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DE69004151T2 - FR115224 enthaltende Zusammensetzung für eine parenterale Verabreichung. - Google Patents

FR115224 enthaltende Zusammensetzung für eine parenterale Verabreichung.

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DE69004151T2
DE69004151T2 DE90110339T DE69004151T DE69004151T2 DE 69004151 T2 DE69004151 T2 DE 69004151T2 DE 90110339 T DE90110339 T DE 90110339T DE 69004151 T DE69004151 T DE 69004151T DE 69004151 T2 DE69004151 T2 DE 69004151T2
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Description

  • Die gegenwärtige Erfindung betrifft Cyclodextrin-enthaltende Präparate für die parenterale Verabreichung und spezieller Substanz FR115224 und Cyclodextrin enthaltende Präparate für die parenterale Verabreichung. Die Präparate werden im medizinischen Bereich verwendet.
  • Es ist bekannt, daß Cyclodextrin eine sogenannte Einschlußverbindung bildet, in der ein Arzneistoffmolekül eingeschlossen ist, um die Löslichkeit eines kaum wasserlöslichen Arzneistoffs zu erhöhen.
  • Es wurde z.B. berichtet, daß Cinnarizin, ein kaum wasserlöslicher Cerebro-Vasodilator, eine Einschlußverbindung mit β-Cyclodextrin bildet, wodurch seine Wasserlöslichkeit bei 20ºC um ca. den Faktor fünf erhöht werden kann. [Chemical & Parmaceutical Bulletin, 32 (10), 4179-4184 (1984)].
  • Die in der folgenden chemischen Struktur gezeigte Substanz FR115224
  • ist ein cyclisches Peptid mit einem Molekulargewicht von 1041 und hat eine antiallergische Aktivität.
  • Diese Substanz FR115224 hat ein hohes Molekulargewicht, so daß sie durch die Verdauungsorgane nur schwer absorbiert wird, wenn sie oral gegeben wird.
  • Daher ist parenterale Verabreichung so wie peroculare oder pernasale Gabe oder Inhalation denkbar, aber wegen der schlechten Wasserlöslichkeit hat Substanz FR115224 eine schlechte Absorbierbarkeit und beeinhaltet daher das Problem, daß ein ausreichender pharmazeutischer Effekt nicht erwartet werden kann.
  • Um die Löslichkeit von Substanz FR115224 in Wasser zu erhöhen, haben die gegenwärtigen Erfinder Untersuchungen mit verschiedenen solubilisierenden Mitteln durchgeführt und als Ergebnis gefunden, daß, wenn Cyclodextrin als solubilisierendes Mittel verwendet wird, die Löslichkeit von Substanz FR115224 in Wasser signifikant erhöht werden kann, obwohl Substanz FR115224 keine Einschlußverbindung mit Cyclodextrin bildet, weil das Molekulargewicht der Substanz FR115224 hoch ist.
  • Darüberhinaus wurde ein Substanz FR115224 und Cyclodextrin umfassendes Präparat für parenterale Gabe hergestellt und in vivo verabreicht. Es wurde gefunden, daß die Absorbierbarkeit von Substanz FR115224 im Präparat signifikant erhöht werden kann im Vergleich zu einer paranteralen Verabreichung, in der kein Cyclodextrin formuliert ist. Die gegenwartige Erfindung wurde so fertiggestellt.
  • Erfindungsgemaße Päparate für parenterale Gabe sind für antiallergisch Behandlung geeignete Präparate, z.B. Augentropfen, Nasentropfen, Injektion, Inhalationszusammensetzung (z.B. Aerosol, pulverförmige Inhalationszusammensetzung, flüssige Inhalationszusammensetzung, usw.), Salbe oder Creme.
  • Beispiele für erfindungsgemäß anwendbare Cyclodextrine schließen α-Cycylodextrin, β-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, γ- Cyclodextrin und Dimethyl-β-cyclodextrin ein. Von diesen sind β- Cyclodextrin und Hydroxypropyl-β-cyclodextrin besonders bevorzugt, weil die Löslichkeit von Substanz FR115224 in Wasser besonders stark erhöht werden kann.
  • Der Cyclodextrin-Gehalt im erfindungsgemäßen parenteralen Präparat ist nicht speziell beschrankt, aber eine 0.5 bis 20-fache Menge der im Präparat enthaltenen Menge an Substanz FR115224 zeigt einen ausreichenden solubilisiernden Effekt.
  • Als nächstes wird im folgenden ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen parenteralen Präparats beschrieben.
  • Zur Herstellung eines wässrigen Präparats so wie Augentropfen, Nasentropfen oder Injektion wird Substanz FR115224 zu gereinigtem oder destilliertem Wasser zur Injektion gegeben, und Cyclodextrin wird der Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde zum Lösen von Substanz FR115224 gerührt
  • Falls notwendig und erwünscht, können üblicherweise verwendete Additive wie ein isotonisches Mittel (z.B. Natriumchlorid), ein pufferndes Mittel (z.B. Borsäure, Natriummonohydrogenphosphat oder Natriumdihydrogenphosphat), ein Konservierungsmittel (z.B. Benzalkoniumchlorid), ein Verdicker (z.B. Carboxyvinylpolymer) ebenfalls der Mischung zugesetzt werden.
  • Zur Herstellung eines Aerosols werden Substanz FR115224 und Cyclodextrin jeweils auf übliche Art fein vermahlen, bevorzugt in 5 um oder weniger; falls notwendig und erwünscht, wird den Pulvern ein Dispergiermittel zugesetzt und die Mischung unter Kühlen in einen Sprühbehälter gefüllt, zusammen mit einem Treibmittel zur Aerosolherstellung. In diesem Fall können Substanz FR115224 und Cyclodextrin in einer Mischung eines organischen Lösungsmittels (z.B. Ethanol) und Wasser gelöst werden. Das Lösungsmittel wird durch Erhitzen bei vermindertem Druck verdampft, und die resultierende Mischung von Substanz FR115224 und Cyclodextrin kann für den Gebrauch ebenfalls fein verteilt werden.
  • Bevorzugte Beispiele für das Dispergiermittel sind nichtionische oberflächenaktive Mittel, die kommerziell unter den Warenzeichen Span 80 und Span 85 erhältlich sind, amphotere oberflächenaktive Mittel wie Sojabohnenlecithin; naturliche Alkohole wie Oleylalkohol.
  • Bevorzugte Beispiele für das Treibmittel sind CFC (Fluorchlorkohlenwasserstoff, Chlorfluorkohlenstoff) 11, CFC 12, CFC 114, die fluorchlorierte niedrige Alkane sind, und Mischungen daraus.
  • Bei den Inhalationszusammensetzungen kann eine flussige Inhalationszusammensetzung in einer ähnlichen Art hergestellt werden wie im oben beschriebenen Fall der Herstellung wässriger Präparate wie Augentropfen. Ähnliche additive wie die oben beschriebenen werden der Inhalationszusammensetzung zugesetzt, falls notwendig und erwünscht. Die flüssige Inhalationszusammensetzung wird unter Verwendung einer Ausrüstung für die Inhalation wie Nebuliser (Warenzeichen) verabreicht.
  • Die pulverförmige Inhalationszusammensetzung kann hergestellt werden durch Mischung, falls notwendig und erwünscht, eines Trägers wie Lactose mit der feinen Pulvermischung oder den jeweiligen feinen Pulvern von Substanz FR115224 und Cyclodextrin, die auf dieselbe Art wie bei der oben beschriebenen Aerosol-Mischung hergestellt wurden. Die pulverförmige Inhalationsmischung wird verabreicht unter Verwendung einer Ausrüstung für die Inhalation so wie Spinhaler (Warenzeichen).
  • Die Salbe und die Creme wird durch Zufügen von Substanz FR115224 und Cyclodextrin zu einer durch Erhitzen geschmolzenen Basis (z.B. weiße Vaseline oder flüssiges Paraffin) und, falls gewünscht, Beimischen üblicher additive wie eines Konservierungsmittels, eines Antioxdans, eines Stabilisators, eines Feuchtigkeitsspenders, und eines pH-kontrolliernden Mittels zu der Mischung hergestellt.
  • Die Effekte der gegenwärtigen Erfindung sind unter Bezug auf die folgenden Testergebnisse erklärt.
    • Löslichkeitstest Methode
  • Substanz FR115224 (125 mg) wurde jeweils in 13 Probenflaschen gefüllt, und destilliertes Wasser (2.5 ml) wurde dazugegeben.
  • Dann wurden α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-β- cyclodextrin oder γ-Cyclodextrin in jede der Probenflaschen in Mengen von jeweils 0.4 mg (Cyclodextringehalt: 0.16 % m/v), 2.5 mg (Cyclodextringehalt: 1 % m/v) oder 12.5 mg (Cyclodextringehalt: 5 % m/v) gegeben. Kein Cyclodextrin wurde in eine als Kontrolle bezeichnete Probenflasche gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 12 Stunden wurde die Konzentration von Substanz F115224 zur Bestimmung der Löslichkeit von Substanz FR115224 in jeder wässrigen Phase gemessen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Ergebnisse Tabelle 1 Löslichkeit von Substanz FR115224 (% m/v) Zugesetzte Menge Cyclodextrin (% m/v) α-Cyclodextrin β-cyclodextrin Hydroxypropyl β-cyclodextrin γ-Cyclodextrin
  • Aus den Ergebnissen geht hervor, daß Cyclodextrin die Löslichkeit von Substanz FR115224 in Wasser signifikant erhöht.
    • Bioverfügbarkeits-Test Methode
  • Männliche SD-Stamm-Ratten (Gewicht 250 bis 300 g) im alter von 7 bis 8 Wochen wurden am Rücken fixiert. Nach Etheranästhesie wurde der Vorderhals zur Freilegung der Luftröhre inzisiert. Dann wurde ein Loch zwischen den Thyroid-Knorpelringen der Rattenluftröhre gebildet.
  • Eine Sprühdüse wurde auf der in nachfolgenden Beispielen 1 und 2 und Referenzbeispiel 1 beschriebenen Aerosol-Zusammensetzung angebracht. Nach einer Leerinjektion wurde die Düse in einer Tiefe von 5 bis 7 mm in die Luftröhre eingeführt, und Substanz FR115224 wurde in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht der Ratte eingedüst. Blut wurde 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der Verabreichung aus dem Herzen entnommen. Plasma wurde durch Zentrifugation fraktioniert, und die Konzentration von Substanz FR115224 im Plasma wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeits- Chromatographie gemessen.
  • AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) zwischen 0 und 24 Stunden wurde mit der Trapezoid-Methode bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Ergebnisse Tabelle 2 Konzentration von Substanz FR115224 im Plasma (ug/ml) Präparat Beispiel Referenzbeispiel (gezeigt als Durchschnittswert von 3 Messungen)
  • Die Testergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Aerosolzusammensetzung eine bemerkenswert gute Absorption von Substanz FR115224 in der Lunge bietet, verglichen mit der Aerosolzusammensetzung aus Referenzbeispiel 1, in der kein Cyclodextrin zugesetzt wurde.
    • Referenzbeispiel 1
  • Nachdem Substanz FR115224 (0.1 g) und Sojabohnenlecithin (0.2 g) in einen Aerosolbehälter eingewogen worden waren, wurde eine mit einer Methanol-Trockeneis-Mischung gekühlte CFC-Mischung (CFC 12 : CFC 11 : CFC 114 = 65 : 17.5 17.5) zur Mischung gegeben. Dann wurde ein Ventil auf dem Behälter angebracht. Nachdem die Temperatur auf Raumtemperatur gekommen war, wurde die Mischung zur Herstellung einer Aerosolzusammensetzung mit der folgenden Zusammensetzung durch Ultraschallwellen dispergiert. Substanz FR115224 Sojabohnenlecithin CFC-Mischung
    • [Beispiele]
  • Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.
    • Beispiel 1
  • Substanz FR115224 (2 g) und β-Cyclodextrin (14 g) wurden in 50 %- iger Ethanollösung gelöst (1 Liter). Das Lösungsmittel wurde mit einem Rotationsverdampfer auf einem Wasserbad bei 40 bis 50 ºC unter reduziertem Druck entfernt Nachdem die resultierende Mischung grob in einem Mörser unter einem Stickstoff-Strom gemahlen worden war, wurden die Fulver mit einer Jet-Mühle (Modell TJ-60) zu einer Fartikelgröße von 5 m oder weniger gemahlen Die so erhaltene Mischung (0.8 g) von Substanz FR115224 und β- Cyclodextrin und Sojabohnenlecithin (0.2 g) wurden in einen Aerosol-Behälter eingewogen, und eine mit einer Methanol- Trockeneis-Mischung gekühlte CFC-Mischung (CFC 12 : CFC 11 : CFC 114 = 65 : 17.5 : 17.5) wurde der Mischung zugesetzt. Dann wurde ein Ventil auf dem Behälter angebracht. Nachdem die Temperatur auf Raumtemperatur gekommen war, wurde die Mischung mit Ultraschall- Wellen zur Herstellung einer Substanz FR115224 und β-Cyclodextrin im Verhältnis 1 : 7 umfassenden Aerosol-Zusammensetzung dispergiert, die die folgende Zusammensetzung hatte. Substanz FR115224 β-Cyclodextrin Sojabohnenlecithin CFC-Mischung
    • Beispiel 2
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Substanz FR115224 und b-Cyclodextrin im Verhältnis 1 : 1 umfassende Aerosol- Zusammensetzung mit der folgenden Zusammensetzung erhalten. Substanz FR115224 β-Cyclodextrin Sojabohnenlecithin CFC-Mischung
    • Beispiel 3
  • Substanz FR115224, β-Cyclodextrin, Benzalkoniumchlorid, wasserfreies Natriumdihydrogenphosphat, wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat und Natriumchlorid wurden zu sterilem gereinigtem Wasser gegeben. Die Mischung wurde gerührt und zur Herstellung von Augentropfen mit folgender Zusammensetzung gelöst. Substanz FR115224 β-Cyclodextrin Benzalkoniumchlorid wasserfreies Natriumdihydrogenphosphat wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat Natriumchlorid steriles gereinigtes Wasser
    • Beispiel 4
  • Substanz FR115224, β-Cyclodextrin, Methyl-p-oxybenzoat und Ethyl- p-oxybenzoat wurden zu gereinigtem Wasser gegeben. Die Mischung wurde gerührt und zur Herstellung von Nasentropfen mit folgender Zusammensetzung gelöst. Substanz FR115224 β-Cyclodextrin Methyl-p-oxybenzoat Ethyl-p-oxybenzoat gereinigtes Wasser
    • Beispiel 5
  • Substanz FR115224, β-Cyclodextrin und Benzalkoniumchlorid wurden zu gereinigtem Wasser gegeben. Die Mischung wurde gerührt und unter Bildung einer flüssigen Inhalations-Zusammensetzung mit der folgenden Zusammensetzung gelöst. Substanz FR115224 β-Cyclodextrin Benzalkoniumchlorid gereinigtes Wasser
    • Beispiel 6
  • Substanz FR115224 und β-Cyclodextrin werden jeweils mit einer Jet- Muhle (hergestellt von Fuji Industry Co., Ltd.) zu einer Fartikelgröße von 5 um oder weniger gemahlen und dann zur Herstellung einer pulverförmigen Inhalations-Zusammensetzung der folgenden Zusammensetzung mit Lactose gemischt. Substanz FR115224 (Partikelgröße: 5 m oder weniger) β-Cyclodextrin Lactose
    • Beispiel 7
  • Substanz FR115224, α-Cyclodextrin, Propylenglykol und Methyl-p- oxybenzoat wurden zu gereinigtem Wasser gegeben. Die Mischung wurde zum Auflösen auf 70 ºC erhitzt.
  • Stearylalkohol, Polyoxyethylen-gehärtetes Castor-Öl, Glycerinmonostearat und Propyl-p-oxybenzoat wurden zu weißer Vaseline gegeben. Die Mischung wurde zum Auflösen auf 70 ºC erhitzt.
  • Die oben beschriebenen Komponenten der wässrigen Phase und die Komponenten der öligen Phase wurden gemischt und unter Erhitzen (70 ºC) gerührt zur Herstellung einer Cremezusammensetzung mit folgender Zusammensetzung. Substanz FR115224 α-Cyclodextrin weiße Vaseline Stearylalkohol Propylenglykol Polyoxyethylen-gehärtetes Castor-Öl Glycerinmonostearat Methyl-p-oxybenzoat Propyl-p-oxybenzoat gereinigtes Wasser
    • Beispiel 8
  • Substanz FR115224 und α-Cyclodextrin wurden zu Propylenglykol gegeben. Die Mischung wurde zum Auflösen auf 70 ºC erhitzt. Die resultierende Mischung wurde zu einer auf 70 ºC erhitzten Mischung aus weißem Wachs, flüssigem Paraffin und weißer Vaseline gegeben und mit dieser vermischt zur Herstellung einer Salbe mit folgender Zusammensetzung. Substanz FR115224 α-Cyclodextrin weißes Wachs flüssiges Paraffin weiße Vaseline Propylenglykol

Claims (7)

1. Ein Präparat fur die parenterale Verabreichung, umfassend Substanz FR115224 und Cyclodextrin.
2. Ein Fräparat für die parenterale Verabreichung nach Anspruch 1, worin das Cyclodextrin β-Cyclodextrin ist.
3. Ein Präparat für die parenterale Verabreichung nach Anspruch 1 oder 2, das eine Inhalationszusammensetzung ist.
4. Verwendung von Substanz FR115224 für die Herstellung eines Medikaments für die parenterale Verabreichung, enthaltend Substanz FR115224 und Cyclodextrin.
5. Verfahren für die Herstellung eines Medikaments für dieparenterale Verabreichung, dadurch charakterisiert daß Substanz FR115224 und Cyclodextrin sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche, im wesentlichen ungiftige Träger oder Vehikel gemischt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch charakterisiert, daß Substanz FR115224 und Cyclodextrin in einem inerten Lösungsmittel gelöst werden, das Lösungsmittel verdampft wird, und das resultierende Pulver zu einer Aerosol-Zusammensetzung formuliert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch charakterisiert, daß das aus der Verdampfung des Lösungsmittels resultierende Pulver schließlich zu einer Partikelgröße von weniger als 5 um gemahlen wird.
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