkömmlichen Tablettenpresse zu einem Zweischichtkörper verpreßt. Zur Pressung des Zweischichtkörpers zu einem osmotischen Kern wurde eine herkömmliche Konkavform mit einem Durchmesser von 0,375 Inch verwendet. Das Verhältnis der osmotischen Schicht zur Arzneimittelschicht betrug 1 zu 3. Die aufgewendete Kompressionskraft betrug etwa 1 ton bei einer Tablettiergeschwindigkeit von 7,5 Upm.
• Anschließend wurde der Zweischichtkörper mit einer semipermeablen Wandung beschichtet. Die die Wandung bildende Zusammensetzung wurde wie folgt hergestellt: Zunächst wurden unter Verwendung eines Lösungmittel aus 78122 Methylenchlorid/Methanol (Gew.:Gew.) 35% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 35% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32,0% und die Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von 60.000 aufgelöst, um eine 4 Gew% -Feststofflösung zu erhalten. Die Beschichtung wurde durch Aufsprühen der wandungsbildenden Zusammensetzung in einem 12 Inch Freud "Hi-Coater" mit einer Ausgangstemperatur von 34ºC, einer Pumpgeschwindigkeit von 25 ml/min, einer Kesselumdrehungsgeschwindigkeit von 20 Upm und einem Abstand von 4,75 Inch zwischen Sprühpistole und Schicht aufgebracht.
• Mit einem Laser wurde durch die mit der Wandung beschichtete Darreichungsform auf deren arzneimittelseitiger Oberfläche ein Durchtrittskanal mit einem Durchmesser von 20 mil gebohrt. Die durch Laserbohrung mit Durchtrittskanälen versehenen Darreichungsformen wurden in einem Luftgebläseofen 72 h lang bei 50ºC und bei Umgebungsluftfeuchtigkeit getrocknet, um Methylenchlorid- und Methanolreste zu entfernen, die während der Beschichtung verblieben waren, um so die fertige Darreichungsform zu erhalten.
BEISPIEL 2
• Eine osmotische Darreichungsform wird gemäß Beispiel 1 hergestellt, um eine therapeutisch wirksame Menge eines Bestandteiles der Gruppe, die Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin, Felodipin, Diltiazem, Lidoflazin, Trapemil, Isradipin, Gallopamil, Amlodipin, Mioflazin, Nilvadipin und Caroverin enthält, zu verabreichen.
BEISPIEL 3
• Gemäß Beispiel 2 wird eine osmotische Darreichungsform zur Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Bestandteiles der Gruppe, die Amylnitrat, Glyceryltrinitrat, Octylnitrit, Natriumnitrit, Erythrityl-Tetranitrat, Isosorbid-Dinitrat, Mannitol-Hexanitrat, Pentaerythritol-Tetranitrat, Pentriol, Triethanolamin-Trinitrat und Trolnitratphosphat enthält, hergestellt.
BEISPIEL 4
• Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 wird bei diesem Beispiel eine Darreichungsform hergestellt, die folgende Bestandteile enthält: eine Arzneimittelzusammensetzung aus 50 Gew% Verapamil-Hydrochlorid, 25 Gew% Mannitol, 15 Gew% Kaliumchlorid, 9,25 Gew% vernetztem Polyvinylpyrrolidon, 0,25 Gew% unvernetztem Polyvinylpyrrolidon und 0,50 Gew% Magnesiumstearat, wobei die Arzneimittelzusammensetzung 300 mg wiegt; eine 100 mg schwere osmotische Druckzusammensetzung aus 69,50 Gew% Polyethylenoxid, 29,50 Gew% Hydroxypropylcellulose, 0,5 Gew% Eisen(III-)oxid und 0,5 Gew% Magnesiumstearat; eine Wandung aus 35 Gew% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 35 Gew% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32,0 und 30 Gew% Hydroxypropylcellulose. Die mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit betrug 10,043 mg/h in Intervallen zwischen 4 und 8 Stunden, und die Öffnung maß 20 mil. Die beigefügte Figur 5 zeigt das Freisetzungsgeschwindigkeitsprofil für die Darreichungsform, wobei ein vierstündiges arzneimittelfreies Intervall vor dem Arzneimittelabgabe-Intervall erkennbar ist.
BEISPIEL 5
• Eine als osmotische Tablette ausgebildete osmotische Abgabevorrichtung, die sich in Form und Größe zur peroralen Einbringung in den Gastrointestinaltrakt eignet, wird wie folgt hergestellt. Zunächst werden 205 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von ungefähr 200.000 durch ein 40 mesh (425 m)-Sieb aus rostfreiem Stahl gesiebt, dann werden 100 g Diltiazem durch das 40 mesh (425 um)-Sieb gepreßt, 25 g Hydroxypropylcellulose wird durch das Sieb gegeben, 35 g Kaliumchlorid wird durch das 40 mesh (425 um)-Sieb gegeben, und 25 g Sorbit wird durch das 40 mesh (425 um)-Sieb gegeben. Daraufhin werden alle gesiebten Bestandteile in die Schüssel eines Labormischers gegeben und die Bestandteile 15 bis 20 min lang zur Herstellung eines gleichmäßigen Gemisches trocken vermischt. Dann wird eine Granulierflüssigkeit hergestellt, die 250 ml Ethanol und 250 ml Isopropylalcohol enthält, und die Granulierflüssigkeit wird in die Mischschüssel gegeben. Zunächst werden 50 ml unter ständigem Mischen in die Schüssel gesprüht, dann werden 350 ml der Granulierflüssigkeit langsam in die Schüssel gegeben und die feuchte Masse weitere 15 bis 20 min lang durchgerührt. Anschließend wird das feuchte Granulat durch ein Sieb der Siebmaschengröße 16 mesh (1,18 mm) gestrichen und bei Raumtemperatur 24 h lang getrocknet. Dann fügt man dem trockenen Granulat 10 g Calciumstearat zu und mischt alle Bestandteile 20 bis 30 min in einem herkömmlichen Zweiwalzen-Walzwerk.
• Daraufhin wird eine zweite osmotische Zusammensetzung wie folgt hergestellt: Zunächst werden 170 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000 durch ein 40 mesh (425 u m)-Sieb gesiebt, dann werden 72,5 g Natriumchlorid durch das 40 mesh (425 um)-Sieb gesiebt und die Bestandteile in eine Mischschüssel gegeben und 10 bis 15 min lang vermischt. Anschließend wird eine Granulierflüssigkeit hergestellt, indem man 350 ml Methanol und 150 ml Isopropylalcohol vermischt und die Granulierflüssigkeit in zwei Schritten in die Mischschüssel gibt. Zunächst werden 50 ml der Granulierflüssigkeit unter ständigem Mischen in die Schüssel gesprüht, dann werden 350 ml der Granulierflüssigkeit langsam in die Schüssel gegeben und das feuchte Gemisch 15 bis 20 min lang zu einer gleichförmigen Mischung vermischt. Anschließend wird das feuchte Gemisch durch ein 16 mesh (1,18 mm)-Sieb gegeben, auf einem Tablett aus rostfreiem Stahl ausgebreitet und bei Raumtemperatur (22,5ºC) 24 h lang getrocknet. Die getrocknete Mischung wird durch ein 16 mesh (1,18 mm)-Sieb gegeben und dann mit 5 g Magnesiumstearat in einem Zweiwalzen-Walzwerk 20 bis 30 min lang vermischt.
• Man stellt eine Anzahl von Trockenkernen her, indem man die beiden Zusammensetzungen mit einer Manesty-Schichtpresse verpreßt. Die das Arzneimittel enthaltende Zusammensetzung wird in die Hohlform der Presse gefüllt und zu einer festen Schicht verpreßt. Dann wird die zweite osmotische Zusammensetzung in die Hohlform über der gepreßten Schicht gefüllt und zu einer festen Schicht verpreßt, um einen zweischichtigen Arzneimittelkern zu bilden.
• Die Arzneimittelkerne werden anschließend mit einer eine semipermeable Wandung bildenden Zusammensetzung beschichtet, die 35 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 25 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, und 60 g Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von 200.000 in einem Lösungsmittel enthält, das 1960 ml Methylenchlorid und 820 ml Methanol enthält. Die Arzneimittelkerne werden mit der die semipermeable Wandung bildenden Zusammensetzung beschichtet, bis die Wandung den Kern umgibt. Zu Bildung der semipermeablen Wandung wird ein Wurster -Luftsuspensionsbeschichter verwendet. Die beschichteten Kerne werden dann auf einem Tablett ausgebreitet und das Lösungsmittel bei 50ºC in einem Luftzirkulationsofen 65 h lang verdampft. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird ein Durchtrittskanal mit einem Durchmesser von 0,26 mm mit einem Laser durch die semipermeable Wandung gebohrt, so daß die äußere Umgebung der osmotischen Vorrichtung mit der das Arzneimittel enthaltenden Zusammensetzung verbunden ist. Die Darreichungsform setzt nach einem 4 bis 4 1/2 Stunden langen arzneimittelfreien Intervall 20 Stunden lang Arzneimittel frei.
• Soweit die vorangehende Beschreibung bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung umfaßt, ist es selbstverständlich, daß Abwandlungen und Modifikationen durchgeführt werden können, die in Übereinstimmung mit den offenbarten erfinderischen Grundgedanken stehen, ohne dabei den Umfang der Erfindung zu verlassen.

Claims (9)

1. Dosierungsform (10) zur Abgabe eines Arzneimittels (15) an den Gastrointestinaltrakt eines Warmblüters, umfassend eine Kammer, die eine erste Zusammensetzung mit einer Arzneimitteldosis und eine zweite ausdehnfähige Zusammensetzung enthält, eine semipermeable Wandung (12), die die Kammer umschließt und bildet, und eine Austrittsvorrichtung (13) in der Wandung, wobei bei der Anwendung Fluid aus dem Gastrointestinaltrakt osmotisch durch die semipermeable Wandung in die Kammer eintritt und dadurch eine Lösung des Arzneimittels (15) herstellt und bewirkt bzw. ermöglicht, daß die ausdehnfähige Zusammensetzung sich ausdehnt und gegen die erste Zusammensetzung drückt, um so die Lösung des Arzneimittels (15) allmählich über die Austrittsvorrichtung an den Gastrointestinaltrakt abzugeben, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Zusammensetzung ferner ein Verzögerungsmittel (19) enthält, das eine bessere Löslichkeit und einen höheren osmotischen Druckgradienten an der semipermeablen Wandung hat als das Arzneimittel (15) derart, daß bei der Anwendung das Verzögerungsmittel (19) vor dem Arzneimittel (15) aus der Dosierungsform (10) abgegeben wird, um ein im wesentlichen arzneimittelfreies Intervall bereitzustellen.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verzögerungsmittel (19) ein oder mehrere Bestandteile der Gruppe ausgewählt sind, die Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Kaliumdihydrogenphosphat, Mannitphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Weinsäure und Zitronensäure umfaßt.

3. Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Arzneimittelzusammensetzung ferner eine oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche, eine Zusammensetzung bildende Bestandteile umfaßt, die unter einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem Abbaumittel und einem Farbstoff ausgewählt sind.

4. Dosierungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Abbaumittel unter Polyvinylpyrrolidon, leicht vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit und Zitronenpülpe ausgewählt ist.

5. Dosierungsform nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Schmiermittel unter Stearinsäure, Zinkpalmitat, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Magnesiumoleat, halogeniertem Pflanzenöl, pulverisiertem Teflon und pulverisiertem Talk ausgewählt ist.

6. Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite ausdehnfähige Zusammensetzung ein Osmopolymer enthält.

7. Dosierungsform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Osmopolymer ein vernetztes oder unvernetztes quellfähiges hydrophiles Polyiner ist.

8. Dosierungsform nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Osmopolymer ein Hydrogel ist.

9. Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite ausdehnfähige Zusammensetzung einen eine Schicht bildenden Bestandteil und/oder ein Schmiermittel enthält.