DE69104059T2 - 1,3-bis-[3-(mono-[oder polyhydroxy)acylamino-5-(mono- oder polyhydroxyalkyl)aminocarbonyl-2,4,6-trijodobenzoylamino]-hydroxy- oder hydroxyalkyl-propane, deren herstellung und diese enthaltende röntgenkontrastmittel. - Google Patents
1,3-bis-[3-(mono-[oder polyhydroxy)acylamino-5-(mono- oder polyhydroxyalkyl)aminocarbonyl-2,4,6-trijodobenzoylamino]-hydroxy- oder hydroxyalkyl-propane, deren herstellung und diese enthaltende röntgenkontrastmittel.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft symmetrische oder asymmetrische 1,3-Bis-[3-(mono- oder polyhydroxy)-acylamino-5-(mono- oder polyhydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4,6- triiod-benzoyl-amino]-hydroxy- oder -hydroxyalkyl-propane, nützlich als Trübungskomponente (Kontrastkomponente) von Röntgenkontrastmitteln der allgemeinen Formel (I)
- wobei die Reste R und R', die gleich oder verschieden sind und unverzweigte oder verzweigte Mono- oder Polyhydroxyalkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen und 1 bis 2 Hydroxylgruppen sind,
- die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R'&sub1;, R'&sub2; und R'&sub3;, die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoffatome oder CH&sub3;-Gruppen sind,
- der Rest Alkyl(OH)&sub1;&submin;&sub5; die Gruppe -CH(CH&sub2;OH)CH(OH)CH&sub2;OH, -CH(CH&sub2;OH)&sub2;, -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;OH, -CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH oder -CH&sub2;CH&sub2;OH ist,
- der Rest X die Gruppe -CH(OH)-, -CH(CH&sub2;OH)-, -C(OH)(CH&sub2;OH)- oder -C(CH&sub2;OH)&sub2;- ist,
- und A und B gleich oder verschieden sind.
- Die Erfindung umfaßt auch die möglichen Enantiomeren, Diastereomeren und/oder Rotameren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser nicht-ionischen Verbindungen und der Röntgenkontrastmittel, die diese Verbindungen als Trübungskomponenten (Kontrastkomponenten) enthalten.
- Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, bei denen die Reste R&sub2;, R'&sub2;, R&sub3;, R'&sub3; Wasserstoffatome sind. Besonders bevorzugt sind diejenigen, bei denen der Rest X den -CH(OH)-Rest bedeutet. In struktureller Hinsicht sind die in der DE-PS 2805928 und der US-PS 4,139,605 beschriebenen nicht-ionischen Röntgenkontrastmittel α,ω-Bis-[3- hydroxyacylamino-5-(dihydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylamino]- oxaalkane ähnlich den erfindungsgemäßen Verbindungen. ln diesen Verbindungen sind die beiden Triiod-benzoyl-amino-Reste über Oxaalkylen-Reste der allgemeinen Formel -CnH2n-(O-CnH2n)&sub0;&submin;&sub4;-O-CnH2n- verbunden, die 4 bis C-Atome und 1 bis 5 Sauerstoffatome enthalten.
- Diese Verbindungen können übersättigte Lösungen bilden und nach einiger Zeit spontan auskristallisieren. Daher sind diese Verbindungen nur bedingt anwendbar. Die US-PS 4,062,934 beschreibt N,N'-Bis-(3-N-methyl-N- acetylamino-5-N-gluconylamino-2,4,6-triiod-benzoyl)-diaminoalkane. Aufgrund ihres geringen Iodanteils zeigen diese Verbindungen ein verringertes Trübungsvermögen (Kontrastvermögen). Zusätzlich sind die Lösungen dieser Verbindungen ziemlich viskos. Diese Eigenschaften verursachen Schwierigkeiten bei Behandlungsverfahren, die eine Verabfolgung durch einen Katheter erfordern.
- N,N'-Bis-(3-acylamino-5-N-methyl-carbamoyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino)- carboxyalkane sind in der GB-A 1,488,904 beschrieben. Die Herstellung von, vom pharmakologischen Standpunkt aus, akzeptablen Lösungen erfordert die Neutralisation von etwaig vorhandenen Carboxylgruppen. Deshalb zeigen die Lösungen der Verbindungen der vorstehend genannten Patentanmeldung, verglichen mit den nicht-ionischen Kontrastmitteln, eine höhere Osmolalität. Entsprechend zeigen sie eine höhere Neurotoxizität als die nicht-ionischen Kontrastmittel.
- Sovak et al. haben in der WO-A 8501727 unter anderen Verbindungen auch N,N'-Bis-[3,5-bis-(N-2,3-dihydroxy-propyl-N-acetylamino)-2,4,6-triiod-benzoyl]- ethylendiamine und die entsprechenden N'-Hydroxy-alkyl-Derivate beschrieben.
- Die Herstellung dieser Verbindungen ist ziemlich schwierig. Die vier 2,3- Dihydroxy-propylgruppen erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Tetra-alkenyl-Derivate mit 1-Butyl-hydroperoxid in Gegenwart von Osmiumtetroxid. Die Reaktion läuft bruchstückhaft und unvollständig ab. Keine der bei Sovak beschriebenen, erwähnten oder beanspruchten Verbindungen hat ein Verbindungsglied zwischen den zwei 2,4,6-Triiod-benzoyl-aminoresten, nämlich eine Hydroxyalkylen-Kette der allgemeinen Formel -CH&sub2;-X-CH&sub2;-, wobei X die Gruppe -CH(OH)-, -CH(CH&sub2;OH)-, -C(OH)(CH&sub2;OH)- oder -C(CH&sub2;OH)&sub2;- ist. Verbindungsglieder dieser Art sind charakteristisch für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
- Eine letzte Bezugnahme betrifft die 1985 fallengelassenen Europäischen Patentanmeldungen EP 74307 und EP 74309.
- Die erste beschreibt nur aromatische bi- oder tricyclische Verbindungen in denen die aromatische Komponente gleichzeitig und im selben Molekül Iod- und Bromatome enthält.
- Die zweite beschreibt keine neuen Verbindungen, aber ein Verfahren, welches die Verträglichkeit von Kontrastmitteln durch die Verwendung eines Gemisches aus Iodbenzol- und Brombenzol-Verbindungen verbessert. Die allgemeinen Formeln dieser Verbindungen sind sehr weit gefaßt, unklar und unbegrenzt und beinhalten Milliarden, z.T. grundlegend verschiedener Verbindungen.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören zur Gruppe der nichtionischen Röntgenkontrastmittel, die mehr und mehr aufgrund ihrer besseren Verträglichkeit und den geringeren Nebenwirkungen die bisher verwendeten Salze der 2,4,6-Triiod-benzoesäure ersetzen. Mit dem Wegfall des ionischen Teils bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ihre Lösungen, verglichen mit denen der ionischen Verbindungen, den gleichen Anteil an Iod, aber einen geringeren osmotischen Druck, das heißt eine niedrigere Osmolalität. Daher verursachen diese Verbindungen z.B. bei der Angiographie weniger Schmerzen und eine geringere Beschädigung des Endothels. Bei subarachnoidaler Verabfolgung für die Myelographie und Zisternographie verursachen, anders als die früher verwendeten Kontrastmittel, diese nur selten Arachnoiditis oder epileptische Störungen. Leider sind nicht-ionische Kontrastmittel, die aus iodierten monocyclischen aromatischen Kernen bestehen, trotz ihrer exzellenten physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften, bei den hohen Dosen und Konzentrationen die viele Diagnosen erfordern, verglichen mit Blut zu hypertonisch.
- Diese Tatsache führte zur Entwicklung von bicyclischen hexa-iodierten Verbindungen deren Osmolalität, verglichen mit der Gesamtmenge an Iod im Molekül, verringert ist. Wie auch immer, konzentrierte Lösungen dieser Verbindungen sind häufig zu viskos. Außerdem ist eine Vielzahl der Produkte, auch wenn sie vom theoretischen Standpunkt aus gesehen vielversprechend sind, zu wenig löslich.
- Aus diesem Grunde forschten Wissenschaftler nach neuen hexa-iodierten bicyclischen Derivaten mit folgenden Eigenschaften: gute Löslichkeit, geringe Viskosität und Osmolalität, ebenso wie eine gute intravenöse, intrazisternale und intrazerebrale Verträglichkeit, mit einem Minimum an Nebenwirkungen (Schmerz, Temperaturanstieg, Übelkeit, Blutdruckabfall und Gefäßverletzungen). Im besonderen brauchen Ärzte neue Kontrastmittel, die durch breite Anwendungsmöglichkeiten, wie in der Urographie, Angiographie, Kardioangiographie, Phlebographie, Myelographie, Zisternographie, Lymphographie, Isterosalpingographie, Bronchographie und Gastrographie oder der Sichtbarmachung von Gelenkhöhlen gekennnzeichnet sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allgemein durch eine gute Wasserlöslichkeit, die 100 g pro 100 ml Lösung bei 20ºC übersteigen kann, und eine geringe Toxizität gekennzeichnet.
- Verglichen mit den bekannten hexa-iodierten Dimeren zeigen sie eine geringe Osmolalität ohne eine entsprechende Erhöhung der Viskosität zu verursachen. Eine der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen st z. B. 1,3-Bis-[3-(L-2- hydroxy-propionyl)amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-2,4,6-triiod- benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan (Verbindung A, Tabelle 2). Diese Verbindung liefert stabile wäßrige Lösungen mit mehr als 100 g Verbindung in 100 ml Lösung bei 20ºC.
- Bezüglich physiologischer Charakteristika zeigt die Untersuchung von Plasma- Kinetiken nach intravenöser Verabfolgung an Ratten (200 mgl/kg) Halbwertszeiten für die Verteilungs- und die Ausscheidungsphasen von 2,9 min und 22,9 min.
- Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 123,5 ml/kg und zeigt, daß das Produkt im Plasma und im extrazellulären Raum verteilt wird. Die Gesamtclearance beträgt 7,9 ml min&supmin;¹ kg&supmin;¹.
- Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Urin und in einem geringeren Ausmaß durch die Galle. 7 Stunden nach der Verabfolgung wurden 76,7% der verabfolgten Dosis im Urin gefunden und 3,5% in der Galle.
- Die sehr gute Verträglichkeit ist in Tabelle 1 dargestellt.
- Tabelle 2 enthält die Werte von einigen charakteristischen Größen von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen mit IODIXANOL (Nycomed), ein hexa-iodiertes nicht-ionisches Dimeres in fortgeschrittener Entwicklungsphase (EP-A 108638; CLINICA, Bd. 413, (08.08.90), S. 7).
- Das Verfahren zur Herstellung der 1,3-Bis-[3-(mono- oder polyhydroxy)- acylamino-5-(mono- oder polyhydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl- amino]-hydroxy- oder hydroxy-alkyl-propane der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß ein 1,3-Diamino-hydroxy- oder -hydroxyalkylpropan der allgemeinen Formel (II)
- R&sub3;-HN-CH&sub2;-X-CH&sub2;-NH-R'&sub3; (II)
- in der R&sub3; und R'&sub3; Wasserstoffatome oder CH&sub3;-Gruppen sind, X einer der Reste -CH(OH)-, -CH(CH&sub2;OH)-, -C(OH)(CH&sub2;OH)- oder -C(CH&sub2;OH)&sub2;- ist und einer der Aminoreste durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, direkt oder in einem mehrstufigen Verfahren umgesetzt wird mit deinem reaktiven Derivat von 3-(Mono- oder Poly-acyloxy)-acylamino-5-(mono- oder polyhydroxyalkyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoesäure der allgemeinen Formel (III)
- in der die Reste R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome oder CH&sub3;-Gruppen sind, der Rest R&sub4; ein unverzweigter oder verzweigter Mono- oder Poly-acyloxyalkylrest mit 1 bis 13 C-Atomen und 1 bis 2 niederen C&sub2; bis C&sub5; Acyloxy-Resten ist, Alkyl(OH)&sub1;&submin;&sub5; ist einer der Reste mit der Formel -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;OH, -CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH(CH&sub2;OH)&sub2;, -CH(CH&sub2;OH)CH(OH)CH&sub2;OH oder -CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH, wobei die Hydroxylgruppen vorzugsweise durch Acetal- oder Ketalreste geschützt sein können, der Rest CO-Y ein gemischter Anhydridrest oder, vorzugsweise ein Halogencarbonylrest ist, um ein Produkt der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten,
- wobei die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, Alkyl(OH)&sub1;&submin;&sub5; und der Rest X die vorstehend angegebene Bedeutung haben und der Rest R&sub5; gleich dem Rest R oder R&sub4; sein kann. Die Herstellung erfolgt bevorzugt nach einem der zwei folgenden Verfahren:
- a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird in einem Molverhältnis von 1:2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt. Man erhält die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der die Reste R&sub5; und R&sub4; übereinstimmen, oder
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der eine der beiden Aminogruppen mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt ist, wird in einem Molverhältnis von 1:1 in einem Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt. Nach hydrolytischer Abspaltung der Schutzgruppen entsteht das entsprechende 1-[3-(Mono- or Poly-hydroxy)- acylamino-5-(mono- oder poly-hydroxy-alkyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod- benzoyl-amino]-3-aminohydroxy-alkyl-Derivat der allgemeinen Formel (V)
- wobei die Reste R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R'&sub3;, Alkyl(OH)&sub1;&submin;&sub5; und der Rest X die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Sodann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Derivat der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zur Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt, worin der Rest R&sub5; gleich dem Rest R ist. Anschließend wird die nach den Syntheseverfahren a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppe in die Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt. Schließlich kann, wenn gewünscht, diese letztgenannte Verbindung für den Fall, daß die Reste R&sub1; und R'&sub1; Wasserstoffatome sind, im alkalischen Medium methyliert werden.
- Die Methylierung erfolgt durch Umsetzung mit geeigneten Methylierungsmitteln, wie Methylhalogeniden, Dimethylsulfat, Sulfonsäuremethylestern und Kohlensäuredimethylester.
- Zum Beispiel stellt man das Di-natrium-Derivat der allgemeinen Formel (VI)
- im basischen Milieu, bevorzugt in Gegenwart von Alkoholat oder Alkalihydroxid her und wandelt es dann in das entsprechende Dimethyl-Derivat der allgemeinen Formel (VII)
- durch Behandlung mit Methylhalogeniden, Dimethylsulfat, Kohlensäuredimethylester, Methansulfonsäuremethylester, Benzolsulfonsäuremethylester oder Toluolsulfonsäuremethylester um.
- Im Fall der unmittelbaren Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) nach dem Syntheseverfahren a) können symmetrische Produkte erhalten werden, wobei die beiden Reste A und B der allgemeinen Formel (I) identisch sind.
- Nach dem mehrstufigen Syntheseverfahren b) können unsymmetrische Produkte erhalten werden, wobei die beiden Reste A und B der allgemeinen Formel (I) verschieden sind. Tatsächlich kann beim zweiten Reaktionsschritt eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), die verschieden von der im ersten Schritt eingesetzten Verbindung ist, verwendet werden.
- Als basische Kondensationsmittel können wasserfreie tertiäre Amine, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat verwendet werden.
- In beiden Syntheseverfahren a) und b) können Anhydride von organischen und anorganischen Säuren, Azide, Phosphorsäurederivate und Alkylcarbonsäuren als Verbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet werden.
- Folglich entspricht der reaktive Rest Y in Verbindungen der allgemeinen Formel (III) dem Rest einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Phosphit, Azid, Acyloxy oder Alkoxycarbonyloxy.
- Der bevorzugte Rest CO-Y ist der Rest CO-Cl.
- Die Hydroxylgruppen im Alkyl(OH)&sub1;&submin;&sub5; Rest der allgemeinen Formel (III) können vorzugsweise durch Überführung in die entsprechenden Acetale oder Ketale geschützt werden.
- Beispiele für solche Schutzgruppen sind Methyliden-, Ethyliden-, 1-Methyl- ethyliden-, 1-Ethyl-ethyliden-, 1-tert.-Butyl-ethyliden-, 1-Phenyl-ethyliden-, 2,2,2-Trichlor-ethyliden- oder 1-Ethyl-propyliden-Reste. Diese Reste können leicht und vollständig durch eine kurze Behandlung mit starken Säuren, wie verdünnter Salzsäure, wäßriger Trifluoressigsäure oder durch stark saure Ionenaustauscher-Harze der Hydrolyse unterworfen werden, wobei die entsprechenden Ketone, normalerweise Aceton, Methylethylketon oder Diethylketon freigesetzt werden.
- Die niederen Acyloxy-C&sub2;- bis C&sub5;-Schutzgruppen im Rest R&sub4; der allgemeinen Formel (III) können z. B. Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyroyloxy-Reste sein. Diese können leicht durch Behandlung mit wäßriger alkalischer Lösung der Hydrolyse unterworfen werden, um die gewünschten Mono- oder Polyhydroxyalkyl-Reste R der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
- Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) verläuft bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylacetamid (DMAC), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) oder Dioxan, aber auch in Aceton, Ethanol oder Isopropanol. Die Temperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion verläuft in einem Temperaturbereich von -10 bis + 150ºC und bevorzugt von 0 bis 100ºC. 1,3-Diamino-hydroxy- oder -hydroxyalkyl-propane der allgemeinen Formel (II) sind in der Literatur beschrieben, wie z.B. in "Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie":
- 1,3-Diamino-2-hydroxy-propan: Beil.4 H 290, E II 739, E III 766, E IV 1694;
- 1,3-Bis-(methylamino)-2-hydroxy-propan: Beil. 4 E IV 1695;
- 1,3-Diamino-2,2-bis-hydroxymethyl-propan: Beil. 4 E III 850;
- 1,3-Bis-(methylamino)-2,2-bis-hydroxymethyl-propan: Beil. 4 E III 851.
- Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem Molverhältnis von 1:1 nach Syntheseverfahren b) um, wird, um Nebenreaktionen zu vermeiden, eine der beiden Aminogruppen des 1,3-Diaminoderivats der allgemeinen Formel (II) geschützt. Geeignete Schutzgruppen sind z. B. Acetyl-, Dichloracetyl- oder Trifluoracetyl-Reste. Trifluoracetyl wird besonders bevorzugt. Anschließend können diese Reste leicht und vollständig durch Behandlung mit wäßriger alkalischer Lösung hydrolytisch abgespalten werden.
- Die reaktiven Derivate der 3-(Mono- oder Poly-acyloxy)-acylamino-5-(mono- oder poly-hydroxyalkyl)-amino-2,4,6-triiod-benzoesäuren der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzung eines reaktiven Derivats der 3-(Mono- oder Poly- acyloxy)-acylamino-2,4,6-triiod-isophthalsäure der allgemeinen Formel (VIII)
- in der die Reste R&sub1;, R&sub4; und Y wie vorstehend definiert sind, erhalten werden, oder durch Umsetzung eines der Derivate wie sie in der US-PS 4,001,323 und der EP-A 26281 beschrieben sind mit den Hydroxyalkylaminen 2-Hydroxy- ethylamin, 1,3-Dihydroxy-isopropylamin (Serinol), 2,3-Dihydroxy-propylamin (Isoserinol), 3-Amino-1,2,4-butantriol, oder mit den entsprechenden N- Methylaminen, oder mit N-Methyl-glucamin oder deren entsprechende Derivate, wobei die Hydroxylgruppen vorzugsweise durch Chelatisierung mit z. B. 5- Amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxan, 5-Amino-2-methyl-2-ethyl-1,3-dioxan, 5-Amino- 1,3-dioxan, 5-Amino-2,2-diethyl-1,3-dioxan, 4-Aminomethyl-2,2-dimethyl-1,3- dioxolan, 4-Aminomethyl-2,2-diethyl-1,3-dioxolan, 5-Amino-6-hydroxy-2,2- dimethyl-1,3-dioxepan oder 5-Amino-6-hydroxy-2-ethyl-2-methyl-1,3-dioxepan geschützt sind.
- Die reaktiven Derivate der 3-(Mono- oder Poly-acyloxy)-acylamino-2,4,6-triiod- isophthalsäure der allgemeinen Formel (VIII) werden im allgemeinen mit einem der vorstehend genannten Amine in einem Molverhältnis von etwa 1:2 ohne Zusatz eines basischen Kondensationsmittels oder in einem Molverhältnis von 1:1 in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF). Die bei der Umsetzung der Verbindung mit der allgemeinen Formel (VIII) mit dem Amin freigesetzte Säure HY wird entweder durch ein zweites Mol Amin, wobei das entsprechende Ammoniumsalz entsteht, oder durch das verwendete basische Kondensationsmittel neutralisiert.
- Einige der bevorzugten reaktiven Derivate der 3-(Mono- oder Poly-acyloxy)- acylamino-5-(mono- oder poly-hydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4, 6-triiod- benzoesäuren der allgemeinen Formel (III) wurden bereits in der DE-PS 2805928 oder der US-PS 4,139,605 beschrieben.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können als Trübungskomponenten (Kontrastkomponenten) in nicht-ionischen Röntgenkontrastmitteln verwendet werden.
- Sie können in einem aus pharmakologischer Sicht geeigneten Träger zubereitet werden. Geeignete Träger sind z. B. jene, die bei enteraler oder parenteraler Verabfolgung verwendet werden, wie gepufferte sterile wäßrige Lösungen von Trometamol, Phosphat-, Citrat- und /oder Bicarbonat-Ionen, ionisch ausgeglichene Lösungen mit physiologisch verträglichen Anionen und Kationen, wie Cl&supmin;, HCO&sub3;&supmin;, Ca²&spplus;, Na&spplus;, K&spplus; und Mg²&spplus;. Die Lösungen der erfindungsgemäßen Kontrastmittel können auch eine geringe Menge eines physiologisch tolerierbaren Chelatbildners, wie die Natrium- und Kaliumsalze von EDTA in Konzentrationen von 0,05 bis 2 mmol/l oder auch Heparin in einer Dosierung von 5 bis 500 Einheiten pro 100 ml Lösung oder ein anderes geeignetes gerinnungshemmendes Mittel enthalten.
- Hypotonische Lösungen der erfindungsgemäßen Kontrastmittel können durch den Zusatz der richtigen Menge an Merlis-Flüssigkeit (The Am. J. of Phys., Bd. 131, (1940), S. 67-72) isotonisch ausgeglichen werden. Nützliche Konzentrationen an Iod für diese Kontrastmittel variieren von 140 bis 500 mg l/ml bei einer Dosierung von 10 bis 300 ml, je nach der gewünschten diagnostischen Verwendung.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- a) 124 g (0.162 mol) 3-(L-2-Acetoxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-chlorid, hergestellt gemäß Beispiel 1 der DE-PS 2805928, werden in 490 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 0-5ºC gekühlt, mit 32.4 g (0.175 mol) wasserfreien Tributylamin versetzt und unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 7.66 g (0.085 mol) 1,3-Diamino-2- hydroxy-propan in 200 ml DMF gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1h bei 0-5ºC gerührt und anschließend etwa 20 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet und anschließend in 600 ml 50ºC warmen Wasser suspendiert. Der pH-Wert wird mit 2N Natronlauge auf 10,3 eingestellt und die Mischung solange gerührt, bis die Acetoxy-Reste des Propionyl-Restes vollständig hydrolysiert sind. Die erhaltene Lösung wird mit Hilfe von Ionenaustauschern (360 ml Amberlite IR 120 und 400 ml Duolite A 30B) von Salzen befreit. Das Eluat wird bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus 600 ml Ethanol um kristallisiert. Nach Filtration und Trocknen erhält man 75.8 g 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5- (1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2- hydroxy-propan.
- Ausbeute: 64% Schmp.: 280ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 25,47 2,48 52,08 5,76
- gefunden: 25,47 2,35 52,12 5,53
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -6,03º (c = 9,6% H&sub2;O)
- Löslichkeit in Wasser bei 20ºC: > 100% w/v.
- DC: (Silica Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Merck)
- Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 25% = 6/3/1 v/v/v. Rf = 0,14.
- HPLC: Rt = 12,4 min. Anteil = 98,5% (Flächenprozent)
- Chromatographiebedingungen:
- Säule: LICHROSORB RP 18 (Merck), 5 u (250 x 4 mm)
- Elutionsmittel: A) H&sub2;O B) CH&sub3;CN
- Gradient: (Fluß 1 ml/min; Detektor UV 254 nm):
- Zeit (min) = 0 - 3; 3 - 25; 25 - 30
- %B = 0; 0-40; 40
- b) Die vorstehend offenbarte Verbindung kann ebenfalls gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1a) durch Umsetzung von 65,2 g (0,081 mol) 3-(L- 2-Acetoxy-propionyl)-amino-5-(4,4-dimethyl-3,5-dioxa-cyclohexyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, beschrieben in der DE-PS 2805928/ Beispiel 1B(b), mit 3,83 g (0,042 mol) 1,3-Diamino-2- hydroxypropan in Gegenwart von 16,2 g (0,087 mol) Tributylamin in 350 ml DMF hergestellt werden. Das erhaltene Produkt wird durch Behandlung mit 2N Salzsäure und Eliminierung von Aceton in 1,3-Bis-[3-(L-2-acetoxy- propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod- benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan überführt. Dieses Produkt wird in Wasser bei 50ºC suspendiert, der pH-Wert mit 2N Natronlauge auf 10,3 eingestellt und die basische Behandlung der Lösung solange fortgesetzt, bis die Acetoxy-Reste vollständig hydrolysiert sind. Nach Eliminierung der ionischen Spezies mit Hilfe von Ionenaustauschern erhält man 41,4 g 1,3- Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan in einer Ausbeute von 70%.
- c) Diese Umsetzung kann auch in Ethanol statt in DMF durchgeführt werden. Eine Lösung von 588 g (0,67 mol) 3-(L-2-Acetoxy-propionyl)-amino-5- (1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-chlorid in 5,8 l Ethanol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 36,4 g (0,404 mol) 1,3-Diamino-2-hydroxy-propan in 2,9 l Ethanol in Gegenwart von 144 g (0,777 mol) Tributylamin umgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und wie unter a) beschrieben mit 2N Natronlauge der pH-Wert auf 10,3 eingestellt. Man erhält 350 g 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy- isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan in einer Ausbeute von 62,2%.
- a) Eine Lösung von 144 g (0,192 mol) 3-Acetoxyacetylamino-5-(1,3- dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, beschrieben in der DE-PS 2805928/ Beispiel 10, in 600 ml DMF wird unter Rühren bei 5 bis 10ºC zu einer Lösung von 13,4 g (0,10 mol) 1,3- Diamino-2,2-bis-hydroxymethyl-propan und 39 g (0,21 mol) Tributylamin in 80 ml DMF getropft. Die Reaktionsmischung wird einige Stunden bei 10 bis 20ºC gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung unter heftigen Rühren in 5,5 l Ethylacetat eingetragen, woraufhin das Endprodukt auskristallisiert. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 140 g rohes 1,3-Bis-[3-acetoxy-acetyl-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethyl-propan. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe wurde wie folgt charakterisiert:
- Schmp.: 284-287ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,91 2,58 48,74 5,37
- gefunden: 26,82 2,70 48,45 5,37
- b) 105 g rohes 1,3-Bis-[3-acetoxy-acetyl-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethyl-propan werden in 1,9 l Wasser und 0,8 l Methanol (CH&sub3;OH) gelöst und langsam mit 1 70 ml 1N Natronlauge gemischt, bis ein konstanter pH-Wert von 10,3 eingestellt ist. Die Mischung wird etwa 10h bei 20ºC gerührt und anschließend das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit Hilfe von Ionenaustauschern (160 ml Amberlite IR 1 20 und 1 50 ml Duolite A 30B) von Salzen befreit. Das Eluat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingdampft, nochmals in 1,2 l Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle gereinigt und mit 1200 ml Amberlite XAD-2 perkoliert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockene eingedampft. Man erhält 66 g 1,3-Bis-[3- hydroxy-acetyl-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6- triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethyl-propan.
- Letzte Verunreinigungen werden durch Auflösen des Produktes in 80%igen wäßrigen Ethanol und Filtration der trüben Lösung entfernt.
- Ausbeute: 62% Schmp.: 285ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 25,19 2,45 51,51 5,68
- gefunden: 25,26 2,60 51,36 5,57
- DC: (Silica Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Merck)
- Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 25% = 3/2/1 v/v/v. Rf = 0,23.
- HPLC: Rt = 9,6 min. Anteil = 99% (Flächenprozent)
- Chromatographiebedingungen:
- Säule: siehe Beispiel 1
- Elutionsmittel: A) KH&sub2;PO&sub4; 0.01 M B) H&sub2;O 75%, CH&sub3;CN 25%
- Gradient: (Fluß 1 ml/min; Detektor UV 254 nm):
- Zeit (min) = 0-5; 5-15; 15-25
- %B = 20; 20-80; 80
- Entsprechend werden folgende Verbindungen erhalten:
- - 1,3-Bis-[3-hydroxy-acetyl-amino-5-(2,3-dihydroxy-propyl)-aminocarbonyl- 2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethyl-propan
- - 1,3-Bis-[3-hydroxy-acetyl-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethyl-propan
- Eine Lösung von 197 g (0,25 mol) 3-(L-2-Acetox-propionyl)-amino-5-(2,3- dihydroxy-propyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, beschrieben in der DE-PS 28059281 Beispiel 6, in 500 ml DMF wird in Gegenwart von 55,6 g (0,30 mol) Tributylamin mit 11,3 g (0,125 mol) 1,3-Diamino-2-hydroxy-propan gemäß Beispiel 2a) umgesetzt. Das Kondensationsprodukt wird gemäß Beispiel 2b) der Hydrolyse unterworfen. Entsprechend erfolgt die Isolierung und Reinigung des Endproduktes.
- Man erhält 94,2 g 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-(2,3-dihydroxy- propyl)-aminocarbony(-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- Ausbeute: 50% Schmp.: 278-282ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 25,47 2,48 52,09 5,75
- gefunden: 25,21 2,53 51,89 5,59
- DC: (Silica Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Merck)
- Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 25% = 6/3/1 v/v/v. Rf = 0,24.
- HPLC: Rt = 15,4 min. Anteil = 99,4% (Flächenprozent)
- Chromatographiebedingungen:
- Säule: LlCHROSPHER RP 18 (Merck), 5 u (250 x 4 mm)
- Elutionsmittel: A) H&sub3;PO&sub4; 0.1 M B) H&sub2;O 50%, CH&sub3;CN 50%
- Gradient: (Fluß 1 ml/min; Detektor UV 254 nm):
- Zeit (min) = 0-5; 5-20; 20-30; 30-35
- %B = 10; 10-28; 28-70; 70
- Eine Lösung von 24 g (0,03 mol) 3-(L-2-Acetoxy-propionyl)-amino-5-(1,3,4- trihydroxy-2-butyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, wie in der DE-PS 2805928 beschrieben, in 30 ml DMF wird in Gegenwart von 3,8 g (0,037 mol) Triethylamin mit einer Lösung von 1,45 g (0,016 mol) 1,3-Diamino-2-hydroxy- propan in 30 ml DMF bei 5 bis 8ºC gemäß Beispiel 3 umgesetzt.
- Man erhält 7,2 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 30% Schmp.: 250-256ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,05 2,65 50,02 5,52
- gefunden: 26,04 2,95 49,15 5,33
- [a]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -5.01º (c = 10,13% H&sub2;O)
- Löslichkeit in Wasser bei 20ºC: 100% w/v
- DC: (Silica Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Merck)
- Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 25% = 5/4/1 v/v/v. Rf = 0,24.
- ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine Lösung von 20,6 g (0,024 mol) 3-(L-2-Acetoxy-propionyl)-amino-5-[N- methyl-N-(D-1-desoxy-glucitol)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, hergestellt wie in der DE-PS 2805928 beschrieben, in 100 ml DMF wird mit einer Lösung von 1,124 g (0,012 mol) 1,3-Diamino-2-hydroxy-propan und 2,53 g (0,025 mol) Triethylamin in 30 ml DMF gemäß Beispiel 3 umgesetzt.
- Man erhält 9,26 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 47% Schmp.: 266ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 28,04 3,14 45,58 5,03
- gefunden: 28,19 3,29 45,48 5,03
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -19º (c = 7,04% H&sub2;O)
- Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Entsprechend werden folgende Verbindungen erhalten:
- - 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-[N-methyl-N-(1,3-dihydroxy- isopropyl)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan
- - 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-[N-methyl-N-(2,3-dihydroxy- propyl)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- Eine Lösung von 20,85 g (0,025 mol) 3-(L-2-Acetoxy-propionyl)-amino-5-(2- hydroxy-ethyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, hergestellt wie in der DE-PS 2805928 beschrieben, in 80 ml DMF wird mit einer Lösung von 1,47 g (0,012 mol) 1,3-Bis-(methylamino)-2-hydroxy-propan und 2,63 g (0,026 mol) Triethylamin in 30 ml DMF bei 5ºC bis Raumtemperatur gemäß Beispiel 3 umgesetzt.
- Man erhält 9,6 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 56% Schmp.: 285ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,03 2,54 53,24 5,88
- gefunden: 25,86 2,43 52,81 5,78
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -3,85º (c = 9,95% H&sub2;O)
- ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine Lösung von 21,4 g (0,025 mol) 3-(L-2-Acetoxy-propionyl)-amino-5-(1,3- dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, hergestellt wie in der DE-PS 2805928 beschrieben, in 85 ml DMF wird mit einer Lösung von 1,47 g (0,012 mol) 1,3-Bis-(methylamino)-2-hydroxy-propan und 2,63 g (0,026 mol) Triethylamin in 30 ml DMF bei 5ºC bis Raumtemperatur gemäß Beispiel 3 umgesetzt.
- Man erhält 11,1 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 62% Schmp.: 295ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,60 2,70 51,09 5,64
- gefunden: 26,31 2,95 50,68 5,48
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -3,54º (c = 10,44% H&sub2;O)
- Löslichkeit in Wasser bei 22ºC: > 100% w/v
- ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Die Titelverbindung wird durch Umsetzung der entsprechenden Reagenzien mit den in Beispiel 7 angegebenen Mengen und nach dem gleichen Verfahren erhalten. Man erhält 7,9 g Endprodukt.
- Ausbeute: 44% Schmp.: 280ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,60 2,70 51,09 5,64
- gefunden: 26,32 2,81 50,24 5,44
- (H&sub2;O= 1,54%)
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -3,2º (c = 9,8% H&sub2;O)
- Löslichkeit in Wasser bei 20ºC: > 100% w/v
- Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine Lösung von 19,9 g (0,025 mol) 3-(L-2-Acetoxy-propionyl)-amino-5-(1,3,4- trihydroxy-2-butyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, hergestellt wie in der DE-PS 2805928 beschrieben, in 30 ml DMF wird mit 3,8 g (0,037 mol) Triethylamin vermischt und mit einer Lösung von 1,5 g (0,013 mol) 1,3-Bis- (methylamino)-2-hydroxy-propan in 25 ml DMF bei 5ºC bis Raumtemperatur gemäß Beispiel 3 umgesetzt.
- Man erhält 5,68 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 29,5% Schmp.: 256ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 27,12 2,86 49,12 5,42
- gefunden: 27,46 3,15 48,55 5,24
- [a]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -3,16º (c = 9,93% H&sub2;O)
- ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- a) Eine Lösung von 125 g (0,163 mol) 3-(L-2-Acetoxy-propionyl)-amino-5- (1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid in 150 ml DMF wird bei 0 bis 10ºC zu einer Lösung von 45,6 g (0,152 mol) 1- Trifluoracetylamino-2-hydroxy-3-aminopropan-trifluoracetat und 35,8 g (0,35 mol) Triethylamin in 280 ml DMF getropft. Die erhaltene Mischung wird 8 h bei 10ºC gerührt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung bis zur Trockene eingedampft und in 3 l Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;) aufgenommen. Das Kondensationsprodukt fällt als Niederschlag aus. Anschließend werden, nach Filtration, die Schutzgruppen durch Hydrolyse, wie im Beispiel 2b) beschrieben, abgespalten. Die Reinigung des resultierenden Produktes erfolgt mittels Fixierung auf einem stark sauren Harz (950 ml Amberlite IR 120) und nachfolgender Elution mit etwa 6 l einer 2M NH&sub4;OH-Lösung. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 76,5 g 1-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy- isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-3-amino-propan in einer Ausbeute von 65%.
- Gehalt (acidimetrisch): 99,4% Schmp.: 211ºC
- b) Eine Lösung von 73,5 g (0,098 mol) 3-Acetoxyacetylamino-5-(2,3- dihydroxy-propyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid in 500 ml DMF wird langsam bei einer Temperatur von 5 bis 10ºC zu einer Lösung von 76 g (0,098 mol) des unter a) erhaltenen Produktes und 11,1 g (0,11 mol) Triethylamin in 500 ml DMF getropft. Die Mischung wird 20 h gerührt, anschließend abfiltnert und getrocknet. Der Rückstand wird in 1,9 l Wasser und 0,8 l Methanol gelöst und gemäß Beispiel 2b) der Hydrolyse und der Reinigung unterworfen. Man erhält 92 g 1-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-3-[3-hydroxyacetylamino-5-(2,3- dihydroxy-propyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- Ausbeute: 64,8% Schmp.: 300ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 24,88 2,37 52,58 5,80
- gefunden: 24,70 2,29 52,15 5,74
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6; = -2,9º (c = 10% H&sub2;O)
- DC: (Silica Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Merck)
- Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 25% = 6/3/1 v/v/v. Rf = 0,18.
- HPLC: Rt = 13,6 min. Anteil = 97,5% (Flächenprozent)
- Chromatographiebedingungen:
- Säule: siehe Beispiel 1
- Elutionsmittel: A) K&sub2;HPO&sub4; 0,01 M B) KH&sub2;PO&sub4; 0,01 M 50%, CH&sub3;CN 50%
- Gradient: (Fluß 1 ml/min; Detektor UV 254 nm):
- Zeit (min) = 0-6; 6-25; 25-30;
- %B = 2; 2-80; 80;
- Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 10 erhalten.
- In der angegebenen Weise wird eine Lösung von 8,58 g (0,011 mol) 3- Acetoxyacetylamino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod- benzoylchlorid in 60 ml DMF mit einer Lösung von 8,54 g (0,011 mol) 1-[3-(L-2- Hydroxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbony-2,4,6,- triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-3-amino-propan, hergestellt gemäß Beispiel 10a), und 2,22 g (0,022 mol) Triethylamin in 60 ml DMF zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
- Man erhält 8,75 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 51 % Schmp.: 283ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 25,19 2,45 51,51 5,68
- gefunden: 24,13 2,72 48,88 5,32
- (H&sub2;O = 2,71%)
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -2,6º (c = 10,44% H&sub2;O)
- Löslichkeit in Wasser bei 25ºC: > 100% w/v
- Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Gemäß Beispiel 10 wird eine Lösung von 8,75 g (0,01 mol) 3-(L-2-Acetoxy- propionyl)-amino-5-(2,3-dihydroxy-propyl)-aminocarbony-2,4,6-triiod- benzoylchlorid in 60 ml DMF mit einer Lösung von 7,76 g (0,01 mol) 1-[3-(L-2- Hydroxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6,- triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-3-amino-propan, hergestellt gemäß Beispiel 10a), und 2,02 g (0,02 mol) Triethylamin in 60 ml DMF zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
- Man erhält 8,15 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 55% Schmp.: 287ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 25,46 2,48 52,08 5,75
- gefunden: 25,49 2,34 51,67 5,73
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -5,67º (c = 10,01% H&sub2;O)
- Löslichkeit in Wasser bei 20ºC: > 100% w/v
- Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Gemäß Beispiel 10 wird eine Lösung von 6,9 g (0,008 mol) 3-(L-2-Acetoxy- propionyl)-amino-5-[N-methyl-N-(D-1-deoxy-glucitol)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod- benzoylchlorid in 50 ml DMF mit einer Lösung von 6,1 3 g (0,008 mol) 1-[3-(L-2- Hydroxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6,- triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-3-amino-propan, hergestellt gemäß Beispiel 10a), und 1,6 g (0,016 mol) Triethylamin in 50 ml DMF zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
- Man erhält 4,2 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 34% Schmp.: 285ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,84 2,83 48,62 5,37
- gefunden: 27,29 2,92 48,62 5,22
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -11,9º (c = 5,0% H&sub2;O)
- Löslichkeit in Wasser bei 20ºC: > 100% w/v
- Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine Lösung von 112,5 g (0,15 mol) 3-Acetoxyacetylamino-5-(1,3-dihydroxy- isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, beschrieben in der DE-PS 2805928/ Beispiel 10, in 400 ml DMF wird gemäß Beispiel 2 mit 7,13 g (0,075 mol) 1,3-Diamino-2-hydroxy-propan und 16,7 g (0,165 mol) Triethylamin umgesetzt.
- Man erhält 63 g 1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- Ausbeute: 56% Schmp.: > 280ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 24,49 2,25 53,10 5,86
- gefunden: 24,19 2,28 53,26 5,83
- DC: (Silica Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Merck)
- Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 25% = 3/2/1 v/v/v. Rf = 0,60.
- HPLC: Rt = 7,1 min. Anteil = 99% (Flächenprozent)
- Chromatographiebedingungen: siehe Beispiel 2
- Eine Lösung von 23,4g (0,03 mol) 3-Acetoxyacetylamino-5-(1,3,4-trihydroxy-2- butyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, hergestellt wie in der DE-PS 2805928 beschrieben, in 25 ml DMF wird gemäß Beispiel 2 mit 1,45 g (0,016 mol) 1,3-Diamino-2-hydroxy-propan und 3,8 g (0,037 mol) Triethylamin umgesetzt.
- Man erhält 4,7 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 21 % Schmp.: 275ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 24,92 2,43 50,96 5,62
- gefunden: 24,93 2,50 49,98 5,53
- Löslichkeit in Wasser bei 20ºC: 100% w/v
- Entsprechend werden folgende Verbindungen erhalten:
- - 1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxy-propyl)-aminocarbonyl- 2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- - 1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-[N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-isopropyl)]- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- - 1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-[N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-propyl)]- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- Eine Lösung von 23,4 g (0,03 mol) 3-Acetoxyacetylamino-5-(1,3,4-trihydroxy-2- butyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid in 25 ml DMF wird gemäß Beispiel 2 mit 1,9 g (0,016 mol) 1,3-Bis-(methylamino)-2-hydroxy-propan und 53,8 g (0,037 mol) Triethylamin umgesetzt.
- Man erhält 7 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 30% Schmp.: 263ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,04 2,65 50,02 5,52
- gefunden: 26,12 2,69 50,86 5,57
- Löslichkeit in Wasser bei 20ºC: 100% w/v
- Eine Lösung von 24 g (0,028 mol) 3-Acetoxyacetylamino-5-[N-methyl-N-(D-1- deoxy-glucitol)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, hergestellt wie in der DE-PS 2805928 beschrieben, in 100 ml DMF wird gemäß Beispiel 2 mit einer Lösung von 1,65 g (0,014 mol) 1,3-Bis-(methylamino)-2-hydroxy-propan und 2,93 g (0,029 mol) Triethylamin in 30 ml DMF umgesetzt.
- Man erhält 10,14g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 41 % Schmp.: 276ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 28,04 3,14 45,58 5,03
- gefunden: 27,95 3,21 45,48 4,97
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= -12,6º (c = 10,6% H&sub2;O)
- Löslichkeit in Wasser bei 25ºC: > 100% w/v
- Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Entsprechend werden folgende Verbindungen erhalten:
- - 1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-hydroxyacetylamino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl]-amino]-2-hydroxy-propan.
- - 1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxy-propyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl]-amino]-2-hydroxy-propan.
- Eine Lösung von 21,31 g (0,025 mol) 3-Acetoxyacetylamino-5-[N-methyl-N- (1,3-dihydroxy-isopropyl)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, hergestellt wie in der DE-PS 2805928 beschrieben, in 95 ml DMF wird gemäß Beispiel 2 mit einer Lösung von 1,47 g (0,012 mol) 1,3-Bis-(methylamino)-2-hydroxy- propan und 2,63 g (0,026 mol) Triethylamin in 30 ml DMF umgesetzt.
- Man erhält 8,1 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 45% Schmp.: 290ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,98 2,86 50,33 5,55
- gefunden: 26,29 3,01 50,21 5,24
- (H&sub2;O = 1,02%)
- Löslichkeit in Wasser bei 25ºC: 100% w/v
- Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- a) Eine Lösung von 46 g (0,065 mol) 3-(N-Methyl-N-acetoxyacetyl)-amino- 2,4,6-triiod-isophthaloyl-dichlorid, beschrieben in der EP 26281/ Beispiel 11, in 250 ml absoluten Tetrahydrofuran (THF) wird zu einer Lösung von 12,6 g (0,138 mol) 1,3-Dihydroxy-isopropylamin in 100 ml THF getropft. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung abfiltriert und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus 50,4 g 3-(N-methyl-N- acetoxyacetyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6- triiod-benzoyl-chlorid.
- b) Eine Lösung von 50 g (etwa 0,065 mol) 3-(N-methyl-N-acetoxyacetyl)- amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod- benzoylchlorid, hergestellt wie unter a) beschrieben, in 200 ml DMF wird gemäß Beispiel 1 mit einer Lösung von 3 g (0,034 mol) 1,3-Diamino-2- hydroxy-propan in 100 ml DMF umgesetzt.
- Man erhält 21 g 1,3-Bis-[3-(N-methyl-N-hydroxyacetyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy- isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiodbenzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- Ausbeute: 44,2% Schmp.: > 250ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 25,47 2,48 52,08 5,75
- gefunden: 25,82 2,60 52,37 5,62
- DC: (Silica Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Merck)
- Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 25% = 6/3/1 v/v/v. Rf = 0,23.
- HPLC: Rt = 14,6 min. Anteil = 96,7% (Flächenprozent)
- Chromatographiebedingungen: siehe Beispiel 2
- c) Dieses Produkt kann auch durch N-Methylierung der bereits in Beispiel 14 beschriebenen Verbindung erhalten werden. Eine Lösung von 14,3 g (0,01 mol) 1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan in 500 ml absoluten DMF wird unter Rühren mit einer Lösung von 1,08 g (0,02 mol) Natriummethanolat in 30 ml Methanol vermischt. Nach 3 h wird das Methanol abdestilliert, ein Überschuß an Methyliodid zugegeben und ein Tag bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter Rühren in 600 ml Ethylacetat eingegossen, woraufhin das Rohprodukt ausfällt. Dieses wird abfiltriert, in Wasser aufgenommen und mit Hilfe von Ionenaustauschern (Amberlite IR 120 und IRA 400) von Salzen befreit. Das Eluat wird mit Aktivkohle behandelt und bis zur Trockene eingedampft.
- Man erhält 7 g 1,3-Bis-[3-(N-methyl-N-hydroxyacetyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy- isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan in einer Ausbeute von 47,9%. Diese Verbindung ist mit der aus Verfahren b) identisch.
- Entsprechend wird folgende Verbindung erhalten:
- - 1,3-Bis-[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxy-propionyl)]-amino-5-(1,3,4- trihydroxy-2-butyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy- propan.
- Eine Lösung von 80,4g (0,055 mol) 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5- (1,3-dihydrox-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy- propan, beschrieben in Beispiel 1, in 900 ml DMF wird unter Rühren mit 132 ml einer 1M Natriummethanolat-Lösung in Methanol vermischt. Das Methanol wird abdestilliert. Anschließend werden 23,7 g (0,188 mol) Dimethylsulfat bei 5ºC zugetropft. Es wird 1 h gerührt und danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Rohverbindung wird mit Ethylacetat versetzt, woraufhin sich ein festes Pulver bildet. Dieses wird abfiltriert, in Wasser aufgenommen und durch Perkolation mit Ionenaustauschern (Amberlite IR 120 und Duolite A 30B) von Salzen befreit. Die Lösung wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in siedenden Ethanol gelöst. Nach einigen Tagen sind 62 g 1,3-Bis-[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxy-propionyl)]-amino- 5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2- hydroxy-propan aus kristallisiert.
- Ausbeute: 75,6% Schmp.: > 300ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,60 2,70 51,10 5,64
- gefunden: 26,58 2,75 50,95 5,60
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= +29,7º (c = 10% H&sub2;O)
- DC: (Silica Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Merck)
- Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 25% = 6/3/1 v/v/v. Rf = 0,16.
- Eine Lösung von 102 g (0,07 mol) des in Beispiel 3 beschriebenen Produktes in 250 ml DMF wird gemäß Beispiel 20 mit 150 ml (0,15 mol) 1M Natriummethanolat-Lösung in Methanol und mit 30 g (0,27 mol) Methansulfonsäuremethylester umgesetzt.
- Man erhält 42,6 g 1,3-Bis-[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxy-propionyl)]-amino-5-(2,3- dihydroxy-propyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- Ausbeute: 41 % Schmp.: 284ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,50 2,70 51,10 5,64
- gefunden: 26,24 2,80 50,88 5,47
- 23 g (0,032 mol) 3-(N-methyl-N-acetoxyacetyl)-amino-2,4,6-triiod-isophthaloyl- dichlorid, beschrieben in der EP 26281/ Beispiel 11, werden gemäß Beispiel 19a) mit 5,8 g (0,064 mol) 2,3-Dihydroxy-propylamin in THF umgesetzt. Das erhaltene Produkt, 3-(N-Methyl-N-acetoxyacetyl)-amino-5-(2,3-dihydroxy- propyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-chlorid wird in DMF mit 1 ,5 g (0,016 mol) 1,3-Diamino-2-hydroxy-propan umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Man erhält 11 g 1,3-Bis-[3-(N-methyl-N- hydroxy-acetyl)-amino-5-(2,3-dihydroxy-propyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod- benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- Ausbeute: 47% Schmp.: 295ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 25,47 2,48 52,08 5,75
- gefunden: 25,97 2,50 51,71 5,77
- Entsprechend wird folgende Verbindung erhalten:
- - 1,3-Bi-[3-(N-methyl-N-hydroxy-acetyl)-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan.
- Gemäß Beispiel 2 wird 3-(L-2-Acetoxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy- isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triod-benzoylchlorid in DMF mit 1,3-Diamino-2,2- bis-hydroxymethyl-propan zum gewünschten Produkt umgesetzt.
- Ausbeute: 65% Schmp.: 285ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,32 2,68 50,55 5,58
- gefunden: 26,21 2,72 50,31 5,53
- DC: (Silica Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Merck)
- Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 25% = 6/3/1 v/v/v. Rf = 0,12.
- HPLC: Rt = 17,7 min. Anteil = 98% (Flächenprozent)
- Chromatographiebedingungen: siehe Beispiel 3
- Gemäß Beispiel 2 werden 10 g (0,011 mol) 3-(L-2-Acetoxy-propionyl)-amino-5- [N-methyl-N-(D-1-deoxy-glucitol)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoylchlorid in 50 ml DMF mit 1,19 g (0,006 mol) 1,3-Diamino-2,2-bis-hydroxymethyl-propan und 4,94 g (0,027 mol) Tributylamin in 20 ml DMF umgesetzt.
- Man erhält 11,5 g der Titelverbindung.
- Ausbeute: 58%
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 28,72 3,29 44,41 4,90
- gefunden: 28,60 3,33 44,37 4,85
- Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Entsprechend werden folgende Verbindungen erhalten:
- - 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-(2,3-dihydroxy-propyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethyl-propan.
- - 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethyl-propan.
- Das Produkt aus Beispiel 23 wird gemäß Beispiel 19c) mit Natriummethanolat und CH&sub3;I N-methyliert.
- Ausbeute: 65,5% Schmp.: > 300ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 27,40 2,89 49,63 5,48
- gefunden: 27,38 2,91 49,47 5,45
- [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6;= +26,7º (c = 10% H&sub2;O)
- Entsprechend werden folgende Verbindungen erhalten:
- - 1,3-Bis-[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxy-propionyl)]-amino-5-(2,3-dihydroxy- propyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethyl- propan.
- - 1,3-Bis-[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxy-propionyl)]-amino-5-(1,3,4- trihydroxy-propyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis- hydroxymethyl-propan.
- Das Produkt aus Beispiel 6 wird gemäß Beispiel 19c) mit Natriummethanolat und CH&sub3;l N-methyliert.
- Ausbeute: 58% Schmp.: 280ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 27,18 2,76 52,22 5,76
- gefunden: 27,25 2,77 52,14 5,91
- Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Das Produkt aus Beispiel 7 wird gemäß Beispiel 19c) mit Natriummethanolat und CH&sub3;I N-methyliert.
- Ausbeute: 54% Schmp.: 285ºC (Zersetzung)
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 27,69 2,92 5,0,15 5,53
- gefunden: 25,25 3,23 48,72 5,27
- (H&sub2;O = 2,7%)
- Löslichkeit in Wasser bei 20ºC: 100% w/v.
- Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Das Produkt aus Beispiel 2 wird mit 2 Äquivalenten NaOH umgesetzt und sodann mit einem Überschuß an CH&sub3;Br in DMF einen Tag in einem abgeschloßenen System gerührt. Die weitere Durchführung erfolgt gemäß Beispiel 19c).
- Ausbeute: 54% Schmp.: > 285-288ºC
- Elementaranalyse (%):
- C H I N
- berechnet: 26,32 2,68 50,55 5,58
- gefunden: 25,90 2,80 50,12 5,53
- DC: (Silica Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Merck)
- Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 25% = 3/2/1 v/v/v. Rf = 0,26.
- HPLC: Rt = 15,5 min. Anteil = 97,7% (Flächenprozent)
- Chromatographiebedingungen: siehe Beispiel 2
- Entsprechend werden folgende Verbindungen erhalten:
- - 1,3-Bis-[3-(N-methyl-N-hydroxyacetyl)-amino-5-(2,3-dihydroxy-propyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethyl-propan.
- - 1,3-Bis-[3-(N-methyl-N-hydroxyacetyl)-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethyl-propan. Tabelle 1: Akute Toxizität einer wäßrigen Lösung von 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy- propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod- benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan. Toxizität Dosis mgl/kg Konzentration mgl/ml verabfolgtes Volumen ml/kg tod/behandelt Verhältnis a): Intravenöse Verabfolgung (14 Tage Beobachtungzeitraum) an Mäusen. b): Intrazisternale Verabfolgung (7 Tage Beobachtungszeitraum) an Ratten. Tabelle 2: Vergleich von einigen bevorzugten Verbindungen der Erfindung mit IODIXANOL. Verbindung Osmolalität 37ºC.300 mgl/ml mosm/kg H&sub2;O Viskosität 37ºC.300 mgl/ml mPa s
- A: 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxy-propan
- B: 1-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-3-[3-hydroxyacetylamino-5- (2,3-dihydroxy-propyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiodbenzoyl-amino]-2- hydroxy-propan
- C: 1,3-Bis-[N-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod- phenyl]-acetylamino]-2-hydroxy-propan [IODIXANOL: EP 108638, Beispiel 3]
Claims (8)
1. Symmetrische und asymmetrische 1,3-Bis-[3-(mono- oder polyhydroxy)-
acyiamino-5-(mono- oder polyhydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-
benzoyl-amino]-hydroxy- oder -hydroxyalkylpropane der allgemeinen
Formel (I)
wobei die Reste R und R' gleich oder voneinander verschieden sein
können und unverzweigte oder verzweigte Mono- oder
Polyhydroxyalkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen und 1 bis 2 Hydroxylgruppen
sind,
die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R'&sub1;, R'&sub2; und R'&sub3;, die gleich oder voneinander
verschieden sein können, Wasserstoffatome oder CH&sub3;-Gruppen sind,
der Rest Alkyl(OH)&sub1;&submin;&sub5; ausgewählt ist aus -CH(CH&sub2;OH)CH(OH)CH&sub2;OH,
-CH(CH&sub2;OH)&sub2;, -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;OH, -CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH oder
-CH&sub2;CH&sub2;OH,
der Rest X ausgewählt ist aus -CH(OH)-, -CH(CH&sub2;OH)-, -C(OH)(CH&sub2;OH)-
oder -C(CH&sub2;OH)&sub2;-,
die Reste A und B gleich oder voneinander verschieden sind und
Enantiomere, Diastereomere und/oder Rotamere sein können.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Reste R&sub2;, R'&sub2;, R&sub3; und R'&sub3;
Wasserstoffatome sind und die beiden Reste A und B gleich sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Reste R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub2;, R&sub3; und
R'&sub3; Wasserstoffatome sind und die beiden Reste A und B gleich sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Reste R&sub2;, R'&sub2;, R&sub3; und R'&sub3;
Wasserstoffatome sind, der Rest Alkyl(OH)&sub1;&submin;&sub5; ein 1,3-
Dihydroxyisopropylrest oder 2,3-Dihydroxyprppylrest ist, der Rest X
-CH(OH)- ist und die beiden Reste A und B gleich sind.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus
1,3-Bis-[3-(2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino)-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-
2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(2,3-dihydroxypropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-3-[3-hydroxyacetylamino-5-
(2,3-dihydroxypropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxypropyl)-aminocarbonyl-
2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(N-methyl-N-(1,3-
dihydroxyisopropyl)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-[N-methyl-N-(2,3-
dihydroxypropyl)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3-
dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(2,3-
dihydroxypropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-
2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxypropyl)-aminocarbonyl-
2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-[N-methyl-N-(1,3-dihydroxyisopropyl)]-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-hydroxyacetylamino-5-[N-methyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)]-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-hydroxyacetylamino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-aminol-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxypropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-aminol-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-(N-methyl-N-hydroxyacetyl)-amino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxypropionyl)]-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-
2-butyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3[N-methyl-N-(L-2-hydroxypropionyl)]-amino-5-(1,3-
dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-[N-methyl-N(L-2-hydroxypropionyl)]-amino-5-(2,3-
dihydroxypropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-(N-methyl-N-hydroxyacetyl)-amino-5-(2,3-dihydroxypropyl)-
aminocarbonyl-2,4-6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-(N-methyl-N-hydroxyacetyl)-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(2,3-dihydroxypropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethylpropan,
1,3-Bis[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxypropionyl)]-amino-5-(1,3-
dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-
hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxypropionyl)]-amino-5-(2,3-
dihydroxypropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-
hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxypropionyl)]-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-
2-butyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-
hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-(N-methyl-N-hydroxyacetyl)-amino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-(N-methyl-N-hydroxyacetyl)-amino-5-(2,3-dihydroxypropyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-(N-methyl-N-hydroxyacetyl)-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethylpropan,
1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-[N-methyl-N-(D-1-deoxyglucit)]-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-[N-methyl-N-(D-1-deoxyglucit)]-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2,2-bis-hydroxymethylpropan,
1-(3-hydroxyacetylamino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-aminocarbonyl-
2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-3-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3-
dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan,
1-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3dihydroxyisopropyl))-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-3-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-
amino-5-(2,3-dihydroxypropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-
2-hydroxypropan,
1-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3-dihydroxyisopropyl))-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-3-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-
amino-5-[N-methyl-N-(D-1-deoxyglucit)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-
benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-hydroxyacetylamino-5-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)]-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-hydroxyacetylamino-5-[N-methyl-N-(1,3-
dihydroxyisopropyl)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-hydroxyacetylamino-5-[N-methyl-N-(D-1-
deoxyglucit)]-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(2-hydroxyethyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-(L-2-hydroxypropionyl)-amino-5-(1,3,4-trihydroxy-
2-butyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxypropionyl)]-amino-5-(2-
hydroxyethyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan,
1,3-Bis-[N-methyl-N-[3-[N-methyl-N-(L-2-hydroxypropionyl)]-amino-5-(1,3-
dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-2-
hydroxypropan.
6. Verfahren zur Herstellung des 1,3-Bis-[3-(mono- oder polyhydroxy)-
acylamino-5-(mono- oder polyhydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-
benzoyl-amino]-hydroxy- oder hydroxyalkylpropan der allgemeinen Formel
(I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1,3-
Diaminohydroxy- oder
-hydroxyalkylpropan der allgemeinen Formel (II)
R&sub3;-HN-CH&sub2;-X-CH&sub2;-NH-R'&sub3; (II)
wobei die Reste R&sub3; und R'&sub3; Wasserstoffatome oder CH&sub3;-Gruppen sind,
der Rest X ausgewählt ist aus -CH(OH)-, -CH(CH&sub2;OH)-, -C(OH)(CH&sub2;OH)-
oder -C(CH&sub2;OH)&sub2;-, und eine der Aminogruppen durch eine geeignete
Schutzgruppe geschützt sein kann,
direkt oder in einem mehrstufigen Verfahren mit einem reaktiven Derivat
einer 3-(Mono- oder Polyacyloxy)-acylamino-5-(mono- oder
polyhydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoesäure der allgemeinen
Formel (III)
umgesetzt wird, wobei
die Reste R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome oder CH&sub3;-Gruppen sind, der Rest
R&sub4; ein unverzweigter oder verzweigter Mono- oder Polyacyloxyalkylrest
mit 1 bis 13 C-Atomen und 1 bis 2 niederen-C&sub2; bis C&sub5; Acyloxyresten ist,
der Rest Alkyl(OH)&sub1;&submin;&sub5; ausgewählt ist aus -CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH,
-CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;OH, -CH(CH&sub2;OH)CH(OH)CH&sub2;OH, -CH&sub2;CH&sub2;OH,
-CH(CH&sub2;OH)&sub2;, wobei wahlweise die Hydroxylgruppen geschützt sein
können, vorzugsweise durch Acetal- oder Ketalreste, der Rest CO-Y ein
gemischter Anhydridrest oder, vorzugsweise, ein Halogencarbonylrest ist,
um ein Produkt der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten
wobei die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, Alkyl(OH)&sub1;&submin;&sub5; und X die
vorstehend angegebene Bedeutung haben und der Rest R&sub5; gleich dem
Rest R oder R&sub4; sein kann, entweder
a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem
Molverhältnis von 1:2 in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines
basischen Kondensationsmittels, um direkt eine Verbindung der
allgemeinen Formel (IV) zu erhalten, worin der Rest R&sub5; gleich dem
Rest R&sub4; ist, oder
b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in
der eine der beiden Aminogruppen mit einer geeigneten
Schutzgruppe geschützt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (III) im Molverhältnis von 1:1 in einem Lösungsmittel in
Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, um nach der
Hydrolyse der Schutzgruppen das entsprechende 1-[3-(Mono- oder
Polyhydroxy)-acylamino-5-(mono- oder polyhydroxyalkyl)-
aminocarbonyl-2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-3-aminohydroxyalkyl-
Derivat der allgemeinen Formel (V) zu erhalten
wobei die Reste R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R'&sub3;, Alkyl(OH)&sub1;&submin;&sub5; und X die
vorstehend angegebene Bedeutung haben und die Verbindung der
allgemeinen Formel (V) anschließend mit einem Derivat der
allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines basischen
Kondensationsmittels umgesetzt wird, um die gewünschte
Verbindung (IV) zu erhalten, worin der Rest R&sub5; gleich dem Rest R
ist,
und anschließende Überführung der nach einem der Syntheseverfahren a)
oder b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch
Hydrolyse der Schutzgruppen in die entsprechende Verbindung der
allgemeinen Formel (I) und gegebenenfalls N-Methylierung dieser
Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem alkalischen Medium,
sofern die beiden Reste R&sub1; und R'&sub1; Wasserstoffatome sind.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
wobei die Reste R&sub1; und R'&sub1; CH&sub3;-Gruppen sind, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die Reste R&sub1; und
R'&sub1; Wasserstoffatome sind, durch Umsetzung mit einem Methylhalogenid,
Dimethylsulfat, Methylsulfonat oder Dimethylcarbonat in einer alkalischen
Lösung methyliert wird.
8. Nicht-ionische Röntgenkontrastmittel, die als Trübungskomponente
(Kontrastkomponente) mindestens ein 1,3-Bis-[3-(mono- oder
polyhydroxy)-acylamino-5-(mono-oder polyhydroxyalkyl)-aminocarbonyl-
2,4,6-triiod-benzoyl-amino]-hydroxy- oder -hydroxyalkylpropan nach
einem der Ansprüche 1 bis 5 enthalten.
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