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DE69017606T2 - Substituierte Cyclohexanole mit zentraler Nervensystemwirkung. - Google Patents

Substituierte Cyclohexanole mit zentraler Nervensystemwirkung.

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Publication number
DE69017606T2
DE69017606T2 DE69017606T DE69017606T DE69017606T2 DE 69017606 T2 DE69017606 T2 DE 69017606T2 DE 69017606 T DE69017606 T DE 69017606T DE 69017606 T DE69017606 T DE 69017606T DE 69017606 T2 DE69017606 T2 DE 69017606T2
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DE
Germany
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alkyl
pyridinyl
substituted
halogen
phenyl
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DE69017606T
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Bradley William Caprathe
Juan Carlos Jaen
Sarah Jane Smith
Lawrence David Wise
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Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft als Arzneimittel geeignete neue substituierte Cyclohexanole und Cyclohexylamine sowie deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthaltende Arzneimittelzubereitungen und die Verwendung dieser Derivate bei der Herstellung von Arzneimittelzubereitungen. Bei den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Zentralnervensystemmittel. Insbesondere handelt es sich bei den neuen Verbindungen gemäß der Erfindung um dopaminerge Mittel.
  • Aus der US-PS 4 329 353 ist eine Reihe von psychotrope und antiemetische Aktivität aufweisenden 1-(4-Arylcyclohexyl)piperidinen der Strukturformel (I):
  • pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen hiervon und stereochemisch isomeren Formen hiervon bekannt.
  • In der Formel bedeuten:
  • Ar¹ eine Komponente, ausgewählt aus der Gruppe Aryl und 1,3-Benzodioxolyl;
  • R eine Komponente, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff und Niedrigalkyl;
  • R¹ eine Komponente, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Cyano, Carboxyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Aryl-niedrigalkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di(niedrigalkyl)aminocarbonyl, Mono- und Di(aryl-niedrigalkyl)aminocarbonyl, (Aryl-niedrigalkyl)niedrigalkylaminocarbonyl, Hydroxy, Niedrigalkyloxy, Niedrigalkylcarbonyloxy, Formyl, Niedrigalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl und Cyclohexyl, und
  • A einen zweiwertigen Rest der Formel:
  • worin bedeuten:
  • R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkyl oder Niedrigalkyloxy; oder
  • A einen zweiwertigen Rest der Formel:
  • worin bedeuten:
  • Ar² Aryl und
  • R&sup4; eine Komponente, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl-niedrigalkyl, Cyano-niedrigalkyl, Amino-niedrigalkyl, Mono- und Di(niedrigalkyl)aminoniedrigalkyl, Mono- und Di(aryl-niedrigalkyl)aminoniedrigalkyl, [(Aryl-niedrigalkyl)niedrigalkylamino]niedrigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Mercapto-niedrigalkyl, Niedrigalkyloxy-niedrigalkyl, Niedrigalkylthioniedrigalkyl, Aryloxy-niedrigalkyl, Arylthio-niedrigalkyl, Aryl-niedrigalkyloxyniedrigalkyl, Aryl-niedrigalkylthio-niedrigalkyl und einem Rest der Formel:
  • -CnH&sub2; -(Q)p- -(Y)n-R&sup5;
  • worin bedeuten:
  • n = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6, Q O, S oder NR&sup6;, p = 0 oder 1, X O oder S, R&sup5; Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl oder Aryl-niedrigalkyl, m = 0 oder 1 und Y O, S oder NR&sup6; mit R&sup6; gleich der bei Q gewählten Definition und Y gleich Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl oder Aryl-niedrigalkyl, wobei gilt, daß im Falle, daß Y für O steht und m und p jeweils 1 darstellen, R&sup5; von Wasserstoff verschieden ist, und wenn p = 1, n ≠ 0;
  • wobei Aryl für eine Komponente, ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Thienyl, Pyridinyl, Naphthalinyl und 1-3- fach halogen-, niedrigalkyl-, niedrigalkyloxy-, phenylniedrigalkyloxy-, trifluormethyl-, nitro-, amino- oder hydroxysubstituiertes Phenyl, steht.
  • Aus der BE-PS 790 836 ist eine Reihe von eine Dämpfungswirkung auf das Zentralnervensystem aufweisenden 4- Alkoxy-4-(substituiertes Phenyl)-cyclohexylaminen der Formel:
  • bekannt.
  • In der Formel bedeuten:
  • die cis- oder trans-Konfiguration mit der Bedingung, daß im Falle, daß R&sub3;O in Bezug auf die Aminogruppe in cis-Konfiguration vorliegt, die die Phenyl- und Cyclohexylringe verbindende Bindung in trans- Konfiguration vorliegt, und umgekehrt;
  • R C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Cl, F, Br, CF&sub3; oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;
  • R' R oder H;
  • R&sub1; H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl;
  • R&sub2; H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Aroylalkyl (monosubstituiert am Arylring durch eine Gruppe R oder C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl) oder Bis- Arylalkyl (monosubstituiert am Ring durch eine Gruppe R' oder C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl) oder
  • R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem N-Atom, einen gesättigten Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Morpholino und Piperazino (gegebenenfalls monosubstituiert), und
  • R&sub3; C&sub1;-C&sub4; Alkyl.
  • Die aus der US-PS 4 329 353 bekannten 1-(4-Arylcyclohexyl)piperidine und die aus der BE-PS 790 836 bekannten 4-Alkoxy-4-(substituiertes Phenyl)-cyclohexylamine beschreiben die Kombination von Strukturvariationen der hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen nicht, noch legen sie diese nahe.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I
  • worin bedeuten:
  • R -OR³ mit R³ gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl (C1-C6)alkyl, unsubstituiertes Phenyl-(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, (C1-C6)Alkanoyl, unsubstituiertes Phenyl-carbonyl oder Phenyl-carbonyl, substituiert durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, -NR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3- C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, Heteroaryl, bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, Phenyl(C1-C6)alkyl, worin Phenyl durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alykl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thialkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl(C1-6)alkyl, worin das Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, (C1-C6)Alkanoyl, (C3-C7)Cycloalkanoyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkanoyl, unsubstituiertes oder phenylsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenylsubstituenten der angegebenen Definition genügen, Heteroaryl(C1-C6)alkanoyl oder Heteroarylcarbonyl, worin Heteraryl der angegebenen Definition genügt, unsubstituiertes Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert wie zuvor definiert, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Ring der Formel:
  • mit p gleich 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 4 und R&sup6; gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl,
  • worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, oder
  • worin R&sup6; der angegebenen Definition genügt, oder
  • -NOR&sup4;R&sup5;, mit R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander jeweils gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3- C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin Phenyl der angegebenen Definition entspricht, (C1-C6)Alkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenylcarbonyl, worin Phenyl der angegebenen Definition entspricht, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Sauerstoffatom und dem Stickstoffatom, an denen sie hängen, einen Ring der Formel :
  • mit q gleich einer ganzen Zahl von 2 bis 3 und R&sup6; in der zuvor angegebenen Definition;
  • m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
  • R¹ Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, worin substituiertes Phenyl der angegebenen Definition genügt, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3- Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- und 5- Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1-4;
  • R²
  • worin R&sup7; für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, wobei substituiertes Phenyl der zuvor angegebenen Definition genügt, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2- Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3- Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl oder Halogen, oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, steht
  • und die entsprechenden cis- und trans-Isomere hiervon oder pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hiervon.
  • Als dopaminerge Mittel eignen sich die Verbindungen der Formel I als antipsychotische Mittel zur Behandlung von Psychosen, wie Schizophrenie. Sie eignen sich ferner als blutdrucksenkende Mittel und zur Behandlung von Leiden, die auf eine dopaminerge Aktivierung ansprechen. Somit umfassen weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von auf Hyperprolaktinanemie zurückzuführenden Leiden, wie übermäßiger Milchproduktion, Ausbleiben der Monatsregel, Menstruationsstörungen und Sexualfunktionsstörungen, sowie verschiedener Zentralnervensystemleiden, wie Parkinson'scher Krankheit, Huntington Chorea und Depression. Darüber hinaus sind diese Verbindungen - wie zahlreiche bekannte Antipsychotika - hoch affine Liganden für die Zentralnervensystem-sigma-Bindungsstelle.
  • Gegenstand einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Arzneimittelzubereitung zur Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Einheitsdosisform im Rahmen der geschilderten Behandlungsverfahren.
  • Letztendlich betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Ausdruck "Niedrigalkyl" einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.- Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dgl..
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet einen 3-7 gliedrigen gesättigten Kohlenwasserstoffring, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl..
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe der angegebenen Definition, die an einer Niedrigalkylgruppe der angegebenen Definition hängt, z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl und dgl..
  • Der Ausdruck "Aryl" bedeutet einen aromatischen Rest, bei dem es sich um eine Phenylgruppe oder eine 1- 4fach durch Substituenten, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Thio-niedrigalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituierte Phenylgruppe handelt, z.B. Benzyl, Phenethyl und dgl..
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet einen heteroaromatischen Rest, nämlich 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2- Pyrazinyl, substituiert durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch Niedrigalkyl oder Halogen, 2- oder 3- Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch Niedrigalkyl oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch Niedrigalkyl oder Halogen.
  • Der Ausdruck "Aryl-niedrigalkyl" bedeutet einen aromatischen Rest der angegebenen Definition, der an einer Niedrigalkylgruppe der angegebenen Definition hängt.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl-niedrigalkyl" bedeutet einen heteroaromatischen Rest der angegebenen Definition, der an einer Niedrigalkylgruppe der angegebenen Definition hängt.
  • Der Ausdruck "Niedrigalkanoyl" bedeutet eine Niedrigalkylgruppe der angegebenen Definition, die an eine an dem Muttermolekülrest hängende Carbonylgruppe gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkanoyl" bedeutet einen Cycloalkylring der angegebenen Definition, der an eine an einem Muttermolekülrest hängende Carbonylgruppe gebunden ist, z.B. Cyclopropanoyl, Cyclobutanoyl, Cyclopentanoyl, Cyclohexanoyl, Cycloheptanoyl und dgl..
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkanoyl" bedeutet einen Cycloalkylring der angegebenen Definition, der an einer Niedrigalkanoylgruppe der angegebenen Definition hängt.
  • Der Ausdruck "Aryl-niedrigalkanoyl" bedeutet einen aromatischen Rest der angegebenen Definition, der an einer Niedrigalkanoylgruppe der angegebenen Definition hängt.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl-niedrigalkanoyl" bedeutet einen heteroaromatischen Rest der angegebenen Definition, der an einer Niedrigalkanoylgruppe der angegebenen Definition hängt.
  • Der Ausdruck "Aroyl" bedeutet einen aromatischen Rest der angegebenen Definition, der an eine an dem Muttermolekülrest hängende Carbonylgruppe gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Heteroaroyl" bedeutet einen heteroaromatischen Rest der angegebenen Definition, der an eine an einem Muttermolekülrest hängende Carbonylgruppe gebunden ist.
  • "Niedrigalkoxy" und "Thioalkoxy" sind O-Alkyl oder S-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) entsprechend der zuvor für "Niedrigalkyl" angegebenen Definition.
  • "Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • "Alkalimetall" steht für ein Metall der Gruppe IA des Periodensystems und umfaßt beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium und dgl..
  • "Erdalkalimetall" steht für ein Metall der Gruppe IIA des Periodensystems und umfaßt beispielsweise Calcium, Barium, Strontium, Magnesium und dgl..
  • "Edelmetall" steht für Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium und dgl..
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind von nicht-toxischen anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff- und Phosphonsäure und dgl. abgeleitete Salze sowie von nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dgl. abgeleitete Salze. Zu solchen Salzen gehören beispielsweise Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Acetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dgl.. Ferner kommen Salze von Aminosäuren, wie Arginat und dgl., sowie Gluconat, Galacturonat, vgl. beispielsweise S. M. Berge und Mitarbeiter "Pharmaceutical Salts" in "Journal of Pharmaceutical Science" Bd. 66, S. 1-19 (1977), in Frage.
  • Die Säureadditionssalze dieser basischen Verbindungen erhält man in üblicher bekannter Weise durch In- Berührung-Bringen der freien Baseform mit einer zur Bildung des Salzes ausreichenden Menge der gewünschten Säure. Die freie Baseform läßt sich durch In-Berührung- Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base in üblicher bekannter Weise regenerieren. Die freie Baseform unterscheidet sich von ihrer entsprechenden Salzform etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, z.B. der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden jedoch ansonsten die Salze als zu ihrer entsprechenden freien Base äquivalent angesehen.
  • Bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung können sowohl in unsolvatisierten Formen als auch in solvatisierten Formen einschließlich hydratisierter Formen existieren. In der Regel sind die solvatisierten Formen einschließlich der hydratisierten Formen zu den nichtsolvatisierten Formen äquivalent und fallen somit unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Gemisch der cis- und trans-Isomeren oder als einzelne cis- und trans-Isomere vorliegen. Die vorliegende Erfindung soll sowohl das Isomerengemisch als auch die einzelnen Isomere umfassen.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine solche, worin bedeuten:
  • R -OR³ mit R³ gleich Wasserstoff oder (C1-C6)Alkanoyl, -NR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; gleich Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenylcarbonyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl mit Phenyl in der angegebenen Definition oder Heteroarylcarbonyl mit Heteroaryl in der angegebenen Definition und R&sup5; gleich Wasserstoff oder (C1- C6)Alkyl oder -NOR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; oder R&sup5; für Wasserstoff steht und der (jeweils) andere Rest Wasserstoff, (C1- C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, dessen Substituenten der angegebenen Definition entsprechen, oder (C1-C6)Alkanoyl bedeutet;
  • m = 0;
  • R¹ Wasserstoff, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch p-(C1-C6)Alkyl, p-(C1-C6)Alkoxy, p- (C1-C6)Thioalkoxy oder p-Halogen, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl;
  • n = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
  • R²
  • mit R&sup7; gleich Phenyl, Phenyl, substituiert durch p- (C1-C6)Alkyl, p-(C1-C6)Alkoxy, p-(C1-C6)Thioalkoxy oder p-Halogen, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung der Formel I, worin bedeuten:
  • R -OH, -NR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; gleich Wasserstoff, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1- C6)Alkanoyl, unsubstituiertem oder substituiertem Phenylcarbonyl, wobei die Phenylsubstituenten der angegebenen Definition genügen, oder Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition entspricht, und R&sup5; gleich Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, oder -NHOR&sup4;, worin R&sup4; für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3- C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, dessen Substituenten der angegebenen Definition genügen, oder (C1-C6)Alkanoyl steht;
  • m = 0;
  • R¹ Wasserstoff, Phenyl, Phenyl, substituiert durch p- (C1-C6)Alkyl oder p-Halogen, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl;
  • n = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 und
  • R²
  • mit R- gleich Wasserstoff, Phenyl, Phenyl, substituiert durch p-(C1-C6)Alkyl oder p-Halogen, 2-, 3- oder 4- Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl.
  • Besonders wertvoll sind:
  • 4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 1-(2-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • cis-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 1-(2-thienyl)cyclohexanol;
  • trans-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 1-(2-thienyl)cyclohexanol;
  • 1-Phenyl-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • 1-(2-Pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • 1-(4-Fluor phenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- Piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • cis-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)- 1-piperazinyl ethyl cyclohexanol;
  • trans-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)- 1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol;
  • 4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1- (2-thiazolyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • 1-(3-Pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-phenyl- 1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexanol;
  • cis-1-(3-Pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-phenyl- 1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexanol;
  • cis-4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]-1-(2-thienyl)cyclohexanol;
  • 4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(3- thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • trans-4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-methyl]- 1-(2-thienyl)cyclöhexanol;
  • cis-4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]- 1-(2-thienyl)cyclohexanol;
  • trans-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
  • cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
  • trans-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
  • cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol;
  • trans-1-(3-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
  • cis-1-(3-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol;
  • 4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-1-(2-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • 4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-1-(3-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • trans-1-(4-Chlor phenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
  • cis-1-(4-Chlor phenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • 1-Phenyl-4-[4(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • 4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- (2-pyridinyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
  • trans-4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- (3-pyridinyl)cyclohexanol;
  • cis-4-[3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl]-1- (3-piperazinyl)cyclohexanol;
  • trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2-methoxybenzamid ;
  • trans N-Methyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • trans 4-Chlor-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
  • trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-3-thiophen carboxamid ;
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]benzamid ;
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl)-3-thiophen carboxamid ;
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-3-pyridin carboxamid ;
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]cyclohexan carboxamid ;
  • trans 4-Methyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • trans 4-Methyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • cis 4-Methyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • cis 4-Chlor -N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl)cyclohexyl]benzamid ;
  • trans 4-Chlor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl)cyclohexyl]benzamid ;
  • trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]acetamid
  • trans 3,4-Dichlor -N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • trans N-[4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • cis 3,4-Dichlor -N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • trans 4-Chlor-N-[4-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)cyclohexyl]benzamid ;
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-4-fluor benzamid ;
  • trans N-[4[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexyl]-3-thiophen carboxamid ;
  • trans 4-Methoxy-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • cis-N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-3-thiophen carboxamid ;
  • cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl-2-furancarboxamid ;
  • cis 4-Methoxy-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • cis N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • cis N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
  • trans N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
  • trans N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
  • trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl- ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ; und
  • cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
  • Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle dopaminerge Mittel. Die durchgeführten Tests belegen, daß die Verbindungen der Formel I dopaminerge Aktivität besitzen. Die Verbindungen der Formel I wurden auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung oder Hemmung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen nach dem von J. R. McLean und Mitarbeitern in "Pharmacology, Biochemistry and Behavior" Bd. 8, S. 97-99 (1978) beschriebenen Test, auf ihre Fähigkeit zur Hemmung oder Inhibierung der [³H]-Spiroperidol-Bindung bei einem von D. Grigoriadis und P. Seeman in "Journal of Neurochemistry" Bd. 44, S. 1925-1935 (1905) beschriebenen Rezeptortest und auf ihre Fähigkeit zur Hemmung oder Inhibierung einer Dopaminsynthese bei Ratten nach dem von J. R. Walters und R. H. Roth in "Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology" Bd. 296, S. 5-14 (1976) beschriebenen Protokoll getestet. Auf die genannten Testmethoden wird hierin Bezug genommen. Die Daten in der Tabelle belegen die dopaminerge Aktivität beispielhafter Verbindungen der Formel I. Darüber hinaus stellen die Verbindungen der Formel I Liganden für die sigma-Opiatbindungsstelle dar. Die Daten in der Tabelle belegen die Inhibierung einer [³H]DTG (Ditoluoylguanidin, ein sigma- Ligand)-Bindung durch beispielhafte Verbindungen der Formel I im Rahmen der Methode von E. Weber und Mitarbeitern in "Proceedings of the National Academy of Sciences" USA, Bd. 83, S. 8784-8788 (1986). Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 1 von 9) Beispiel Nr. Verbindung Inhibierung einer [³H]-Spiroperidol-Bindung IC&sub5;&sub0; nM Inhibierung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP Wirkungen auf die Gehirn-Striatum-Dopamin-Synthese bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibierung einer [³H]DTG-Bindung IC&sub5;&sub0; nM trans-1-(4-Chlor phenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol cis-1-(4-Chlor phenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol cis-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1-(2-thienyl)cyclohexanol trans-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1-(2-thienyl)cyclohexanol 1-Phenyl-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cylcohexanol (Gemisch aus cis/trans) 1-(2-Pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol 1-(4-Flour phenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-cyclohexanol Inhibierung Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 2 von 9) Beispiel Nr. Verbindung Inhibierung einer [³H]-Spiroperidol-Bindung IC&sub5;&sub0; nM Inhibierung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP Wirkungen auf die Gehirn-Striatum-Dopamin-Synthese bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibierung einer [³H]DTG-Bindung IC&sub5;&sub0; nM cis-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol 4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(2-thiazolyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans) 1-(3-Pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl]ethyl]cyclohexanol cis-1-(3-Pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl]ethyl]cyclohexanol cis-4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-1-(2-thienyl)cyclohexanol Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 3 von 9) Beispiel Nr. Verbindung Inhibierung einer [³H]-Spiroperidol-Bindung IC&sub5;&sub0; nM Inhibierung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP Wirkungen auf die Gehirn-Striatum-Dopamin-Synthese bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibierung einer [³H]DTG-Bindung IC&sub5;&sub0; nM 4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(3-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans) trans-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol trans-4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1-(2-thienyl)cyclohexanol cis-4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1-(2-thienyl)cyclohexanol trans-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]cyclohexanol trans-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 4 von 9) Beispiel Nr. Verbindung Inhibierung einer [³H]-Spiroperidol-Bindung IC&sub5;&sub0; nM Inhibierung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP Wirkungen auf die Gehirn-Striatum-Dopamin-Synthese bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibierung einer [³H]DTG-Bindung IC&sub5;&sub0; nM cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]cyclohexanol trans-1-(3-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol cis-1-(3-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl]-1-piperazinyl]cyclohexanol 4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-1-(2-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans) 4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-1-(3-thienyl)cyclohexanol 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 5 von 9) Beispiel Nr. Verbindung Inhibierung einer [³H]-Spiroperidol-Bindung IC&sub5;&sub0; nM Inhibierung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP Wirkungen auf die Gehirn-Striatum-Dopamin-Synthese bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibierung einer [³H]DTG-Bindung IC&sub5;&sub0; nM 1-Phenyl-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol (gemisch aus cis/trans) 4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(2-pyridinyl)cyclohexanol trans-4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(3-pyridinyl)cyclohexanol cis-4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(3-pyridinyl)cyclohexanol trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2-methoxybenzamid trans N-Methyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid trans 4-Chlor -N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 6 von 9) Beispiel Nr. Verbindung Inhibierung einer [³H]-Spiroperidol-Bindung IC&sub5;&sub0; nM Inhibierung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP Wirkungen auf die Gehirn-Striatum-Dopamin-Synthese bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibierung einer [³H]DTG-Bindung IC&sub5;&sub0; nM trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid trans N-[4-[3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridinyl)cyclohexyl]benzamid trans N-[4-[3,6-Dihydro-4-phenyl-4-phenyl-1(2H)pyridinyl)cyclohexyl]-2-thiophen - carboxamid trans N-[4-[3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridinyl)cyclohexyl]-3-thiophen carboxamid trans N-[4-[3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridinyl)-cyclohexyl]-3-pyridin - carboxamid trans N-[4-[3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridinyl)cyclohexyl]cyclohexan - carboxamid trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 7 von 9) Beispiel Nr. Verbindung Inhibierung einer [³H]-Spiroperidol-Bindung IC&sub5;&sub0; nM Inhibierung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP Wirkungen auf die Gehirn-Striatum-Dopamin-Synthese bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibierung einer [³H]DTG-Bindung IC&sub5;&sub0; nM cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid trans 4-Methyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid cis 4-Methyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid cis 4-Chlor -N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid trans 4-Chlor -N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]acetamid trans 3,4-Dichlor -N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 8 von 9) Beispiel Nr. Verbindung Inhibierung einer [³H]-Spiroperidol-Bindung IC&sub5;&sub0; nM Inhibierung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP Wirkungen auf die Gehirn-Striatum-Dopamin-Synthese bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibierung einer [³H]DTG-Bindung IC&sub5;&sub0; nM trans N-[4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexyl]benzamid cis N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]benzamid cis N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexyl-2-thiophen carboxamid trans N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid trans N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]benzamid trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 9 von 9) Beispiel Nr. Verbindung Inhibierung einer [³H]-Spiroperidol-Bindung IC&sub5;&sub0; nM Inhibierung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP Wirkungen auf die Gehirn-Striatum-Dopamin-Synthese bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibierung einer [³H]DTG-Bindung IC&sub5;&sub0; nM cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid
  • Eine Verbindung der Formel Ia
  • worin bedeuten:
  • R -NHR&sup4; mit R&sup4; gleich Wasserstoff; (C1-C6)Alkyl; (C3- C7)Cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; unsubstituiertem Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1- C6)-alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1- C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; (C1-C6)Alkanoyl; (C3-C7)Cycloalkanoyl; unsubstituiertem Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1- C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertem Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl;
  • NHOR&sup4; mit R&sup4; gleich Wasserstoff; (C1-C6)Alkyl; (C3- C7)Cycloalkyl, unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; unsubstituiertem Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; (C1-C6)Alkanoyl, unsubstituiertem Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertem Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl;
  • m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
  • R¹ unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und
  • R²
  • mit R&sup7; gleich unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2- Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3- Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl oder Halogen, oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; und deren entsprechende cis- und trans- Isomere erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II
  • worin A für O,
  • N-R&sup4; mit R&sup4; in der zuvor angegebenen Bedeutung oder
  • N-OR&sup4; mit R&sup4; in der zuvor angegebenen Bedeutung steht
  • und R² und n die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
  • R¹-(CH&sub2;)m-M
  • III
  • worin M für Magnesium-Hal mit Hal gleich Halogen steht oder M Lithium darstellt und R¹ und in die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
  • in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether und dgl., bei etwa -78ºC bis etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während etwa 0,5 bis etwa 24 h (unter Herstellung einer Verbindung der Formel Ia).
  • Eine Verbindung der Formel Ib
  • worin bedeuten:
  • Ra OR³ mit R³ gleich (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; oder unsubstituiertem Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1- C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1- C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist;
  • m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
  • R¹ unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
  • R²
  • mit R&sup7; gleich unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, subsituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2- Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3- Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; und deren entsprechende cis- und trans- Isomere erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Ic
  • worin R¹, m, n und R² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel IV
  • R³-Hal
  • IV
  • worin Hal für Halogen steht und R³ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base, z.B. einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin und dgl., einer anorganischen Base, z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat oder Alkalimetallhydrid, und einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei etwa -78ºC bis etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während etwa 0,5 bis etwa 24 h (unter Bildung einer Verbindung der Formel Ib).
  • Eine Verbindung der Formel Id
  • worin bedeuten:
  • Rb -OR3a mit R3a gleich (C1-C6)Alkanoyl; unsubstituiertem Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; oder unsubstituiertem Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist;
  • m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
  • R¹ unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
  • R²
  • mit R&sup7; gleich unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2- , 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; und deren entsprechende cis- und trans-Isomere erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Ic mit einer Verbindung der Formel V
  • R3a-Hal
  • V
  • worin Hal für Halogen steht und R3a die angegebene Bedeutung besitzt, nach dem zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib aus einer Verbindung der Formel Ic und einer Verbindung der Formel IV benutzten Verfahren (unter Bildung einer Formel Id).
  • Eine Verbindung der Formel Ie
  • worin bedeuten:
  • Rc NR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl, bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-; 3- oder 4- Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1- C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1- C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; (C1-C6)Alkanoyl; unsubstituiertes Phenyl(C1- C6)alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; Heteroaryl(C1- C6)alkanoyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition genügt; unsubstituiertes Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; oder Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, stehen oder worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Ring der Formel:
  • mit p 0 oder einen ganzen Zahl von 1 bis 4 und R&sup6; gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3- C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl,
  • worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, oder
  • mit R&sup6; in der zuvor angegebenen Definition, bilden, oder -NOR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-c7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin Phenyl der angegebenen Definition entspricht, (C1-C6)Alkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl(C1- C6)alkanoyl oder Phenylcarbonyl, worin Phenyl der angegebenen Definition entspricht, stehen oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit den Sauerstoff- und Stickstoffatomen, an denen sie hängen, einen Ring der Formel:
  • worin q eine ganze Zahl von 2 bis 3 darstellt und R&sup6; der angegebenen Definition entspricht, bilden;
  • m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
  • R¹ unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
  • R²
  • worin R&sup7; für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2- Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3- Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; steht,
  • und deren entsprechende cis- und trans-Isomere erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI
  • worin Rc, R² und n die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III, worin M, R¹ und m die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. von Tetrahydrofuran und dgl., bei etwa 0ºC während etwa 0,5 bis etwa 24 h (unter Bildung einer Verbindung der Formel Ie).
  • Eine Verbindung der Formel If
  • worin bedeuten:
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
  • R²
  • mit R&sup7; gleich unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2- Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3- Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
  • und deren entsprechende cis- und trans-Isomere erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IIb
  • worin R² und n die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid und dgl., und einem Lösungsmittel, z.B.Tetrahydrofuran und dgl., oder andererseits Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Edelmetalls, wie Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium, einem Derivat hiervon und dgl., unter Bildung eines etwa 1:1-Gemischs der cis- und trans-Isomeren einer Verbindung der Formel If, die gegebenenfalls in üblicher bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographieren ud dgl. in die einzelnen cis- und trans-Isomere aufgetrennt werden kann.
  • Eine Verbindung der Formel Ig
  • worin bedeuten:
  • R4a (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, wobei Heteroaryl der angegebenen Definition genügt;
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
  • R²
  • mit R&sup7; gleich unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2- Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2-- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3- Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
  • und deren entsprechende cis- und trans-Isomere erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel If, worin n und R² die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel XIX
  • R4a-CO-L
  • XIX
  • worin L für Halogen oder eine abspaltbare Gruppe, z.B. CH&sub3;SO&sub2;O-, p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub2;O- und dgl., steht und R4a die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, Pyridin und dgl., und eines Lösungsmittels, z.B. Dichlormethan und dgl., (unter Bildung einer Verbindung der Formel Ig).
  • Eine Verbindung der Formel Ih
  • worin bedeuten:
  • R4a (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, wobei Heteroaryl die angegebene Bedeutung besitzt;
  • R5a (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, wobei Heteroaryl der angegebenen Definition genügt;
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und R²
  • mit R&sup7; gleich unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2- Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3- Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
  • und deren entsprechende cis- und trans-Isomere erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Ig mit einer Verbindung der Formel XX
  • R5a-Hal
  • XX
  • worin Hal für Halogen steht und R5a die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Metallhydrids und eines Lösungsmittels (unter Bildung einer Verbindung der Formel Ih).
  • Eine Verbindung der Formel Ii
  • worin bedeuten:
  • R4a (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3- C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl(C1- C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, wobei Heteroaryl der angegebenen Definition genügt;
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
  • R²
  • mit R&sup7; gleich unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2- , 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
  • und deren entsprechende cis- und trans-Isomere oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Ig mit einer Verbindung der Formel XIX nach dem zur Herstellung einer Verbindung der Formel If benutzten Verfahren (unter Bildung einer Verbindung der Formel Ii).
  • Eine Verbindung der Formel Ij
  • worin bedeuten:
  • R5a (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition genügt;
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
  • R²
  • mit R&sup7; gleich unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2- Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3- Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
  • und deren entsprechende cis- und trans-Isomere erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IIc
  • worin Ab für N-R5a mit R5a in der zuvor angegebenen Bedeutung steht und n und R² der angegebenen Definition genügen, in Gegenwart eines Metallhydrids, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und dgl., (unter Bildung einer Verbindung Ij).
  • Andererseits erhält man eine Verbindung der Formel Ih aus einer Verbindung der Formel Ij durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel XIX nach dem zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ig benutzten Verfahren.
  • Eine Verbindung der Formel VI erhält man aus einer Verbindung der Formel IIa
  • worin R² und n die angegebene Bedeutung besitzen, und einer Verbindung der Formel VII
  • RcH
  • VII
  • worin R die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids, z.B. Kaliumcyanid und dgl., und etwa eines Aquivalents einer Säure, z.B. einer organischen Säure, wie Essigsäure und dgl., oder einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure und dgl., in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol und dgl., bei etwa Raumtemperatur (unter Bildung einer Verbindung der Formel VI).
  • Eine Verbindung der Formel IIa erhält man aus einer Verbindung der Formel VIII
  • worin R&sup8; und R&sup9; für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen oder R&sup8; und R&sup9; zusammen
  • darstellen und
  • R² und n die angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einer Säure, z.B. einer 10%igen wäßrigen Salzsäure, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aceton und dgl., (unter Bildung einer Verbindung der Formel IIa).
  • Eine Verbindung der Formel VIIIa
  • worin n = 0 und R², R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, erhält man aus einer Verbindung der Formel IX
  • worin R², R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natriumcyanoborhydrid und dgl., in einem Lösungsmittel, wie Methanol und dgl., in Gegenwart einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure und dgl., oder andererseits durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium-auf-Kohle, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol und dgl. (unter Bildung einer Verbindung der Formel VIIIa).
  • Eine Verbindung der Formel IX erhält man aus einer Verbindung der Formel X
  • worin R&sup8; und R&sup9; die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, z.B. p- Toluolsulfonsäure und dgl., in Gegenwart eines zur azeotropen Entfernung von Wasser geeigneten Lösungsmittels, z.B. Toluol und dgl. (unter Bildung einer Verbindung der Formel IX).
  • Eine Verbindung der Formel VIIIb, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, und R², R&sup8; und R&sup9; die angegebene Bedeutung besitzen, erhält man aus einer Verbindung der Formel XI
  • worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R², R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, z.B. Diboran, Aluminiumhydrid und dgl., in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dgl. (unter Bildung einer Verbindung der Formel VIIIb).
  • Eine Verbindung der Formel XI erhält man aus einer Verbindung der Formel XII
  • worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, und einer Verbindung der Formel XI. Um diese beiden Verbindungen zur Reaktion zu bringen, muß eine Verbindung der Formel XII in Gegenwart eines Chlorformiats, z.B. von Isobutylchlorformiat, und einer Base, z.B. Triethylamin, oder andererseits eines Kupplungsmittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und dgl., in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan und dgl., aktiviert werden, um eine Verbindung der Formel XI herzustellen. Eine Verbindung der Formel XII erhält man aus einer Verbindung der Formel XIII
  • worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R¹&sup0; Niedrigalkyl darstellt und R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, durch Hydrolyse mit einer Base, z.B. Kaliumhydroxid und dgl., in einem Alkohol, z.B. Ethanol und dgl. (unter Bildung einer Verbindung der Formel XII).
  • Eine Verbindung der Formel XIII erhält man aus einer Verbindung der Formel XIV
  • worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R¹&sup0; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, nach auf dem einschlägigen Fachgebiet üblichen bekannten Maßnahmen.
  • Andererseits erhält man eine Verbindung der Formel VIIIb aus einer Verbindung der Formel XV
  • worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, L Halogen, CH&sub3;SO&sub2;O-, p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub2;O- und dgl. bedeutet und R&sup8; und R&sup9; der angegebenen Definition genügen, und einer Verbindung der Formel XVI
  • R²H
  • XVI
  • worin R² die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumbicarbonat und dgl., und eines Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid und dgl. (unter Bildung einer Verbindung der Formel VIIIb).
  • Eine Verbindung der Formel XV erhält man aus einer Verbindung der Formel XVII
  • worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und R&sup8; und R&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit Thionylchlorid, Thionylbromid und dgl., in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Chloroform und dgl., oder andererseits durch Behandeln mit Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid und dgl., in Gegenwart einer Base, wie Pyridin und dgl. (unter Bildung einer Verbindung der Formel XV).
  • Eine Verbindung der Formel XVII verhält man aus einer Verbindung der Formel XIV mit n gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 4 und R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; in der zuvor angegebenen Bedeutung durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Diboran, Lithiumaluminiumhydrid und dgl., in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran und dgl. (unter Bildung einer Verbindung der Formel XVII).
  • Eine Verbindung der Formel IId
  • worin Aa für N-R&sup4; mit R&sup4; in der zuvor angegebenen Bedeutung oder N-OR&sup4; mit R&sup4; in der zuvor angegebenen Bedeutung steht und R² und n der zuvor angegebenen Definition entsprechen, erhält man aus einer Verbindung der Formel IIa und einer Verbindung der Formel XVIII
  • AaH
  • XVIII
  • worin Aa für - -R&sup4;
  • mit R&sup4; in der zuvor angegebenen Bedeutung oder - -OR&sup4; mit R&sup4; in der zuvor angegebenen Bedeutung steht, in Gegenwart einer Säure, z.B. von p-Toluolsulfonsäure (unter Bildung einer Verbindung der Formel IId).
  • Verbindungen der Formel III, IV, V, VII, X, XI, XIV, XVIII, XIX und XX sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
  • Eine Verbindung der Formel I kann als Gemisch von cis- und trans-Isomeren oder als getrenntes cis- oder trans-Isomeres vorliegen. Folglich besteht ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung in einer Trennung eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren der Formel I in die einzelnen cis- und trans-Isomeren in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographieren und dgl..
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den verschiedensten oralen und parenteralen Dosis formen verarbeitet und in diesen verschiedenen Dosis formen verabreicht werden. Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die folgenden Dosierformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I enthalten können.
  • Zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können als pharmazeutisch akzeptable Träger entweder feste oder flüssige Träger verwendet werden. Zubereitungen in fester Form sind Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanz(en), die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoff, löslich machendes Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Zerfall der Tablette fördernde(s) Mittel oder Einkapselungsmaterial dienen kann (können), bestehen.
  • In Pulvern besteht der Träger aus einem feinteiligen Feststoff in Mischung mit der feinteiligen aktiven Komponente.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit den erforderlichen Bindeeigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verfestigt.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% an der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl.. Der Ausdruck "Präparat" bzw. "Zubereitung" soll auch eine Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als Träger, der eine Kapsel liefert, umfassen. In der Kapsel ist dann die aktive Komponente mit oder ohne sonstigem Träger von einem Träger umgeben. Letzterer steht somit mit der aktiven Komponente in Verbindung. In ähnlicher Weise werden in die Betrachtung auch Oblatenkapseln und Pastillen miteinbezogen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können in für eine orale Verabreichung geeigneter fester Dosisform benutzt werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, z.B. ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst aufgeschmolzen, worauf die aktive Komponente darin beispielsweise durch Einrühren homogen dispergiert wird. Das aufgeschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und dabei verfestigt.
  • Flüssige Zubereitungsformen sind Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise wäßrige Lösungen oder Lösungen in Wasser und Propylenglycol. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen als Lösung in einer wäßrigen Polyethylenglycollösung bereitgestellt werden.
  • Wäßrige Lösungen zum oralen Gebrauch erhält man durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und, gewünschtenfalls, Zugabe geeigneter Färbemittel, Gesschmackstoffe, Stabilisatoren und Dickungsmittel.
  • Wäßrige Suspensionen zum oralen Gebrauch lassen sich durch Dispergieren der feinteiligen aktiven Komponente in Wasser mit einem viskosen Material, z.B. natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, zubereiten.
  • In Betracht kommen auch feste Zubereitungsformen, die unmittelbar vor Gebrauch zur oralen Verabreichung in flüssige Zubereitungsformen überführt werden. Solche flüssige Formen sind Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können neben der aktiven Komponente Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, löslich machende Mittel und dgl. enthalten.
  • die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiereinheiten mit geeigneten Mengen an der aktiven Komponente unterteilt. Die Einheitsdosisform kann aus einer verpackten Zubereitung bestehen, wobei die Packung diskrete Mengen an der Zubereitung, z.B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen enthält. Ferner kann die Einheitsdosisform aus einer Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille selbst oder aus einer geeigneten Zahl derselben in abgepackter Form bestehen.
  • Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann je nach dem speziellen Einsatz und der Stärke der aktiven Komponente variieren oder auf 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, eingestellt werden. Gewünschtenfalls kann die Zubereitung auch noch andere verträgliche therapeutische Mittel enthalten.
  • Beim therapeutischen Gebrauch als antipsychotische Mittel werden die bei dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahren eingesetzten Verbindungen in einer Anfangsdosis von etwa 1 mg bis etwa 50 mg, vorzugsweise etwa 5 mg bis 25 mg, pro kg täglich verabreicht. Die Dosierung kann jedoch je nach den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung einer geeigneten Dosis für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Fachwissens des Arztes. In der Regel wird die Behandlung mit einer geringeren Dosis unterhalb der für die betreffende Verbindung optimalen Dosis begonnen. Danach wird die Dosis um geringe Inkremente erhöht, bis unter den jeweiligen Umständen die optimale Wirkung erreicht ist. Aus Bequemlichkeitsgründen kann die gesamte tägliche Dosis unterteilt und gewünschtenfalls in Portionen im Laufe des Tages verabreicht werden.
  • Die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beispiel 1 und Beispiel 1a cis- und trans-1-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol
  • Eine Lösung von 5,74 g 1-Brom-4-chlorbenzol in 100 ml wasserfreien Tetrahydrofurans wird unter Stickstoffatmosphäre auf -78ºC gekühlt und dann tropfenweise mittels einer Spritze mit n-Butyllithium (18,75 ml, einer 1,6 M Lösung in Hexan) versetzt. Die erhaltene Suspension wird 1 h lang bei -78ºC gerührt und dann aus einem Zugabetrichter mit einer Lösung von 5,19 g 4-[4-(2-Pyridinyl)- 1-piperazinyl]cyclohexanon (Beispiel A) in 175 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Zugabe des Ketons dauert etwa 15 min. Nachdem das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen durfte, wird es mit 50 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Das Tetrahydrofuran wird unter Vakuum abgedampft, worauf der erhaltene Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 3% Methanol : 97% Dichlormethan als Eluiermittel chromatographiert. Das in diesem Lösungsmittelsystem weniger polare Isomere wird als trans-1-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(2- pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol mit 0,15 Molekülen Chloroform eines Fp von 224-225ºC (Beispiel 1) charakterisiert. Die stärker polare Komponente wird als cis-1-(4- Chlorphenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-cyclohexanol eines Fp von 183 bis 185ºC identifiziert (Beispiel 1a).
  • Im Rahmen eines zu den Beispielen 1 und 1a analogen Verfahrens unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden folgende Verbindungen der Formel I (Beispiele 2 bis 30) hergestellt:
    • Beispiel 2
  • 4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(2- thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans) mit 0,33 Molekülen Chloroform; Fp: 124-140ºC.
    • Beispiel 3
  • cis-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(2- thienyl)cyclohexanol-hemihydrat; Fp: 151-154ºC.
    • Beispiel 4
  • trans-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(2- thienyl)cyclohexanol; Fp: 108-109ºC.
    • Beispiel 5
  • 1-Phenyl-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans) mit 0,1 Molekülen Wasser; Fp: 158-163ºC.
    • Beispiel 6
  • 1-(2-Pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl] cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans) mit 0,25 Molekülen Wasser; Fp: 108-105ºC.
    • Beispiel 7
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans); Fp: 172- 177ºC.
    • Beispiel 8
  • cis-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol mit 0,2 Molekülen Wasser; Fp: 142-144ºC.
    • Beispiel 9
  • 4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(2-thiazolyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans) mit 0,75 Molekülen Chloroform; Fp: 65-80ºC.
    • Beispiel 10
  • 1-(3-Pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans) mit 0,2 Molekülen Wasser; Fp: 128-148ºC.
    • Beispiel 11
  • cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)ethyl]cyclohexanol; Fp: 153-156ºC.
    • Beispiel 12
  • cis-1-(3-Pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl]ethyl]cyclohexanol; Fp: 160-163ºC.
    • Beispiel 13
  • cis-4-[2(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-ethyl]-1- (2-thienyl)cyclohexanol mit 0,1 Molekül Wasser; Fp: 164- 170ºC.
    • Beispiel 14
  • 4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(3-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans) mit 0,2 Molekülen Wasser; Fp: 115-129ºC.
    • Beispiel 15
  • trans-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexanol, mit 0,2 Molekülen Wasser; Fp: 127-131ºC.
    • Beispiel 16
  • trans-4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1-(2- thienyl)cyclohexanol; Fp: 50-52ºC.
    • Beispiel 17
  • cis-4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1-2- thienyl)cyclohexanol-trihydrochlorid mit 2,5 Molekülen Wasser; Fp: 114-117º C.
    • Beispiel 18
  • trans-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol; Fp: 240-242ºC.
    • Beispiel 19
  • cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol-trihydrochlorid mit 3,5 Molekülen Wasser; Fp: 138-140ºC.
    • Beispiel 20
  • trans-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol mit 0,25 Molekülen Wasser; Fp: 86-93ºC.
    • Beispiel 21
  • cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol mit 0,4 Molekülen Wasser; Fp: 130-134ºC.
    • Beispiel 22
  • trans-1-(3-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol; Fp: 153-158ºC.
    • Beispiel 23
  • cis-1-(3-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol-hemihydrat; Fp: 175-179ºC.
    • Beispiel 24
  • 4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-1-(2-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans); Fp: 130-135ºC.
    • Beispiel 25
  • 4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-1-(3-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans); Fp: 140-155ºC.
    • Beispiel 26
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans); Fp: 154-157ºC.
    • Beispiel 27
  • 1-Phenyl-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans) mit 0,25 Molekülen Wasser; Fp: 164-172ºC.
    • Beispiel 28
  • 4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(2-pyridinyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans); Fp: 157-159ºC.
    • Beispiel 29
  • trans-4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(3- pyridinyl)cyclohexanol; Fp: 124-125C.
    • Beispiel 30
  • cis-4-[3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl]-1-(3-pyridinyl)cyclohexanol; Fp: 199-200ºC.
    • Beispiel 31 und 31a
  • cis- und trans-4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexylamin
  • Eine Suspension von 15,0 g 4-[4-(2-Pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanon-oxim (Beispiel B) in 300 ml trockenen Tetrahydrofurans wird in einem Eisbad gekühlt und dann in kleinen Anteilen innerhalb von 30 min mit 5,7 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach 2stündigem Erwärmen des Reaktionsgemischs auf Rückflußtemperatur wird der Kolben in einem Eisbad gekühlt und die Reaktion durch sorgfältige Zugabe von 6 ml Wasser, danach 6 ml einer 15%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und schließlich 12 ml Wasser abgeschreckt. Die Salze werden durch Celite abfiltriert und wiederholt mit Dichlormethan gewaschen. Die gesammelten Filtrate wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 15 g eines halbfesten Rückstandes übrigblieben. Der Rückstand bestand aus etwa gleichen Mengen cis- und trans-4-[4-(2-Pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexylamin. Die Isomere wurden durch Mitteldruckflüssigchromatographie (MPLC) getrennt:
  • cis-4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexylamin, Fp: 120-125ºC (Beispiel 31).
  • trans-4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexylamin, Fp: > 250ºC (Beispiel 31a).
  • Im Rahmen von zu Beispiel 31 und 31a analogen Verfahren unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen der Formel I (Beispiele 32 bis 38) hergestellt:
    • Beispiel 32
  • cis-4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexylamin, Fp: 97,7-98,7º C.
    • Beispiel 33
  • trans-4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexylamin, Fp: 105,6-106,5ºC.
    • Beispiel 34
  • cis- und trans-4-[[4-(2-Pyridinyl)1-piperazinyl]methyl]cyclohexylamin.
    • Beispiel 35
  • cis-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexylamin, Fp: 78-79ºC.
    • Beispiel 36
  • trans-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexylamin, Fp: 82-84ºC.
    • Beispiel 37
  • cis- und trans-4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)ethyl]cyclohexylamin.
    • Beispiel 38
  • cis- und trans-4-[2-[3,6-Dihydro-4-(2-pyridinyl)-1(2H)- pyridinyl]ethyl]cyclohexylamin.
    • Beispiel 39
  • trans-N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid.
  • Eine Lösung von 5,8 g trans-4-[4-(2-Pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexylamin (Beispiel 31a) in 100 ml Dichlormethan wird mit 4 ml Triethylamin und 2,84 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach 1stündigem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Rückflußtemperatur unter Stickstoff wird eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Zu diesem Zeitpunkt fällt etwas Produkt aus der Lösung aus. Es wird durch Filtrieren isoliert. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft, wobei 5,2 g trans-N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid eines Fp von 241-244ºC erhalten werden.
  • Im Rahmen eines zu Beispiel 39 analogen Verfahrens unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I. In bestimmten Beispielen wird ein Gemisch der cis- und trans- Isomeren als Ausgangsmaterial eingesetzt. Die entsprechenden cis- und trans-Isomere der Formel I lassen sich durch MPLC unter Eluieren mit 3% Methanol in Dichlormethan oder durch fraktionierte Kristallisation trennen. Auf diese Weise wurden die Verbindungen der Beispiele 40 bis 74 hergestellt:
    • Beispiel 40
  • trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 241-244ºC
    • Beispiel 41
  • trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2- methoxybenzamid; Fp: 128-133ºC.
    • Beispiel 42
  • trans N-Methyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 176-179ºC
    • Beispiel 43
  • trans 4-Chlor-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 281-284ºC.
    • Beispiel 44
  • trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-2- thiophencarboxamid; Fp: 255-258ºC.
    • Beispiel 45
  • trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-3- thiophencarboxamid; Fp: 250-256ºC.
    • Beispiel 46
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]benzamid; Fp: 238-240ºC.
    • Beispiel 47
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-2-thiophencarboxamid; Fp: 221-222ºC.
    • Beispiel 48
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-3-thiophencarboxamid; Fp: 236,5-237, 8ºC.
    • Beispiel 49
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-3-pyridincarboxamid; Fp: 230-231ºC.
    • Beispiel 50
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]cyclohexancarboxamid; Fp: 220-221ºC.
    • Beispiel 51
  • trans N-Methyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 240-242ºC.
    • Beispiel 52
  • trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 206-210ºC.
    • Beispiel 53
  • cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 150-154ºC.
    • Beispiel 54
  • trans 4-Methyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 220-223ºC.
    • Beispiel 55
  • cis 4-Methyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 153-155ºC.
    • Beispiel 56
  • cis 4-Chlor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 149-151ºC.
    • Beispiel 57
  • trans 4-Chlor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 228-231ºC.
    • Beispiel 58
  • trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]acetamid; Fp: 188-190ºC.
    • Beispiel 59
  • trans 3,4-Dichlor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 219-221ºC.
    • Beispiel 60
  • trans N-[4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 206-208ºC.
    • Beispiel 61
  • cis 3,4-Dichlor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 151-153ºC.
    • Beispiel 62
  • trans 4-Chlor-N-[4-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]benzamid; Fp: 260-261ºC.
    • Beispiel 63
  • trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzamid; Fp: 235-236ºC.
    • Beispiel 64
  • trans N-[4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexyl]-3-thiophencarboxamid; Fp: 201-203ºC.
    • Beispiel 65
  • trans 4-Methoxy-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 215-217ºC.
    • Beispiel 66
  • cis-N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-3-thiophencarboxamid; Fp: 188-200º C.
    • Beispiel 67
  • cis-N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-2-furancarboxamid; Fp: 140-143ºC.
    • Beispiel 68
  • cis-4-Methoxy-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 125-130ºC.
    • Beispiel 69
  • cis N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 130-133ºC.
    • Beispiel 70
  • cis N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]-2-thiophencarboxamid; Fp: 122-124ºC.
    • Beispiel 71
  • trans N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]-2-thiophencarboxamid; Fp: 211-215ºC.
    • Beispiel 72
  • trans N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]benzamid; Fp: 219-224ºC.
    • Beispiel 73
  • trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-2-thiophencarboxamid; Fp: 207-208ºC.
    • Beispiel 74
  • cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-2-thiophencarboxamid; Fp: 187-189ºC.
    • Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A 4[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanon
  • Eine Lösung von 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (50,0 g), 1-(2-Pyridyl)piperazin (52,16 g) und p- Toluolsulfonsäure (0,5 g) in 500 ml Toluol wird unter Benutzung einer Dean-Stark-Falle bis zur Sammlung der theoretischen Menge Wasser (etwa 4 h lang) auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 750 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und innerhalb von 2 min mit kleinen Anteilen Natriumcyanoborhydrid (30,1 g) versetzt. Die hierbei erhaltene Suspension wird mechanisch gerührt und innerhalb der nächsten 30 min tropfenweise mit soviel konzentrierter Salzsäurelösung versetzt, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches bei etwa 4 bleibt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bleibt ein halbfester Rückstand zurück. Dieser wird in 300 ml einer 10%igen Salzsäurelösung in einem gut belüfteten Abzug gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einem gleichen Volumen Aceton verdünnt und 2 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Entfernen der flüchtigen Komponenten des Gemischs im Vakuum wird der hierbei angefallene Rückstand in einem Eisbad gekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Der sich hierbei bildende weiße Feststoff wird aus Ethylacetat-Heptan umkristallisiert, wobei 52,4 g Titelverbindung eines Fp von 142-144ºC erhalten werden.
    • Beispiel B 4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanon-oxim
  • Eine Lösung von 45,0 g 4-[4-(2-Pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanon (Beispiel A) in 350 ml absolutem Ethanol wird mit 13,55 g Hydroxylaminhydrochlorid und 19,7 g Triethylamin behandelt. Die Lösung wird 16 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf Raumtemperatur wird der (gebildete) weiße Feststoff abfiltriert und mehrere Male mit Ethylacetat gewaschen. Dieser Feststoff wird schließlich im Vakuum getrocknet und als Titelverbindung eines Fp von 186-189ºC (37,8 g) identifiziert.
  • Bei einem zu Beispiel B analogen Verfahren werden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die entsprechenden Oxime (Beispiele C bis G) hergestellt:
    • Beispiel C
  • 4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1-(2H)-pyridinyl)cyclohexanon- oxim; Fp: 185-186ºC
    • Beispiel D
  • 4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexanon- oxim;
    • Beispiel E
  • 4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanon- oxim; Fp: 165-175ºC.
    • Beispiel F
  • 4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexanon-oxim; Fp: 165-173ºC
    • Beispiel G
  • 4-[2-[3,6-Dihydro-4-(2-pyridinyl)-1(2H)-pyridinyl)cyclohexanon-oxim; Fp: 172-179ºC.

Claims (11)

1. Verbindung der Formel I
worin bedeuten:
R -OR³ mit R³ gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
(C1-C6) Alkanoyl, unsubstituiertes Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,
unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, -NR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,
Heteroaryl, bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, oder Halogen, 2- Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3-Thienyl oder
2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen,
2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl oder
2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl oder Halogen,
Phenyl(C1-C6)alkyl, worin Phenyl durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alykl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist,
unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl (C1- 6)alkyl, worin das Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, (C1-C6)Alkanoyl, (C3-C7)Cycloalkanoyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkanoyl, unsubstituiertes oder phenylsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenylsubstituenten der angegebenen Definition genügen, Heteroaryl(C1-C6)alkanoyl oder Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, unsubstituiertes Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert wie zuvor definiert, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Ring der Formel:
mit p gleich 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 4 und R&sup6; gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyl,
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht oder
worin R&sup6; der angegebenen Definition genügt, oder -NOR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; und R&sup5; unabhängig-voneinander jeweils gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3- C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin Phenyl der angegebenen Definition entspricht, (C1-C6)Alkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenylcarbonyl, worin Phenyl der angegebenen Definition entspricht, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Sauerstoffatom und dem Stickstoffatom, an denen sie hängen, einen Ring der Formel :
mit q gleich einer ganzen Zahl von 2 bis 3 und R&sup6; in der zuvor angegebenen Definition;
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
R¹ Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, worin substituiertes Phenyl der angegebenen Definition genügt, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3- Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- und 5- Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1-4;
R²
worin R&sup7; für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl mit substituiertem Phenyl in der zuvor angegebenen Definition, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, steht und
die entsprechenden cis- und trans-Isomeren derselben oder
ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin (in der Formel) bedeuten:
R -OR³ mit R³ gleich Wasserstoff oder (C1- C6)Alkanoyl, -NR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; gleich Wasserstoff, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1- C6)Alkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenylcarbonyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin Phenyl der angegebenen Definition genügt, oder Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, und R&sup5; gleich Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl oder -NOR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; oder R&sup5; für Wasserstoff steht und der (jeweils) andere Rest Wasserstoff (C1-C6)Alkyl, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, worin die Phenylsubstituenten der angegebenen Definition genügen, oder (C1- C6)Alkanoyl darstellt;
m 0
R¹ Wasserstoff, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch para-(C1-C6)Alkyl, para-(C1-C6)Alkoxy, para-(C1-C6)Thioalkoxy oder para-Halogen, 2-, 3- oder 4- Pyridinyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
worin R&sup7; Phenyl, Phenyl, substituiert durch para-(C1- C6)Alkyl, para-(C1-C6)Alkoxy, para-(C1-C6)Thioalkoxy oder para-Halogen, 2-, 3-, 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R -OH, -NR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenylcarbonyl, worin die Phenylsubstituenten der angegebenen Definition genügen, oder Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, steht und R&sup5; Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet, oder -NHOR&sup4;, worin R&sup4; Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1- C6)alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, worin die Phenylsubstituenten der angegebenen Definition genügen, oder (C1-C6)Alkanoyl darstellt;
m = 0
R¹ Wasserstoff, Phenyl, Phenyl, substituiert durch para-(C1-C6)Alkyl oder para-Halogen, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 und
worin R&sup7; für Wasserstoff, Phenyl, Phenyl,substituiert durch para-(C1-C6)Alkyl oder para-Halogen, 2-, 3- oder 4- Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-,4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus der Gruppe
4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl)-1-(2- thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
cis-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl)-1-(2- thienyl)cyclohexanol;
trans-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl)-1-(2- thienyl)cyclohexanol;
1-Phenyl-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
1-(2-Pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
1-(4-Fluor phenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
cis-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl)ethyl]cyclohexanol;
trans-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl)ethyl]cyclohexanol;
4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl)-1-(2- thiazolyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
1-(3-Pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)ethyl)cyclohexanol;
cis-1-(3-Pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)ethyl)cyclohexanol;
cis-4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl)-1- (2-thienyl)cyclohexanol;
4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl]-1-(3- thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
trans-4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-(2- thienyl)cyclohexanol;
cis-4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-(2- thienyl)cyclohexanol;
trans-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl) cyclohexanol;
cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl)cyclohexanol;
trans-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl)cyclohexanol;
cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexanol;
trans-1-(3-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl)cyclohexanol;
cis-1-(3-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexanol;
4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)-1-(2-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)-1-(3-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
trans-1-(4-Chlor phenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl)cyclohexanol;
cis-1-(4-Chlor phenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl)cyclohexanol;
1-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
1-Phenyl-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(2pyridinyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans);
trans-4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(3- pyridinyl)cyclohexanol;
cis-4-[3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(3- pyridinyl)cyclohexanol;
trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl)benzamid ;
trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl)-2- ethoxybenzamid ;
trans N-Methyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl)cyclohexyl]benzamid ;
trans 4-Chlor-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexy1]benzamid ;
trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl)-2- thiophen carboxamid ;
trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl]-3- thiophen carboxamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-3-thiophen carboxamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-3-pyridin carboxamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]cyclohexan carboxamid ;
trans 4-Methyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl)cyclohexyl]benzamid ;
cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl)cyclohexyl]benzamid ;
trans 4-Methyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis 4-Methyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis 4-Chlor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans 4-Chloro-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]acetamid ;
trans 3,4-Dichloro-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis 3,4-Dichlor -N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans-4-Chlor-N-[4-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzamid ;
trans N-[4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexyl]-3-thiophen carboxamid ;
trans 4-Methoxy-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-3-thiophen carboxamid ;
cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-2-furancarboxamid ;
cis 4-Methoxy-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl)cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
trans N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
trans N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)ethyl]cyclohexy]benzamid ;
trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid und
cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid .
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin bedeuten:
R -OR³ mit R³ gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
(C1-C6)Alkanoyl, unsubstituiertes Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,
unsubstituiertes Phenyl(C1-C6) alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist
-NR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (C3- C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,
Heteroaryl, bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5- Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen,
2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen,
2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen,
2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen,
Phenyl(C1-C6)alkyl, worin Phenyl durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thialkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl(C1-6)alkyl, worin das Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, (C1-C6)Alkanoyl, (C3-C7)Cycloalkanoyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkanoyl, unsubstituiertes oder phenylsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenylsubstituenten der angegebenen Definition genügen, Heteroaryl(C1-C6)alkanoyl oder Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, unsubstituiertes Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert wie zuvor definiert, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition genügt, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Ring der Formel:
mit p gleich 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 4 und R&sup6; gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl,
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht oder
worin R&sup6; der angegebenen Definition genügt, oder -NOR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander jeweils gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3- C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin substituiertes Phenyl der angegebenen Definition entspricht, (C1- C6)Alkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenylcarbonyl, worin substituiertes Phenyl der angegebenen Definition entspricht, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Sauerstoffatom und dem Stickstoffatom, an denen sie hängen, einen Ring der Formel :
mit q gleich einer ganzen Zahl von 2 bis 3 und R&sup6; in der zuvor angegebenen Definition;
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
R¹ Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, worin substituiertes Phenyl der angegebenen Definition genügt, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3- Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- und 5- Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1-4;
R²
worin R&sup7; für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, mit substituiertem Phenyl in der zuvor angegebenen Definition, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, steht und
der entsprechenden cis- und trans-Isomeren derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben, umfassend folgende Reaktionen:
a) im Falle, daß die Verbindungen der Formel Ia
in der bedeuten:
R -OH,
-NHR&sup4; mit R&sup4; gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl; (C3- C7)Cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; unsubstituiertem Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; (C1-C6)Alkanoyl; (C3-C7)Cycloalkanoyl; unsubstituiertem Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist, unsubstituiertem Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituent en , ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist;
NHOR&sup4;, worin R&sup4; Wasserstoff; (C1-C6)Alkyl; (C3- C7)Cycloalkyl; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; (C1-C6)Alkanoyl; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; unsubstituiertes Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist, darstellt;
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
R¹ unsubstiuiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
R²
worin R&sup7; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen,
genügen oder von deren entsprechenden cis- und trans-Isomeren
Umsetzen einer Verbindung der Formel II
worin bedeuten:
A O
N-R&sup4; mit R&sup4; in der zuvor angegebenen Definition oder
N-OR&sup4; mit R&sup4; in der zuvor angegebenen Definition und
worin R² und n die angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der Formel III
R¹-(CH&sub2;)m-M
III
worin M für Magnesium-Hal mit Hal gleich Halogen oder M für Lithiuin steht und R¹ und n die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia;
b) im Falle, daß die Verbindungen der Formel Ib
worin bedeuten:
Ra OR³ mit R³ gleich (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; oder unsubstituiertem Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1- C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1- C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist;
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
R¹ unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
worin R&sup7; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, darstellt; genügen
und von deren entsprechenden cis- und trans-Isomeren
Umsetzen einer Verbindung der Formel Ic:
worin R¹, m, n und R² die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel IV
R³-Hal
IV
worin Hal für Halogen steht und R³ die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der Formel Ib;
c) im Falle, daß die Verbindungen der Formel Id
worin bedeuten:
Rb -OR3a mit R3a gleich (C1-C6)Alkanyl; unsubstituiertem Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; oder unsubstituiertem Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist;
m 0 oder einer ganze Zahl von 1 bis 2;
R¹ unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituierte durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
worin R&sup7; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, darstellt; genügen
oder von deren entsprechenden cis- und trans- Isomeren
Umsetzen einer Verbindung der Formel Ic
worin R¹, m, n und R² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel V
R3a-Hal
V
worin Hal für Halogen steht und R3a die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der Formel Id;
d) im Falle, daß die Verbindungen der Formel Ie
worin bedeuten:
Rc NR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; und R&sup5;, unabhängig voneinander für Wasserstoff; (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3- C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituent(en), ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl in Form von 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1- C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3- Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; (C1- C6)Alkanoyl, unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; Heteroaryl(C1-C6)alkanoyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition entspricht; unsubstituiertes Phenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; oder Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Bedeutung entspricht, stehen oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Ring der Formel:
worin p = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R&sup6; ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (C3- C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl,
mit X gleich Sauerstoff oder Schwefel oder
mit R&sup6; in der zuvor angegebenen Bedeutung, oder -NOR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin Phenyl der angegebenen Bedeutung entspricht, (C1-C6)Alkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl(C1-C6)alkanoyl oder Phenylcarbonyl, worin Phenyl der angegebenen Definition entspricht, bedeuten oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Sauerstoffatom und dem Stickstoffatom, an denen sie hängen, einen Ring der Formel
worin q für eine ganze Zahl von 2 bis 3 steht und R&sup6; die angegebene Bedeutung besitzt;
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
R¹ unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen, 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
R²
worin R&sup7; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, darstellt; genügen
oder von deren entsprechenden cis- und trans- Isomeren
Umsetzen einer Verbindung der Formel VI
worin Rc, R² und n die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
R¹-(CH&sub2;)m-M
worin M für Magnesium-Hal mit Hal gleich Halogen oder M für Lithium steht und R¹ und m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der Formel Ie;
e) im Falle, daß die Verbindungen der Formel If
worin bedeuten:
n = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und
R²
worin R&sup7; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, darstellt; genügen
oder von deren entsprechenden cis- und trans- Isomeren
Umsetzen einer Verbindung der Formel IIb
worin R² und n die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Metallhydrid und einem Lösungsmittel oder alternativ Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zur Bildung eines etwa 1:1-Gemischs der cis- und trans-Isomeren einer Verbindung der Formel If, die gewünschtenfalls in üblicher bekannter Weise in die einzelnen cis- und trans-Isomeren aufgetrennt werden kann;
f) im Falle, daß die Verbindungen der Formel Ig
worin bedeuten:
R4a (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertes- Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition entspricht;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und
R²
worin R&sup7; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen,darstellt; genügen
oder von deren entsprechenden cis- und trans- Isomeren
Umsetzen einer Verbindung der Formel If
worin n und R² die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel XIX
R4a-CO-L
XIX
worin L Halogen oder eine Abgangsgruppe darstellt und R4a die angegebene Bedeutung besitzt,
in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der Formel Ig;
g) im Falle, daß die Verbindungen der Formel Ih
worin bedeuten:
R4a (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl (C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, worin Heteroaryl der angegebenen Bedeutung entspricht;
R5a (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, worin Heteroaryl der angegebenen Bedeutung entspricht;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
R²
worin R&sup7; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen,darstellt; genügen
oder von deren entsprechenden cis- und trans- Isomeren
Umsetzen einer Verbindung der Formel Ig
worin R4a, n und R² die angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der Formel XX
R5a-Hal
XX
worin Hal für Halogen steht und R5a die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Metallhydrids und eines Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der Formel 1h;
h) im Falle, daß die Verbindungen der Ii
worin bedeuten:
R4a (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, worin Heteroaryl der angegebenen Bedeutung entspricht;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
R²
worin R&sup7; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen, darstellt; genügen
und von deren entsprechenden cis- und trans-Isomeren
Umsetzen einer Verbindung der Formel Ig
worin R4a, n und R² die angegebene Bedeutung besitzen mit einer Verbindung der Formel XIX
R4a-CO-L
XIX
worin L für Halogen oder eine Abgangsgruppe steht und R4a die angegebene Bedeutung besitzt,
in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der Formel Ii;
i) im Falle, daß die Verbindungen der Formel Ij
worin bedeuten:
R5a (C1-C6)Alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl; (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyl; unsubstituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl, worin die Phenyleinheit durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist; Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, worin Heteroaryl der angegebenen Bedeutung entspricht;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
R²
worin R&sup7; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Thioalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1- C6)Alkoxy oder Halogen; 2-Pyrazinyl oder 2-Pyrazinyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen; 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, substituiert durch (C1-C6)Alkyl oder Halogen; genügen
und von deren entsprechenden cis- und trans-Isomeren
Umsetzen einer Verbindung der Formel IIc
worin Ab N-R5a ist und R5a, n und R² die angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Metallhydrids zum Bildung einer Verbindung der Formel Ij und gewünschtenfalls Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in üblicher bekannter Weise in ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz und gewünschtenfalls Umwandeln des entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes in üblicher bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin bedeuten:
R -OR³ mit R³ gleich Wasserstoff oder (C1- C6)Alkanoyl, -NR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; gleich Wasserstoff, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1- C6)Alkanoyl, unsubstituiertem oder substituiertem Phenylcarbonyl oder Phenyl(C1-C6)alkanoyl, worin Phenyl der angegebenen Bedeutung entspricht, oder Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Bedeutung entspricht, und R&sup5; gleich Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl; oder -NOR&sup4;R&sup5; mit R&sup4; oder R&sup5; gleich Wasserstoff und dem (jeweils) anderen Rest gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, worin die Phenylsubstituenten der angegebenen Definition genügen, oder (C1-C6) Alkanoyl;
m 0;
R¹ Wasserstoff, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch para-(C1-C6)Alkyl, para-(C1-C6)Alkoxy, para-(C1-C6)Thioalkoxy oder para-Halogen, 2-, 3- oder 4- Pyridinyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
R²
worin R&sup7; Phenyl, Phenyl, substituiert durch para-(C1- C6)Alkyl, para-(C1-C6)Alkoxy, para-(C1-C6)Thioalkoxy oder para-Halogen, 2-, 3-, 4-pyridinyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin bedeuten:
R -OH, -NR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; für Wasserstoff, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1- C6)Alkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenylcarbonyl, worin die Phenylsubstituenten der angegebenen Definition entsprechen, oder Heteroarylcarbonyl, worin Heteroaryl der angegebenen Definition entspricht, steht und R&sup5; Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; oder -NHOR&sup4; mit R&sup4; gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3- C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, worin die Phenylsubstituenten der angegebenen Definition genügen, oder (C1- C6) Alkanoyl;
m 0;
R¹ Wasserstoff, Phenyl, Phenyl, substituiert durch para-(C1-C6)Alkyl oder para-Halogen, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2- , 4- oder 5-Pyrimidinyl;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 und
R²
worin R&sup7; Wasserstoff, Phenyl, Phenyl, substituiert durch para-(C1-C6)Alkyl, para-Halogen, 2-, 3- oder 4- Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
4-[2-[4-(2- Pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl)-1-(2-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
cis-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(2- thienyl)cyclohexanol;
trans-4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(2- thienyl)cyclohexanol;
1-Phenyl-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
1-(2-Pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
1-(4-Fluor phenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
cis-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexanol;
trans-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexanol;
4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(2- thiazolyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
1-(3-Pyridinyl)-4-(2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl]ethyl]cyclohexanol;
cis-1-(3-Pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl]ethyl]cyclohexanol;
cis-4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]-1- (2-thienyl)cyclohexanol;
4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(3- thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
trans-4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1-(2- thienyl)cyclohexanol;
cis-4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1-(2-thienyl)cyclohexanol;
trans-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
trans-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
cis-1-(2-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol;
trans-1-(3-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
cis-1-(3-Pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol;
4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)-1-(2-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)-1-(3-thienyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
trans-1-(4-Chlor phenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
cis-1-(4-Chlor phenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexanol;
1-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
1-Phenyl-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(2- pyridinyl)cyclohexanol (Gemisch aus cis/trans)
trans-4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(3- pyridinyl)cyclohexanol;
cis-4-[3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(3- pyridinyl)cyclohexanol;
trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl)-2- methoxybenzamid ;
trans N-Methyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cyclohexyl]benzamide;
trans 4-Chlor-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl)-2- thiophen carboxamid ;
trans N-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl)-3- thiophen carboxamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-3-thiophen carboxamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]-3-pyridin carboxamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)cyclohexyl]cyclohexan carboxamid ;
trans 4-Methyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperaziny]cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans 4-Methyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis 4-Methyl-N-[4-[2-[-4-(2-pyridinyl)- 1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid;
cis 4-Chlor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid;
trans 4-Chlor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]acetamid ;
trans 3,4-Dichlor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-[ [4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis 3,4-Dichlor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans-4-Chlor -N-[4-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl]cyclohexyl]-4-fluor benzamid ;
trans N-[4-[[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)methyl]cyclohexyl)-3-thiophen carboxamid ;
trans 4-Methoxy-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-3-thiophen carboxamid ;
cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl]cyclohexyl]-2-furancarboxamid ;
Bis 4-Methoxy-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl)ethyl)cyclohexyl)benzamid ;
cis N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
cis N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
trans N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl]ethyl)cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
trans N-[4-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl]ethyl]cyclohexyl]benzamid ;
trans N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid ;
und cis N-[4-[2-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl]cyclohexyl]-2-thiophen carboxamid .
9. Arzneimittelzubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 8 in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
10. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung zur Behandlung von Psychosen, Depression, Bluthochdruck, übermäßigem Milchfluß, Ausbleiben der Regel, Menstruationsstörungen, sexueller Fehlfunktion, Parkinson'scher Krankheit oder Huntington chorea.
11. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung zur Behandlung von Schizophrenie.
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