DE69103630T2

DE69103630T2 - Oxazolederivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen zubereitungen.

Info

Publication number: DE69103630T2
Application number: DE69103630T
Authority: DE
Inventors: Michel Barreau; Michel Kryvenko; Marc Lavergne; Auguste Techer
Original assignee: Laboratoire Roger Bellon SA
Current assignee: Laboratoire Roger Bellon SA
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1991-06-13
Publication date: 1995-01-12
Anticipated expiration: 2011-06-14
Also published as: HUT62888A; EP0533827A1; FR2663331A1; CA2080340A1; FI925191A7; IE912019A1; FI925191L; AU644454B2; JPH05507710A; CS180191A3; AU8058391A; IL98488A0; FI925191A0; ATE110381T1; DK0533827T3; WO1991019714A1; HU9203942D0; PT97974A; NO924634L; DE69103630D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Oxazolderivate der allgemeinen Formel (I)
in der
R und R' gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen, R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Halogenatome oder Alkyloxyreste darstellen, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalt, und
n gleich 3 bis 6 ist,
sowie ihre Salze, ihre Isomeren, wenn sie existieren, und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
In dem britischen Patent GB-1 381 860 wurden Tetrazol-Derivate der Struktur
beschrieben, in der [Het] ein Heterocyclus mit 5 Ringgliedern der allgemeinen Formel
ist, worin X O oder S sein kann und R¹ und R² substituierte oder nicht substituierte Arylgruppen bedeuten sowie
n gleich 0, 1 oder 2 ist.
Diese Derivate zeigen eine anti-inflammatorische Aktivität.
In der Patentanmeldung FR-1 584 222 wurden Oxazol-Derivate der allgemeinen Formel
beschrieben, in der R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und Phenylreste darstellen, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl, Alkyloxy, Nitro oder Amino, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R&sub3; einen aliphatischen Säure-Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Diese Produkte weisen eine anti-inflammatorische Aktivität auf.
In der Patentanmeldung DE- 2 129 012 wurden Azol-Derivate der allgemeinen Formel
beschrieben, in der R&sub1; eine Carboxy-Gruppe ist, R&sub2; und R&sub3; gegebenenfalls substituierte Arylgruppen darstellen, A CnH2n ist und Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet.
Diese Produkte sind als anti-inflamrnatorische Mittel nutzlich.
Es wurde jetzt gefunden, daß die Oxazol-Derivate gemäß der Erfindung, die lange, die Heterocyclen trennende Ketten besitzen, eine antagonistische Wirkung der Effekte des Leucotriens B&sub4; aufweisen, die bei den Produkten des Standes der Technik nicht oder praktisch nicht zu verzeichnen ist.
Das Leucotrien B&sub4; ist ein stark wirkender Mittler der Inflammation, der infolge der Biotransformation der Arachidonsäure auf dem Weg der 5-Lipoxygenase gebildet wird. Es trägt insbesondere zu Erscheinungen bei wie Chemotaxis, zellulärer Aktivierung und Exocytose von Enzymen und beteiligt sich auch an immunologischen und gewebemäßigen Unregelmäßigkeiten. Die Produkte gemäß der Erfindung sind deshalb besonders bei der Behandlung von Erkrankungen interessant, wo dieser Mittler eine Rolle spielt, insbesondere bei inflammatorischen Erkrankungen, bei denen die Produkte des Standes der Technik unwirksam sind.
Wenn in der allgemeinen Formel (I) die Reste R&sub1; und/oder R&sub2; Halogenatome darstellen, so können diese unter den Atomen von Fluor, Chlor oder Brom ausgewählt werden. Vorzugsweise stellen diese Reste Chloratome dar. Das Symbol n beträgt zwischen 3 und 6, aber vorzugsweise wird man n gleich 4 oder 5 wählen.
Gemäß der Erfindung können die Oxazol-Derivate durch Reaktion eines Alkalinitrides oder von Tri-n-Butyl-Zinn-Nitrid mit einem Nitril der allgemeinen Formel (II)
hergestellt werden, in der R, R', R&sub1;, R&sub2; und n wie vorstehend definiert sind.
Wenn man ein Alkalinitrid für die Reaktion einsetzt, arbeitet man vorteilhafterweise mit Natriumnitrid. Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit von Ammoniumchlorid oder dem Hydrochlorid einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise Triethylamin, Di-n- Butylamin) in einem organischen Lösungsmittel wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon) und bei einer Temperatur zwischen 80 ºC und 150 ºC, vorzugsweise zwischen 80 ºC und 110 ºC Wenn man das Tri-n-Butyl-Zinn-Nitrid verwendet, so erfolgt die Reaktion in 1,2-Dimethoxy-ethan bei der oben definierten Temperatur.
Das Nitril der allgemeinen Formel (II), in der R oder R' ein Wasserstoffatom ist, kann durch Hydrolyse des Cyanoesters der allgemeinen Formel (III)
hergestellt werden, in der R, R&sub1;, R&sub2; und n wie vorstehend definiert sind und Alk einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, gefolgt von der Decarboxylierung der erhaltenen Säure.
Die Hydrolyse des Esters kann im sauren oder basischen Medium realisiert werden. Wenn man im sauren Medium arbeitet, erfolgt die Reaktion beispielsweise durch Einwirkung von para-Toluolsulfonsäure oder Ameisensäure bei einer Temperatur zwischen 100 ºC und 130 ºC. Wenn man im basischen Medium arbeitet, so verwendet man für die Reaktion vorteilhafterweise eine Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumnydroxid in wäßrig-alkoholischer Lösung (beispielsweise im Medium Methanol-Wasser, Ethanol-Wasser oder Methoxyethanol-Wasser) und bei einer Temperatur zwischen 5 ºC und 50 ºC.
Die Decarboxylierung der Säure erfolgt durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 100 ºC und 200 ºC.
Der Cyanoester der allgemeinen Formel (III) kann durch Reaktion eines Cyano-acetates der allgemeinen Formel (IV)
NC- H-COOAlk (IV)
in der Alk und R wie vorstehend definiert sind, mit dem bromierten Derivat der allgemeinen Formel (V)
hergestellt werden, in der R&sub1;, R&sub2; und n wie vorstehend definiert sind.
Die Reaktion wird durch Tetrabutylammonium-iodid katalysiert, sie erfolgt in Anwesenheit eines Säure-Akzeptors, beispielsweise einem Alkalicarbonat (Kaliumcarbonat) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel. Man arbeitet vorteilhafterweise in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 50 ºC und 110 ºC.
Es ist nicht unbedingt notwendig, das erhaltene Produkt für die Verwendung in der folgenden Reaktion zu reinigen.
Das bromierte Derivat der allgemeinen Formel (V) kann durch Cyclisierung des Cetoamides der allgemeinen Formel (VI)
hergestellt werden, in der R&sub1;, R&sub2; und n wie vorstehend definiert sind.
Man arbeitet in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Chlorsulfonsäure, oder in Anwesenheit eines Arylsulfochlorides (Benzolsulfonylchlorid, Tosylchlorid) in Pyridin. Die Reaktion erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 5 ºC und 150 ºC. Wenn man in einem Lösungsmittel arbeitet, wird dieses vorteilhafterweise ausgewählt unter Cyclohexan, den aromatischen Lösungsmitteln (Toluol) oder den chlorierten Lösungsmitteln (Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan).
Das bromierte Derivat der allgemeinen Formel (VI) kann durch Reaktion des Säurechlorides der Formel (VII)
Cl-CO-(CH&sub2;)n-Br (VII)
in der n wie vorstehend definiert ist, mit dem Hydrochlorid des Aminocetons der allgemeinen Formel (VIII)
hergestellt werden, in der R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Überschusses von Säurechlorid der allgemeinen Formel (VII) und einer organischen Stickstoffbase wie Pyridin oder eines tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin, N-Methylmorpholin oder N,N- Dimethylanilin) oder eines Alkalicarbonates. Man arbeitet vorteilhafterweise in einem chlorierten Lösungsmittel (Chloroform, Methylenchlorid), in einem Ether (Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxy-ethan) oder in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff bei einer Temperatur zwischen 5 ºC und 120 ºC.
Das Hydrochlorid des Aminocetones der allgemeinen Formel (VIII) kann nach den folgenden Methoden hergestellt werden, beschrieben von:
- G. Drefahl et coll., Ann. Chem., 589, 82 (1954) und J. Prakt. Chem., 32, 307 (1966);
- M. J. Hatch et coll., J. Am. Chem. Soc., 75, 38 (1953);
- H. O. House et coll., J. Org. Chem., 28, 307 (1963);
oder wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Das Nitril der allgemeinen Formel (II), in der R und R' Wasserstoffatome darstellen, kann auch durch Reaktion eines Alkalicyanides mit einem bromierten Derivat der allgemeinen Formel (IX)
erhalten werden, in der R&sub1;, R&sub2; und n wie vorstehend definiert sind.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen im wäßrig-alkoholischen Medium bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Man arbeitet vorteilhafterweise durch Einwirkung von Kaliumcyanid im wäßrig-ethanolischen Medium.
Das bromierte Derivat der allgemeinen Formel (IX) kann analog zur Herstellung des bromierten Derivates der allgemeinen Formel (V) erhalten werden.
Das Nitril der allgemeinen Formel (II), in der R und R' gleichzeitig Alkylreste darstellen, kann durch Reaktion eines Nitriles der allgemeinen Formel (X)
in der R und R' wie vorstehend definiert sind, mit einem bromierten Derivat der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden.
Die Reaktion erfolgt vorteilhafterweise in Anwesenheit von Lithium-Diisopropylamid in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von Lösungsmitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Toluol bei einer Temperatur von etwa -70 ºC.
Das Nitril der allgemeinen Formel (II), in der R Wasserstoff ist und R' Alkyl bedeutet, kann auch durch Cyclisierung des Nitriles der allgemeinen Formel (XI)
hergestellt werden, in der R&sub1;, R&sub2; und n wie vorstehend definiert sind und R' wie oben definiert ist.
Die Reaktion erfolgt unter den vorstehend für die Cyclisierung eines Derivates der allgemeinen Formel (VI) beschriebenen Bedingungen.
Das Nitril der allgemeinen Formel (XI) kann durch Reaktion eines säurechlorides der allgemeinen Formel (XII)
Cl-CO-(CH&sub2;)n- H-CN (XII)
in der n und R' wie vorstehend bei der allgemeinen Formel (XI) definiert sind, mit dem Hydrochlorid des Aminocetones der allgemeinen Formel (VIII) erhalten werden.
Die Reaktion erfolgt unter analogen Bedingungen, wie sie bei der Reaktion des Säurechlorides der allgemeinen Formel (VII) mit dem Hydrochlorid des Aminocetones der allgemeinen Formel (VIII) beschrieben wurden.
Das Säurechlorid der allgemeinen Formel (XII) kann wie nachstehend in den Beispielen beschrieben oder in Analogie zu dieser Methode hergestellt werden.
Die Produkte gemäß der Erfindung können durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
Die Isomere der Produkte der Erfindung können gegebenenfalls nach üblichen Methoden getrennt werden, die den Rest des Moleküles nicht beeinträchtigen. Sie können beispielsweise durch Chromatographie über eine chirale Kolonne getrennt werden.
Die Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung können in ihre Metallsalze nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer starken Metallbase auf ein Produkt der Erfindung in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung aus und wird durch Filtration, Dekantieren oder Lyophilisation abgetrennt.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) genannt werden.
Die neuen Oxazol-Derivate der allgemeinen Formel (T) und ihre Salze sind insbesondere für das Gebiet der Entzündungen interessant, wo Leucotrien B&sub4; einbezogen ist, besonders auf dem Gebiet der Knochengelenke. Wegen ihrer Affinität für die Rezeptoren zu Leucotrien B&sub4; wirken sie mit diesem Agonisten zusammen, indem sie seine Wirkung im Bereich des Rezeptors blockieren. Ihre Affinität für die Rezeptoren zu Leucotrien B&sub4; konnte durch Messung ihrer Wirkung gegenüber dem Bindevermögen zu tritiertem Leucotrien B&sub4; an den Membranen der Milz von Meerschweinchen aufgedeckt werden, gemäß einer Methode, die durch die Methode von J. B. Cheng, J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 236, 126 (1986) nahegelegt wurde. Bei dieser Technik erwiesen sich die Produkte gemäß der Erfindung in Konzentrationen zwischen 5 und 500 nM (CI&sub5;&sub0;) als aktiv.
Die ausgewählten Produkte haben ebenfalls gezeigt, daß sie Antagonisten von Leucotrien B&sub4; waren, indem sie sich in vivo dem zellulären Zustrom widersetzten, der durch Injektion von LTB&sub4; in das Peritoneum der Maus induziert wurde, gemäß einer Technik, die nahegelegt wurde durch die von D. E. Griswold et coll., Inflammation, 13, (6), 727 (1989) beschriebene Methode. Bei dieser Technik zeigten sich die Produkte aktiv in Dosierungen zwischen 20 und 100 mg/kg auf oralem Wege.
Außerdem weisen die Produkte der Erfindung die bedeutende Eigenschaft auf, sehr wenig toxisch zu sein. Ihre Toxizität (DL&sub5;&sub0;) bei der Maus liegt zwischen 200 mg/kg und den höchsten Werten von 1 g/kg auf oralem Wege.
Von besonderem Interesse sind die Oxazol-Derivate, in denen - R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen,
R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Chloratome oder Methoxyreste darstellen,
n gleich 4 oder 5 ist, und unter diesen Produkten ganz speziell die folgenden Oxazol-Derivate:
- 5-{6-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-hexyl}-tetrazol;
- 5-{7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2-heptyl}-1H- tetrazol;
- 5-{7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2-methyl-2-heptyl}-1H-tetrazol;
- 5-{5-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-pentyl}-tetrazol;
- 5-{6-[4-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methoxy-phenyl)]-2-oxazolyl]- hexyl}-tetrazol.
Die folgenden als nicht einschränkend angegebenen Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

BEISPIEL 1

Man erhitzt 42 g 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril in Lösung von 850 cm³ Dimethylformamid mit 21 g Natriumnitrid und 17,3 g Ammoniumchlorid unter Rühren 50 Stunden lang auf eine Temperatur von 105 ºC.
Dann wird die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückgeführt, von neuem Mengen von Natriumnitrid (21 g) und Ammoniumchlorid (17,3 g) zugesetzt und wiederum 60 Stunden lang bei 105 ºC gerührt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Produkte mittels Filtration abgetrennt, die Lösung mit 2550 cm³ Wasser verdünnt, durch 2N Salzsäure auf einen PH-Wert von 3 gebracht und dreimal mit 300 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden durch Dekantieren gewaschen, zuerst dreimal mit 100 cm³ Wasser und anschließend zweimal mit 100 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (5,2 kPa) verdampft. Der Verdampfungs-Rückstand wird über eine Kolonne mit einem inneren Durchmesser von 5,8 cm, die 420 g Kieselerde (50 bis 200 um) enthält, chromatographiert. Man eluiert, indem man Fraktionen von 200 cm³ sammelt, mit 4,2 Litern Diisopropyloxid, anschließend mit 2 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Ethylacetat (70/30, Vol.) und schließlich mit 2,2 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Ethylacetat (so/so, Vol.). Die erhaltenen Feststoffe, resultierend aus dem Eindampfen der Fraktionen der letzten Elutions-Mischung, werden vereinigt und in 130 cm³ Ethylacetat rekristallisiert. Man erhält 20,4 g (43,7 %) 5-{6-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2- oxazolyl]-hexyl}-tetrazol in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 124 ºC.
Das 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril kann wie folgt hergestellt werden:
Man erhitzt 67,5 g 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2- cyano-heptansäure bis zur Beendigung der Gasentwicklung (7 Stunden) auf eine Temperatur von 180 ºC. Nach dem Abkühlen verdünnt man das verbleibende Öl mit 400 cm³ Ethylether. Dann wäscht man die etherische Lösung dreimal mit 50 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und mit 100 cm³ Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Verdampfungs-Rückstand über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 5,8 cm, die 360 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 250 cm³ sammelt, mit 3,5 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Ethylacetat (70/30, Vol.). Anschließend konzentriert man die Fraktionen zwischen 0,5 und 3,5 Litern bis zur Trockne. Man erhält auf diese Weise 52,3 g (75,9 %) 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril in Form eines Öles, das direkt in der vorstehenden Reaktion verwendet wird.
Die 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2-cyano-heptansäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 84,8 g Bis-1,2-(4-Methoxy-phenyl)-2-(6-bromhexanamido)-ethanon in 320 cm³ Toluol gibt man unter Rühren 53 cm³ Phosphoroxychlorid. Dann erhitzt man die Mischung 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 80 ºC und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck (5,7 kPa) bis zur Trockne. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 250 cm³ Eiswasser und extrahiert mit Dichlormethan (dreimal 150 cm³). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (zweimal 100 cm³) und einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung (zweimal 100 cm³) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration konzentriert man unter vermindertem Druck (0,2 kPa) bis zur Trockne und erhält 78,1 g (95,9 %) eines viskosen Öles.
Dieses Öl löst man in 75 cm³ Dimethylformamid und gibt die Lösung zu einer Mischung von 103 g Cyanessigsäure-ethylester, 6,7 g Tetrabutylammonium-iodid und 25 g Kaliumcarbonat in 550 cm³ Dimethylformamid. Dann rührt man die Suspension 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 60 ºC. Nach dem Abkühlen gibt man 2,5 Liter Wasser hinzu und extrahiert rnit Diethyloxid (dreimal 500 cm³). Die vereinigten etherischen Extrakte wäscht man dreimal mit 75 cm³ Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck (5,2 kPa) bis zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 5,8 cm, die 300 g Kieselgel enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 200 cm³ sammelt, mit 2 Litern einer Mischung gleicher Teile von Diisopropyloxid und Hexan und verwirft diese Fraktionen, sowie anschließend mit 3,5 Litern reinem Diisopropyloxid und konzentriert diese Fraktionen unter vermindertem Druck (0,2 kPa) bis zur Trockne. Man erhält 59,3 g eines viskosen Rückstandes, der in 490 cm³ Ethanol gelöst wird. Dann setzt man 25,4 cm³ 10N Natronlauge hinzu und rührt die Lösung 3 Stunden lang bei 20 ºC. Man verdampft die Lösungsmittel und gibt zu dem Rückstand eine Lösung von 22 cm³ Salzsäure (d = 1,18) in 110 cm³ Wasser. Man zentrifugiert den Niederschlag, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man erhält 49,1 g 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2- oxazolyl]-2-cyano-heptansäure in Form eines weißlichen Pulvers, das bei 150 ºC unter Aufschäumen (Decarboxylierung) schmilzt.
Das Bis-1,2-(4-Methoxy-phenyl)-2-(6-brom-hexanamido)-ethanon kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer gerührten und auf 5 ºC gekühlten Suspension von 64,6 g 2-Amino-bis-1,2-(4-methoxy-phenyl)-ethanon-Hydrochlorid (erhalten nach G. DREFAHL und M. HARTMAN, Ann. Chem., 1954, 589, 5.82- 90) in 250 cm³ Dichlormethan, die 47 g 6-Brom-hexansäure-chlorid enthält, gibt man innerhalb von 50 Minuten eine Lösung von 41,5 g Pyridin in 50 cm³ Dichlormethan. Dann rührt man die Mischung 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man gibt 60 cm³ Wasser hinzu und dekantiert die organische Phase, die zweimal mit 50 cm³ N Salzsäure und anschließend mit Wasser (zweimal 30 cm³) gewaschen wird. Dann trocknet man über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der feste Rückstand wird in einer Mischung von Diisopropyloxid (1300 cm³) und Isopropanol (80 cm³) rekristallisiert. Man erhält 84,9 g Bis-1,2-(4-Methoxyphenyl)-2-(6-brom-hexanamido)-ethanon vom Schmelzpunkt 93 ºC.

BEISPIEL 2

Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhitzt eine Mischung von 3,4 g 6-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-hexan-nitril in Lösung von 70 cm³ Dimethylformamid mit 1,45 g Natriumnitrid und 1,76 g Ammoniumchlorid 60 Stunden lang auf eine Temperatur von 105 ºC.
Nach der Zugabe gleicher Mengen von Natriumnitrid und Ammoniumchlorid wie beim ersten Mal erhitzt man wiederum 60 Stunden lang auf 105 ºC. Bei Umgebungstemperatur verdünnt man mit 210 cm³ Wasser, säuert mit 2N Salzsäure an, extrahiert mit Ethylacetat (dreimal 50 cm³) und reinigt das Reaktionsprodukt wie in Beispiel 1 angegeben. Dann rekristallisiert man den isolierten Feststoff in 60 cm³ Ethylacetat und erhält 1,7 g (44,8 %) 5-{5- [Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-pentyl}-tetrazol in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 156 ºC.
Das 6-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-hexan-nitril wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Man hält eine Lösung von 5 g Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-(5- brom-pentyl)-oxazol in 23 cm³ Ethanol und 1,1 g Kaliumcyanid, gelöst in 9 cm³ Wasser, 15 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den organo-mineralischen Rückstand in 40 cm³ Diethyloxid und 10 cm³ Wasser, trennt die etherische Phase ab, wäscht sie mit 10 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert bis zur Trockne. Der viskose Rückstand (4,4 g) wird über eine Kolonne mit einem nutzbaren Durchmesser von 2 cm chromatographiert, die 80 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert mit 1,2 Litern Diisopropyloxid, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt. Die Fraktionen zwischen 0,2 und 1,2 Litern werden bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 3,5 g (80 %) 6-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)- 2-oxazolyl]-hexan-nitril in Form eines blaßgelben Öles.

BEISPIEL 3

Nach den in Beispiel 2 definierten Bedingungen (Erhitzen und Zeit) behandelt man 1,5 g 7-[Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril in 30 cm³ Dimethylformamid zweimal mit 0,73 g Natriumnitrid und zweimal mit 0,60 g Ammoniumchlorid. Dann chromatographiert man das isolierte rohe Produkt (1,6 g) über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2 cm, die 20 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 100 cm³ sammelt, zuerst mit 0,9 Litern Diisopropyloxid und anschließend mit 0,6 Litern Ethylacetat. Dann konzentriert man die Eluate des Essigesters auf 30 cm³, kühlt die Lösung und erhält 0,8 g (48 %) 5-{6-[Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxazolyl]-hexyl}- tetrazol in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 148 ºC.
Das 7-[Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man löst 8,8 g Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-(5-brom-pentyl)-oxazol in 60 cm³ Dimethylformamid, das 14,1 g Cyanessigsäure-tert.-butylester enthält. Zu dieser Lösung gibt man 2,8 g Kaliumcarbonat und 0,8 g Tetrabutylammonium-iodid. Dann rührt man die Mischung 32 Stunden lang bei einer Temperatur von 45-50 ºC. Nach dem Abkühlen gibt man 200 cm³ Wasser hinzu und extrahiert mit Diethyloxid (dreimal 50 cm³). Die organischen Extrakte wäscht man dreimal mit 20 cm³ Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert bis zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 3 cm, die 200 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält.
Man eluiert, indem man Fraktionen von 100 cm³ sammelt, mit 2 Litern einer Mischung von Diethyloxid und Hexan (20/80, Vol.).
Dann konzentriert man die Fraktionen zwischen 0,5 und 2 Litern bis zur Trockne. Man erhält 10 g eines gelblichen Öles.
Dieses Öl löst man in 20 cm³ reiner Ameisensäure und rührt die Lösung 21 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 ºC. Dann konzentriert man bis zur Trockne, indem man bis zur Beendigung der Gas-Entwicklung von Kohlendioxid auf 170 ºC erhitzt. Man kühlt ab, gibt dann zu dem Rückstand 20 cm³ Wasser und extrahiert mit Ethylether (dreimal 20 cm³). Dann wäscht man die vereinigten organischen Extrakte mit 50 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser (20 cm³), trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert bis zur Trockne.
Dann chromatographiert man den Rückstand über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2 cm, die 64 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 0,9 Litern Methylenchlorid. Die Fraktionen zwischen 0,4 und 0,9 Litern konzentriert man bis zur Trockne. Man erhält 1,6 g (20 %) 7-[Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 64 ºC.
Das Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-(5-brom-pentyl)-oxazol stellt man auf die folgende Art und Weise her:
Man rührt 39,5 g Bis-1,2-(4-Chlor-phenyl)-2-(6-brom-hexanamido)- ethanon in 80 cm³ Toluol, das 40 g Phosphoroxychlorid enthält, 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 80 ºC. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bis zur Trockne gibt man 100 cm³ Eiswasser hinzu. Dann extrahiert man mit Diethyloxid (dreimal 120 cm³) und wäscht die etherischen Lösungen nacheinander mit Wasser (dreimal 50 cm³) und wäßriger, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (zweimal 100 cm³). Man trocknet und konzentriert bis zur Trockne. Dann löst man den festen Rückstand in 400 cm³ Hexan, behandelt mit Tierkohle, filtriert über KIESELGUHR, kühlt das Filtrat auf 10 ºC ab, zentrifugiert den Niederschlag und trocknet. Man erhält 33 g (87 %) Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-(5- brom-pentyl)-oxazol in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 98 ºC.
Das Bis-1,2-(4-Chlor-phenyl)-2-(6-brom-hexanamido)-ethanon kann in der für das Cetoamid von Beispiel 1 gezeigten Art und Weise hergestellt werden. Ausgehend von 37,1 g 2-Amino-bis-1,2-(4- chlor-phenyl)-ethanon-Hydrochlorid (hergestellt nach M. J. HATCH und D. J. CRAM, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75. 5.38-44), 26,2 g 6-Bromhexansäure-chlorid und 140 cm³ Methylenchlorid gibt man 23,4 g Pyridin in 30 cm³ Methylenchlorid hinzu. Man verfährt wie in Beispiel 1 und kristallisiert den festen Rückstand der Behandlungen in 300 cm³ Diisopropyloxid. Man erhält 40,5 g (75 %) Bis-1,2-(4-Chlor-phenyl)-2-(6-brom-hexanamido)-ethanon in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 105 ºC.

BEISPIEL 4

Man verfährt wie in Beispiel 2, indem man 2,4 g 6-[Bis-4,5-(4- Chlor-phenyl)-2-oxazolyl]-hexan-nitril, 1,2 g Natriumnitrid und 1 g Ammoniumchlorid in 45 cm³ Dimethylformamid 48 Stunden lang erhitzt. Nach der Zugabe gleicher Mengen von Natriumnitrid und Ammoniumchlorid wie beim ersten Mal erhitzt man wiederum 48 Stunden lang auf 105 ºC. Man extrahiert das Reaktionsprodukt wie im obengenannten Beispiel und kristallisiert in 80 cm³ Diisopropyloxid. Man erhält 1,2 g 5-{5-[Bis-4,5-(4-Chlorphenyl)-2- oxazolyl]-pentyl}-tetrazol in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 100 ºC.
Das 6-[Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxazolyl]-hexan-nitril kann man wie in Beispiel 2 herstellen, indem man 4,4 g Bis-4,5-(4- Chlor-phenyl)-2-(5-brom-pentyl)-oxazol von Beispiel 3 in 40 cm³ Ethanol zu 0,9 g Kaliumcyanid, gelöst in 8 cm³ Wasser, gibt und 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Rekristallisation in 50 cm³ Diisopropyloxid erhält man 2,5 g (64 %) 6-[Bis-4,5- (4-Chlor-phenyl)-2-oxazolyl]-hexan-nitril in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 108 ºC.

BEISPIEL 5

Man verfährt wie im vorstehenden Beispiel, indem man 1 g 7-[4,5- (Diphenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril, zweimal 0,9 g Natriumnitrid und zweimal 0,7 g Ammoniumchlorid in 20 cm³ Dimethylformamid erhitzt. Man kristallisiert den aus den Extraktionen stammenden festen Rückstand in einer Mischung von Ethylacetat (5 cm³) und Diisopropyloxid (15 cm³). Man erhält 0,4 g (35 %) 5-{6-[4,5-(Diphenyl)-2-oxazolyl]-hexyl]-tetrazol in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 132 ºC.
Das 7-[4,5-(Diphenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril kann man wie in Beispiel 3 herstellen:
Ausgehend von 15 g 2-(6-Brom-hexanamido)-1,2-diphenyl-ethanon und 17,8 g Phosphoroxychlorid in 35 cm³ Toluol (4 Stunden bei 80 ºC) erhält man 11,5 g eines gelblichen Öles. 7,4 g dieses Öles werden in 60 cm³ Dimethylformamid, das 14,1 g Cyanessigsäure-tert.-butylester, 0,8 g Tetrabutylammonium-iodid und 2,8 g Kaliumcarbonat enthält, unter Rühren 26 Stunden lang auf 50 ºC erhitzt. Dann chromatographiert man den Rückstand der organischen Extrakte der Reaktion über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 3 cm, die 200 g Kieselgel enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 100 cm³ sammelt, mit 2,5 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Hexan (Vol./Vol.). Die Fraktionen zwischen 1,5 und 2,5 Litern werden bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,5 g eines gelblichen Öles.
Dieses Öl löst man in 50 cm³ Xylol, das 0,1 g para-Toluol-sulfonsäure enthält, und erhitzt 7 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Eindampfen bis zur Trockne gibt man 60 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und 120 cm³ Diethyloxid hinzu. Man wäscht die etherische Lösung mit 30 cm³ Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert bis zur Trockne. Dann chromatographiert man den Rückstand über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2 cm, die 50 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 0,4 Litern Diisopropyloxid und anschließend mit 0,5 Litern Ethylacetat. Man konzentriert die Eluate des Essigesters bis zur Trockne und erhält 1 g eines dicken und gelblichen Öles, das direkt in der Hauptstufe des Beispiels verwendet wird.
Das 2-(6-Brom-hexanamido)-1,2-diphenyl-ethanon kann man nach Beispiel 1 herstellen:
Ausgehend von 12,9 g Amino-desoxybenzoin-Hydrochlorid [hergestellt nach H. O. HOUSE und W. F. BERKOWITZ, J. Org. Chem., 28, 307 (1963)] und 11,7 g 6-Brom-hexanoylchlorid in 65 cm³ Methylenchlorid und 10,3 g Pyridin in 15 cm³ Methylenchlorid erhält man nach Kristallisation in 100 cm³ Diisopropyloxid 15,1 g (74,6 %) 2-(6-Brom-hexanamido)-1,2-diphenyl-ethanon in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 92 ºC.

BEISPIEL 6

Wie in Beispiel 5 erhitzt man 4 g 7-[4-(4-Chlor-phenyl)-5-(4- methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril, zweimal 2 g Natriumnitrid und zweimal 1,7 g Ammoniumchlorid in 50 cm³ Dimethylformamid. Man kristallisiert den aus den organischen Extraktionen dreimal mit 75 cm³ Diethyloxid stammenden festen Rückstand in 50 cm³ Toluol und erhält 2,5 g (56 %) 5-{6-[4-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-hexyl}-tetrazol in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 132 ºC.
Das 7-[4-(4-Chlor-phenyl)-5-(4-methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril kann man in drei Stufen herstellen, gemäß der Aufeinanderfolge der Reaktionen von Beispiel 2.
Zu einer gerührten und auf eine Temperatur von 5 ºC gekühlten Suspension von 6,2 g 2-Amino-2-(4-chlor-phenyl)-1-(4-methoxy- phenyl)-ethanon-Hydrochlorid (G. DREFAHL, G. HEUBLEIN, K. FRITZSCHE und R. SIEMNNN, J. Prakt. Chem., 1966, 32, S. 307-310) in 50 cm³ Dichlormethan, die 4,9 g 7-Brom-heptanoyl-chlorid enthält, gibt man 4 g Pyridin in 5 cm³ Dichlormethan. Man isoliert wie in dem obengenannten Beispiel und erhält 8 g eines dicken Öles von braun-gelber Farbe. Dann behandelt man die Lösung dieses Öles in 50 cm³ Toluol mit 5 cm³ Phosphoroxychlorid. Man reinigt das von der Reaktion stammende Produkt durch Chromatographie über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 150 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 0,5 Litern einer Mischung gleicher Teile von Diisopropyloxid und Hexan (Vol./Vol.). Die Fraktionen zwischen 0,2 und 0,5 Litern werden bis zur Trockne konzentriert, und man erhält 7 g eines hellgelben Öles. Dieses Öl löst man in 50 cm³ Ethanol, gibt eine Lösung von 1,5 g Kaliumcyanid in 10 cm³ Wasser hinzu und hält die Mischung 6 Stunden lang unter Rückfluß. Dann chromatographiert man das Produkt der Reaktion über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 180 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 100 cm³ sammelt, zuerst mit 1,6 Litern einer Mischung gleicher Teile von Diisopropyloxid und Hexan und anschließend mit 0,5 Litern Diethyloxid. Die von diesem letzten Lösungsmittel stammenden Fraktionen werden bis zur Trockne konzentriert und man erhält 4,3 g (55 %) 7-[4-(4-Chlor-phenyl)-5- (4-methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril in Form eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 35 ºC.

BEISPIEL 7

Wie in Beispiel 5 erhitzt man 4 g 6-[4-(4-Chlor-phenyl)-5-(4- methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-hexan-nitril, zweimal 2 g Natriumnitrid und zweimal 1,7 g Ammoniumchlorid in 50 cm³ Dimethylformamid. Man reinigt das Reaktionsprodukt durch Chromatographie über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2 cm, die 40 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 25 cm³ sammelt, zuerst mit 0,2 Litern Diisopropyloxid und danach mit 0,3 Litern Ethylacetat. Danach konzentriert man die Eluate des Essigesters und kristallisiert den festen Rückstand in 40 cm³ Ethanol. Man erhält 2 g (45 %) 5-{5-[4-(4-Chlor- phenyl)-5-(4-methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-pentyl]-tetrazol in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 160 ºC.
Das 6-[4-(4-Chlor-phenyl)-5-(4-methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-hexan-nitril kann man auf die folgende Art und Weise herstellen:
Man erhitzt 8 g 2-(6-Brom-hexanamido)-2-(4-chlor-phenyl)-1-(4- methoxy-phenyl)-ethanon und 5 cm³ Phosphoroxychlorid in 100 cm³ Toluol 5 Stunden lang auf eine Temperatur von 80 ºC. Dann konzentriert man unter vermindertem Druck bis zur Trockne und gibt 50 cm³ Eiswasser und 150 cm³ Diethyloxid hinzu. Man wäscht den etherischen Extrakt mit 100 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren unter Vakuum bis zur Trockne erhält man 7 g eines hellgelben Öles. Man löst dieses Öl in 50 cm³ Ethanol und gibt 1,5 g Kaliumcyanid in 5 cm³ Wasser hinzu. Dann erhitzt man 6 Stunden lang unter Rückfluß, konzentriert anschließend bis zur Trockne und gibt 50 cm³ Wasser und 100 cm³ Diethyloxid hinzu. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und konzentriert bis zur Trockne. Den Rückstand kristallisiert man in 30 cm³ Hexan und erhält 5 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 50 ºC.
Das 2-(6-Brom-hexanamido)-2-(4-chlor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon kann man wie in Beispiel 6 herstellen:
Ausgehend von 6,2 g 2-Amino-2-(4-chlor-phenyl)-1-(4-methoxy- phenyl)-ethanon-Hydrochlorid [hergestellt nach G. DREFAHL et coll., J. Prakt. Chem., 32, 307 (1966)] in 50 cm³ Methylenchlorid, das 4,5 g 6-Brom-hexanoyl-chlorid enthält, und 4 g Pyridin in 5 cm³ Methylenchlorid, erhält man 8,5 g (93 %) 2-(6-Brom- hexanamido)-2-(4-chlor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 96 ºC.

BEISPIEL 8

Wie in Beispiel 7 erhitzt man 15 g 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-4-(4- methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-hexan-nitril, zweimal 7,5 g Natriumnitrid und zweimal 6,2 g Ammoniumchlorid in 150 cm³ Dimethylformamid. Man reinigt das Reaktionsprodukt durch Chromatographie über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2 cm, die 150 g Kieselgel enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 0,8 Litern Ethylacetat. Danach konzentriert man die Fraktionen zwischen 0,2 und 0,8 Litern bis zur Trockne, kristallisiert in 70 cm³ Isopropylacetat und erhält 4,5 g (27 %) 5-{6-[5-(4-Chlor-phenyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-hexyl}-tetrazol in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 122 ºC.
Das 7-[5-(4-Chlor-phenyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-heptan-nitril kann man wie in Beispiel 6 herstellen:
Ausgehend von 35,5 g 2-Amino-1-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy phenyl)-ethanon-Hydrochlorid in 150 cm³ Dichlormethan, das 27,2 g 7-Brom-heptanoyl-chlorid enthält, gibt man 22,5 g Pyridin in 30 cm³ Dichlormethan. Danach reinigt man das Reaktionsprodukt durch Chromatographie über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 300 g Kieselgel enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 1,5 Litern Diisopropyloxid. Die Fraktionen zwischen 0,2 und 1,2 Litern werden bis zur Trockne konzentriert, und man erhält 28,5 g eines gelblichen Öles. Dieses Öl löst man in 115 cm³ Toluol und behandelt mit 33 g Phosphoroxychlorid. Dann chromatographiert man das Reaktionsprodukt über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 150 g Kieselgel enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 0,8 Litern Diisopropyloxid. Die Fraktionen zwischen 0,3 und 0,8 Litern werden unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert und man erhält 18 g eines gelblichen Öles.
Zu diesem Öl gibt man 100 cm³ Ethanol und eine Lösung von 8 g Kaliumcyanid in 20 cm³ Wasser. Dann erhitzt man die Mischung 22 Stunden lang unter Rückfluß. Dann chromatographiert man das Reaktionsprodukt über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2 cm, die 150 g Kieselgel enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 0,9 Litern Diisopropyloxid. Die Fraktionen zwischen 0,25 und 0,9 Litern werden unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert, und man erhält 15 g eines hellgelben Öles, das direkt für die Synthese des 5-{6-[5-(4-Chlor-phenyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-hexyl}-tetrazols verwendet wird.
Das 2-Amino-1-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethanon- Hydrochlorid kann man auf die folgende Art und Weise herstellen:
Man erhitzt 45 g 2-Acetylamino-1-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy- phenyl)-ethanon in Lösung von 300 cm³ Ethanol, die 135 cm³ Salzsäure (d = 1,18) enthält, 7 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Filtration über KIESELGUHR und Konzentrieren unter Vakuum bis zur Trockne gibt man 200 cm³ Aceton zu dem festen Rückstand, zentrifugiert und wäscht zweimal mit 75 cm³ des gleichen Lösungsmittels. Man erhält 36 g (80 %) 2-Amino-1-(4-chlor-phenyl)- 2-(4-methoxy-phenyl)-ethanon-Hydrochlorid in Form eines weißen, amorphen Pulvers vom Schmelzpunkt 230 ºC.
Das 2-Acetylamino-1-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethanon kann man ausgehend von 1-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethanon (G. G. Smith, F. D. BAGLEY und R. TAYLOR, J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, S. 3647) auf die folgende Art und Weise herstellen:
Gemäß dem Verfahren zur Nitrosierung eines Ketones durch ein Alkylnitrit in Anwesenheit eines Alkoholates [C. F. KOELSCH und C. D. LE CLAIRE, J. Crg. Chem., 6, 531 (1941)] gibt man bei einer Temperatur von 20 ºC eine Lösung von 40 g 1-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethanon in 160 cm³ Ethanol zu einer Lösung von Natrium-ethylat (hergestellt aus 7,8 g Natrium und 240 cm³ Ethanol) Nach einstündigem Rühren der Reaktionsmischung gibt man 38,8 g Butylnitrit in der Weise hinzu, daß die Temperatur der exothermen Reaktion zwischen 30 ºC und 40 ºC gehalten wird, wonach man das Rühren noch weitere 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortsetzt. Dann gießt man die Mischung in 1,2 Liter Wasser, das 21 cm³ Essigsäure enthält. Man extrahiert dreimal mit 150 cm³ Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit 120 cm³ einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend zweimal mit 60 cm³ Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 44 g eines gelblichen, pastösen Rückstandes, der direkt bei der folgenden Reaktion verwendet wird:
Nach einer beschriebenen Methode zur Umwandlung des Benzil-Mono- Oxims in das Acetamidodesoxy-benzoin [H. O. HOUSE und W. F. BERKOWITZ, J. org. Chem., 28, 307 (1963)] löst man das Produkt (44 g) der vorstehenden Reaktion in 200 cm³ Essigsäure, die 216 g Essigsäure-Anhydrid enthält. Zu der gerührten Lösung gibt man innerhalb von 2 Stunden 40 g Zink in Form von feinem Pulver (44 um) in der Weise zu, daß die Temperatur der exothermen Reaktion zwischen 40 ºC und 50 ºC gehalten wird. Nach 4 Stunden Rühren bei 20 ºC filtriert man über eine Glasfritte. Dann konzentriert man das Filtrat auf die Hälfte, gibt 400 cm³ Ethanol hinzu und hält 1 Stunde lang unter Rückfluß. Man konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne, löst den Rückstand in 800 cm³ Methylenchlorid auf, wäscht die organische Lösung dreimal mit 150 cm³ einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, mit 100 cm³ Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Dann kristallisiert man den festen Rückstand in 290 cm³ Ethanol. Man erhält 46 g (94 %) 2-Acetylamino-1-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)- ethanon in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 140 ºC.

BEISPIEL 9

Nach den in Beispiel 1 definierten Bedingungen (Zeit und Temperatur) behandelt man 10 g 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2-methyl-heptan-nitril (R,S) in 50 cm³ Dimethylformamid zweimal mit 4,8 g Natriumnitrid und zweimal mit 10,2 g Triethylamin-Hydrochlorid. Nach der Behandlung chromatographiert man das Reaktionsprodukt über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 90 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 200 cm³ sammelt, zuerst mit 1,8 Litern Diisopropyloxid und anschließend mit 2,2 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Ethylacetat (30/70, Vol.). Dann konzentriert man die Fraktionen der letzten Eluent-Mischung unter vermindertem Druck (0,2 kPa). Man löst den erhaltenen Rückstand (8,4 g) in 178 cm³ 0,1N Natronlauge und konzentriert unter vermindertem Druck (0,2 kPa) bis zur Trockne. Das erhaltene Produkt wird unter Rühren in 50 cm³ Diisopropyloxid suspendiert, zentrifugiert, zweimal mit 20 cm³ Diisopropyloxid gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,1 g (69 %) des Natriumsalzes von 5-{7- [Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2-heptyl}-1H-tetrazol (R,S) in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 104 ºC.
Das 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2-methyl-heptannitril (R,S) kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 13,8 g Bis-1,2-(4-Methoxy-phenyl)-2-(7- cyano-octanamido)-ethanon (R,S) in 65 cm³ Toluol gibt man unter Rühren 15 g Phosphoroxychlorid und erhitzt die Mischung 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 80 ºC. Man gießt die Lösung auf 50 g Eis, dekantiert die Toluol-Phase und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 50 cm³ Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann dreimal mit 20 cm³ Wasser und mit 30 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Dann chromatographiert man den Rückstand über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 100 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 1,8 Litern Diisopropyloxid. Die Fraktionen zwischen 0,3 und 1,8 Litern werden unter vermindertem Druck (0,2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 12,4 g (93 %) 7-[Bis-4,5-(4-Methoxyphenyl)- 2-oxazolyl]-2-methyl-heptan-nitril (R,S) in Form eines gelblichen Öles, das direkt bei der späteren Reaktion verwendet wird.
NMR-Spektrum des Protons (300 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz):
1,3 (d, J=6,5, 3H, -CH&sub3;)
1,35 bis 1,75 (mt, 6H, =CH&sub2; zentral)
1,87 (mt, 2H, =CH&sub2; in β des Oxazols)
2,6 (mt, 1H, -CH< )
2,83 (t, J=7, 2H, =CH&sub2; in α des Oxazols)
3,84 (s, 6H, -OCH&sub3;)
6,91 (d, J=8,5, 4H, aromatisch in ortho des -OCH&sub3;)
7,51 und 7,56 (2d, J=8,5, 4H, aromatisch)
Das Bis-1,2-(4-Methoxy-phenyl)-2-(7-cyano-octanamido)-ethanon (R,S) kann wie folgt hergestellt werden:
Man gibt 14,4 g des Dicyclohexylamin-Salzes der 7-Cyano-octansäure zu einer Mischung von 45 cm³ einer molaren Lösung von saurem Natriumsulfat und 100 cm³ Diethyloxid. Man rührt 15 Minuten lang bei 20 ºC und trennt anschließend die organische Phase ab, die man über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand werden 24,6 g Thionylchlorid gegeben und das Ganze 3 Stunden lang auf 50 ºC erhitzt. Dann wird die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wird in 10 cm³ Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung zu einer gerührten und auf 5 ºC gekühlten Suspension von 12,1 g 2-Amino-bis-1,2-(4- methoxy-phenyl)-ethanon-Hydrochlorid in 50 cm³ Dichlormethan gegeben, die 7,8 g Pyridin enthält. Man rührt die Mischung 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur , gibt anschließend 40 cm³ Wasser hinzu, dekantiert die organische Phase und wäscht sie mit 20 cm³ N Salzsäure und dreimal mit 20 cm³ Wasser. Dann trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Dann chromatographiert man den Rückstand über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 100 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 200 cm³ sammelt, mit 4 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Ethylacetat (80/20, Vol.). Die Fraktionen zwischen 0,6 und 4 Litern werden unter vermindertem Druck (0,2 kPa) konzentriert. Man erhält 13,9 g (83 %) Bis-1,2-(4- Methoxy-phenyl)-2-(7-cyano-octanamido)-ethanon (R, S) in Form eines gelblichen Öles, das direkt bei der späteren Reaktion verwendet wird.
NMR-Spektrum des Protons (200 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz):
1,28 (d, J=7, 3H, -CH&sub3;)
1,25 bis 1,75 (mt, 8H, =CH&sub2;)
2,24 (t, J=7,5, 2H, =NCO-CH&sub2;-)
2,55 (mt, 1H, -CH< )
3,74 und 3,81 (2s, 3H jeweils, -OCH&sub3;)
6,46 (d, J=7, 1H, -CO-CH-N-CO-)
6,82 und 6,87 (2d, J=9, 4H, aromatisch in ortho des -OCH&sub3;)
6,99 (d breit, J=7, -CONH-)
7,3 (d, J=9, 2H, aromatisch)
7,95 (d, J=9, 2H, aromatisch in ortho des C=O)
Das Dicyclohexylamin-Salz der 7-Cyano-octansäure kann wie folgt hergestellt werden:
Man löst 100 g 6-Brom-hexansäure-ethylester und 253,4 g Cyanessigsäure-ethylester in 900 cm³ Dimethylformamid und gibt 61,9 g Kaliumcarbonat und 16,5 g Tetrabutylammonium-iodid zu der Mischung. Dann rührt man die Suspension 5 Stunden lang bei 60 ºC. Nach dem Abkühlen gibt man 2,7 Liter Wasser hinzu und extrahiert dreimal mit 200 cm³ Diethyloxid. Dann wäscht man die vereinigten etherischen Extrakte dreimal mit 100 cm³ Wasser und anschließend mit 100 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Verdampfungs-Rückstand wird unter vermindertem Druck (0,01 kPa) bei einer Temperatur von 144 ºC destilliert. Man erhält 95,1 g (83 %) eines farblosen Öles. Dieses Öl löst man in 740 cm³ Dimethylformamid und gibt 51,1 g Kaliumcarbonat, 13,7 g Tetrabutylammonium-iodid und 105 g Methyliodid zu der Mischung. Man rührt die Suspension 18 Stunden lang bei 20 ºC, gibt 2,2 Liter Wasser hinzu und extrahiert dreimal mit 200 cm³ Diethyloxid. Dann wäscht man die vereinigten wäßrigen Extrakte sechsmal mit 100 cm³ Wasser und anschließend mit 100 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft. Der Verdampfungs-Rückstand wird unter vermindertem Druck (0,01 kPa) bei einer Temperatur von 130 ºC destilliert. Man erhält 93,3 g (93 %) eines farblosen Öles. Dieses Öl löst man in 430 cm³ Ethanol und gibt eine Lösung von 56,5 g Kalilauge (86 %) in 40 cm³ Wasser hinzu. Man rührt die Mischung 48 Stunden lang bei 20 ºC, säuert mit 74 cm³ 12N Salzsäure an und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Zu dem Rückstand gibt man 40 cm³ Wasser, extrahiert dreimal mit 100 cm³ Diethyloxid, wäscht die vereinigten etherischen Extrakte dreimal mit 30 cm³ Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert bis zur Trockne. Der Verdampfungs-Rückstand wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung von Kohlendioxid 3 Stunden lang auf 160 ºC erhitzt und anschließend das Produkt unter vermindertem Druck (0,01 kPa) bei einer Temperatur zwischen 205 und 210 ºC destilliert. Man erhält 46,8 g Säure, die in 250 cm³ Diethyloxid mit 37,6 g Dicyclohexylamin gelöst wird. Man beläßt eine Stunde lang unter Rühren und zentrifugiert den Niederschlag. Das Filtrat wird von neuem mit 50 g Dicyclohexylamin versetzt und über Nacht stehen gelassen. Das ausfallende Dicyclohexylamin-Salz wird zentrifugiert, zweimal mit 50 cm³ Diethyloxid gewaschen und getrocknet. Man erhält 51,4 g (42 %) des Dicyclohexylamin-Salzes der 7-Cyano- octansäure in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 85 ºC.

BEISPIEL 10

Nach den in Beispiel 1 definierten Bedingungen (Zeit und Temperatur) behandelt man 4,45 g 7-[Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxazolyl]-2-methyl-heptan-nitril (R,S) in 40 cm³ Dimethylformamid zweimal mit 2,1 g Natriumnitrid und zweimal mit 4,4 g Triethylamin-Hydrochlorid. Nach der Behandlung chromatographiert man das Reaktionsprodukt über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 115 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 200 cm³ sammelt, zuerst mit 1,2 Litern Diisopropyloxid und anschließend mit 2,8 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Ethylacetat (80/20, Vol.). Dann konzentriert man die Fraktionen der letzten Eluent-Mischung unter vermindertem Druck (0,2 kPa). Man erhält 2,7 g (55 %) 5-{7- [Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxazolyl]-2-heptyl}-1H-tetrazol (R,S) in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 144 ºC
Das 7-[Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxazolyl]-2-methyl-heptan- nitril (R,S) kann unter den in Beispiel 9 definierten Bedingungen hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 7,5 g Bis-1,2-(4-Chlor-phenyl)-2-(7-cyano- octanamido)-ethanon (R,S) in 35 cm³ Toluol gibt man unter Rühren 8 g Phosphoroxychlorid und erhitzt die Mischung 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 90 ºC. Nach der Behandlung chromatographiert man das erhaltene Produkt über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 110 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 0,6 Litern Diisopropyloxid. Die Fraktionen zwischen 0,15 und 0,6 Litern werden unter vermindertem Druck (0,2 kPa) konzentriert. Man erhält 6,6 g (91 %) 7-[Bis-4,5-(4-Chlor-phenyl)-2- oxazolyl]-2-methyl-heptan-nitril (R,S) in Form eines gelblichen Öles, das direkt bei der späteren Reaktion verwendet wird.
NMR-Spektrum des Protons (300 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz):
1,32 (d, J=7, 3H, -CH&sub3;)
1,4 bis 1,8 (mt, 6H, =CH&sub2; zentral)
1,87 (mt, 2H, =CH&sub2; in β des Oxazols)
2,61 (mt, 1H, -CH< )
2,85 (t, J=7, 2H, =CH&sub2; in α des Oxazols)
7,34 (d, J=8,5, 4H, aromatisch in ortho des Cl)
7,49 und 7,54 (2d, J=8,5, 4H, aromatisch)
Das Bis-1,2-(4-Chlor-phenyl)-2-(7-cyano-octanamido)-ethanon (R,S) kann unter den in Beispiel 9 definierten Bedingungen hergestellt werden:
Man gibt 8,2 g des Dicyclohexylamin-Salzes der 7-Cyano-octansäure zu einer Mischung von 26 cm³ einer molaren Lösung von saurem Natriumsulfat und 60 cm³ Diethyloxid. Man rührt 15 Minuten lang bei 20 ºC und trennt anschließend die organische Phase ab, die man über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand werden 13,2 g Thionylchlorid gegeben und das Ganze 3 Stunden lang auf 50 ºC erhitzt. Dann wird die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert. Das verbleibende Öl wird in 5 cm³ Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung zu einer gerührten und auf 5 ºC gekühlten Suspension von 7 g 2-Amino-bis-1,2-(4- chlor-phenyl)-ethanon-Hydrochlorid in 25 cm³ Dichlormethan gegeben, die 4,4 g Pyridin enthält. Nach der Behandlung chromatographiert man das erhaltene Produkt über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 140 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 250 cm³ sammelt, zuerst mit 1 Liter Diisopropyloxid und anschließend mit 2,5 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Ethylacetat (90/10, Vol.). Die Fraktionen der letzten Eluent-Mischung werden unter vermindertem Druck (0,2 kPa) konzentriert. Man erhält 7,6 g (80 %) Bis-1,2-(4-Chlor-phenyl)-2-(7-cyano-octanamido)-ethanon (R,S) in Form eines gelblichen Öles, das direkt bei der späteren Reaktion verwendet wird.
NMR-Spektrum des Protons (300 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz):
1,26 (d, J=7, 3H, -CH&sub3;)
1,2 bis 1,7 (mt, 8H, =CH&sub2; zentral)
2,22 (t, J=7,5, 2H, =NCO-CH&sub2;-)
2,51 (mt, 1H, -CH< )
6,44 (d, J=7, 1H, -CO-CH-N-CO-)
6,90 (d breit, J=7, 1H -CONH-)
7,25 (d, J=8,5, 4H, aromatisch in ortho des Cl)
7,35 (d, J=8,5, 2H, aromatisch)
7,85 (d, J=8,5, 2H, aromatisch in ortho des C=O)

BEISPIEL 11

Nach den in Beispiel 1 definierten Bedingungen (Zeit und Temperatur) behandelt man 3 g 7-[4,5-(Diphenyl)-2-oxazolyl]-2-methyl- heptan-nitril (R,S) in 30 cm³ Dimethylformamid zweimal mit 1,7 g Natriumnitrid und zweimal mit 3,6 g Triethylamin-Hydrochlorid.
Nach der Behandlung chromatographiert man das Reaktionsprodukt über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2 cm, die 78 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 200 cm³ sammelt, zuerst mit 1 Liter Diisopropyloxid und anschließend mit 1,6 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Ethylacetat (95/5, Vol.). Dann konzentriert man die Fraktionen der letzten Eluent-Mischung unter vermindertem Druck (0,2 kPa). Man erhält 2,3 g (68 %) 5-{7-[4,5-(Diphenyl)-2-oxazolyl]- 2-heptyl}-1H-tetrazol (R,S) in Form eines gelblichen Öles.
NMR-Spektrum des Protons (200 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz):
1,37 (d, J=7, 3H, -CH&sub3;)
1,1 bis 1,95 (mt, 8H, =CH&sub2; zentral)
2,85 (t, J=7,5, 2H, =CH&sub2; in α des Oxazols)
3,17 (mt, 1H, -CH< )
7,35 (mt, 6H, aromatisch)
7,57 (mt, 4H, aromatisch in ortho der Substitutionen)
Das 7-[4,5-(Diphenyl)-2-oxazolyl]-2-methyl-heptan-nitril (R,S) kann unter den in Beispiel 9 definierten Bedingungen hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 5,75 g Bis-1,2-Diphenyl-2-(7-cyano-octanamido)-ethanon (R,S) in 30 cm³ Toluol gibt man unter Rühren 7,3 g Phosphoroxychlorid und erhitzt die Mischung 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 80 ºC. Nach der Behandlung chromatographiert man das erhaltene Produkt über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2 cm, die 60 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 0,6 Litern Diisopropyloxid. Die Fraktionen zwischen 0,1 und 0,6 Litern werden unter vermindertem Druck (0,2 kPa) konzentriert. Man erhält 4,2 g (76 %) 7-[4,5-(Diphenyl)-2-oxazolyl]-2-methyl-heptannitril (R,S) in Form eines Öles, das direkt bei der späteren Reaktion verwendet wird.
NMR-Spektrum des Protons (200 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz):
1,34 (d, J=6,5, 3H -CH&sub3;)
1,4 bis 2 (mt, 8H, =CH&sub2; zentral)
2,64 (mt, 1H, -CH< )
2,9 (t, J=7,5, 2H, =CH&sub2; in α des Oxazols)
7,4 (mt, 6H, aromatisch)
7,6 und 7,65 (2d, J=8,5, 4H, aromatisch)
Das 1,2-Diphenyl-2-(7-cyano-octanamido)-ethanon (R,S) kann unter den in Beispiel 9 definierten Bedingungen hergestellt werden:
Man gibt 9 g des Dicyclohexylamin-Salzes der 7-Cyano-octansäure zu einer Mischung von 28 cm³ einer molaren Lösung von saurem Natriumsulfat und 60 cm³ Diethyloxid. Man rührt 15 Minuten lang bei 20 ºC und trennt anschließend die organische Phase ab, die man über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand werden 14,8 g Thionylchlorid gegeben und das Ganze 3 Stunden lang auf 50 ºC erhitzt. Dann wird die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert. Das verbleibende Öl wird in 6 cm³ Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung zu einer gerührten und auf 5 ºC gekühlten Suspension von 6 g 2-Amino-1,2-diphenyl-ethanon-Hydrochlorid in 30 cm³ Dichlormethan gegeben, die 4,8 g Pyridin enthält. Nach der Behandlung chromatographiert man das erhaltene Produkt über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2 cm, die 48 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 100 cm³ sammelt, mit 1,2 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Ethylacetat (80/20, Vol.). Die Fraktionen zwischen 0,3 und 1,2 Litern werden unter vermindertem Druck (0,2 kPa) konzentriert. Man erhält 5,9 g (67 %) 1,2-Diphenyl-2- (7-cyano-octanamido)-ethanon (R,S) in Form eines Öles, das direkt bei der späteren Reaktion verwendet wird.
NMR-Spektrum des Protons (200 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz):
1,2 (d, J=7, 3H, -CH&sub3;)
1,1 bis 1,7 (mt, 8H, =CH&sub2; zentral)
2,18 (t, J=7,5, 2H, =NCO-CH&sub2;-)
2,48 (mt, 1H, -CH< )
6,5 (d, J=7, 1H, -CO-CH-N-CO-)
6,95 (d breit, J=7, 1H -CONH-)
7,05 bis 7,55 (mt, 8H, aromatisch)
7,9 (d, J=8,5, 2H, aromatisch in ortho des C=O)

BEISPIEL 12

Nach den in Beispiel 1 definierten Bedingungen (Zeit und Temperatur) behandelt man 5 g 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2,2-dimethyl-heptan-nitril in 12 cm³ Dimethylformamid zweimal mit 2,27 g Natriumnitrid und zweimal mit 4,95 g Triethylamin-Hydrochlorid. Nach der Behandlung chromatographiert man das Reaktionsprodukt über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 3,5 cm, die 120 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, zuerst mit 0,5 Litern Diisopropyloxid und anschließend mit 1,3 Litern einer Mischung von Diisopropyloxid und Ethylacetat (70/30, Vol.). Dann konzentriert man die Fraktionen zwischen 0,85 und 1,3 Litern unter vermindertem Druck (0,2 kPa). Der in 30 cm³ Diethyloxid aufgenommene Feststoff wird zentrifugiert, mit 10 cm³ Diethyloxid gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,8 g (50 %) 5-{7-[Bis-4,5- (4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2-methyl-2-heptyl}-1H-tetrazol in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 82 ºC.
Das 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2,2-dimethyl-heptan-nitril kann wie folgt hergestellt werden:
Man hält die Mischung von 2,9 g Isobutyronitril in 35 cm³ Tetrahydrofuran und 21 cm³ einer 2M Lösung von Lithium-diisopropylamid in Hexan eine Stunde lang bei -40 ºC. Dann wird die Lösung auf -70 ºC gekühlt und anschließend innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 15 g Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-(5-brom-pentyl)-oxazol (hergestellt wie in Beispiel 1) in 30 cm³ Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wird innerhalb von 2 Stunden auf Umgebungstemperatur zurückgeführt und in 150 cm³ Wasser und anschließend 200 cm³ Diethyloxid aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kolonne mit einem Durchmesser von 2,8 cm, die 100 g Kieselgel (50 bis 200 um) enthält, chromatographiert. Man eluiert, indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt, mit 0,7 Litern Diisopropyloxid. Die Fraktionen zwischen 0,35 und 0,7 Litern werden unter vermindertem Druck (0,2 kPa) konzentriert. Man erhält 6 g (42 %) 7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-2,2- dimethyl-heptan-nitril in Form eines gelblichen Öles, das direkt bei der späteren Reaktion verwendet wird.
NMR-Spektrum des Protons (300 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm, J in Hz):
1,35 (s, 6H, =C(CH&sub3;)&sub2;)
1,4 bis 1,65 (mt, 6H, =CH&sub2; zentral)
1,87 (mt, 2H, =CH&sub2; in β des Oxazols)
2,85 (t, J=7,5, 2H, =CH&sub2; in α des Oxazols)
3,85 (s, 6H, -OCH&sub3;)
6,90 (d, J=9, 4H, aromatisch in ortho des -OCH&sub3;)
7,5 und 7,55 (2d, J=9, 4H, aromatisch)
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die aus einem Produkt der allgemeinen Formel (I) oder einem Salz, gegebenenfalls in Assoziation mit einem ganz anderen kompatiblen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, bestehen. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen vermischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe.
Die Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können als wäßrige Lösungen oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, Emulgatoren oder Dispersionsmittel. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder einem ganz anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs enthalten können.
Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Salben oder Lotionen sein.
In der Human-Therapeutik sind die Produkte gemäß der Erfindung insbesondere nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen entzündlichen Ursprungs. Sie können sich daher als sehr nützlich in der Knochengelenk-Pathologie bei der Behandlung von Arthritis, rheumatischer Polyarthritis, Spondylarthritis, Gicht, Arthrose und Chondrocalcinose erweisen, sowie bei anderen entzündlichen Pathologien, die die Lunge, die Verdauungswege (ulzeröse Colitis, Leberentzündung, Zirrhose, Erkrankungen des Colons, Crohn- Erkrankung), die Haut (Psoriasis, Herpes, Akne, Erythem, Ekzem, Dermitis), die Augen, die Nasenwege, die buccalen Hohlräume und die Zähne berühren. Sie können ebenfalls bei der Behandlung von nasalen und bronchitischen (Asthma) Allergien verwendet werden. Die Produkte gemäß der Erfindung sind ebenfalls bei der Behandlung von Entzündungen nützlich, die mit dem Einbringen von Implantaten verbunden sind, indem sie deren Kompatibilität mit dem umgebenden Gewebe verbessern. Sie können auch bei der Immuno- Regulation (auto-immune Erkrankungen), der Ischämie und der Reperfusion (insbesondere am Herzen) eine Rolle spielen.
Diese Produkte besitzen ebenfalls eine begünstigende Wirkung bei der Behandlung der Hyperthermie und des Schmerzes.
Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 500 mg und 1 g pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen. Im allgemeinen wird der Arzt die am besten geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegen.
Das folgende Beispiel veranschaulicht eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.

BEISPIEL

Man stellt nach üblicher Technik Wirkstoff-Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung her:
- 5-{6-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxazolyl]-hexyl- tetrazol .... 100 mg
- Stärke .... 332 mg
- Kieselerde .... 120 mg
- Magnesiumstearat .... 12 mg

Claims

1. Ein Oxazolderivat der allgemeinen Formel

in der

R und R' gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen, R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Halogenatome oder Alkyloxyreste darstellen, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, und

n gleich 3 bis 6 ist,

sowie seine Salze, seine Isomeren, wenn sie existieren, und ihre Mischungen.

2. Ein Oxazolderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R und R' gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,

R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Halogenatome oder Methoxyreste darstellen,

n gleich 4 oder 5 ist,

sowie seine Salze, seine Isomeren, wenn sie existieren, und ihre Mischungen.

3. Ein oxazolderivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 5-{6-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl]- 2-oxazolyl]-hexyl}-tetrazol sowie seine Salze handelt.

4. Ein oxazolderivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 5-{7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl]- 2-oxazolyl]-2-heptyl}-1H-tetrazol sowie seine Salze, seine Isomere und ihre Mischungen handelt.

5. Ein Oxazolderivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 5-{7-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl]- 2-oxazolyl]-2-methyl-2-heptyl}-1H-tetrazol sowie seine Salze handelt.

6. Ein oxazolderivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 5-{5-[Bis-4,5-(4-Methoxy-phenyl]- 2-oxazolyl]-pentyl}-tetrazol sowie seine Salze handelt.

7. Ein oxazolderivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 5-{6-[4-(4-Chlor-phenyl)-5-(4- methoxy-phenyl)]-2-oxazolyl]-hexyl}-tetrazol sowie seine Salze handelt.

8. Verfahren zur Herstellung eines Oxazolderivates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalinitrid oder Tri-n- Butyl-Zinn-Nitrid mit einem Nitril der allgemeinen Formel

zur Reaktion bringt, in der R, R', R&sub1;, R&sub2; und n wie in Anspruch 1 definiert sind, und man anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in sein Salz umwandelt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit von Ammoniumchlorid oder dem Hydrochlorid einer organischen Stickstoffbase arbeitet, wenn man ein Alkalinitrid verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalinitrid Natriumnitrid ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Produkt nach Anspruch 1, in reinem Zustand oder in Form einer Assoziation mit einem oder mehreren, kompatiblen und pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen enthält.