DE69022930T2

DE69022930T2 - Bioverträgliche materialien, enthaltend albuminbindende farbstoffe.

Info

Publication number: DE69022930T2
Application number: DE69022930T
Authority: DE
Inventors: John W Eaton
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-01-12
Filing date: 1990-01-12
Publication date: 1996-05-15
Anticipated expiration: 2010-01-13
Also published as: EP0414848A1; WO1990007950A1; ATE128878T1; AU627553B2; CA2007559A1; AU5041990A; CA2007559C; DE69022930D1; EP0414848A4; US5073171A; EP0414848B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein polymere Materialien mit erhöhter Fähigkeit zur Bindung von Albumin aus physiologischen Flüssigkeiten, die Albumin enthalten, und insbesondere Biomaterialien, die als Komponenten von medizinischen Vorrichtungen verwendet werden, die diese polymeren Materialien umfassen.

Hintergrund der Erfindung

A. Iatrogene Wirkungen von implantierbaren Vorrichtungen

Implantierbare medizinische Vorrichtungen, die aus verschiedenen Materialien gefertigt werden, können eine Reihe iatrogener Wirkungen beim Patienten hervorrufen. Erstens können Katheter, künstliche Herzklappen, künstliche Gelenke, Abzweigungen, implantierte Leitungen für elektrische Stimulationsvorrichtungen und Gefäßtransplantate als Infektionsherde im Körper dienen. Die Infektion wird durch die Neigung bakterieller Organismen gefördert, an den Oberflächen der implantierbaren Vorrichtungen anzuhaften und, während sie anhaften, einer Zerstörung durch phagozytische Zellen, die normalerweise diese Organismen zerstören, zu entgehen.
Zweitens besteht bei Kathetern, Gefäßtransplantaten und anderen implantierbaren Vorrichtungen auch die Gefahr, daß sie als Nidus oder Herd für die Bildung von Thrombi (Blutgerinnseln) dienen. Dies hat seine Ursache darin, daß die Oberflächen der implantierten Materialien nicht-zelluläre Plasmagerinnungsfaktoren aktivieren können. Ferner werden Blutplättchen, die an den Oberflächen dieser Materialien anhaften, aktiviert und bilden Thrombi. Die gerinnungsfördernden Aktivitäten zahlreicher Materialien können ihre Verwendung in vivo verhindern oder ihre Haltbarkeit wesentlich verringern, wie im Fall von Vorrichtungen zum Zugang zu Gefäßen, wie Kathetern. Schließlich können selbst Materialien, die chemisch inert sind, als Herde für die Bildung von entzündlichen Läsionen, wie Granulomen, dienen, was in vielen Fällen dazu führt, daß die Entfernung der implantierten Vorrichtung erforderlich ist.
Daher besteht ein Bedarf an Verfahren, um die Oberflächen von implantierbaren Materialien weniger thrombogen, weniger entzündungsfördernd und weniger aufnahmebereit für potentiell infektiöse Bakterien zu machen.

B. Modifizierung von thrombogenen Materialien

Die Entwicklung von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen, wie künstlichen Organen, wird durch das Fehlen geeigneter synthetischer Materialien behindert, die biologisch und chemisch stabil sind, wenn sie in Kontakt mit physiologischen Flüssigkeiten, insbesondere Blut, kommen. Zum Beispiel eignen sich viele herkömmliche Kunststoffe und Harze unter Einschluß selbst hochgradig inerter Materialien, wie Siliconen, nicht für den Langzeitkontakt mit Blut, und zwar weil sie zu stark thrombogen sind; vgl. Wright et al., US-Patent 3 625 745. Es können jedoch gerinnungshemmende Mittel an die Oberfläche von biologisch inerten Materialien gebunden werden, um den Materialien antithrombogene Eigenschaften zu verleihen. Zum Beispiel verbessert das Auftragen des gerinnungshemmenden Mittels Heparin auf Siliconkautschuk die antithrombogenen Eigenschaften des Kautschuks; vgl. Gajewski et al., US-Patent 3 585 647.
Quaternäre Amine werden an Polymeroberflächen gebunden, und anschließend wird Heparin daran gebunden; vgl. Leininger et al., US-Patent 3 167 344. Im Gegensatz dazu offenbart H. M. Grotta im US-Patent 3 846 353 ein Verfahren, bei dem Heparin mit einem quaternären Amin vor dem Auftragen des Komplexes auf die Polymeroberfläche komplexiert wird. Bei den Verfahren sowohl nach Leininger et al. als auch nach Grotta besteht ein Nachteil darin, daß es sich um nicht permanente oder auslaugbare Systeme handelt; d. h., das Heparin geht von dem polymeren Material allmählich in das umgebende Medium verloren. Im allgemeinen weisen ionisch gebundene Systeme eine begrenzte Haltbarkeit aufgrund der Instabilität des gerinnungshemmenden Mittels auf; vgl. Solomon et al., US- Patent 4 600 652.
Daher besteht ein Bedarf an implantierbaren Materialien, bei denen der biologisch aktive Bestandteil (wie ein gerinnungshemmendes Mittel oder ein Mittel, das die entzündliche Reaktion oder das Anhaften von Bakterien unterdrückt) seine Aktivität in einer im wesentlichen permanenten und nicht auslaugbaren Weise behält, wenn das Material einer physiologischen Flüssigkeit für längere Zeitspannen ausgesetzt wird.

C. Albumin-Selektivität

Albumin ist das vorherrschende Plasmaprotein. Es ist ohne weiteres in Wasser löslich und befindet sich in einem konstanten Kontakt mit der luminalen Oberfläche des vaskulären Endotheis. Das vaskuläre Endothel selbst verleiht den Wänden von Blutgefäßen einige günstige Eigenschaften unter Einschluß einer verringerten Tendenz zur Förderung der Koagulation, einer verringerten Attraktivität für entzündliche, phagozytische Zellen und einer erhöhten Fähigkeit, der Koloniebildung durch pathogene Bakterien zu widerstehen.
In seiner normalen Konfiguration fördert Albumin weder die Gerinnung, noch zieht es entzündliche Zellen an. Es wäre günstig, die Oberflächen von medizinischen Vorrichtungen mit Albumin zu beschichten, wobei diesen die gleichen Eigenschaften wie den Oberflächen von Biomaterialien verliehen würden. Daher besteht ein Bedarf an Verfahren zur selektiven Adsorption von Albumin an die Oberfläche von implantierbaren Vorrichtungen, um implantierbare Materialien mit diesen günstigen Eigenschaften zu erhalten.
Die Beschichtung der Oberflächen mit Albumin verringert offensichtlich ihre Thrombogenizität, wobei jedoch die Gründe für diese Wirkung unbekannt bleiben; vgl. T. H. Maugh II, Science, Bd. 217 (1982), 5. 1129. Forscher haben zahlreiche Wege untersucht, um eine Anziehung von Polymeroberflächen für Albumin zu erreichen. Zum Beispiel hat D. J. Lyman von der University of Utah versucht, neue oder veränderte Polymere zu synthetisieren, die eine innewohnende Anziehung für Albumin aufweisen. Lyman hat vor allem mit Blockcopolymeren von Polyethern und Polyurethanen gearbeitet; vgl. T. H. Maugh, a.a.O. Außerdem haben R. E. Eberhart und M. Munro von der University of Texas festgestellt, daß die Alkylierung von Polyurethanen mit C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub8;-Kohlenwasserstoffen zu Polymeren mit einer sehr hohen Selektivität für Albumin in Blut führt; vgl. T. H. Maugh, a.a.O.
Im Gegensatz zu Verfahren zur Erhöhung der innewohnenden Anziehung von implantierbaren Materialien für Albumin in vivo haben andere Forscher Verfahren zur Bindung von Albumin direkt an die Oberflächen von medizinischen Materialien vor ihrer Implantation in den Körper untersucht. Zum Beispiel beschreiben Hoffman und Schmer (US-Patent 3 826 678) die chemische Bindung von biologisch aktiven Molekülen unter Einschluß von Albumin an hydrophile Hydrogele, die zuvor einer Strahlungspfropfung an inerte polymere Substrate, wie Polyurethan und Silicon, unterzogen wurden. Feijen et al. (US-Patent 4 526 714) beschreiben ein Verfahren zur Herstellung eines Konjugats aus einem wasserlöslichen Protein, wie Albumin, mit einem gerinnungshemmenden Mittel, wie Heparin. Das Konjugat, das ein Kupplungsmittel, wie 1-Ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimid (EDC), umfaßt, bildet Amidverknüpfungen zwischen dem Heparin und dem Protein. Es wird angegeben, daß sich das Konjugat für die Beschichtung von Oberflächen von medizinischen Materialien eignet.
Ein Nachteil der bisherigen Versuche, eine Anziehung und/oder Bindung von Albumin an polymere Oberflächen zu erreichen, besteht in der Tendenz der Komponenten des Substratmaterials, die nicht-kovalente Struktur von Albumin zu denaturieren oder zu zerstören. Derartige Konformationsänderungen können zu einem Verlust an biologischer Aktivität des Proteins führen. Eine Proteindenaturierung kann auch durch Veränderungen hinsichtlich Temperatur und pH-Wert hervorgerufen werden, die bei den Albuminbindungsreaktionen auftreten. Ferner ist Albumin, das irreversibel an eine Oberfläche gebunden ist, wie lösliches Albumin, das im Plasma zirkuliert, anfällig für eine schließliche Zerstörung, wodurch vorteilhafte Wirkungen, die das gebundene Albumin der Oberfläche verliehen hat, zunichte gemacht werden.
Daher besteht ein Bedarf an implantierbaren medizinischen Materialien, die selektiv Albumin binden, die das gebundene Albumin nicht denaturieren und die den spontanen Ersatz von zuvor gebundenem Albumin, das verlorengegangen ist oder zerstört wurde, begünstigen.

Zusammenfassende Darstellung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt biokompatible prothetische Vorrichtungen bereit, die polymere Materialien umfassen, die bestimmte Farbstoffe, wie sie hier offenbart werden, enthalten, die eine hohe und selektive Affinität für Albumin haben, wenn sie einer Flüssigkeit, die Albumin enthält, wie einer physiologischen Flüssigkeit, ausgesetzt werden. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine biokompatible prothetische Vorrichtung bereit, die einen festen polymeren Körper umfaßt, der einen Anteil eines Albumin-bindenden Farbstoffs enthält, der zur Ausbildung eines Überzugs aus endogenem Albumin auf der Vorrichtung wirksam ist, wenn diese Vorrichtung in Kontakt mit einer Albumin enthaltenden physiologischen Flüssigkeit ist. Der Albumin-bindende Farbstoff umfaßt vorzugsweise einen aromatischen Albumin-bindenden Farbstoff, der einen Diazofarbstoff, einen Sulfonsäurefarbstoff oder deren physiologisch annehmbare Salze umfaßt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Albumin-bindende Farbstoff in einem Konjugat vorhanden, das auch ein physiologisch annehmbares, hochmolekulares, wasserlösliches Polysaccharid, wie Dextran, umfaßt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein polymerer Körper bereitgestellt, der das Farbstoff/Polymer-Konjugat in einer Menge umfaßt, die zur Bindung von Albumin an die Oberfläche des polymeren Körpers wirksam ist. Der polymere Körper kann, außer daß er dazu dient, eine biokompatible prothetische Vorrichtung zu beschichten oder in sie gegossen zu werden, auch zu einem dünnen Film, einem Schlauch oder dergl. geformt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Erhöhung der Albumin-bindenden Fähigkeit einer prothetischen Vorrichtung bereit.
Es ist von Vorteil, daß die erfindungsgemäßen "derivatisierten" Materialien im Gegensatz zu normalen fremden Oberflächen das Albuminprotein bei seiner Adsorption an die Materialien nicht denaturieren. Außerdem sind die aus den vorliegenden Materialien gefertigten Vorrichtungen deutlich weniger thrombogen und ziehen weniger Blutplättchen an als Vorrichtungen, die aus üblicherweise verwendeten medizinischen Materialien gefertigt sind. Ferner sammeln die Oberflächen der vorliegenden Vorrichtungen weniger anhaftende Bakterien an als Vorrichtungen, die die hier offenbarten Farbstoffe oder Farbstoff/Polymer-Konjugate nicht enthalten.
Der Ausdruck "endogenes Albumin" bezieht sich hier auf Albumin, das normalerweise in einer physiologischen Flüssigkeit vorhanden ist, wie das humane Serumalbumin, das in humanem Blut vorhanden ist. Die vorliegenden "derivatisierten" Materialien können jedoch auch zur Bindung von Albumin aus synthetischen Lösungen verwendet werden, wobei der polymere Körper mit Albumin vor seiner Einführung in eine Körperhöhle oder vor dem Kontakt mit einer physiologischen Flüssigkeit ex vivo vorbeschichtet wird.

Kurze Beschreibung der Figuren

Fig. 1 stellt ein SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophoretogramm dar, das Proteine zeigt, die von Polyurethan, das nach dem vorliegenden Verfahren derivatisiert wurde, und von nicht-derivatisiertem Polyurethan eluiert wurden.
Fig. 2 stellt die Gerinnungszeit von Vollblut in "Kontroll"-Glasröhrchen, in Röhrchen, die mit Polyurethan beschichtet wurden, das nach dem vorliegenden Verfahren derivatisiert wurde, und in Röhrchen, die mit nicht-derivatisiertem Polyurethan beschichtet wurden, dar.
Fig. 3 stellt ein SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophoretogramm von Proteinen dar, die aus Kathetern eluiert wurden, die aus Polyurethan, das nach dem vorliegenden Verfahren derivatisiert wurde, und aus nicht-derivatisiertem Polyurethan gefertigt wurden. Die Katheter waren zuvor 24 Stunden in einen Mischlingshund implantiert worden.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

A. Biokompatible implantierbare prothetische Vorrichtung

Die vorliegende Erfindung stellt eine biokompatible implantierbare prothetische Vorrichtung bereit, die implantierbar ist oder ex vivo in Kontakt mit physiologischen Flüssigkeiten treten kann. Das Wort "biokompatibel" bedeutet hier, daß die Vorrichtung mit lebenden Geweben oder Systemen verträglich ist, indem sie nicht toxisch ist, nicht thrombogen ist und keine Entzündungen hervorruft. Eine "prothetische Vorrichtung" soll ein künstliches Teil oder eine Vorrichtung bedeuten, die einen Teil eines lebenden Körpers ersetzt oder unterstützt. Beispiele für prothetische Vorrichtungen, die die vorliegende Erfindung umfassen soll, sind künstliche Herzen, implantierbare Arzneimittelinfusionspumpen, künstliche Nieren, Herzklappen, Gefäßtransplantate, Blutsauerstoffapparate, Katheter, weiche und harte Gewebeersatzmittel, Beschichtungen für medizinische Fäden und dergl. Für eine allgemeine Erörterung von implantierbaren Vorrichtungen und Biomaterialien, aus denen sie gefertigt werden können, vgl. H. E. Kambic et al., "Biomatenais in Artificial Organs", Chemical and Engineering News, 30-48 (14. April 1986).
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch polymere Körper, die außerhalb des Körpers (ex vivo) mit physiologischen Flüssigkeiten in Kontakt kommen. Diese Körper können in medizinischen Vorrichtungen für die Hämodialyse, die Behandlung von Leberversagen, die Plasmaphorese, den Blutzugang und dergl. verwendet werden. Beispiele für derartige polymere Körper umfassen dünne Filme, Schläuche, Hohlfasern, Betten aus Kügelchen und anderen geformten Teilchen (gepackt oder im Fließbett), Mikrokapseln (beschichtet oder eingekapselt) und dergl.

B. Polymere Materialien

Die erfindungsgemäße biokompatible prothetische Vorrichtung umfaßt einen festen, geformten, polymeren Körper. Das polymere Material, aus dem der Körper geformt werden kann, umfaßt beliebige hochmolekulare, physiologisch verträgliche (d. h. von toxischen Katalysatoren, Stabilisatoren, Verarbeitungshilfsstoffen oder dergl. freie) Polymere. Zu den polymeren Materialien, die sich in der vorliegenden Erfindung besonders eignen, gehören Polyurethane, Silicon-Elastomere und Polycarbonate. Andere polymere Materialien, die sich in der vorliegenden Erfindung eignen, umfassen Polypropylene, Polyethylene, Polyvinylchloride, Polyester, Nylon-Materialien, Cellulose-Materialien, Polyvinylpyrrolidone, Polymethacrylate und Polyvinylalkohole.
Zu den Polyurethanen, die sich für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, gehören elastomere, segmentierte Polyetherpolyurethane, die aus wiederkehrenden Einheiten von Polytetramethylenetherglykol und einem Gemisch von Methyldiisocyanat und einem Diol- (oder Diamin-) Kupplungsmittel abgeleitet sind. Ein derartiges Material ist im Handel unter der Bezeichnung Pellethane von Upjohn, Inc., Torrence, Kalifornien, erhältlich. Weitere geeignete, im Handel erhältliche Polyurethane auf Polyetherbasis umfassen Biomer von Ethicon, Inc., Sommerville, N.J.; EstaneR (B. F. Goodrich Co., Cleveland, Ohio); Tygothane (Norton Chemical Co., Akron, Ohio); Superthane (Newage Industries, Willow Grove, Pa.); Renathane (Renal Systems, Inc., Minneapolis, Minn.); Minor Rubber Co. Polyurethane (Minor Rubber Co., Bloomfield, N.J.); Tecoflex (Thermedic, Inc., Woburn, Mass.); und SRI 3-2000-1-E (SRI, Menlo Park, Kalifornien).
Zu den Silicon-Elastomeren, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, gehören Elastomere medizinischer Qualität, die im Handel unter der Bezeichnung Silasticr von Dow Corning Corp., Midland, Mich., in "Clean Grades Soft, Medium, and Firm" erhältlich sind. Ein weiteres Elastomer von medizinischer Qualität ist in Form einer Paste unter der Bezeichnung Medical Adhesive, Silicone Type A von Dow Corning Corp. erhältlich.
Zu den Polycarbonaten, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, gehören Bisphenol A-Polycarbonate. Ein derartiges Polycarbonat wird im Handel unter der Bezeichnung Lexan von General Electric, Pittsfield, Mass., verkauft. Ein im Handel erhältliches Siliconkautschuk/Polycarbonat-Copolymeres, das für die vorliegende Erfindung geeignet ist, ist MEM 213, das von General Electric, Pittsfield, Mass., erhältlich ist.
Es ist darauf hinzuweisen, daß das vorliegende Verfahren zur Modifizierung von Materialien mit Albumin-bindenden Farbstoffen nicht auf die Modifizierung von polymeren Materialien beschränkt ist; entsprechende Modifizierungsverfahren können für eine Anzahl von implantierbaren Materialien unter Einschluß von keramischen Materialien, Metallen, Cellulose- Materialien, natürlichen und synthetischen Fasern und dergl. durchgeführt werden.

C. Aromatische Albumin-bindende Farbstoffe

Der erfindungsgemäße feste polymere Körper umfaßt einen Albumin-bindenden Farbstoff. Vorzugsweise umfaßt der Albumin-bindende Farbstoff einen aromatischen Albumin-bindenden Farbstoff. Der aromatische Albumin bindende Farbstoff umfaßt vorzugsweise einen Diazofarbstoff; ein physiologisch annehmbares Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalz oder Aminsalz des Diazofarbstoffs; einen Sulfonsäurefarbstoff; ein physiologisch annehmbares Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalz oder Aminsalz des Sulfonsäurefarbstoffs; oder Gemische davon.
Aromatische Albumin-bindende Farbstoffe, die für die vorliegende Erfindung besonders geeignet sind, umfassen Reaktiv-Blau 2 (1-Amino-4-[[4- [[4-chlor-6-[[3(oder 4)-sulfophenyl]-amino)-1,3,5-triazin-2-yl]-amino]-3- hältlich von Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri; Evans-Blau (6,6'-(3,3'-Dimethyl-[1,1'-biphenyl]-4,4'-diyl)-bis-(azo)]-bis-[4-amino- 5-hydroxy-1,3-naphthalindisulfonsäure]-tetranatriumsalz) (Sigma); Tryptan-Blau (3,3'-[3,3'-Dimethyl-[1,1'-biphenyl]-4,4'-diyl)-bis-(azo)]- bis-[5-amino-4-hydroxy-2,7-naphthalindisulfonsäure]-tetranatriumsalz) (Sigma); Bromcresol-Grün (4,4'-(3H-2,1-Benzoxathiol-3-yliden)-bis-[2,6dibrom-3-methylphenol]-S,S-dioxid) (Sigma); Bromcresol-Purpur (4,4'-(3H- 2,1-Benzoxathiol-3-yliden)-bis-[2-brom-6-methylphenol]-S,S-dioxid) (Sigma); Methyl-Orange (4-[[(4-Dimethylamino)-phenyl]-azo]-benzolsulfonsäure-natriumsalz) (Sigma); 2-(4'-Hydroxyazobenzol)-benzoesäure (Sigma); Procion-Rot HE 38, wie es von Dean and Watson, J. Chromotography, Bd. 165 (1979), 5. 301-319 beschrieben wird, sowie Gemische davon.
Der Albumin-bindende Farbstoff ist vorzugsweise integriert innerhalb und im ganzen polymeren Körper sowie auf dessen Oberfläche enthalten. Alternativ dazu kann der Farbstoff chemisch an die Oberfläche des festen polymeren Körpers gebunden sein, wobei nur die Oberfläche des Implantats modifiziert wird.

D. Farbstoff/Polymer-Konjugat

Eine bevorzugte Ausführungsform der Derivatisierung von Polymeren mit Albumin-bindenden Farbstoffen bestimmt den Weg, auf dem das Albumin mit dem Farbstoff assoziiert. Um das Albumin zu binden, es jedoch nicht wesentlich zu denaturieren, ist es bevorzugt, den Farbstoff in einem gewissen Abstand zur Oberfläche des polymeren Materials anzubringen oder anzuordnen. Daher umfaßt eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung einen polymeren Körper, der ein Konjugat umfaßt, das ein physiologisch annehmbares hochmolekulares wasserlösliches Polymeres, wie ein Polysaccharid oder ein Polypeptid umfaßt, das mindestens einen Albumin- bindenden Farbstoff, wie er vorstehend definiert wurde, umfaßt. Ein wasserlösliches Polysaccharid wird verwendet, um den Grad des Freiliegens der Moleküle des Albumin-bindenden Farbstoffs an der Oberfläche und ihre Fähigkeit zur anschließenden Wechselwirkung mit Albumin zu maximieren.
Ein im Handel erhältliches Polysaccharid, das sich für die vorliegende Erfindung eignet, ist Dextran, das von Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, erhältlich ist. Ein Dextran kann allgemein als ein Polysaccharid definiert werden, das ein Grundgerüst aus D-Glucose-Einheiten enthält, die vorwiegend α-D(1T6) verknüpft sind. Dextran mit einem mittleren Molekulargewicht von 40 000, das als "Dextran 40" bezeichnet wird, ist im Handel als Gentran 40 von Baxter Travenol Laboratories, Deerfield, Illinois; als LMDR von Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois; und als Rheomacrodex von Pharmacia Eine Chemicals, Uppsala, Schweden, erhältlich. Dextran mit einem mittleren Molekulargewicht von 75 000, das als "Dextran 75" bezeichnet wird, ist im Handel erhältlich als Gentran 75R von Baxter Travenol Laboratories, Deerfield, Illinois; und als Macrodex von Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Schweden.
Eine im Handel erhältliche, vorgemischte Form des erfindungsgemäßen Konjugats wird unter der Bezeichnung "Blue Dextran" von Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Schweden, vertrieben, und ist im Handel auch unter der gleichen Warenbezeichnung von Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, erhältlich. "Blue Dextran" wird aus Dextran mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 2 x 10&sup6; hergestellt und enthält ungefähr 0,1 mMol des Farbstoffs Reaktiv-Blau 2 pro Gramm Dextran.
Weitere biokompatible, wasserlösliche Polysaccharide, die mit Albumin-bindenden Farbstoffen konjugiert werden k:nnen, eignen sich ebenfalls für die vorliegende Erfindung. Diese umfassen Alginate, modifizierte Cellulose-Materialien, modifizierte Stärken und dergl.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Farbstoff/Polymer-Konjugat in der Hauptmasse des polymeren Materials, wie es vorstehend definiert wurde, enthalten, wobei eine hohe Konzentration des gewünschten Farbstoffs an der Oberfläche der Hauptmasse des polymeren Materials erzielt wird. Eine erhebliche Anzahl der gesamten Farbstoffmoleküle liegen in einem solchen Grad frei, daß sie Albumin ohne wesentliche Denaturierung des gebundenen Proteins binden können. Das Farbstoff/Polymer-Konjugat kann in einer Lösung der Hauptmasse des Polymeren oder Präpolymeren in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Lösungsmittel, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, umfassen N,N-Dimethylacetamid (DMAC) und Dimethylformamid.
Die genauen Verhältnisse von Farbstoff/Polymer-Konjugat zu Lösungsmittel zu Polymerhauptmasse, die abhängig von einer Reihe von Überlegungen gewählt werden, umfassen die Löslichkeitseigenschaften der gewählten Farbstoffzubereitung und der gewählten Polymerhauptmasse. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße derivatisierte polymere Material aus einem Farbstoff/Polymer-Konjugat, einer Polymerhauptmasse und einem Lösungsmittel hergestellt, die in einem anfänglichen Gewichtsverhältnis von etwa 1:0,5 bis 2:20, vorzugsweise etwa 1:0,25 bis 4:40 und insbesondere etwa 1:0,25 bis 6:60 vorhanden sind.
Ein Vorteil dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die Derivatisierung des fertiggestellten Materials dauerhaft und durchdringend ist. Materialien, die hergestellt werden, wie es hier beschrieben ist, behalten also modifizierte Oberflächeneigenschaften für lange Zeitspannen während der Implantation in vivo oder ex vivo. Da ferner der Farbstoff das gesamte Material durchdringt (anstatt daß er nur an der Oberfläche vorliegt), zerstört eine Erosion der ursprünglichen Oberfläche nicht die einzigartigen Albumin-bindenden Eigenschaften dieser Materialien.
Alternativ dazu kann das Farbstoff/Polymer-Konjugat chemisch oder ionisch an die Oberfläche des festen polymeren Körpers gebunden werden, wobei nur die Oberfläche des Implantats modifiziert wird. Dies kann durch Eintauchen, Aufsprühen oder Aufstreichen einer Lösung des Konjugats auf die Oberfläche des Polymeren und Entfernung des Lösungsmittels unter geeigneten Bedingungen erfolgen. Außerdem können der Albumin-bindende Farbstoff oder seine Konjugate chemisch mit Monomeren oder Polymeren von Implantatmaterialien unter Bildung eines Endprodukts umgesetzt werden, bei dem der Farbstoff ein integrierter Bestandteil des fertiggestellten Polymeren ist. Ein derartiges Derivatisierungsverfahren kann die Verwendung von chemischen Kupplungsmitteln beinhalten. Im Fall von Siliconpolymeren wird beispielsweise die Verwendung von Organosilan-Kupplungsmitteln von Arkles, "Silane Coupling Agent Chemistry", S. 54-55, Petrarch Systems, Bristol, Pennsylvania, beschrieben, wobei diese Offenbarung durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Beschreibung gemacht wird.

E. Physiologische Flüssigkeiten

Die vorliegende Erfindung fördert die Bindung von Albumin an eine biokompatible prothetische Vorrichtung, wenn die Vorrichtung in Kontakt mit einer physiologischen Flüssigkeit, die Albumin enthält, kommt. Ein solcher Kontakt kann in vitro (ex vivo) oder in vivo erfolgen. Beispiele für die physiologischen Flüssigkeiten, mit denen die erfindungsgemäße prothetische Vorrichtung in Kontakt kommen kann, umfassen Blut, Lymphe, Speichel, Urin, Tränenflüssigkeit und Cerebrospinalflüssigkeit.
Die Erfindung wird weiter durch Bezug auf die nachstehenden ausführlichen Beispiele beschrieben.

Beispiel 1: Herstellung von Blue-Dextran-derivatisiertem Polyurethan

A. Herstellung eines derivatisierten Polyurethanfilms

Ein derivatisiertes Polyurethan wurde hergestellt, indem 0,32 g Blue Dextran (Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Schweden) in 1,5 ml reinem Wasser gelöst wurden. Dieses Gemisch wurde sodann zu 20 g N,N-Dimethylacetamid (DMAC) (Fisher Scientific Company, Pittsburgh, Pa.) gegeben. Zu diesem Blue Dextran/Lösungsmittel-Gemisch wurde 1,0 g Pellethane 2363- 55D-Polyurethan (Dow Chemical Company, Midland, Michigan) gegeben. Dieses Gemisch wurde über Nacht geschüttelt, um ein Auflösen des Polyurethans zu ermöglichen. Das solvatisierte Blue Dextran/Polyurethan-Gemisch wurde anschließend auf eine Mylar-Trennmittelfolie gegossen und über Nacht bei 50 ºC zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Es wurde festgestellt, daß das Gewicht der erhaltenen Polyurethan/Blue Dextran-Verbindung mindestens 96 % des Gewichts der anfänglich zugegebenen Nichtlösungsmittelkomponenten betrug. Der erhaltene derivatisierte Polyurethanfilm wurde dann auf Proteinadsorption, Selektivität für Albumin, Thrombogenizität, Wechselwirkung mit Blutplättchen in strömendem Vollblut und Anhaftung von pathogenen Bakterien untersucht.

B. Bewertung des Ausmaßes und der Dauerhaftigkeit der Derivatisierung von Polyurethan mit Blue Dextran

Zusätzliche Versuche wurden durchgeführt, um die Dauerhaftigkeit und Stabilität des Blue Dextran-Konjugats innerhalb des Polymeren zu bestimmen. Proben der derivatisierten Folie, die im vorstehenden Abschnitt A hergestellt wurde, wurden in mehr als 200 Volumina Wasser oder 0,15 m NaCl für 90 Tage bei 37ºC inkubiert. Die Konzentration an Blue Dextran, die während dieser Zeit ausgelaugt wurde, wurde auf der Basis des Gewichtsverlustes bestimmt. Auf der Basis der Messung der Probengewichte vor und nach der Inkubation wurde festgestellt, daß weniger als 1 % des Blue Dextran, das dem Polyurethan einverleibt worden war, in eine der Testlösungen ausgelaugt wurde. Eine direkte spektrophotometrische Analyse des wäßrigen Mediums durch Messung der optischen Absorption bei 616 nm bestätigte, daß weniger als 1 % des Blue Dextran verlorengegangen war.
Beide Arten der Analyse zeigten also, daß das Blue Dextran fest in das Polyurethan einverleibt worden war.

C. Ausmaß der Oberflächenadsorption von menschlichen Vollplasma- Proteinen an derivatisiertem Polyurethan

Probenscheiben wurden aus dem derivatisierten Polyurethanfilm, der im vorstehenden Abschnitt A hergestellt worden war, und aus einem nicht- derivatisierten Polyurethanfilm ausgeschnitten. Die Oberfläche jeder Scheibe betrug 1,57 cm². Die derivatisierten Scheiben und die nicht-derivatisierten Kontrollscheiben wurden bei 25ºC für 3 Minuten in menschlichem Vollplasma getränkt. Das Plasma war zuvor in saurem Citrat-Dextrose- Antikoagulans (ACD-Antikoagulans) aufgefangen, auf 56ºC für 30 Minuten zur Inaktivierung von Komplement erwärmt und bei -20ºC gelagert worden. Die Scheiben wurden anschließend in 3 mal gewechselter isotoner NaCl-Lösung für eine gesamte Waschzeit von 15 Minuten gewaschen, wobei mehr als 10 000 Volumina Lösung bei jedem Waschvorgang verwendet wurden.
Nach dem Waschen wurden die Scheiben entnommen und in Glaskulturröhrchen von 12 x 75 mm (Fisher Scientific Company, Pittsburgh, Pa.) gegeben, die jeweils 1 ml BCA-Proteinassayreagens (Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois) enthielten. Die Röhrchen mit den Scheiben und dem Assayreagens wurden für 30 Minuten bei 60ºC inkubiert. Das Reagens wurde dann entfernt und spektrophotometrisch mit einem Spektrophotometer Beckman DU-8 bei einer Wellenlänge von 562 nm abgelesen. Die Ergebnisse der spektrophotometrischen Analyse sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1: Menge an Proteinen aus humanem Vollplasma, die an derivatisierten und nicht-derivatisierten Polyurethanproben nach 3-minütiger Inkubation bei 25ºC anhafteten ug adsorbierte Proteine/cm² Polyurethanoberfläche Derivatisiertes Polyurethan Nicht-derivatisiertes Polyurethan Mittelwert

D. Grad der Oberflächenadsorption von gereinigtem Albumin auf derivatisiertem Polyurethan

Probenscheiben mit einer Oberfläche von jeweils 1,57 cm² wurden aus derivatisierten und nicht-derivatisierten Polyurethanfilmen, die wie im vorstehenden Teil A hergestellt worden waren, ausgeschnitten. Die Scheiben wurden in menschlichem Serumalbumin (25 g/100 ml) bei 25ºC für 3 Minuten getränkt, anschließend in 3 mal ausgetauschter isotoner NaCl-Lösung für eine gesamte Waschzeit von 15 Minuten gewaschen, wobei mehr als 10 000 Volumina bei jedem Waschvorgang verwendet wurden.
Nach dem Waschen wurden die Scheiben entnommen und in Glaskulturröhrchen von 12 x 75 mm (Fisher Scientific Company, Pittsburgh, Pennsylvania) gegeben, die 1 ml BCA-Proteinassayreagens (Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois) enthielten. Die Röhrchen mit den Scheiben und dem Assayreagens wurden für 30 Minuten bei 60ºC inkubiert. Das Reagens wurde anschließend entfernt und spektrophotometrisch mit einem Spektrophotometer Beckman DU-8 bei einer Wellenlänge von 562 nm analysiert. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2: Menge an anhaftendem Serumalbumin an derivatisierten und nicht-derivatisierten Polyurethanproben nach 3-minütiger Inkubation bei 25ºC ug adsorbiertes Albumin/cm² Polyurethanoberfläche Derivatisiertes Polyurethan Nicht-derivatisiertes Polyurethan Mittelwert

E. SDS-Gelelektrophorese von eluierten, auf derivatisierten Polyurethanoberflächen adsorbierten Proteinen

Probenscheiben mit einer Oberfläche von jeweils 1,57 cm² wurden aus derivatisierten und nicht-derivatisierten Polyurethanfilmen, die wie im vorstehenden Abschnitt A hergestellt worden waren, ausgeschnitten. Die Scheiben wurden in humanem Vollplasma bei 25ºC für 3 Minuten getränkt und anschließend wie im vorstehenden Abschnitt D gewaschen.
Nach dem Waschen wurden zwei Scheiben in Glaskulturröhrchen von 12 x 75 mm mit 100 lambda Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgel-Elektrophorese-Probenpufferlösung (SDS-PAGE-Probenpufferlösung) gegeben. Die Pufferlösung bestand aus 62,5 millimolar Tris-HCl; 5 % 2-Mercaptoethanol (Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri); 10 % Glycerin (Sigma); und 2,3 % Natriumdodecylsulfat (SDS) (Sigma) in Wasser. Eine SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophorese (SDS-PAGE) wurde dann mit 50 lambda Pufferlösung, die die eluierten Proteine enthielt, durchgeführt. Nach der Elektrophorese wurde das Gel mit Coomassie Brillant Blue GR (Sigma) angefärbt, und die Identität der eluierten Proteine wurde durch Bezugnahme auf Molekulargewichtsstandards, die in das Gel eingeschlossen waren, identifiziert.
Wie in Fig. 1 dargestellt ist, zeigen die Ergebnisse dieser Versuche, daß das hauptsächliche Protein, das an Blue Dextran-derivatisiertem Polyurethan adsorbiert ist, Albumin ist. Im Gegensatz dazu wies nicht-derivatisiertes Polyurethan wesentlich weniger adsorbiertes Albumin und proportional mehr Nicht-Albuminproteine auf.

F. Gerinnungszeiten von Vollblut in Kontakt mit derivatisiertem Polyurethan

Vollblut-Gerinnungszeiten wurden unter Verwendung von Glaskulturröhrchen untersucht, die mit derivatisiertem Polyurethan, wie es im vorstehenden Abschnitt A hergestellt wurde, und mit nicht-derivatisiertem Polyurethan beschichtet waren. Die Röhrchen wurden mit den Polyurethanen durch Tauchbeschichtung beschichtet, wobei man den nicht-adsorbierten Kunststoff abfließen ließ und für 24 Stunden bei 50ºC trocknete. Die Geschwindigkeit, mit der 1 ml frisches Vollblut in diesen Röhrchen gerann, wurde gemessen, indem die Zeit bestimmt wurde, die erforderlich war, damit eine nachweisbare Gerinnselbildung auftrat, nachdem das Vollblut in das beschichtete Röhrchen gegeben worden war, wie es von Williams et al., Hematology, 1641 (2. Aufl., 1977) beschrieben wurde.
Fig. 2 zeigt die Gerinnungszeit in Sekunden für drei Arten von untersuchten Materialien: Kontrolle (Glasröhrchen), nicht-derivatisiertes Polyurethan und derivatisiertes Polyurethan. Die in Fig. 2 dargestellten Ergebnisse zeigen, daß mit dem Blue Dextran-Konjugat derivatisiertes Polyurethan die Gerinnung für eine erheblich größere Zeitspanne als nicht- derivatisiertes Polyurethan verhindert.

G. Wechselwirkung mit geformten Blutelementen

Katheter wurden aus dem derivatisierten Polyurethan, das gemäß dem vorstehenden Abschnitt A hergestellt worden war, und aus nicht-derivatisiertem Polyurethan hergestellt. Die Katheter wurden in eine Baumgartner- Apparatur eingesetzt, die gemäß H. R. Baumgartner, "The Role of Blood Flow in Platelet Adhesion, Fibrin Deposition and Formation of Mural Thrombi", Microvasc. Res., Bd. 5 (1973), S. 167-179, konstruiert war. In der Baumgartner-Apparatur wird Citrat-antikoaguliertes Vollblut, das bei 37ºC gehalten wird, durch eine Kammer gepumpt, die das zu untersuchende Material enthält. Bei diesem Versuch wurde der Blutstrom bei einer Geschwindigkeit von 140 ml/min und einer Schergeschwindigkeit von 800 sec&supmin;¹ gehalten. Die Temperatur des Blutes wurde bei 37ºC gehalten. Die Katheter aus derivatisiertem und nicht-derivatisiertem Polyurethan wurden in der Kammer der Baumgartner-Apparatur angeordnet, und nachdem sie dem Blutstrom bei den vorstehend beschriebenen Bedingungen für 5 Minuten ausgesetzt worden waren, wurden sie entnommen, fixiert und angefärbt.
Wie in der nachstehenden Tabelle 3 gezeigt ist, zeigen die Ergebnisse dieses Versuchs, daß eine große Anzahl an Blutplättchen an dem nicht-derivatisierten Polyurethan haftete, während fast keine nachweisbaren Blutplättchen an dem Blue Dextran-derivatisierten Polyurethan hafteten. Es wurde ferner beobachtet, daß eine große Anzahl an Blutplättchen, die an dem Kontrollmaterial (nicht derivatisiert) anhaftete, aktiviert war, worauf die Ausbreitung von Pseudopodia von den Zellen hinweist; die wenigen Blutplättchen, die auf dem derivatisierten Polyurethan gefunden wurden, waren zumindest nach morphologischen Kriterien nicht aktiviert. Tabelle 3: Anhaftung von humanen Blutplättchen an Kontrollpolyurethan und Blue Dextran-derivatisiertem Polyurethan unter Strömungsbedingungen in einer Baumgartner-Vorrichtung Material Probe Nr. Anhaftende Blutplättchen pro mm² Kontrolle Derivatisiert Mittelwert * p < 0,0001 (Student-"t"-Test mit zwei Ausläufen)

H. Wechselwirkungen mit Blutelementen in vivo

Aus Kontroll-Polyurethan (nicht-derivatisiert) und aus derivatisiertem Polyurethan gemäß dem vorstehenden Abschnitt A hergestellte Katheter wurden einem Mischlingshund implantiert, um die Anreicherung von Plasmaproteinen nach 24 Stunden zu untersuchen. Beide Katheter wurden chirurgisch als bilaterale femorale Bypasse dem anästhesierten Hund implantiert. 24 Stunden nach dem Eingriff wurde das Tier getötet, die Katheter wurden entfernt, und locker anhaftende Proteine wurden durch Waschen mit Kochsalzlösung entfernt. Die Polyurethankatheter wurden dann mit 62,5 millimolar Tris-HCl; 5 % 2-Mercaptoethanol (Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri); 10 % Glycerin (Sigma) und 2,3 % Natriumdodecylsulfat (SDS) (Sigma) in Wasser behandelt. Das Eluat wurde einer Standard-SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophorese unterzogen.
Fig. 3 stellt das SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophoretogramm von Proteinen dar, die aus den Kathetern eluiert wurden. Wie in Fig. 3 gezeigt ist, weist das Ergebnis dieses Versuchs darauf hin, daß eine große Anzahl an Plasmaproteinen anhaftend an dem Polyurethan-Kathetermaterial verblieb. Das mit Blue Dextran derivatisierte Polyurethan wies jedoch sehr wenige sichtbare Proteinbanden auf, wobei die vorherrschende Bande Hundealbumin war, das geringfügig kleiner ist als das in Fig. 1 gezeigte humane Protein. Es ist auf die große Anzahl und hohe Konzentration von Proteinen, die auf der Oberfläche des nicht-derivatisierten Polyurethankatheters (Spur 2) im Vergleich mit der kleinen Anzahl von Proteinen, die auf der Oberfläche des Blue Dextran-derivatisierten Materials (Spur 3) vorhanden ist, hinzuweisen. Die beiden äußeren Spuren enthalten die gleichen Molekulargewichtsstandards, wie sie auf dem Gel in Fig. 1 gezeigt sind.

I. Wechselwirkung mit pathogenen Bakterien

Die Neigung pathogener Bakterien, an verschiedenen nicht-derivatisierten polymeren Materialien und an derivatisiertem Pellethane 55-D-Polyurethan, das gemäß dem vorstehenden Abschnitt A hergestellt wurde, zu haften, wurde durch Messung der Anzahl der anhaftenden Styphylococcus epidermidis-Organismen, der häufigsten Ursache von Infektionen, die mit implantierten Vorrichtungen verbunden sind, bestimmt. S. epidermidis-Organismen, die aus einem Patienten mit einem infizierten Katheter isoliert wurden, wurden über Nacht in Hirn-Herz-Infusionsbrühe (Gibco, Inc., Grand Island, N.Y.) gezüchtet. Die Bakterien wurden durch Zentrifugation eingeengt und 3 mal in phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen.
Nach dem Waschen wurden die Bakterien in einer Konzentration von 7 x 10&sup6;/ml resuspendiert, und kleine Stücke jedes der in der nachstehenden Tabelle 4 angegebenen Polymere, die auf Glasobjektträgern fixiert waren, wurden in die Bakteriensuspension unter leichtem Mischen für 30 Minuten bei 25ºC eingetaucht. Die Objektträger wurden dann mit 4 mal ausgetauschter phosphatgepufferter Kochsalzlösung von 1000 Volumina gewaschen, getrocknet, in Methanol fixiert und mit "Giemsa Stain" (Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri) angefärbt.
Die nachstehende Tabelle 4 gibt die Anzahl der anhaftenden Bakterien pro mm² für jedes der verschiedenen untersuchten polymeren Materialen an. Keines der in Tabelle 4 aufgenommenen polymeren Materialien mit Ausnahme von Pellethane 55D war derivatisiert, wie angegeben. Die in Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse zeigen, daß sehr wenige Staphylococci mit dem Blue Dextran-derivatisierten Polyurethan assoziiert blieben, während große Zahlen von Bakterien an dem nicht-derivatisierten Polyurethan hafteten. Tabelle 4: Haftung von Staphylococcus epidermidis (klinische Isolierung) an Kontroll-Polyurethan, Blue Dextran-derivatisiertem Polyurethan und anderen Polymeren Material Bakterien pro mm² Pellethane 55D (Upjohn), derivatisiert mit Blue Dextran Pellethane 75D Pellethane 80A Pellethane 80AE Biomer (Ethicon) Estane 5701 (B. F. Goodrich) Estane 5714 Lexan -Polycarbonat (General Electric) Marlex -Polyethylen HD (Phillips) Estane -Polyester (DuPont) Marlex -Polypropylen Tecoflex (Thermedics) Teflon *Unterscheidet sich von Proben von nicht-derivatisiertem Pellethane 55D, p< 0,0001 (Student-"t"-Test mit zwei Ausläufen)
In den vorstehenden Versuchen wurden weitere Vergleiche mit anderen nicht-derivatisierten Kunststoffen durchgeführt. Die meisten dieser Kunststoffe reicherten relativ große Zahlen von Bakterien an.

Beispiel II: Derivatisierung anderer Polymerer

Blue Dextran wurde auch Silastic MDX-4-4210-Silicon-Elastomer (Dow Corning, Midland, Michigan) und Lexan -Polycarbonat (General Electric, Pittsfield, Mass.) einverleibt. Blue Dextran wurde in das Silastic wie folgt einverleibt: 1,2 g Blue Dextran wurden mit 2,0 g Wasser gemischt. Dieses Gemisch wurde dann zu 4,3 g Silastic MDX-4-4210 vor dem Härten gegeben. Die Einverleibung von Blue Dextran in Polycarbonat wurde durch Lösen von 0,44 g Blue Dextran in 1,58 g Wasser und 34,65 g DMAC durchgeführt. 0,68 g Lexan wurden in diesem Lösungssystem gelöst, auf eine Mylar-Trennmittelfolie gegossen und über Nacht bei 50ºC getrocknet.

Beispiel III: Derivatisierung mit freiem Farbstoff

Freier (d. h. nicht-konjugierter) Reaktiv-Blau 2-Farbstoff (auch im Handel erhältlich als Cibacron Blau) wurde Pellethane 55D (Upjohn) unter Anwendung der gleichen Technik, wie sie bereits in Beispiel I für die Einverleibung von Blue Dextran in Pellethane 55D beschrieben wurde, einverleibt. Es wurden die folgenden Mengen verwendet: 1,0 g Farbstoff, 1,10 g Pellethane 55D, 1,5 g Wasser und 27 g DMAC (Fisher Scientific, Pittsburgh, Pa.).
Der Reaktiv-Blau 2-Farbstoff wurde auch chemisch an die Oberfläche eines Biomer -Films (Ethicon) gebunden. Der Film wurde mit Ammonium erzeugenden reaktiven Amingruppen plasmabehandelt, um die Amingruppen auf der Oberfläche des Films anzuordnen, und der Farbstoff wurde dann chemisch an diese reaktiven Gruppen gebunden.
Reaktiv-Blau 2-Farbstoff wurde auch an die Oberflächen von Biomer (Ethicon, Somerville, N.J.), EstaneR 5701 (B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio) und Silastic (Dow Chemical, Midland, Michigan) unter Verwendung von Tridodecylammoniumchlorid (TDMAC) als Kupplungsmittel angeheftet. Im Fall von Biomer und Estane 5701 wurden der Farbstoff und TDMAC zu Ethanol gegeben, und der Farbstoff-TDMAC-Komplex wurde dann durch Quellen in die Oberflächen von Biomer und Estane 5701 gebracht. Im Fall des Silicons wurden der Reaktiv-Blau 2-Farbstoff und TDMAC zu Xylol gegeben, und der Farbstoff-TDMAC-Komplex wurde durch Quellen in die Siliconoberfläche gebracht.
Es ist zu erwarten, daß die gemäß den Verfahren der Beispiele II und III hergestellten Materialien ebenfalls wirksam hinsichtlich der Bindung von Albumin sind, wenn sie in Kontakt mit physiologischen oder synthetisch hergestellten Flüssigkeiten, die Albumin enthalten, gebracht werden.
Die Erfindung wurde mit Bezug auf verschiedene spezielle und bevorzugte Ausführungsformen und Techniken beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß zahlreiche Variationen durchgeführt werden können, die im Schutzumfang der Erfindung liegen.

Claims

1. Biokompatible prothetische Vorrichtung, umfassend einen festen polymeren Körper, der einen Anteil eines Albumin-bindenden Farbstoffes enthält, der zur Ausbildung eines Überzugs aus endogenem Albumin auf der Vorrichtung wirksam ist, wenn diese Vorrichtung in Kontakt mit einer Albumin enthaltenden physiologischen Flüssigkeit ist.

2. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Albumin-bindende Farbstoff einen aromatischen Albumin-bindenden Farbstoff umfaßt.

3. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei der aromatische Albumin-bindende Farbstoff einen Diazofarbstoff, einen Sulfonsäurefarbstoff oder deren physiologisch annehmbare Salze umfaßt.

4. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei der aromatische Albumin-bindende Farbstoff aus der aus Reaktivblau 2, Evans-Blau, Trypan-Blau, Bromcresol-Grün, Bromcresol-Purpur, Methylorange, 2-(4'-Hydroxyazobenzol)-benzoesäure, Procion-Rot HE 3B und Gemischen dieser bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

5. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der polymere Körper ein Konjugat umfaßt, welches den Albumin-bindenden Farbstoff und ein physiologisch annehmbares wasserlösliches Polysaccharid enthält.

6. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das Polysaccharid Dextran umfaßt.

7. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei der Albumin-bindende Farbstoff einen aromatischen Albumin-bindenden Farbstoff umfaßt.

8. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei der aromatische Albumin-bindende Farbstoff einen Diazofarbstoff, einen Sulfonsäurefarbstoff oder physiologisch annehmbare Salze dieser umfaßt.

9. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei der aromatische Albumin-bindende Farbstoff aus der aus Reaktivblau 2, Evans-Blau, Trypan-Blau, Bromcresol-Grün, Bromcresol-Purpur, Methylorange, 2-(4'-Hydroxyazobenzol)-benzoesäure, Procion-Rot HE 3B und Gemischen dieser bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

10. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der feste polymere Körper ein Polyurethan, ein Silicon- Elastomer, ein Polycarbonat oder Gemische dieser umfaßt.

11. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Polyurethan ein Polyetherpolyurethan umfaßt.

12. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Silicon-Elastomer ein Elastomer für medizinischen Gebrauch umfaßt.

13. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das endogene Albumin menschliches Serumalbumin ist.

14. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung ein Katheter ist.

15. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung eine Herzklappe ist.

16. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung ein Gefäßtransplantat ist.

17. Biokompatible prothetische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die physiologische Flüssigkeit Blut, Lymphe, Speichel, Urin, Tränenflüssigkeit oder Cerebrospinalflüssigkeit ist.

18. Polymerer Körper, der einen Anteil eines Konjugats enthält, welches umfaßt:

a) einen Albumin-bindenden Farbstoff und

b) ein physiologisch annehmbares wasserlösliches Polymer,

wobei der Anteil des Konjugats wirksam zum Binden von Albumin an eine Oberfläche des polymeren Körpers ist.

19. Polymerer Körper nach Anspruch 18, wobei das physiologisch annehmbare wasserlösliche Polymer ein Polysaccharid umfaβt.

20. Polymerer Körper nach Anspruch 19, wobei das Polysaccharid Dextran umfaßt.

21. Polymerer Körper nach Anspruch 18, wobei der polymere Körper einen Überzug auf einer biokompatiblen prothetischen Vorrichtung darstellt.

22. Polymerer Körper nach Anspruch 18, wobei der polymere Körper zu einer biokompatiblen prothetischen Vorrichtung vergossen oder verformt ist.

23. Polymerer Körper nach Anspruch 18, wobei der polymere Körper ein dünner Film ist.

24. Polymerer Körper nach Anspruch 18, wobei der polymere Körper ein Rohr ist.

25. Polymerer Körper nach Anspruch 18, wobei der polymere Körper in Form von Körnern vorliegt.

26. Polymerer Körper nach Anspruch 18, wobei der polymere Körper ein Überzug auf einer Kapsel ist.

27. Polymerer Körper nach Anspruch 18, wobei der Albumin- bindende Farbstoff einen aromatischen Albumin-bindenden Farbstoff umfaßt.

28. Polymerer Körper nach Anspruch 27, wobei der aromatische Albumin-bindende Farbstoff einen Diazofarbstoff, einen Sulfonsäurefarbstoff oder physiologisch annehmbare Salze dieser umfaßt.

29. Polymerer Körper nach Anspruch 28, wobei der aromatische Albumin-bindende Farbstoff aus der aus Reaktivblau 2, Evans-Blau, Trypan-Blau, Bromcresol-Grün, Bromcresol- Purpur, Methylorange, 2-(4'-Hydroxyazobenzol)-benzoesäure, Procion- Rot HE 3B und Gemischen dieser bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

30. Verfahren zum Erhöhen der Albumin-Bindefähigkeit einer prothetischen Vorrichtung, die einen festen polymeren Körper umfaßt, wobei die Methode die Stufe

a) des Einverleibens eines Anteils eines Albumin-bindenden Farbstoffes in den festen polymeren Körper umfaßt, wobei der Anteil des Albumin-bindenden Farbstoffes wirksam ist, einen Überzug aus endogenem Albumin auf einer Oberfläche des polymeren Körpers auszubilden, wenn die Oberfläche in Kontakt mit einer Albumin enthaltenden physiologischen Flüssigkeit steht.

31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei der Albumin-bindende Farbstoff einen aromatischen Albumin-bindenden Farbstoff umfaβt.

32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei der aromatische Albumin-bindende Farbstoff einen Diazofarbstoff, einen Sulfonsäurefarbstoff oder physiologisch annehmbare Salze dieser umfaβt.

33. Verfahren nach Anspruch 32, wobei der aromatische Albumin-bindende Farbstoff aus der aus Reaktivblau 2, Evans-Blau, Trypan-Blau, Bromcresol-Grün, Bromcresol-Purpur, Methyl- orange, 2-(4'-Hydroxyazobenzol)-benzoesäure, Procion-Rot HE 3B und Gemischen dieser bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

34. Verfahren nach Anspruch 30, wobei die physiologische Flüssigkeit Blut, Lymphe, Speichel, Urin, Tränenflüssigkeit oder Cerebrospinalflüssigkeit ist.