DE69104910T2

DE69104910T2 - Eine ölartige Flüssigkeit enthaltende Mikrokapseln.

Info

Publication number: DE69104910T2
Application number: DE69104910T
Authority: DE
Inventors: Dominique Delacroix; Philippe Delfosse; Philippe Thonart; Slim Zgoulli
Original assignee: Universite de Liege
Current assignee: Universite de Liege
Priority date: 1990-06-13
Filing date: 1991-06-12
Publication date: 1995-06-01
Anticipated expiration: 2011-06-13
Also published as: JPH0680561A; US5456985A; DE69104910D1; ATE113473T1; EP0462003A1; FR2663222A1; EP0462003B1; CA2044290A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mikrokapseln, das heißt, kugelförmige Mikropartikel, die eine Hülle aus einem gastroresistenten Umhüllungsmaterial aufweisen, die als Behälter für eine in dieser Hülle enthaltene, ölige Flüssigkeit dient.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein pulverförmiges Endprodukt, das von erfindungsgemäßen Mikrokapseln gebildet wird, die einen Wirkstoff von öliger Natur mit Verzögerung freigeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Mikrokapseln und eines erfindungsgemäßen pulverförmigen Endprodukts.
Bei der Therapie oder der Vorbeugung besteht häufig das Bedürfnis, eine Technik zu haben, mit der ein Wirkstoff nach einem längeren Aufenthalt in dem Organismus wieder freigegeben werden kann.
In der galenischen pharmazeutik werden die folgenden Verfahren, mit denen diese Wirkungen erhalten werden können, am häufigsten verwendet:
1) Die Mikroeinkapselung durch Koazervation mit gastroresistenten Polymeren (H.P. MERKLE and SPEISER, J. Pharm. Sci. 62 : 1444-1448 (1973) ; L.A. LUZZI and R.J. GERRAUGHTY, J. Pharm. Sci. 53 : 429-431 (1964) ; J.W. BEYGER and J.G. NAIRN J. Pharm. Sci. 75, 6 : 573-578 (1986). Diese Methoden sind im industriellen Maßstab schwierig durchzuführen, und außerdem erfordern sie oft organische Lösungsmittel, die die Ursache von giftigen Rückständen sind, oder einzusetzende Produktmengen, die das EndProdukt wirtschaftlich uninteressant machen.
2) Außerdem gibt es ein weiteres, ebenfalls sehr verbreitetes Verfahren, gemäß dem Formulierungen mit verzögerter Freigabe erhalten werden können. Diese Methode ist jedoch nur bei Wirkstoffen von fester Form (Pulver, Granulat oder Tabletten) anwendbar, und sie besteht in einer Umhüllung (im Luft- Wirbelbett oder in der Turbine) durch Aufspritzen einer enteralen Polymerlösung auf in einem Warmluftbett in Suspension befindliche Kerne (H.C. CALDWELL and E. ROSEN J. Pharm. Sci. 53 : 1387-1391 (1964) ; M.J. ROBINSON, G.N. GRASS and R.J. LANTZ J. Pharm. Sci. 57 : 1983-1988 (1968); K. LEHMANN, D. DREHER, Pharm. Ind. 34 : 894-899 (1972) ; W. ROTHE, G. GROPPENBÄCHER Pharm. Ind. 34 (11a) : 892-894 (1972)).
Diese Technik ist jedoch nicht anwendbar, wenn es sich darum handelt, einen Wirkstoff in flüssiger Form unmittelbar einzukapseln.
In der Nahrungsmittelindustrie ist die Technik zur Einkapselung von Speiseölen, Geschmacksstoffen oder Farbstoffen durch nicht-gastroresistente Polymere, wie beispielsweise Gummi arabicum, Maltodextrin und Gelatine, weit verbreitet. Diese Anwendungen werden in den meisten Fällen nach dem Zerstäubungs- oder "Spray-drying"-Verfahren verwirklicht (ANANDARMAN, E.B. WILLIAM and G. REINECCIUS Perf. Flav. 8 : 49-56 (1983) ; K. IWAMI, M. HATTORI, S. NAKATANI and F. IBUKI, Agric. Biol. Chem. , 51(12) : 3301-3307 (1987)).
Diese Technik zur Herstellung von Mikrokapseln durch Zerstäubungstrocknung wurde angesichts echter Schwierigkeiten bei der Durchführung nie in Verbindung mit gastroresistenten Polymeren, insbesondere CAP oder Eudragit vorgeschlagen und angewandt. Diese Polymere neigen in der Tat dazu, infolge ihrer zu großen Viskosität die Form eines Filaments anzunehmen und die Turbine des Zerstäubers zu blockieren.
In dem Patent EP 225 303 werden Öl-Mikrokapseln beschrieben, die in wässeriger Emulsion in einer Lösung von gastroresistenten Polymeren gemäß der herkömmlichen Koazervationstechnik oder durch "Spray-coating" hergestellt werden. Die spray-coating"-Technik ist eine Technik zur Zerstäubung des Polymers auf ein Pulver im Wirbelbett. Die in diesem Patent beschriebene Technik betrifft Tabletten, Gelatinekapseln oder Kapseln, die Öl enthalten können, und die in zwei Schritten hergestellt werden, wobei die Beschichtung mit einem gastroresistenten Polymer erst nach der Herstellung der eigentlichen Gelatinekapsel oder Kapsel erfolgt.
In dem Patent GB 2.223.943 werden ebenfalls Mikrokapseln beschrieben. Dabei handelt es sich ebenfalls um mit Öl gefüllte Kapseln, insbesondere aus Gelatine, die erst nachträglich mit einem gastroresistenten Polymer überzogen werden.
In dem Patent EP 336 662 wird die Herstellung von Mikrokapseln, die Öl enthalten, beschrieben, die bei einem ersten Schritt aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion (Öl/Alginat) hergestellt werden, die in kaltem Zustand in einer CaCl&sub2;- Lösung zerstäubt wird, wodurch die Abscheidung des Polymers um die Öltröpfchen herum hervorgerufen wird. Diese Mikrokapseln werden danach in einer Lösung des gastroresistenten Polymers suspendiert, das durch Zugabe von Säure um die Mikrokapseln herum abgeschieden wird. Es handelt sich dabei also ebenfalls um eine Technik zur Einkapselung durch chemische Koazervation.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist, auf neuartige Weise ein gastroresistentes Pulver zu erhalten, das aus Mikrokapseln besteht, die eine ölige Flüssigkeit enthalten.

Charakteristische Elemente der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Mikrokapseln, die eine feste Hülle aufweisen, die aus einer Schicht aus Umhüllungsmaterialien besteht, die mindestens ein gastroresistentes Polymer, vermischt mit einem oder mehreren nichtgastroresistenten Umhüllungspolymeren mit emulgierender Eigenschaft umfassen, wobei die feste Hülle eine ölige Flüssigkeit enthält.
Das gastroresistente Polymer wird in vorteilhafter Weise aus der Gruppe ausgewählt, die von Celluloseacetylphthalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetylphthalat, einem Copolymer von Methacrylsäure und Acrylsäure, und/oder Proteinen, wie beispielsweise Gliadinen gebildet wird.
Gemäß der Erfindung umfaßt das Umhüllungsmaterial als nicht-gastroresistente Polymere mit emulgierenden Eigenschaften Polymere, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die von Polysaccharidhydrokolloiden, wie beispielsweise Gummis, insbesondere Gummi arabicum, Guargummi, Karayagummi oder Caroubegummi, Maltodextrinen und/oder einem Gemisch davon gebildet wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt das Umhüllungsmaterial ein Gemisch aus Celluloseacetylphthalat, Gummi arabicum und Maltodextrinen.
Außerdem umfaßt das Umhüllungsmaterial vorzugsweise ein Plastifizierungsmittel, wie beispielsweise Triacetin, Propylenglykol oder Cetanol, in einer Konzentration, die vorzugsweise zwischen 10 und 30% des Gewichts des Umhüllungsmaterials liegt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Umhüllungsmaterial aus einem Gemisch von Celluloseacetylphthalat, Maltodextrin, Gummi arabicum, sowie Triacetin oder Propylenglykol als Plastifizierungsmittel.
Die ölige Flüssigkeit der Mikrokapseln besteht aus einem Öl pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, das reich an Polyenfettsäuren, insbesondere Alpha-Linolen-Fettsäure und Linol-Fettsäure in freier oder zu Triglyzeriden esterifizierter Form ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt die ölige Flüssigkeit ein Gemisch von Polyenfettsäuren, die von der essentiellen Alpha-Linolen-Fettsäure der Familie n-3 und der essentiellen Alpha-Linol-Fettsäure der Familie n-6, oder von mit diesen Säuren angereicherten Triglyzeriden abgeleitet sind.
Außerdem enthält die ölige Flüssigkeit vorzugsweise einen fettlöslichen Wirkstoff.
Die erfindungsgemäßen Mikrokapseln haben vorzugsweise eine Größe zwischen 25 und 100 um.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Pulverförmiges Endprodukt, das aus erfindungsgemäßen Mikrokapseln besteht.
Ein letzter Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrokapseln, bei dem eine Trocknung ausgeführt wird durch Zerstäubung (Spray- drying) einer Öl-in-Wasser-Emulsion, die aus der öligen Flüssigkeit und einer wässerigen Polymerlösung des Umhüllungsmaterials erhalten wurde, das mindestens ein gastroresistentes Umhüllungspolymer, vermischt mit mindestens einem Emulgiermittel, vorzugsweise einem nicht-gastroresistenten Umhüllungspolymer, umfaßt.
Gemäß der Erfindung wird die Emulgierung außerdem mit einem nicht-ionischen grenzflächenaktiven Emulgiermittel, wie Tween 80 ausgeführt.
Die gebildete Emulsion besteht in vorteilhafter Weise aus feinen Tröpfchen mit einer Größe zwischen 2 und 10 um.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die wässerige Polymerlösung eine Lösung mit 5 bis 20 Gewichtsprozent Polymer(en), wobei die Polymere 5 bis 30 Gewichtsprozent des gesamten Trockenmaterials in der Emulsion repräsentieren, und das gastroresistente Polymer 5 bis 15% des Trockenmaterials der Emulsion repräsentiert.
In der wässerigen Polymerlösung, die vorzugsweise 5,6% Ammoniak bezüglich des Gewichts des Polymers umfaßt, ist das gastroresistente Polymer vorzugsweise Celluloseacetylphthalat, das in der wässerigen Lösung bei einem pH von mindestens 5,7 löslich gemacht ist, und das vorzugsweise in Form einer 10%igen wässerigen Lösung (nach Gewicht) bei einem Trockenmaterial-Anteil zwischen 3 und 8% in der Emulsion verwendet wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden das Gummi arabicum und Maltodextrine bei gleichen Anteilen so verwendet, daß eine gesamte Polymer-Konzentration von 15% Trockenmaterial in der Emulsion erreicht wird.
Vorzugsweise wird ein erstes Gemisch der Umhüllungspolymere, und ein zweites Gemisch der einzukapselnden öligen Flüssigkeit mit eventuell einem nicht-ionischen Emulgiermittel verwirklicht, und danach werden das erste und das zweite Gemisch miteinander gemischt, und schließlich wird gegebenenfalls das Plastifizierungsmittel zugegeben.
Vorzugsweise repräsentiert die Menge der öligen Flüssigkeit ungefähr 20 bis 50%, vorzugsweise 30%, des gesamten Trockenmaterials in der Emulsion. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist das Emulgiermittel in vorteilhafter Weise Tween 80 mit einem Anteil von 0,1 bis 1%, insbesondere 0,5%, (nach Gewicht) des gesamten Trockenmaterials der Emulsion.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Trocknung durch Zerstäubung (Spray-drying) mit Hilfe eines Zerstäubers ausgeführt, dessen Eingangstemperatur 140ºC beträgt.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist, auf neuartige Weise ein gastroresistentes Pulver zu erhalten, das aus Mikrokapseln besteht, die eine ölige Flüssigkeit enthalten.
Dazu wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln vorgeschlagen, die eine feste Hülle aus einem Umhüllungsmaterial aufweisen, das mindestens ein gastroresistentes Polymer umfaßt, wobei die feste Hülle eine ölige Flüssigkeit enthält, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Trocknung ausgeführt wird durch Zerstäubung (auch Spray-drying genannt) mit Hilfe eines Zerstäubers, einer Öl-in-Wasser-Emulsion, die aus der öligen Flüssigkeit und einer wässerigen Lösung des Umhüllungsmaterials erhalten wurde, das das oder die gastroresistenten Polymere, vermischt mit mindestens einem Emulgiermittel umfaßt.
Bei der vorliegenden Patentanmeldung werden unter einem Umhüllungsmaterial physiologisch annehmbare Polymere, einschließlich synthetischer oder natürlicher Gummis oder Harze, und sogar Proteine verstanden.
Die vorliegende Erfindung basiert auf einer physischen Einkapselung, durch unmittelbare Zerstäubung (Trocknung) in einem Trockenturm, einer von dem Wirkstoff und der wässerigen Lösung eines gastroresistenten Polymers, vermischt mit anderen, herkömmlichen Polymeren, gebildeten Öl/Wasser- Emulsion, so daß in einem Schritt ein von Mikrokapseln gebildetes, gastroresistentes, trockenes Pulver unmittelbar zurückgewonnen wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert also den Einsatz einer Vorrichtung zur Trocknung durch Zerstäubung. Diese Vorrichtungen sind Fachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt. Sie bestehen beispielsweise aus einem hohen Turm, an dessen oberem Ende die flüssige Phase, im vorliegenden Fall die Emulsion, durch Zerstäubung in einem Düsen- oder Drehscheiben-Zerstäuber fein verteilt wird. Die gebildeten Tröpfchen durchqueren einen gleichgerichteten oder entgegengesetzt gerichteten Luftstrom, der eine gesteuerte Temperatur, insbesondere von 140ºC, aufweist. Die Mikrokapseln erstarren und werden am unteren Ende der zerstäubungskammer zurückgewonnen. Die Zerstäubung wird in einem Heißluftstrom ausgeführt. Die Kontaktzeit der Mikrokapseln mit der heißen Luft ist sehr kurz, wodurch vermieden wird, daß das umhüllte Material eine Temperatur über 40ºC erreicht.
Dieses Verfahren durch Zerstäubung oder Vernebelung (Spray-drying) bietet den Vorteil einer sehr leichten Übertragung auf den industriellen Maßstab. Die Mikroeinkapselung wird in einem einzigen Schritt verwirklicht, und kann bei großen Chargen kontinuierlich ausgeführt werden.
Gemäß der Erfindung kann als Emulgiermittel in vorteilhafter Weise ein nicht-gastroresistentes, herkömmliches Umhüllungspolymer, das heißt, ein Umhüllungspolymer mit filmbildenden und emulgierenden Eigenschaften verwendet werden.
Keine der bisher beschriebenen Mikrokapseln weist eine Hülle auf, die aus einem Polymer mit gastroresistenten Eigenschaften, vermischt mit anderen Polymeren mit emulgierenden Eigenschaften besteht.
Um die Emulsion zu stabilisieren, kann gemäß der Erfindung außerdem ein nicht-ionisches grenzflächenaktives Emulgiermittel, wie Tween 80 verwendet werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Polymere in Form einer wässerigen Lösung verwendet, die ermöglicht, mit der öligen Flüssigkeit eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu verwirklichen. Bei dem Herstellungsverfahren wird also kein organisches Lösungsmittel verwendet, wodurch die Gefahren bei den Handhabungen beträchtlich vermindert werden, und giftige Rückstände in den Endprodukten vermieden werden.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird ein Endprodukt in Form eines Pulvers erhalten, wobei die Größe der Mikrokapseln, aus denen dieses Pulver besteht, zwischen 25 und 100 um liegt. Diese Pulverform ist besonders vorteilhaft, da das Pulver entweder für eine Formulierung in fester Form, wie Tabletten, Granulat, Dragees verwendet werden kann, oder in einer leicht sauren Flüssigkeit, wie beispielsweise Obstsaft, Gemüsesaft und Limonade dispergiert werden kann.
Weitere, gemäß der Erfindung verwendbare Zerstäubungs vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in MARGARET M.L. "Spray drying of food flavors" Perfumer and Flavorist, 8, 49-56; YOUNG R.A. "Reviews the current for situation for spray drying encapsulation J. Foods London Januar (86) S. 31-33, Spray drying encapsulation todays view; REINECCIUS G.A. et al. (1982) "Spray drying of Foods Flavors, J. theory of flavor retention" Perfumer and Flavorist, 7:4, 2-6.
Unter den erfindungsgemäßen nützlichen gastroresistenten Polymeren können insbesondere genannt werden: Celluloseacetylphthalat (CAP), Celluloseacetotrimellitat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP50 löslich bei pH 5, HP55 löslich bei pH 5,5), Polyvinylacetylphthalat, ein Copolymer von Metacrylsäure und Acrylsäure, wie beispielsweise die Produkte der Marke Eudragit , ein auf der Basis von CAP hergestellter Latex, wie beispielsweise die Produkte der Marke Aquacoat , Aquateric , oder auch Proteine, wie beispielsweise Gliadine.
Die vorstehende Aufzählung ist nicht erschöpfend, aber veranschaulicht die Palette der Polymere, die verwendet werden können, um die erfindungsgemäßen Mikrokapseln herzustellen.
Unter den erfindungsgemäßen nützlichen nicht-gastroresistenten Polymeren mit emulgierenden Eigenschaften können insbesondere genannt werden: Polysaccharidhydrokolloide, wie beispielsweise Gummis, insbesondere Gummi arabicum, Guargummi, Karayagummi, Caroubegummi, Maltodextrine oder auch Gemische davon.
Diese Aufzählung ist wiederum nicht erschöpfend, aber veranschaulicht die Palette der Polymere, die gemischt mit einem gastroresistenten Polymer verwendet werden können, um erfindungsgemäße Mikrokapseln herzustellen.
Insbesondere können genannt werden: Gummi arabicum, ein Polysaccharid mit hohem Molekulargewicht, dessen Hauptgerüst von D-Galaktose gebildet wird, bei der eine starke Substituierung durch Gruppen aus Rhamnose, Arabinose und Salzen von Glucuronsäuren (Calcium, Kalium, Magnesium) erfolgt ist. Dieses Hydrokolloid ist in Wasser löslich, wo es seine
- strukturfestigende und kristallisationshemmende,
- emulgierende,
- filmbildende und klebende Eigenschaft entwickelt.
Gemäß der Erfindung hat es wie die anderen genannten Gummis einen doppelten Nutzen, und zwar ist es nützlich als:
- Emulgiermittel für die Herstellung einer Öl/Wasser- Emulsion,
- Einkapselungsmittel für Öle.
Außerdem gibt es keine Grenze für die zulässigen täglichen Dosen.
Die Maltodextrine werden durch Hydrolyse des Stärkemoleküls nach dem gleichen Verfahren wie bei der Herstellung von Glucose-Sirup erhalten. Die Stärke ist ein D-Glucose- Polymer; die linearen Ketten werden durch 1-4-Bindungen, und die Verzweigungen durch 1-6-Bindungen erhalten. Das Stärkemolekül ergibt nach Abbau durch die Hydrolyse in einem mehr oder weniger fortgeschrittenen Stadium einen Glucose-Sirup, der durch das "Dextrose Equivalent" (D.E.) gekennzeichnet ist.
Die Maltodextrine DE 20 (Glucose-Sirup) sind weiße Pulver, die in kaltem Zustand in Wasser löslich sind; sie ergeben wenig viskose Lösungen - Wenn sie wegen ihrer filmbildenden und einkapselnden Eigenschaften bei gleichem Anteil wie Gummi arabicum verwendet werden, ermöglichen sie, die Viskosität der Polymerlösung auf einem ziemlich niedrigen Niveau zu halten.
Bei einer Ausführungsform kann eine gewisse Menge plastifizierungsmittel in der Polymerlösung verwendet werden. Als Plastifizierungsmittel können genannt werden:
1) Triacetin (Glyzerintriacetat) ist eine Flüssigkeit mit der Dichte 1,15 und einem Siedepunkt von 259ºC. Es ist in 14 Teilen Wasser, in Alkohol, Benzol, Chloroform und Äther löslich.
2) Propylenglykol ist eine klare, farblose, geruchlose, hygroskopische Flüssigkeit mit einem leicht süßen Geschmack.
Es ist mit Wasser mischbar.
3) Cetanol.
Diese Plastifizierungsmittel werden in Konzentrationen zwischen 10 und 30 % des Gewichts der Umhüllungspolymere verwendet; sie tragen zu der Nachgiebigkeit des Films nach dem Trocknen bei und erleichtern die Zerstäubung der Emulsion.
Bei einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens umfaßt das Material also als Plastifizierungsmittel Triacetin, Propylenglykol oder Cetanol.
Das Plastifizierungsmittel kann in einer Konzentration zwischen 10 und 30 % des Gewichts des Umhüllungsmaterials verwendet werden.
Vor der Verwirklichung der Emulsion werden die Polymere, wenn erforderlich, in Wasser löslich gemacht. Als gastroresistentes Polymer wird vorzugsweise Celluloseacetylphthalat (CAP) verwendet.
Celluloseacetylphthalat ist ein Derivat der Cellulose, bei der eine Substitution durch Acetyl- und Phthalsäure- Gruppen vorgenommen wurde; es ist bei einem PH über 5,7 in Wasser löslich. In saurem Milieu ist es unlöslich, was ihm seine Gastroresistenz-Eigenschaften verleiht.
Gemäß der Erfindung ist es in vorteilhafter Weise nützlich in Form einer 5- bis 20%igen, beispielsweise 10%igen wässerigen Lösung (nach Gewicht) , zu der 3 bis 10%, beispielsweise 5,6% Ammoniak (nach Gewicht, bezüglich des Polymers) zugegeben werden, um es zu stabilisieren. Bei der Zerstäubung wird das gesamte Ammoniak durch Verdampfung eliminiert; falls in dem Endprodukt Rückstände vorhanden sind, können diese Rückstände durch Waschen des Pulvers mit Säure neutralisiert werden.
Wenn das gastroresistente Polymer Celluloseacetylphthalat ist, wird es also in einer wässerigen Lösung bei einem pH von mindestens 5,7, beispielsweise 5,7 bis 10, löslich gemacht.
Allgemein ausgedrückt kann das gastroresistente Polymer, insbesondere Celluloseacetylphthalat, in Form einer 5- bis 20%igen, insbesondere 10%igen wässerigen Lösung (nach Gewicht) verwendet werden, bei einem Anteil zwischen 5 und 15%, vorzugsweise zwischen 3 und 8% an Trockenmaterial in der Emulsion.
Das oder die nicht-gastroresistenten Polymere mit emulgierender Eigenschaft, insbesondere das Gummi arabicum und die Maltodextrine, werden in vorteilhafter Weise so verwendet, daß eine gesamte Polymerkonzentration von 5 bis 30%, vorzugsweise 15% Trockenmaterial in der Emulsion erhalten wird.
Das gesamte Trockenmaterial in der Emulsion entspricht ebenfalls dem Gewicht der erhaltenen Mikrokapsel.
Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein erstes Gemisch des oder der Umhüllungspolymere, und ein zweites Gemisch der einzukapselnden, öligen Flüssigkeit mit gegebenenfalls dem nicht-ionischen, grenzflächenaktiven Emulgiermittel verwirklicht, danach werden das erste und das zweite Gemisch miteinander gemischt, und schließlich wird gegebenenfalls das Plastifizierungsmittel zugegeben.
Die bei dem Verfahren verwendete Menge der öligen Flüssigkeit repräsentiert im allgemeinen ungefähr 20 bis 50%, insbesondere 30% des gesamten Trockenmaterials in der Emulsion.
Das bei dem Verfahren verwendete nicht- ionische grenzflächenaktive Emulgiermittel ist vorzugsweise Tween 80 , beispielsweise bei einem Anteil von 0,1 bis 1%, insbesondere 0,5% (nach Gewicht) der Emulsion.
Was die ölige Flüssigkeit betrifft, so ist es gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, eine große Palette von gesättigten oder ungesättigten Ölen verschiedenen Ursprungs, oder Gemische von Fettsäuren oder Triglyzeriden einzukapseln.
Insbesondere können die von den Ärzten und den Ernährungswissenschaftlern vor allem zur Vorbeugung vor kardiovaskulären Erkrankungen empfohlenen Speiseöle eingekapselt werden, wie beispielsweise Erdnußöl und Fischöl, die reich an ungesättigten Fettsäuren der Familie (n-3) (Stearidon-, Eikosapentaen- und Dokosahexaen-Fettsäure) sind. Außerdem ist das Borretsch-Öl zu nennen, das reich an Gamma- Linolensäure und anderen ungesättigten Fettsäuren der Familie (n-6) ist, mit denen die Mängel des enzymatischen Apparates zur Synthese der Eikosanoide ausgeglichen werden können.
Schließlich sind Gemische von freien Fettsäuren zu nennen, die nach einem enzymatischen Hydrolyseverfahren, das in der Patentanmeldung FR 89 12980 beschrieben ist, an nützlichen Fettsäuren angereichert sind.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die in der öligen Flüssigkeit enthaltenen Polyenfettsäuren von den essentiellen Alpha- Linolen- und Linol-Fettsäuren abgeleitet. Es handelt sich vorzugsweise um die Gamma-Linolensäure, die Arachidonsäure, die Dokesatetraensäure, die Dokosapentaensäure, die Stearidonsäure, die Eikosapentaensäure, und die Dokosahexaensäure.
Alle Öle, die von Natur aus eine oder mehrere essentielle Polyenfettsäuren in freier Form oder in Form von Glyzerid enthalten, eignen sich also besonders gut. Unter diesen Ölen können insbesondere die Fischöle, beispielsweise von der Sardine oder dem Kabeljau, für die Polyenfettsäuren der Familie (n-3), und die Öle von Borretsch DPO oder Kernen der schwarzen Johannisbeere für die essentiellen Polyenfettsäuren der Familie (n- 6) genannt werden.
Das eingekapselte ölige, flüssige Produkt kann irgendeinen Wirkstoff enthalten, der im Bereich des Darms in den Organismus eingeführt werden soll, sofern dieser Wirkstoff fettlöslich ist. Als Beispiel können die Vitamine A, D, E und K, Farbstoffe, Antibiotika, aber auch nützliche Peptide genannt werden. Speziell sind die Wirkstoffe zu erwähnen, deren Darmabsorption durch ihre Kombination mit einem Öl begünstigt wird.
Falls die ölige Flüssigkeit oder der Wirkstoff einen unangenehmen Geschmack oder Geruch aufweist, wie dies beispielsweise bei Fischöl der Fall ist, maskiert die Umhüllung diesen Geschmack oder Geruch bei der Einnahme im Bereich des Mundes, und da die Hülle gastroresistent ist, wird ihre Auflösung im Bereich des Magens verhindert, wodurch unangenehme Gerüche bei der Verdauung vermieden werden.
Die Einkapselung schützt den Wirkstoff vor Oxydation, wodurch eine einfachere und längere Lagerung des Produkts ermöglicht wird. Um diesen Effekt zu verstärken, kann der ölige Wirkstoff mit Vitamin E (Alpha-Tocopherol) das ein fettlösliches Oxydationsschutzmittel ist, gemischt werden. Wie oben erwähnt wurde, weist das verwendete erfindungsgemäße Zerstäubungsverfahren den Vorteil auf, daß das Endprodukt nur während einer sehr kurzen Zeit (einige Sekunden) einer hohen Temperatur ausgesetzt wird, wodurch das Risiko einer Oxydation des Wirkstoffs noch weiter vermindert wird.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Mikrokapseln sind neu, und die Erfindung hat daher ebenfalls die Mikrokapseln als neue Produkte zum Ziel, wobei diese Mikrokapseln gekennzeichnet sind durch eine feste Hülle, die aus einer Schicht aus Umhüllungsmaterialien besteht, die mindestens ein gastroresistentes Polymer umfassen, wobei die feste Hülle eine ölige Flüssigkeit enthält; insbesondere können die Mikrokapseln dadurch gekennzeichnet sein, daß sie bei einer besonderen Ausführungsform aus einem gastroresistenten Polymer, vermischt mit einem oder mehreren, nicht-gastroresistenten Polymeren mit emulgierender Eigenschaft bestehen.
Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aufgrund des nachfolgenden ausführlichen Ausführungsbeispiels ersichtlich werden.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL :

ZERSTÄUBUNG EINES IN EINER LÖSUNG AUS CAP, MALTODEXTRIN, GUMMI ARABICUM UND TRIACETYL ODER POLYPROPYLENGLYKOL EMULGIERTEN ÖLS

1) Material

- Gummi arabicum : spray cleaned (FEDERA)
- Maltodextrin DE (20) (VEL)
- Celluloseacetylphthalat : CAP (EASTMAN)
- Fischöl (ORTIS)
- Tween 80 (FEDERA)
- Polypropylenglykol (FEDERA)
- Triacetin (JANSSEN)
- Mixer Ultra Turrax-T25 (IKA VAN DER HEYDEN)
- Zerstäuber (Mobil Mixer Spray Dryer) (NIRO ATOMISER)

2) Methoden

2.1.) Zusammensetzung der Emulsionen

Die Prozentsätze verstehen sich als Gewichtsprozent der Produkte in der Emulsion, wobei der Rest destilliertes Wasser ist. Tabelle 1 Gewichtsprozent Beispiel CAP (%) Gummi arabicum (%) MD20 (%) Plastifizierungsmittel (%) Öl +0,5% Tween 80 (%) TM (%) Wasser (%) TM : Trockenmaterial in der Emulsion MD20 : Maltodextrin DE 20 (Glucose-Sirup) T : Triacetin PG : Propylenglykol

2.2) Verfahren

- Das CAP in einer 5%igen Ammoniaklösung dispergieren; dazu während 45 Minuten bewegen (Lösung I)
- Das Gummi arabicum dispergieren; magnetische Bewegung während 30 Minuten; auf 45ºC erwärmen (Lösung II)
- Die Menge Maltodextrin DE 20-23 zu der Lösung II zugeben; Bewegung während 20 Minuten (Lösung III)
- Die Lösungen I und III mischen; während 20 Minuten bewegen.
- Das Öl/Tween 80-Gemisch zu der Polymerlösung zugeben; immer mit magnetischer Bewegung.
- Das Plastifizierungsmittel unter heftiger Bewegung zugeben.

2.3) Bildung der Emulsion

Die Emulsionen werden mittels eines Ultra-Turrax-Mixers unter Verwendung einer Probenmenge zwischen 400 und 500 g hergestellt.
So können bei dem Beispiel Nr. 3 die Mengen der bei dem Verfahren verwendeten verschiedenen Bestandteile sein : Bestandteile Gewicht in % Gummi arabicum Maltodextrin DE20 1 Celluloseacetylphthalat : CAP Fischöl + 0,5% Tween 80 Triacetin 5%ige NH&sub4;OH-Lösung Destilliertes Wasser
Um die Erwärmung des Produkts während der Emulgierung zu begrenzen, wird der Behälter, der das Produkt enthält, in ein Eisbad getaucht. Die optimale Emulgiergeschwindigkeit beträgt 24.000 U/min, mit einem Mixerkopf für feine Dispergierung (S25N-25F), bei einer Zeit von 20 Minuten.

2.4) Beurteilung der Emulsion

a) Messung des Trübungsindex :

- Eine Menge von 50 ul Emulsion wird in 25 ml einer 1%igen SDS (Sodium Dodecyl Sulfate)-Lösung verdünnt, um Koaleszenz während der Messung zu verhindern.
- Messung der optischen Dichte bei 500 nm.

b) Beobachtung im Mikroskop.

Die mikroskopische Methode ermöglicht, die Feinheit und die Qualität einer Emulsion durch Abschätzung der Größe der Tröpfchen unmittelbar zu beurteilen.

2.5) Trocknung durch Zerstäubung

- Vorbereitung der Trockenkammer : Nach Reinigung und Desinfektion der Kammer wird die Maschine ungefähr 1/2 Stunde vor dem Beginn der Zerstäubung in Gang gesetzt. Diese Zeitspanne ermöglicht, die gewünschte Temperatur in dem Inneren der Kammer und die einwandfreie Rotation der Turbine durch Einstellen des Luftdrucks zu erreichen.
- Temperatur : Mit Hilfe der am Eingang und am Ausgang der Kammer angebrachten Fühler kann der Temperaturunterschied zwischen diesen zwei Punkten jederzeit leicht kontrolliert werden.
- Es wird empfohlen, vor der Zerstäubung, wenn die Kammer trocken ist und die gewünschte Temperatur erreicht hat, mit dem Einspritzen von destilliertem Wasser in den Zerstäuber zu beginnen. In diesem Augenblick ergibt sich ein Abfall der Ausgangstemperatur infolge der Verdampfung des Wassers in dem Inneren der Kammer. Die Ausgangstemperatur kann durch Veränderung der Strömungsrate der eingespritzten Flüssigkeit leicht gesteuert werden.
- Wenn nach ungefähr 10 Minuten die Temperatur stabilisiert ist, kann mit der Einspritzung der Emulsion begonnen werden.
Die Zerstäubungsbedingungen sind :
Strömungsrate der Flüssigkeit : 28 ml/min
Druckluft-Druck : 6 bar (ungefähr 30.000 U/min)
Eingangstemperatur : 140ºC.
Ausgangstemperatur : 80-85ºC.
- Das Pulver wird in einem an dem unteren Ende des Zyklons befestigten Behälter aufgefangen.

2.7) Bestimmung des Öls

a) Extraktion des Öls an der Oberfläche :

Um das öl an der Oberfläche der Mikrokapseln zu extrahieren, wird Hexan verwendet.
3 g Mikrokapseln werden in ein Reagenzglas eingewogen; 25 ml Hexan p.a. werden zugegeben, und es wird während 2 Stunden bewegt (Rotationsrührer).
Danach wird unter Vakuum filtriert; das Pulver wird mit 3 Mal 8 ml Hexan gewaschen. Das Eluat wird in einem tarierten Schliffkolben zurückgewonnen, und dann wird das Lösungsmittel im Rotavapor verdampft.

b) Gastroresistenz :

Eine Probe aus 3 g mit Hexan gewaschenen Mikrokapseln wird unter Bewegung in 20 ml HCl 0,1 N in einem Wasserbad von 37ºC gegeben. Nach zwei Stunden Inkubation wird eine Zentrifugation bei 20.000 U/min während 20 Minuten ausgeführt. Der Überstand wird zurückgewonnen; zwei Mal 20 ml Aceton werden zugegeben. Wenn das Aceton die Ausfällung des Gummi arabicum und des Maltodextrins hervorgerufen hat, wird nach Dekantation die flüssige Phase entnommen. Die zurückgewonnenen Fraktionen werden mit zwei Mal 20 ml Hexan in einem Scheidetrichter extrahiert; die organische Phase wird im Rotavapor getrocknet. Nach Verdampfung wird das freigesetzte Öl gewogen.
Die Gründe für die Wahl von Aceton und Hexan für die Extraktion des Öls nach Inkubation können in 3 Punkten zusammengefaßt werden :
- Aceton ist mit Öl und zugleich mit Wasser mischbar; es gibt nur eine einzige Phase.
- Aceton fällt das Einkapselungsmittel (Gummi arabicum und Maltodextrin) nach der Extraktion des Öls aus; die Trennung der flüssigen und der festen Phase kann durch Dekantation erfolgen.
- Hexan fällt das CAP und die Plastifizierungsmittel aus; es ist mit Aceton und Fischöl mischbar.
Die Ergebnisse (Prozentsatz des in dem Bad aus HCl 0,1 N nach 2 Stunden bei 37ºC wieder freigegebenen Öls, bezüglich des gesamten theoretischen Gewichts des Öls in dem Pulver) sind in der Tabelle 6 wiedergegeben. Tabelle 6 Beispiel % wieder freigegebenes Öl

3) Ergebnisse

3.1) Untersuchung der Emulsion

Die Bestimmung der Größe der Kügelchen ist eine zuverlässige Methode, um die Emulgierung, und folglich die Merkmale und die Stabilität der Emulsionen zu beurteilen.
Die mikroskopische Methode ermöglicht die Beobachtung und die Zählung der Kügelchen, sowie die Messung ihrer Größe, und der Trübungsindex ist umgekehrt proportional zu der Größe der Tröpfchen.

a) Messung des Trübungsindex als Funktion der Emulgierdauer

Die Messungen sind in der Tabelle 2 wiedergegeben. Tabelle 2 Emulgierdauer (Minuten) Optische Dichte Trübung
Theoretisch bewirkt eine Erhöhung der Emulgierzeit eine Verminderung der Größe der Tröpfchen. Die Mindestzeit, die notwendig ist, um Kügelchen von genügend kleiner Größe zu erhalten, beträgt unter unseren Bedingungen zwanzig Minuten. Die unter dem Mikroskop gemessene Größe der Tröpfchen liegt zwischen 2 und 10 um.

b) Messung des Trübungsindex als Funktion der Schergeschwindigkeit des Mixers.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 wiedergegeben. Tabelle 3 Geschwindigkeit U/min Optische Dichte Trübung
Bei Erhöhung der von der Lösung absorbierten Energie wird die Feinheit und die Stabilität der Emulsion begünstigt, bis die Tröpfchen eine minimale Größe erreichen, wonach eine weitere Energiezufuhr zu einer Überemulgierung führen kann.

c) Messung des Trübungsindex als Funktion der Tween 80- Konzentration.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 wiedergegeben. Tabelle 4 % Tween/Öl Optische Dichte Trübung
Die Funktion grenzflächenaktives Mittel des Tween 80 verstärkt die Kohäsion des Films bei der Umhüllung der Ölkügelchen in der Emulsion. Wenn ein Einkapselungsmittel verwendet wird, das auch emulgierende Eigenschaften besitzt, wie Gummi arabicum, wird bei Zugabe von Tween 80 in sehr geringer Menge die Stabilität der Emulsion verstärkt, und der Film erhält eine große Dehnungsfestigkeit.

d) Schlußfolgerung

Die Feinheit der Emulsion hängt ab von :
- der Schergeschwindigkeit des für den Emulgierprozeß verwendeten Apparates,
- der Dauer der Emulgierung,
- der Konzentration an grenzflächenaktivem Mittel.

3.2) Bestimmung des Öls an der Oberfläche

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 wiedergegeben. Tabelle 5 Beispiel % Öl an der Oberfläche
Es wird ein geringer Prozentsatz öl an der Oberfläche beobachtet; dies kann auf zwei Arten erklärt werden :
- Öltröpfchen von geringer Größe begünstigen die Bildung von dichten Mikrokapseln.
- In dem untersuchten Temperaturbereich scheint eine Eingangstemperatur von 140ºC ein guter Kompromiß zu sein zwischen einer guten Einkapselungsausbeute, einer genügend raschen Trocknung, und einer guten Qualität des Endprodukts.

Claims

1. Mikrokapseln, mit einer festen Hülle, die aus einer Schicht eines Umhüllungsmaterials besteht, das mindestens ein gastroresistentes Polymer, vermischt mit einem oder mehreren nicht-gastroresistenten Umhüllungspolymeren mit emulgierender Eigenschaft umfaßt, wobei die feste Hülle eine ölige Flüssigkeit enthält.

2. Mikrokapseln gemäß Anspruch 1, bei denen das gastroresistente Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die von Celluloseacetylphthalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetylphthalat, einem Copolymer aus Methacrylsäure und Acrylsäure, und/oder Proteinen, wie beispielsweise Gliadinen gebildet wird.

3. Mikrokapseln gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, bei denen das Umhüllungsmaterial als nicht-gastroresistente Polymere mit emulgierenden Eigenschaften Polymere umfaßt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die von Polysaccharidhydrokolloiden, wie beispielsweise Gummis, insbesondere Gummi arabicum, Guargummi, Karayagummi oder Caroubegummi, Maltodextrinen und/oder einem Gemisch davon gebildet wird.

4. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen das Umhüllungsmaterial ein Gemisch aus Celluloseacetylphthalat, Gummi arabicum und Maltodextrinen umfaßt.

5. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen das Umhüllungsmaterial ein Plastifizierungsmittel, wie beispielsweise Triacetin, Propylenglykol oder Cetanol umfaßt.

6. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen das Plastifizierungsmittel eine zwischen 10 und 30 Gewichtsprozent des Umhüllungsmaterials variierende Konzentration hat.

7. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen das Umhüllungsmaterial aus einem Gemisch von Celluloseacetylphthalat, Maltodextrin, Gummi arabicum, sowie Triacetin oder Propylenglykol als Plastifizierungs mittel besteht.

8. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen die ölige Flüssigkeit aus einem Öl pflanzlichen oder tierischen Ursprungs besteht, das reich an Polyenfettsäuren, insbesondere Alpha-Linolen-Fettsäure und Linol-Fettsäure in freier oder zu Triglyzeriden esterifizierter Form ist.

9. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen die ölige Flüssigkeit ein Gemisch von Polyenfettsäuren umfaßt, die von den essentiellen Alpha- Linolen-Fettsäuren der Familie n-3 und den essentiellen Alpha-Linol-Fettsäuren der Familie n-6, oder von mit diesen Säuren angereicherten Triglyzeriden abgeleitet sind.

10. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen die ölige Flüssigkeit einen fettlöslichen Wirkstoff enthält.

11. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, von einer Größe zwischen 25 und 100 um.

12. Pulverförmiges Endprodukt, das aus Mikrokapseln gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche besteht.

13. Verfahren zur Herstellung einer Mikrokapsel gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem eine Trocknung ausgeführt wird durch Zerstäubung einer Öl-in- Wasser-Emulsion, die aus der öligen Flüssigkeit und einer wässerigen Polymerlösung des Umhüllungsmaterials erhalten wurde, das mindestens ein gastroresistentes Umhüllungspolymer, vermischt mit mindestens einem Emulgiermittel umfaßt.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, bei dem ein Emulgiermittel ein nicht-gastroresistentes Umhüllungspolymer ist.

15. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 13 und 14, bei dem die Emulgierung außerdem mit einem nichtionischen grenzflächenaktiven Emulgiermittel ausgeführt wird.

16. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die gebildete Emulsion aus feinen Tröpfchen mit einer Größe zwischen 2 und 10 um besteht.

17. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die wässerige Polymerlösung eine Lösung mit 5 bis 20 Gewichtsprozent Polymer(en) ist, wobei die Polymere 5 bis 30 Gewichtsprozent des gesamten Trockenmaterials in der Emulsion repräsentieren, und das gastroresistente Polymer 5 bis 15% des Trockenmaterials der Emulsion repräsentiert.

18. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem in der wässerigen Polymerlösung das gastroresistente Polymer Celluloseacetylphthalat ist, das in der wässerigen Lösung bei einem pH von mindestens 5,7 löslich gemacht ist.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, bei dem die wässerige Lösung 5,6% Ammoniak bezüglich des Gewichts des Polymers umfaßt.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, bei dem das Celluloseacetylphthalat in Form einer 10%igen wässerigen Lösung (nach Gewicht) bei einem Trockenmaterial-Anteil von 3 bis 8% in der Emulsion verwendet wird.

21. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Gummi arabicum und Maltodextrine bei gleichen Anteilen so verwendet werden, daß eine gesamte Polymer-Konzentration von 15% Trockenmaterial in der Emulsion erreicht wird.

22. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem ein erstes Gemisch der Umhüllungspolymere, und ein zweites Gemisch der einzukapselnden öligen Flüssigkeit mit eventuell einem nicht-ionischen Emulgiermittel verwirklicht wird, danach das erste und das zweite Gemisch miteinander gemischt werden, und schließlich gegebenenfalls das Emulgiermittel zugegeben wird.

23. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Menge der öligen Flüssigkeit ungefähr 20 bis 50%, vorzugsweise 30%, des gesamten Trockenmaterials in der Emulsion repräsentiert.

24. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Emulgiermittel ein nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel mit einem Anteil von 0,1 bis 1%, vorzugsweise 0,5%, (nach Gewicht) an dem gesamten Trockenmaterial in der Emulsion ist.

25. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Trocknung durch Zerstäubung mittels eines Zerstäubers, dessen Eingangstemperatur 140ºC beträgt, ausgeführt wird.