DE69003213T2

DE69003213T2 - Imidazol-Derivate als Histamin-H3-Agonisten.

Info

Publication number: DE69003213T2
Application number: DE90307998T
Authority: DE
Inventors: William Howson
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1989-07-25
Filing date: 1990-07-20
Publication date: 1994-01-05
Anticipated expiration: 2010-07-21
Also published as: GB8916947D0; EP0420396B1; DE69003213D1; EP0420396A2; US5047418A; JPH0358924A; EP0420396A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Imidazolderivaten für die Herstellung von Medikamenten mit Histamin H&sub3;-Agonist-Wirksamkeit.
Histamin, eine physiologisch wirksame, in Säugern endogene Verbindung, übt seine Wirkung durch die Wechselwirkung mit bestimmten, als Rezeptoren bezeichneten Stellen aus. Ein Rezeptortyp ist als Histamin H&sub1;-Rezeptor bekannt (Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966)), und die durch diese Rezeptoren vermittelten Histaminwirkungen werden durch H&sub1;-Antagonisten, wie Mepyramin, blockiert. Ein zweiter Rezeptortyp ist als Histamin H&sub2;-Rezeptor bekannt (Black et al., Nature 1972, 236, 385), der durch Mepyramin nicht blockiert wird, jedoch durch H&sub2;-Antagonisten, wie Burimamid oder Cimetidin. Ein dritter, als Histamin H&sub3;-Rezeptor bekanntor Rezeptortyp, der durch H&sub3;-Agonisten, wie (R)-α-Methylhistamin, stimuliert und durch H&sub3;-Antagonisten, wie Thioperamid, blockiert wird, wurde erst kürzlich identifiziert (z.B. Arrang et al., Nature 1987, 327, 117 und Van der Werf et al., (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10, 159).
US-A-3759944 offenbart Isothioharnstoffderivate, von denen beschrieben ist, daß sie an den Histaminrezeptoren anders als am H&sub1;-Rezeptor wirken, und bei der Inhibierung bestimmter Histaminwirkungen von Nutzen sind, die durch H&sub1;-Antagonisten nicht inhibiert werden. Ein besonderer beschriebener Isothioharnstoff ist S-[2-(4(5)-Imidazolyl)ethyl]isothioharnstoffdihydrobromid oder -dihydrochlorid. Diese Verbindung ist ebenfalls in US-A-3954982 offenbart, worin sie als H&sub2;-Antagonist beschrieben ist. Die wichtigste Verwendbarkeit eines H&sub2;-Antagonisten liegt in der Behandlung van Zwölffingerdarm-, Magen-, periodisch wiederkehrenden und Stomageschwüren und durch Rückfluß bedingter Speiseröhrenentzündung.
US-A-3891764 offenbart Amidinderivate als Histamin H&sub2;- Antagonisten. Eine besondere beschriebene Verbindung ist 4- (4(5)-Imidazolyl)butyramidindihydrochlorid.
Es wurde nun entdeckt, daß die vorstehend genannten Imidazolverbindungen hochwirksame, selektive Histamin H&sub3;-Agonisten sind.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (1):
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei der Rest X CH&sub2; oder S bedeutet, für die Herstellung eines Medikaments mit Histamin H&sub3;-Agonist-Wirksamkeit bereit.
Besondere Verbindungen der Formel (1) sind S-[2-(4(5)- Imidazolyl)ethyl]isothioharnstoff oder 4-(4(5)-Imidazolyl)butyramidin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Diese Verbindungen können mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Malein-, Milch-, Ascorbin-, Fumar-, Oxal-, Methansulfon- und Ethansulfonsäure pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze bilden.
Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Behandlung von Menschen und anderen Säugern wird sie üblicherweise gemäß pharmazeutischer Standardverfahren als Arzneimittel formuliert.
Die Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können in üblicher Art und Weise, zum Beispiel oral, sublingual, parenteral, perkutan, rektal, durch Inhalation oder durch bukkale Verabreichung verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die bei oraler Gabe oder durch bukkale Verabreichung wirksam sind, können geeigneterweise in Dosierungsformen, wie Flüssigkeiten, Sirupen, Tabletten, Kapseln und Pastillen, formuliert werden. Eine orale flüssige Formulierung besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacksstoff oder farbgebenden Stoff. Liegt die Zusammensetzung in Form einer Tablette vor, kann ein beliebiger routinemäßig für die Herstellung fester Formulierungen verwendeter, pharmazeutischer Träger verwendet werden. Beispiele dieser Träger umfassen Magnesiumstearat, Stärke, Cellulose, Lactose und Saccharose. Liegt die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vor, ist eine beliebige übliche Einkapselung geeignet, zum Beispiel unter Verwendung des vorstehend erwähnten Trägers in einer Gelatinekapsel mit harter Hülle. Liegt die Zusammensetzung in Form einer Gelatinekapsel mit weicher Hülle vor, kann ein beliebiger pharmazeutischer Träger, der routinemäßig für die Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, zum Beispiel wäßrige Gummiarten, Cellulosen, Silikate oder Öle, in Betracht gezogen werden und in eine Gelatinekapsel mit weicher Hülle eingeschlossen werden.
Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des Salzes in einem sterilen, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl oder ein lösungsvermittelndes Mittel, zum Beispiel Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Cyclodextrin, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl, enthält.
Eine typische Formulierung für Suppositorien umfaßt eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das bei der Verabreichung in dieser Art und Weise wirksam ist, mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, zum Beispiel polymeren Glykolen, Gelatinearten, Kakaobutter oder anderen niedrig schmelzenden pflanzlichen Wachsen oder Fetten oder ihren synthetischen Analoga.
Typische perkutane Formulierungen umfassen einen herkömmlichen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, zum Beispiel eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste, oder liegen in Form eines medizinischen Pflasters, Heftpflasters oder einer Membran vor.
Typische Zusammensetzungen für die Inhalation liegen in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vor, die in Form eines Aerosols unter Verwendung eines herkömmlichen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, verabreicht werden können, oder in Form eines Pulvers zur Insufflation vorliegen.
Die Zusammensetzung liegt bevorzugt in einer Einheitsdosierungsform, zum Beispiel einer Tablette, Kapsel, oder einer abgemessenen Aerosoldosis vor, so daß sich der Patient selbst eine Einzeldosis verabreichen kann.
Jede Dosierungseinheit für die orale Verabreichung enthält geeigneterweise 0,1 mg bis 50 mg und bevorzugt 1 mg bis 25 mg, und jede Dosierungseinheit für die parenterale Verabreichung enthält geeigneterweise 0,1 mg bis 25 mg einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das als freie Base berechnet ist.
Das tägliche Dosierungschema für die orale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,1 mg bis 200 mg, bevorzugt 1 mg bis 100 mg, einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das als die freie Base berechnet ist. Das tägliche Dosierungschema für die parenterale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,1 mg bis 100 mg, zum Beispiel etwa 1 mg bis 40 mg, einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das als die freie Base berechnet ist. Der Wirkstoff kann nach Bedarf, zum Beispiel 1 bis 4 mal pro Tag, oder durch Infusion verabreicht werden. Für die Verabreichung durch Inhalation werden die Dosierungen durch ein Ventil kontrolliert, werden nach Bedarf verabreicht und liegen für einen Erwachsenen geeigneterweise im Bereich von 0,1-5,0 mg einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Die Verbindungen dieser Erfindung können zusammen mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, zum Beispiel in Kombination, gleichzeitig oder nacheinander, verabreicht werden. Geeigneterweise werden die Verbindungen dieser Erfindung und der andere Wirkstoff oder die Wirkstoffe in einem Arzneimittel formuliert. Beispiele von Verbindungen, die mit den Verbindungen der Formel (1) in Arzneimitteln enthalten sein können, sind H&sub1;-Antagonisten, wie Mepyramin, H&sub2;-Antagonisten, wie Cimetidin oder Ranitidin, Phosphodiesteraseinhibitoren, wie Theophyllin oder Aminophyllin, Bronchodilatatoren, wie sympathikomimetische Amine, zum Beispiel Isoprenalin, Isoetharin, Salbutamol, Phenylephrin oder Ephedrin, oder antiallergische Mittel, wie Dinatriumcromoglycat.
Die Histamin H&sub3;-Agonist-Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (1) wurde durch ein ähnliches Verfahren, wie das von Trzeciakowski (1987), J. Pharmacol. Exp. Ther., 243, 874-880 beschriebene, beurteilt. Die Inhibierung der elektrisch hervorgerufenen Zuckungsantworten des Ileums von Meerschweinchen durch Histamin H&sub3;-Rezeptoragonisten wurde durch die aufeinanderfolgende Zugabe abgestufter Konzentrationen der Verbindung (in Volumina von 25 ul oder 79 ul) zu dem Organbad untersucht. Jede Konzentration des Agonisten wurde aus dem Bad ausgewaschen, wenn die Antwort das Gleichgewicht erreicht hatte. Zwischen jeder Zugabe der Verbindung lag eine Zeitdauer von vier Minuten. Die Konzentration der Verbindung, die eine 50 %ige Inhibierung der Zuckungsantwort erzeugte, wird als EC&sub5;&sub0; (nM) angegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: Verbindung der Formel (1) (R)-α-Methylhistamin
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (1) am Histamin H&sub1;- oder H&sub2;-Rezeptor wurde im wesentlichen beurteilt wie von Parsons et al., Agents and Actions, 1976, 7(1), 31 beschrieben. Die Verbindung der Formel (1), in der der Rest X S ist, zeigte im Bereich von 5 × 10&supmin;&sup5; M bis 10&supmin;&sup4; M auf das Atrium von Meerschweinchen Histamin H&sub2;-Agonist-Wirksamkeit, während die entsprechende Verbindung, in der der Rest X CH&sub2; ist, bis zu 10&supmin;&sup5; M keine Histamin H&sub2;-Agonist-Wirksamkeit aufwies.
Die am Atrium von Meerschweinchen erhaltenen Ergebnisse zeigen eine schwache Histamin H&sub2;-Antagonist-Wirksamkeit: Verbindung der Formel (1)
Die Verbindung der Formel (1), in der der Rest X S ist, zeigte im Bereich von 10&supmin;&sup4; bis 10&supmin;³ M am Ileum von Meerschweinchen eine Histamin H&sub1;-Agonist-Wirksamkeit, während die entsprechende Verbindung, in der der Rest X CH&sub2; ist, bis zu 10&supmin;&sup5; M keine Histamin H&sub1;-Agonist-Wirksamkeit aufwies.
Die Verbindung der Formel (1), in der der Rest X CH&sub2; ist, zeigte bis zu 10&supmin;&sup5; M keine Histamin H&sub1;-Antagonist-Wirksamkeit am Ileum von Meerschweinchen.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Formel (1) hoch wirksame, selektive Histamin H&sub3;-Agonisten sind, die am Histamin H&sub3;-Rezeptor etwa 10 000 mal wirksamer als entweder am Histamin H&sub1;- oder H&sub2;-Rezeptor sind.
Man nimmt an, daß die Histamin H&sub3;-Rezeptor-Agonisten die Synthese und Freisetzung von Neurotransmittern, wie Histamin, hemmen und daher wahrscheinlich die Freisetzung des Neurotransmitters im Verdauungstrakt und im Nervensystem, kardiovaskulären System und Immunsystem herabsetzen. Sie können wahrscheinlich als Beruhigungsmittel, schlafregulierendes Mittel, Krampfmittel, Regulator der hypothalamisch-hypophysären Sekretion, Antidepressivum und als Modulator des zerebralen Kreislaufs verwendet werden. Die Modifikation der Freisetzung der Botenstoffe der Immunantworten moduliert wahrscheinlich das Immunsystem.
Man nimmt an, daß die Verbindungen der Formel (1) besonders bei der Behandlung allergischer Erkrankungen, wie allergischem Asthma, Heuschnupfen oder Nesselsucht, oder bei der Behandlung gastrointestinaler Motilitätsstörungen, wie dem irritablen Darmsyndrom, nützlich sind. Die Verwendung der Histamin H&sub1;- oder H&sub2;-Antagonisten allein oder in Kombination gilt als nicht wirksam. Die Histamin H&sub1;- oder H&sub2;-Agonisten sind für diese Krankheitszustände kontraindiziert.
Das folgende Beispiel dient zur Veranschaulichung eines Arzneirnittels dieser Erfindung.

Beispiel 1

Ein Arzneimittel für die orale Verabreichung, enthaltend: 4-(4-(5)-Imidazolyl)butyramidin A Dibasisches Calciumphosphatdihydrat Erprobtes, farbgebendes Mittel Polyvinylpyrrolidon Mikrokristalline Cellulose Maisstärke B Natriumglykolat Magnesiumstearat
wird durch das Vermischen der Bestandteile A (wobei, wenn erwünscht, dibasisches Calciumphosphatdihydrat durch Lactose oder mikrokristalline Cellulose ersetzt ist), die Zugabe einer konzentrierten Polyvinylpyrrolidonlösung und Granulieren, Trocknen und Sieben der getrockneten Granulate, die Zugabe der Bestandteile B zu den getrockneten Granulaten und das Pressen des Gemisches zu Tabletten mit 10 mg, 25 mg oder 50 mg der freien Base hergestellt.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (1)

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei der Rest X CH&sub2; oder S bedeutet, für die Herstellung eines Medikaments mit Histamin H&sub3;-Agonist-Wirksamkeit.

2. Verwendung einer Verbindung der Formel (1)

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei der Rest X CH&sub2; oder S bedeutet, für die Herstellung eines Medikainents zur Behandlung allergischer Erkrankungen.

3. Verwendung einer Verbindung der Formel (1)

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei der Rest X CH&sub2; oder S bedeutet, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung gastrointestinaler Motilitätsstörungen.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindung der Formel (1) S-[2-(4(5)-Imidazolyl)ethyl]- isothioharnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung der Formel (1) 4-(4(5)-Imidazolyl)butyramidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.