DE69002474T2

DE69002474T2 - Carboxyalkyl-ether von 2-Amino-7-hydroxytetralin.

Info

Publication number: DE69002474T2
Application number: DE90400405T
Authority: DE
Inventors: Roberto Cecchi; Umberto Guzzi
Original assignee: Elf Sanofi SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1989-02-14
Filing date: 1990-02-14
Publication date: 1994-03-10
Anticipated expiration: 2010-02-15
Also published as: EP0383686A1; AU642402B2; AU4978690A; PT93126B; DE69002474D1; ZA901121B; IE61811B1; PT93126A; CA2009992A1; FR2643076B1; IE900509L; EP0383686B1; ATE92470T1; ES2060079T3; FR2643076A1; JPH0314548A; NZ232543A; DK0383686T3; JP2852681B2

Description

Die Erfindung betrifft Carboxyalkylether des 2-Amino-7- hydroxytetralins, ein Verfahren sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Ausgangsprodukte für die Herstellung pharinakologischer Wirkstoffe sowie die so erhaltenen neuen 7-substituierten Phenylethanolaminotetraline, die eine spasmolytische Wirksamkeit besitzen.
Die Erfindung betrifft insbesondere gemäß einem ihrer Aspekte Carboxyalkylether des 2-Amino-7-hydroxytetralins der Formel I,
in der bedeuten:
- Alk geradkettiges oder verzweigtes C&sub3;&submin;&sub5;-Alkylen und
- R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
sowie ihre Salze.
Die Gruppe Alk bedeutet insbesondere
(a) eine Gruppe
wobei bedeuten:
R1 Ethyl, Propyl oder Butyl;
R2 bis R7 entweder sämtlich Wasserstoff oder eine der Gruppen R2 bis R7 Methyl oder Ethyl und die übrigen Wasserstoff oder zwei der Gruppen R2 bis R7 Methyl und die übrigen wasserstoff;
R'2 bis R'9 sämtlich Wasserstoff oder eine der Gruppen R'2 bis R'9 Methyl und die übrigen wasserstoff;
(b) eine Gruppe
wobei bedeuten:
R10 und R11 unabhängig Methyl oder Ethyl, wobei R11 auch Propyl bedeuten kann, wenn R10 Methyl ist;
(c) eine Gruppe
wobei bedeuten:
eine der Gruppen R12 und R13 Wasserstoff und die andere Methyl, Ethyl oder Propyl oder eine der Gruppen R12 und R13 Methyl und die andere Methyl oder Ethyl.
Die neuen Verbindungen eignen sich als Ausgangsprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit, insbesondere von 7-substituierten Phenylethanolaminotetralinen, die spasmolytische Wirksamkeit besitzen.
In der vorliegenden Beschreibung wird unter der Bezeichnung "Tetralin" 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin verstanden, wobei die Bezeichnung "2-Tetralon" das entsprechende 2-oxo-Derivat bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können nach folgendem Verfahren hergestellt werden, das einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellt; es ist gekennzeichnt durch
(A) Carb(alk)oxyalkylierung eines N-geschiitzten 2-Amino-7-hydroxytetralins der Formel II,
in der R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, die durch katalytische Hydrierung oder saure Hydrolyse unter milden Bedingungen abgespalten werden kann, entweder mit einer Verbindung der Formel IIIa,
Hal-Alk¹-COOR (IIIa),
in der bedeuten:
R dasselbe wie oben definiert,
Hai ein Atom Chlor, Brom oder Jod
und
Alk¹ eine Alkylengruppe wie oben unter (a) definiert,
in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels
oder mit einer Verbindung der Formel IIIb,
worin R10 und R11 die oben unter (b) angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart einer starken Base
sowie gegebenenfalls anschließende Umsetzung der so erhaltenen Verbindung mit Thionylchlorid in einem geeignet ausgewählten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol
oder mit ener Verbindung der Formel IIIc,
worin R wie oben definiert ist und R12 und R13 die oben unter (c) angegebene Bedeutung besitzen,
gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines quaternären Ammoniumhydroxids,
unter Erhalt eines N-geschützten 2-Amino-7-hydroxytetralins der Formel IV,
in der Alk, R und R' die oben definierte Bedeutung besitzen, und
(B) Abspaltung der N-Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung oder saure Hydrolyse unter milden Bedingungen sowie, gegebenenfalls nach Verseifung der niederen Carbalkoxygruppe zu einer Carboxygruppe, Isolierung der Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Salzes
und gegebenenfalls Umwandlung-in eines ihrer Salze.
Unter der Bezeichnung "Carb(alk)oxyalkylierung" wird allgemein die Kondensationsreaktion zwischen einer phenolischen Hydroxygruppe und einem zur Veretherung dieser Hydroxygruppe befähigten Reaktanten mit einer durch eine Carb(alk)oxy-Gruppe, beispielsweise Carboxy oder Carbalkoxy, substituierten Alkylgruppe verstanden, wobei unter "Carbalkoxy" eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy) carbonyl-Gruppe verstanden wird.
Bevorzugte N-Schutzgruppen sind t-Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl, allgemein in der Peptidchemie verwendete N-Schutzgruppen sowie Benzyl, Benzhydryl und Trityl, die am Phenylkern unsubstituiert oder mit einer Methoxygruppe substituiert sein können.
Als Verbindungen der Formel IIIa werden bevorzugt Bromalkylalkanoate eingesetzt. Die Umsetzung des N-geschützten 2-Amino-7-hydroxytetralins II mit der Verbindung IIIa wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Ethylacetat oder Tetrahydrofuran, durchgeführt, wobei ein herkömmliches basisches Kondensationsmittel, wie ein Alkalicarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat, verwendet wird.
Die Verbindung der Formel IIIb wird, wie in J. Am. Chem. Soc. 70 (1948) 1153-1158 beschrieben ist, eingesetzt, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der Alk eine Gruppe -C(R10R11)- bedeutet. In diesem Fall wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorgenommen, wobei die Verbindung der Formel I ggfs. durch Behandlung der so erhaltenen Säure mit Thionylchlorid in einem geeignet gewählten Alkanol in Form des Esters erhalten wird.
Die Umsetzung des N-geschützten 2-Amino-7-hydroxytetralins II mit dem Acrylsäurederivat der Formel IIIc kann sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit eines inerten, apolaren organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Ethylether oder Methylenchlorid, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann gewünschtenfalls durch kleine Mengen eines quaternären Ammoniumhydroxids, beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxid, katalysiert werden. Um die Addition des Acrylats an die Bindung zwischen der Aminogruppe und dem Tetralin zu vermeiden, wenn eine Verbindung der Formel IIIc eingesetzt wird, wird die Aminogruppe des Reaktionspartners II vorzugsweise durch eine BOC-Gruppe oder eine leicht abspaltbare Gruppe vom Urethantyp geschützt.
Der so erhaltene Carboxyalkylether des N-geschützten 2-Amino-7-hydroxytetralins IV wird nach herkömmlichen Verfahren isoliert, ggfs. in Form eines seiner Salze, worauf die N-Schutzgruppen abgespalten werden.
Die Abspaltung der N-Schutzgruppen geschieht durch katalytische Hydrierung oder saure Hydrolyse unter milden Bedingungen nach aus der Literatur gut bekannten Verfahren. Die Gruppe BOC wird insbesondere unter sauren Bedingungen durch Einwirkung von Trifluoressigsäure abgespalten. Die übrigen oben angegebenen Schutzgruppen werden sämtlich durch katalytische Hydrierung abgespalten, wobei vorzugsweise Palladium-Kohle als Katalysator verwendet wird. Die Schutzgruppen Trityl und Methoxytrityl können ferner auch durch saure Hydrolyse unter milden Bedingungen abgespalten werden, beispielsweise mit 50 %iger Ameisensäure oder gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können vor oder nach der Abspaltung der Aminoschutzgruppe verseift werden, um die entsprechende Carboxygruppe freizusetzen.
Die Verbindungen I werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert, vorzugsweise in Form eines ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, die eine günstige Abtrennung oder Kristallisation der Verbindungen erlauben, beispielsweise in Form der Salze mit Pikrinsäure, Oxalsäure oder einer optisch aktiven Säure, beispielsweise einer Mandelsäure oder einer C amph ersulfonsäure, oder mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch akzeptable Salze bilden, beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Methylsulfat, Maleat, Fumarat oder Naphthalinsulfonat.
Die Base kann durch Neutralisation freigesetzt und mit Säuren in ein anderes Additionssalz umgewandelt werden oder, wenn R Wasserstoff bedeutet, in ein Metallsalz, insbesondere ein Alkalisälz wie das Natriumsalz,umgewandelt werden, wobei herkömmliche Verfahren angewandt werden können.
Das N-geschützte 2-Amino-7-hydroxytetralin der Formel II wird entweder aus 2-Amino-7-hydroxytetralin der Formel IIa
oder direkt aus 7-Methoxy-2-tetralon der Formel V
ohne Durchlaufen der Stufe des 2-Amino-7-hydroxytetralins IIa hergestellt.
Das 2-Amino-7-hydroxytetralin IIa kann-aus dem entsprechenden Methoxytetralon der Formel V durch Umsetzung mit Benzylamin, Reduktion des erhaltenen Benzylimins mit Natriumborhydrid, Debenzylierung durch katalytische Hydrierung und Demethylierung mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure nach dem nachstehenden Schema 1 hergestellt werden: Schema 1 Benzylamin
Die Umsetzung der Verbindung V mit Benzylamin wird nach herkömmlichen Verfahren zur Herstellung Schiffscher Basen in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure vorgenommen, wobei die so erhaltene Verbindung VI ohne Isolierung und Reinigung mit Natriumborhydrid reduziert werden kann. Durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Palladium- Kohle, wird das 2-Amino-7-methoxytetralin VIIa erhalten, das durch Erhitzen in 48 %iger Bromwasserstoffsäure 2-Amino-7-hydroxytetralin IIa in Form des Hydrobromids liefert, das dann durch Neutralisation in die freie Base umgewandelt wird.
In der ersten Stufe des obigen Schemas 1 kann das Benzylamin durch Tritylamin oder Benzhydrylamin ersetzt werden, wobei diese drei Verbindungen auch am Phenylkern mit einer Methoxygruppe substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formeln II, IIa, VII und VIIa weisen ein Asymmetriezentrum an dem an die Aminogruppe gebundenen C-Atom auf. Die Herstellung von Additionssalzen dieser Verbindungen mit einer chiralen organischen Säure, vorzugsweise einer optisch aktiven Mandelsäure, der sich eine fraktionierte Kristallisation anschließt, eröffnet den Zugang zu Produkten, die an einem der beiden Enantiomeren angereichert sind, woraus durch anschließende Racematspaltung die beiden optisch aktiven Formen erhalten werden können. Die Racematspaltung dieser Verbindungen kann auch nach besonderen chromatographischen Verfahren durchgeführt werden.
Die Anbringung der N-Schutzgruppen R' erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der Formel IIa mit einem zum Schutz von Aminogruppen geeigneten Reagens, wie beispielsweise von M. Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons 1976, Seiten 18-49 und Kapitel 3 bis 6, beschrieben ist.
Die Gruppe BOC kann beispielsweise durch Umsetzung mit Di-t-butyldicarbonat in einem basischen Milieu eingeführt werden. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann nach dem von E.G. Horning, Organic Synthesis, Bd. III, John Wiley & Sons, New York, 1955, Seite 167 beschriebenen allgemeinen Verfahren eingeführt werden.
So kann beispielsweise zur Herstellung der Verbindungen I so verfahren werden, daß die Aminogruppe des 2-Amino-7- hydroxytetralins IIa durch Umsetzung des 2-Amino-7- hydroxytetralins IIa mit Di-t-butyldicarbonat in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethylformamid, mit einer BOC-Gruppe geschtitzt wird, worauf das erhaltene Produkt unter den oben genannten Bedingungen mit einer Verbindung der Formel IIIa, IIIb oder IIIc umgesetzt wird, woran sich die Abspaltung der Aminoschutzgruppe BOG mit Trifluoressigsäure anschließt. Diese Verfahrensweise entspricht dem nachstehenden Schema 2: Schema 2
Die Freisetzung des. Amins I durch Abspaltung der N-Schutzgruppe BOC bringt keine Modifizierung bei der niederen Garbalkoxygruppe oder hinsichtlich der sterischen Konfiguration mit sich.
Die Erzeugung der N-geschützten Verbindung kann auch ausgehend von 7-Methoxy-2-tetralon V vorgenommen werden, wobei mit einem unter Benzylamin, Benzhydrylamin und Tritylamin, die unsubstituiert oder am Phenylkern mit einer Methoxygruppe substituiert sein können, ausgewählten Amin eine Schiffsche Base erzeugt wird, wonach eine Reduktion mit Natriumborhydrid vorgenommen wird.
So können beispielsweise die Verbindungen der Formel I, in der Alk eine wie oben unter (a) oder (b) definierte Alkylengruppe darstellt, geeigneterweise aus einem 2-Benzylamino-7-methoxytetralin der Formel VII (Schema 1) durch Demethylierung mit Bromwasserstoffsäure, Umsetzung des entsprechenden Phenols mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb unter den oben angegebenen Bedingungen und anschließende Debenzylierung nach dem nachstehenden Schema 3 hergestellt werden: Schema 3
In dem oben angegebenen Schema 2 kann die Gruppe BOC durch Benzyloxycarbonyl oder eine beliebige andere Schutzgruppe, wie oben definiert, ersetzt werden. Im Schema 3 kann die Benzylgruppe am Phenylkern mit einer Methoxygruppe substituiert sein oder durch eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe, die unsubstituiert ist oder am Phenylkern mit einer Methoxygruppe substituiert ist, ersetzt werden. Die Schutzgruppenabspaltung geschieht wie oben angegeben.
Die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I werden nach bekannten Verfahren hergestellt, und zwar entweder aus der optisch aktiven Verbindung IIa nach Schema 2 oder gemäß Schema 3 nach Racematspaltung der Verbindung VII oder ihres Derivats mit Benzhydryl oder Trityl, die ggfs. methoxyliert sein können, oder durch Racematspaltung der Verbindung I, die beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, vorzugsweise optisch aktiver Mandelsäure, vorgenommen wird.
Die Carboxyalkylether von N-geschütztem 2-Amino-7-hydroxytetralin und ihre Salze sind neue Verbindungen und stellen Schlüsselzwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen I dar; diese Verbindungen IV, die in racemischer Form oder in Form ihrer getrennten Stereoisomeren vorliegen können, entsprechen einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Die Carboxyalkylether des 2-Amino-7-hydroxytetralins der Formel I sowie ihre Salze stellen Verbindungen dar, die sich als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen eignen. Sie können beispielsweise zur Herstellung von Phenylethanolaminotetralinen herangezogen werden, die eine selektive agonistische Wirksamkeit gegenüber β-adrenergen Rezeptoren des Gastrointestinaltrakts aufweisen und zur Herstellung spasmolytischer Arzneimittel vorgesehen sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft nach einem weiteren Aspekt die Verwendung der 2-Arnino-7-hydroxytetralin-carboxyalkylether der Formel I zur Herstellung entsprechender Phenylethanolaminotetraline der Formel XII,
in der X Wasserstoff, ein Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet
und
Alk und R wie oben definiert sind,
sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Die Herstellung der Verbindungen XII kann vorgenommen werden durch Umsetzung der Verbindungen I entweder mit einem Styroloxid der Formel XIII,
in der X die oben definierte Bedeutung besitzt,
wobei das Styrolepoxid in räcemischer oder optisch aktiver Form vorliegen kann,
oder mit einem funktionellen Derivat einer Mandelsäure der Formel XIV
in der X die oben definierte Bedeutung besitzt,
und
anschließende Reduktion der Garbonsäureamidgruppe des so erhaltenen Mandelamids der Formel XV,
in der X, Alk und R die oben definierte Bedeutung besitzen,
zu einer Methylengruppe, wobei die Mandelsäure XIV in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen kann; die so erhaltenen Verbindungen werden ggfs. in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit den Styroloxiden XIII kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines polaren Lösungsmittels, sowie ggfs. in Gegenwart einer äquimolaren Menge N-Trimethylsilylacetamid zur Kontrolle der Epoxid-Ringöffnung durchgeführt werden.
Die Umsetzung, die-allgemein nach einigen Stunden vollständig ist, normalerweise nach 6 bis 24 h, kann bei Umgebungstemperatur oder, was bevorzugt ist, zur Beschleunigung des Reaktionsablaufs bei einer höheren Temperatur, allgemein bei 50 bis 90 ºC, durchgeführt werden.
Als funktionelle Derivate der Mandelsäure XIV können das Ghlorid, das Anhydrid, gemischte Anhydride, aktivierte Ester oder die in geeigneter Weise beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid oder Benzotriazolyl-N- oxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) aktivierte freie Säure verwendet werden. Vorzugsweise wird eine mit einem Kondensationsmittel wie BOP aktivierte Mandelsäure eingesetzt.
Die Umsetzung des funktionellen Derivats der Mandelsäure XIV mit einer Verbindung der Formel I wird allgemein in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt, ggfs. in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Triethylamin.
Das so erhaltene Mandelamid XV wird dann durch Einwirkung von Diboran oder eines Diboran freisetzenden Reaktanten, wie des Komplexes zwischen dem Boran und Dimethylsulfid, der allgemein als "Boran-Methylsulfid" bezeichnet wird, reduziert werden, wobei die Amidogruppe in eine Methylenaminogruppe umgewandelt und die angestrebte Verbindung der Formel XII erhalten wird. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Unabhängig vom angewandten Syntheseverfahren wird die angestrebte Verbindung der Formel XII nach bekannten Verfahren isoliert und gereinigt.
Die Verbindungen der Formel XII besitzen an den Kohlenstoffatomen, die in der oben angegebenen Formel durch Sternchen markiert sind, zwei Asymmetriezentren. Bei der Herstellung dieser Verbindungen werden, wenn von einem der Enantiomeren I und einem der Enantiomeren XIII oder XIV ausgegangen wird, die reinen Stereoisomeren der Verbindungen XII erhalten. Die betreffende Umsetzung erfolgt stereokonservativ, wobei die absolute Konfiguration an den beiden chiralen Kohlenstoffatomen der Substrate I, XIII und XIV, die nach den vorliegenden Regeln (R,S) bezeichnet wird, im Endprodukt XII beibehalten ist.
Unter Verwendung eines Ausgangsprodukts in racemischer Form wird ein Gemisch der beiden Diastereomeren erhalten, während durch Verwendung der beiden Reaktanten in racemischer Form ein Gemisch der vier Stereoisomeren erhalten wird. Durch fraktionierte Kristallisation der Diastereomeren oder Chromatographie des Gemisches können Produkte erhalten werden, die an einem der beiden möglichen Diastereomeren oder sogar an den reinen Stereoisomeren angereichert sind.
Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel XII, in der X, Alk und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sowie die Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren in sämtlichen Mengenverhältnissen stellen entsprechend einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel XII umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel XII, in der X und R wie oben definiert sind und Alk eine Gruppe -C(R10R11)- oder eine Gruppe Alk¹ darstellt, worin R10, R11 und Alk¹ wie oben definiert sind, und zwar in Form von reinen Enantiomeren oder von Gemischen von Enantiomeren oder Diastereomeren in allen Mengenverhältnissen, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
Eine noch bevorzugtere Gruppe von Verbindungen der Formel XII umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel XII, in der X und R wie oben definiert sind und Alk eine Gruppe -C(R10R11)- darstellt, wobei R10 und R11 Methyl bedeuten, und zwar in Form von reinen Enantiomeren oder Gemischen von Enantiomeren oder Diastereomeren in sämtlichen Mengenverhältnissen,sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen säuren.
Die Verbindungen der Formel XII erwiesen sich hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als Agonisten gegenüber β-adrenergen Rezeptoren und/oder hinsichtlich ihrer Selektivität im Gastrointestinaltrakt als wirksamer als die entsprechende in 7-Stellung des Tetralingerüsts mit einer Ethoxycarbonylmethoxygruppe substituierte Verbindung, die in EP-A- 211 721 beschrieben ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel XII zeigen eine erhebliche Wirksamkeit auf die Darmmotilität und lassen sich als Spasmolytika günstig einsetzen. Die Toxizität der Verbindungen XII und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze ist sehr gering und erlaubt ihren Einsatz als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel XII je nach Darreichungsweise, Art der Behandlung, die kurativ oder prophylaktisch sein kann, dem Alter der zu behandelnden Person und der Schwere der Erkrankung in Dosen von 0,01 bis 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel XII werden allgemein in Dosiereinheiten von 0,1 bis 150 mg und vorzugsweise 1 bis 50 mg ein- bis fünfmal täglich verabreicht.
Diese Dosiereinheiten werden vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff der Formel XII in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger vorliegt.
Ein zusätzlicher, spezieller Gegenstand der vorliegenden Erfindung bezieht sich entsprechend auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Behandlung gastrointestinaler Störungen geeignet sind, die mit einer Kontraktion der glatten Muskulator einhergehen; diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten als Wirkstoff eine Verbindung der Formel XII oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, transdermalen oder rektalen Verabreichung formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, wobei übliche Bestandteile und Hilfsstoffe verwendet werden können, wie dies auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technik geläufig ist.
Die folgenden Beispielen erläutern die Erfindung, ohne einschränkend zu sein.

Präparation I

2-Amino-7-hydroxytetralin-hydrobromid

(a) Ein Gemisch von 8 g 7-Methoxy-2-tetralon, 4,8 g Benzylamin, 150 ml wasserfreiem Toluol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Dann wird das als Rückstand erhaltene Öl zur Trockne eingedampft und mit 100 ml Methanol wieder aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird vorsichtig bei 0 bis 5 ºC mit 8,5 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur belassen und anschließend mit 50 ml Wasser versetzt und weitere 30 min gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser und 10 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung wieder aufgenommen. Nach Extraktion mit 200 ml Ethylacetat wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein dunkelgefärbtes Öl, das durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Ethylacetat/Methanol-Gemischs 95/5 als Elutionsmittel gereinigt wird. Die erhaltene Base wird durch Lösen in 40 ml Isopropanol und Zusatz von mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Man erhält so 11,4 g 2-Benzylamino-7-methoxytetralin-hydrochlorid; F. 265-267 ºC (unter Zersetzung).
(b) Das obige Produkt wird in Lösung in 200 ml Methanol und 100 ml Wasser in Gegenwart von 1,2 g 10 %iger Palladium-Kohle bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 45 bis 50 ºC hydriert. Nach 4 h wird filtriert und zur Trockne eingedampft, worauf zweimal mit absolutem Ethanol wieder aufgenommen und anschließend zur Trockne eingedampft wird. Man erhält einen weißen Feststoff, der in 70 ml Isopropanol in der Wärme wieder aufgenommen wird. Nach Abkühlen tritt ein Fällungsprodukt bei der erhaltenen Suspension auf, das 7,8 g 2-Amino-7-methoxytetralin-hydrochlorid liefert; F. 214-216 ºC.
(c) 6,6 g des obigen Produkts werden in 80 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure suspendiert. Das Gemisch wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird in absolutem Ethanol wieder aufgenommen und zweimal zur Trockne eingedampft. Man erhält so ein Öl, das in 20 ml Isopropanol in der Wärme gelöst wird. Durch Zusatz von 30 ml Ethylether zu der Lösung werden 6,8 g 2-Amino- 7-hydroxytetralin-hydrobromid in kristalliner Form erhalten; F. 171-173 ºC.

Präparation II

(R)-2-Amino-7-hydroxytetralin-monohydrat.

Eine Lösung von 50 g roher 2-Amino-7-methoxytetralin-Base, die aus dem entsprechenden Hydrochlorid (Präparation I (b)) durch Neutralisation mit 10 %igem Natriumhydroxid, Extraktion mit Ethylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels erhalten wurde, in 550 ml absolutem Ethanol wird mit einer Lösung von 43 g (+)-Mandelsäure in 550 ml absolutem Ethanol versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und zweimal aus absolutem Ethanol kristallisiert, wobei jeweils das auskristallisierte Produkt nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur gewonnen wird. Man erhält so 34,2 g (74 %) des reinen Salzes der (+)-Mandelsäure mit (+)-2-Amino-7-methoxytetralin; F. 190-192 ºC.
Die Mutterlaugen dieser ersten Kristallisation werden abgetrennt und für die unten erläuterte Präparation III verwendet. 34 g des so erhaltenen Salzes werden in 300 ml Wasser suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Base wird mit Ethylacetat extrahiert, worauf zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in 260 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure wieder aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird 3 h am Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 70 ml Wasser wieder aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht, über Nacht gekühlt gehalten und dann filtriert. Man erhält 17 g (R)-2-Amino-7-hydroxytetralin in Form des Monohydrats; F. 143-144 ºC; [α]20D = +85,1º (Methanol; c = 0,5 %).
Das Hydrochlorid dieses Produkts besitzt einen spezifischen Drehwert, welcher dem in der Literatur angegebenen Wert entspricht (Molecular Pharmacology 22 (1982) 281-289).

Präparation III

(S)-2-Amino-7-hydroxytetralin-monohydrat

Die Mutterlaugen der ersten Kristallisation des Produkts der Präparation II, die das Salz der (+)-Mandelsäure mit (-)-2-Amino-7-methoxytetralin enthalten, werden zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 300 ml Wasser suspendiert; die Lösung wird mit 1 N Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Base wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem in Präparation II beschriebenen Verfahrensweise und unter Verwendung der so erhaltenen Base sowie von (-)-Mandelsäure als Ausgangsverbindungen erhält man das Salz der (-)-Mandelsäure mit (-)-2-Amino- 7-methoxytetralin (F. 189-191 ºC), das nach Neutralisation und Demethylierung mit HBr 17 g (S)-2-kmino-7-hydroxytetralin in Form des Monohydrats ergibt; F. 143-144 ºC, [α]20D = -86,9º (Methanol; c = 0,5 %).
Das Hydrochlorid dieser Verbindung besitzt einen spezifischen Drehwert, der dem in der Literatur angegebenen Wert entspricht (Molecular Pharmacology 22 (1982) 281-289).

Präparation IV

2-Benzylamino-7-hydroxytetralin.

25 g 2-Benzylamino-7-methoxytetralin-hydrochlorid (Präparation I (a)) werden unter Rühren in 215 ml einer 33 %igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure sowie in Gegenwart von 36 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand zweimal mit 100 ml absolutem Ethanol wieder aufgenommen, wobei jeweils getrocknet wird. Das so erhaltene Produkt wird mit 150 ml Aceton verrieben; nach Abfiltrieren erhält man 25,3 g 2-Benzylamino- 7-hydrotetralin-hydrobromid; F. 198-200 ºC. Das Salz wird in 1300 ml warmem Wasser gelöst; nach dem Abkühlen wird konzentriertes Ammoniumhydroxid zugesetzt. Die Base wird mit Ethylacetat extrahiert; nach dem Trocknen wird ein Feststoff erhalten, der aus 250 ml Toluol kristallisiert wird. Man erhält 14 g 2-Benzylamino-7-hydroxytetralin in Form der Base; F. 161-163 ºC.

Präparation V

(S)-2-Benzylamino-7-methoxytetralin-hydrochlorid.

Eine Lösung von 44 g 2-Benzylamino-7-methbxytetralin-Base (Präparation I (a)) in 140 ml absolutem Ethanol wird mit einer Lösung von 24,5 g (-)-Mandelsäure in 150 ml absolutem Ethanol versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird filtriert und gewaschen. Nach zweimaligem Kristallisieren aus 250 ml absolutem Ethanol erhält man 33 g des reinen Salzes der (-)-Mandelsäure mit (-)-2-Benzylamino-7-methoxytetralin; F. 155-157 ºC; [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= -316 ºC (Methanol; c = 1 %).
Die Mutterlaugen dieser ersten Kristallisation werden abgetrennt und für die nachstehend erläuterte Präparation VII verwendet.
30 g des so erhaltenen Salzes werden in 400 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung mit 32 %igem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht wird. Nach Extraktion der Base mit Ethylacetat wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 20 g eines Öls erhalten, das in Isopropanol gelöst wird. Nach Zusatz einer gesättigten Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Isopropanol wird ein Produkt erhalten, das nach Filtration getrocknet wird. Man erhält 22 g Produkt, das zweimal aus einem Methanol/Wasser-Gemisch (1:1) kristallisiert wird, wobei das (S)-2-Benzylamino-7- methoxytetralin-hydrochlorid erhalten wird; F. 287-290 ºC, [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= -231º (Methanol, c = 1 %).
Die absolute Konfiguration dieser Verbindung (S) wurde durch Abtrennung der N-Benzylgruppe und Vergleich des spezifischen Drehwerts des erhaltenen Produkts mit dem aus der Literatur bekannten Wert zugeordnet.

Präparation VI

(S)-2-Benzylamino-7-hydroxytetralin-hydrobromid.

Eine Lösung von 15 g (S)-2-Benzylamino-7-methoxytetralin- hydrochlorid in 100 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure und 100 ml einer 33 %igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird unter Rühren 3 h am Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird dreimal mit absolutem Ethanol wieder aufgenommen, wobei die Lösung jeweils zur Trockne eingedampft wird. Der ölige Rückstand wird in warmem Aceton gelöst und daraus. kristallisiert. Nach Abfiitrieren und Waschen mit Aceton sowie anschließend mit Ethylether wird getrocknet. Man erhält 17 g (S)-2-Benzylamino-7-hydroxyrtetralin-hydrobromid; F. 198-202 ºC; [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= -201,7º (Methanol; c = 1 %).

Präparation VII

(R)-2-Benzylamino-7-methoxytetralin-hydrochlorid

Die Mutterlaugen der ersten Kristallisation des Salzes der (-)-Mandelsäure mit (-)-2-Benzylamino-7-methoxytetralin (Präparation V) werden zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 400 ml Wasser suspendiert, worauf die Lösung mit 32 %igem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht wird. Die Base wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Ethanol gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 12,5 g (+)-Mandelsäure in 75 ml absolutem Ethanol zugesetzt. Nach Belassen über Nacht bei Raumtemperatur wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und dreimal aus absolutem Ethanol kristallisiert. Man erhält 24 g des Additionssalzes von (+)-Mandelsäure mit (+)-2-Benzylamino-7-methoxytetralin; F. 152-154 ºC [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= +309º (Methanol; c = 1 %).
20 g des so erhaltenen Salzes werden in 300 ml Wasser gelöst; die wäßrige Lösung wird mit 32 %igem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Die Base wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird in Isopropanol gelöst; nach Zusatz von mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol wird das (R)-2-Benzylamino-7-methoxytetralin hydrochlorid durch Filtration gewonnen.
Das so erhaltene Produkt wird getrocknet und zweimal aus einem Methanol/Wasser-Gemisch (1:1) kristallisiert; F. 278-282 ºC; [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= +229,9º (Methanol; c = 1 %).

Präparation VIII

(R)-2-Benzylamino-7-hydroxytetralin-hydrobromid.

15 g (R)-2-Benzylamino-7-methoxytetralin-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 100 ml einer 33 %igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und 100 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure gelöst; die so erhaltene Lösung wird unter Rühren 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand dreimal in absolutem Ethanol wieder aufgenommen, wobei jeweils getrocknet wird. Der Rückstand wird in warmem Aceton gelöst und kristallisieren gelassen. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen, mit Aceton sowie mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält dabei 15,5 g (R)-2- Benzylamino-7-hydroxytetralin-hydrobromid; F. 198-202 ºC; [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= +198,4 º (Methanol; c = 1 %).

Beispiel 1

2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylpentan-5-yloxy)-tetralin- hydrochlorid

8 g 2-Benzylamino-7-hydroxytetralin-Base (Präparation IV) und 1,7 g 55 %iges Natriumhydrid werden in 250 ml Toluol 30 min unter einem Stickstoffstrom auf 70 0G erhitzt. Nach Abkühlenlassen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wird tropfenweise ein Gemisch von 10,5 g Ethyl-6-bromhexanoat und 0,5 g Tetrabutylammoniumbromid in 200 ml Toluol zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 8 h am Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser zugegeben, worauf die organische Phase abgetrennt wird. Nach Waschen mit einer 3 N Natriumhydroxidlösung wird getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wird in Isopropanol gelöst. Nach Zusatz einer mit gasförmigem Ghlorwasserstoff gesättigten Isopropanollösung werden 8,9 g 2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylpentan-5-yloxy)-tetralin-hydrochlorid erhalten; F. 140-142 ºC (8,9 g).

Beispiel 2

2-Amino-7-(ethoxycarbonylpentan-5-yloxy)-tetralin- hydrochlorid

Eine Lösung von 8,9 g 2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylpentan-5-yloxy)-tetralin-hydrochlorid (Beispiel 1) in 150 ml 95 %igem Ethanol wird bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 60 ºC unter Verwendung von 1 g 10 %iger Palladium-Kohle als Katalysator hydriert. Nach 3 h wird filtriert; das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in 100 ml absolutem Ethanol wieder aufgenommen, wobei jeweils getrocknet wird. Das erhaltene Produkt wird in 100 ml Aceton verrieben; nach Filtration wird aus 50 mi Isopropanol kristallisiert. Man erhält 5,5 g 2-Amino-7-(ethoxycarbonylpentan-5-yloxy)- tetralin-hydrochlorid; F. 114-117 ºC.

Beispiel 3

2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylpropan-3-yloxy)-tetralin- hydrochlorid

15 g 2-Benzylamino-7-hydroxytetralin-Base (Präparation IV) und 2,8 g 95 %iges Natriumhydrid werden in 400 ml Toluol 30 min unter einem Stickstoffstrom auf 70 ºC erhitzt. Dann werden bei Raumtemperatur 9,2 ml Ethyl-4-brombutyrat in 200 ml Toluol und 0,5 g Tetrabutylammonium-bromid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 8 h auf 90 ºC erhitzt und danach abgekühlt und zweimal mit 100 ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit einem Gemisch von 0,1 N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird in 100 ml Isopropanol gelöst, worauf nach Zusatz von Aktivkohle filtriert wird. Die Lösung wird mit Isopropanol, das mit gasförmigem Clorwasserstoff gesättigt ist, angesäuert; man erhält 14 g 2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylpropan-3-yloxy)-tetralin-hydrochlorid; F. 175-177 ºC (14 g).

Beispiel 4

2-Amino-7-(ethoxycarbonylpropan-3-yloxy)-tetralin- hydrochlorid

Eine Lösung von 14 g 2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylpropan-3-yloxy)-tetralin-hydrochlorid (Beispiel 3) in 250 ml 95 %igem Ethanol und 10 ml Wasser wird unter Verwendung von 2 g 10 %iger Palladium-Kohle als Katalysator bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 60 ºC hydriert. Nach 5 h wird filtriert; das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit absolutem Ethanol wieder aufgenommen, wobei jeweils getrocknet wird. Das erhaltene Produkt wird in Aceton verrieben; nach Filtration und Kristallisieren aus Isopropanol werden 8,8 g 2-Amino-7-(ethoxycarbonylpropan-3-yloxy)-tetralin-hydrochlorid erhalten; F. 134-136 ºC.

Beispiel 5

2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-tetralin- hydrochlorid

Eine Lösung von 10 g 2-Benzylamino-7-hydroxytetralin-Base (Präparation IV) und 1,6 g 80 %igem Natriumhydrid in 140 ml Dimethylsulfoxid wird unter einem Stickstoffstrom 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 10,45 g Ethyl-5-bromvalerat und einer katalytischen Menge Kaliumiodid versetzt. Man beläßt unter Rühren 17 h bei Raumtemperatur und versetzt dann mit 400 ml eines Wasser/Eis-Gemischs, worauf mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit einer 2 N Natriumhydroxidlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit Isopropanol versetzt, das mit gasförmigem Ghlorwasserstoff gesättigt ist. Nach Kristallisation aus 100 ml isopropanol werden 10,7 g 2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-tetralin-hydrochlorid erhalten; F. 154-156 ºC.

Beispiel 6

2-Amino-7-(ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-tetralin-hydrochlorid

Eine Lösung von 10,7 g 2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-tetralin-hydrochlorid (Beispiel 5) in 250 ml 95 %igem Ethanol und 25 ml Wasser wird unter Verwendung von 1,2 g 10 %iger Palladium-Kohle als Katalysator bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 60 ºC hydriert. Nach 6 h wird filtriert; das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit absolutem Ethanol wieder aufgenommen, wobei jeweils getrocknet wird. Das erhaltene Produkt wird in Ethylether verrieben und filtriert. Nach Kristallisation aus Isopropanol werden 8 g 2-Amino-7-(ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)- tetralin-hydrochlorid erhalten; F. 131-133 ºC.

Beispiel 7

2-Benzylamino-7-(2-carboxypropan-2-yloxy)-tetralin und 2-Benzylamino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-tetralin- oxalat

Eine Lösung von 19 g 2-Benzylamino-7-hydroxytetralin-Base (Präparation IV) und 26,6 g 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2- propanol in 500 inl Aceton wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf 15 ºC werden 10,9 g Kaliumhydroxid zugegeben, wonach 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach zwei weiteren Zugaben von Kaliumhydroxid (10,9 g + 10,9 g) wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck und Zusatz von 250 ml Wasser/Eis-Gemisch, Waschen mit Ethylether und Zugabe von Aktivkohle wird filtriert, worauf mit Salzsäure bis auf pH 5 bis. 6 angesäuert wird. 14 g 2-Benzylamino-7-(2-carboxypropan-2-yloxy)-tetralin werden durch Filtration gewonnen. Das so erhaltene Produkt wird mit 3,6 ml Thionylchlorid in 100 ml absolutem Ethanol 4 h am Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck und Zusatz eines Wasser/Eis-Gemischs wird die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen und Filtration wird zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene Base wird in Aceton gelöst, worauf Oxalsäure zugesetzt wird. Nach Kristallisieren des Niederschlags aus 180 ml 95 %igem Ethanol werden 11,3 g 2-Benzylamino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-tetralin-oxalat erhalten; F. 174-176 ºC.
Eine Probe des wie oben beschrieben erhaltenen 2-Benzylamino-7-(2-carboxypropan-2-yloxy)-tetralins wird mit Wasser gewaschen, in Aceton verrieben und getrocknet; F. 240-242 ºC.
Durch Hydrierung dieser Verbindung nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird das entsprechende, von Schutzgruppen befreite Produkt, 2-Amino-7-(2-carboxypropan-2-yloxy)- tetralin, erhalten.

Beispiel 8

2-Amino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-tetralin- oxalat

Eine Lösung von 9,1 g 2-Benzylamino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-tetralin-Base (Beispiel 7) in 100 ml 95 %igem Ethanol und 4 ml Salzsäure wird unter Verwendung von 1 g 10 %iger Palladium-Kohle als Katalysator bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 60 ºC hydriert. Nach 4 h wird abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird mehrmals in absolutem Ethanol wieder aufgenommen, wobei jeweils getrocknet wird. Der Rückstand wird in verdünnter Ammoniaklösung gelöst. Nach Extraktion mit Ethylether, Abtrennung und Trocknung wird filtriert und zur Trocknung eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Methylenchlorid/Ethanol-Gemischs (8:2) als Elutionsmittel wird das so erhaltene Produkt in Oxalsäure enthaltendem Aceton gelöst. Nach Kristallisieren aus 10 ml Aceton werden 0,66 g 2-Amino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-tetralin-oxalat erhalten; F. 140-142 ºC.

Beispiel 9

(S)-2-Benzylamino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)- hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das im wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 7 entsprach, wobei jedoch von der (S)-2-Benzylamino-7- hydroxytetralin-Base ausgegangen wurde (hergestellt aus dem entsprechenden, in Präparation VII beschriebenen Hydrobromid durch Lösen dieser Verbindung in Wasser, Zusatz einer konzentrierten Lösung von Ammoniumhydroxid zum Alkalischmachen der Lösung, Extraktion der freien Base mit Ethylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels). Am Ende dieses Verfahrens wird die erhaltene freie Base in Isopropanol gelöst und mit Isopropanol versetzt, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, um das Hydrochlorid auszufällen, das durch Filtration abgetrennt und aus Isopropanol kristallisiert wird. [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= -156,2 º (Methanol; c = 0,5 %); F.152-154 ºC.

Beispiel 10

(R)-2-Benzylamino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)- tetralin-hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem im wesentlichen wie in Beispiel 7 verfahren wurde, wobei jedoch von der (R)-2-Benzylamino-7-hydroxytetralin-Base ausgegangen wurde (hergestellt aus dem entsprechenden in Präparation VIII beschriebenen Hydrobromid durch Lösen dieser Verbindung in Wasser, Zusatz einer gesättigten Lösung von Ammoniumhydroxid zum Alkalischmachen der Lösung, Extraktion der freien Base mit Ethylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels). Am Ende dieses Verfahrens wird die erhaltene freie Base in Isopropanol gelöst und mit Isopropanol versetzt, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, um das Hydrochlorid auszufällen, das durch Filtration abgetrennt und aus Isopropanol kristallisiert wird. [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= -158,4º (Methanol; c = 0,5 %); F.148-150 ºC.

Beispiel 11

(S-)-2-Amino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-tetralin- oxalat

Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 8 erhalten, wobei jedoch von der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung ausgegangen wurde. [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= -140,4º (Methanol; c = 1 %); F. 132-134 ºC.

Beispiel 12

(R)-2-Amino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)- tetralin-oxalat

Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 8 erhalten, wobei jedoch von der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung ausgegangen wurde. [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= -140,9º (Methanol; c = 1 %); F. 131-134 ºC.

Beispiel 13

N-[7-(Ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronapth-2-yl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin-hydrochlorid

Eine Lösung von 5 g 2-Amino-7-(ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-tetralin-Base (erhalteri durch Lösen des in Beispiel 6 beschriebenen Hydrochlorids in Wasser, Zusatz einer konzentrierten Lösung von Ammoniumhydroxid bis zu einem alkalischen pH-Wert, Extraktion der freien Base mit Ethylacetat und Abdampfen des organischen Lösungsmittels) in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 4,6 g 3-Chlorstyroloxid-wird 11 h unter einem Stickstoffstrom bei 80 ºC gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in ein Wasser/Eis-Gemisch eingegossen, wonach mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewassen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Filtration und Eindampfen zur Trockne wird der so erhaltene Rückstand in Ethylether gelöst, worauf die Lösung durch Zusatz von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol angesäuert wird. Anschließend wird filtriert und getrocknet. Man kristallisiert zweimal aus 40 ml Isopropanol und erhält 3,9 g N-[7-(Ethoxycarbonyibutan-4-yloxy)- 1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin-hydrochlorid; F. 127-130 ºC.

Beispiel 14

N-[7-Ethoxycarbonylpentan-5-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin-hydrochlorid

Eine Lösung von 4,2 g 2-Amino-7-(ethoxycarbonylpentan-5- yloxy)-tetralin-Base, die durch Neutralisation des entsprechenden, in Beispiel 2 beschriebenen Hydrochlorids erhalten wurde, und 2,4 g N-Trimethylsilylacetamid in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird 20 min bei 25 ºC gerührt und danach mit 3,6 g 3-Chlorstyroloxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 9 h auf 80 ºC gehalten und dann in 100 ml Wasser eingegossen, das 3 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Nach Zusatz von 50 ml Ethylacetat wird das Gemisch 1 h gerührt. Nach Trennung der beiden Phasen wird die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2x50 ml) gewaschen; die Waschflüssigkeiten werden zu der organischen Phase zugegeben. Diese organische Lösung wird mit Wasser, einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung sowie nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Der durch Eindampfen der vereinigten Fraktionen erhaltene Rückstand wird in 100 ml Isopropylether gelöst, worauf mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtes Isopropanol zugegeben wird. Das sich abscheidende ölige Produkt verfestigt sich beim Stehenlassen und wird durch Filtration gewonnen (3,9 g). Dieses Produkt wird aus 20 ml Isopropanol kristallisiert, wonach 2 g der Titelverbindung erhalten werden. F 109-112 ºC.

Beispiel 15

N-[7-Ethoxycarbonylpropan-3-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin- hydrochlorid

Ein Gemisch von 5,3 g 2-Amino-7-(ethoxycarbonylpropan- 3-yloxy)-tetralin-Base, die durch Neutralisation des entsprechenden, in Beispiel 4 beschriebenen Hydrochlorids erhalten wurde, und 2,75 g N-Trimethylsilylacetamid in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird 20 min unter einem Stickstoffstrom auf 25 ºC gehalten. Nach Zusatz von 3 g 3-Chlorstyroloxid wird das Reaktionsgemisch 7 h auf 60 ºC gehalten. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit Isopropanol versetzt, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und aus 80 ml Isopropanol kristallisiert. Man erhält 4,4 g der Titelverbindung; F. 156-158 ºC.

Beispiel 16

N-[7-(2-Ethozycarbonylpropan-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin- hydrochlorid

Ein Gemisch von 3,2 g 2-Amino-7-(2-ethoxycarbonylpropan- 2-yloxy)-tetralin-Base, die durch Neutralisation des entsprechenden, in Beispiel 8 beschriebenen Oxalats erhalten wurde, und 2,5 g N-Trimethylsilylacetamid in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird unter einem Stickstoffstrom und wasserfreien Bedingungen 20 min bei Raumtemperatur gerührt; anschließend werden 2,8 g 3-Chlorstyrol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 h auf 80 ºC erwärmt und nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur nochmals mit 1,0 g 3-Chlorstyrol versetzt. Nach 5 h Erhitzen-auf 80 ºC wird das Reaktionsgemisch in 150 ml eines Wasser/Eis-Gemischs gegossen. Nach Zusatz von einigen Millilitern konzentrierter Salzsäure und 100 ml Ethylacetat wird das so erhaltene Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der beiden Phasen wird die wäßrige Phase zweimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat gewaschen, worauf die beiden erhaltenen Ethylacetat-Waschlösungen zu der abgetrennten organischen Phase zugegeben werden. Die organische Phase wird mit Wasser, einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung sowie anschließend nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 6,6 g eines öligen Produkts erhalten werden. Dieses Produkt wird durch Flash-Ghromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt; das so erhaltene gereinigte Produkt wird durch Lösen in Isopropylether und Ansäuern der Lösung durch Zusatz von mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Stehenlassen wird der gebildete Niederschlag durch Filtration gewonnen und zweimal auf Isopropanol kristallisiert. Man erhält 1 g der Titelverbindung; F. 142-144 ºC.

Beispiel 17

N-[(2S)-7-(2-Ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl]-(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin-hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt, wobei jedoch von (R)-3-Chlorstyroloxid und (S)-2-Amino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)- tetralin-Base, die durch Neutralisation des entsprechenden, in Beispiel 11 beschriebenen Oxalats erhalten worden war, ausgegangen wurde. [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= -270º (Methanol; c = 1 %); F. 206-208 ºC.

Beispiel 18

N-[(2R)-7-(2-Ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin-hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt, wobei jedoch von (R)-3-Chlorstyroloxid und der (R)-2-Amino-7-(2-ethoxycarbonylpropan- 2-yloxy)-tetralin-Base, die durch Neutralisation des entsprechenden, in Beispiel 12 beschriebenen Oxalats erhalten worden war, ausgegangen wurde. [α]²&sup0;&sub3;&sub6;&sub5;= +125,7º (Methanol; c = 1 %); F. 109-112 ºC.
Die Verbindungen der Beispiele 13 und 16 wurden im Test am isolierten Colon der Ratte untersucht, der nach dem in der europäischen Patentanmeldung EP-A-255 415 beschriebenen Verfahren durchgeführt wurde.
Diese Verbindungen zeigten eine als 50 % -Hemmungs-Konzentration, CI&sub5;&sub0;, ausgedrückte Wirksamkeit, die höher war als die des in Beispiel 11 von EP 211 721 beschriebenen N-[7-(Ethoxycarbonylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2- yl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin-oxalats.

Claims

1. Carboxyalkylether des 2-Amino-7-hydroxytetralins der Formel I

in der bedeuten:

Alk geradkettiges oder Verzweigtes C&sub3;&submin;&sub5;-Alkylen und

R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

sowie ihre Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Alk bedeutet:

(a) eine Gruppe

wobei bedeuten:

R1 Ethyl, Propyl oder Butyl;

R2 bis R7 entweder sämtlich Wasserstoff oder eine der Gruppen R2 bis R7 Methyl oder Ethyl und die übrigen Wasserstoff oder zwei der Gruppen R2 bis R7 Methyl und die übrigen Wasserstoff;

R'2 bis R'9 sämtlich Wasserstoff oder eine der Gruppen R'2 bis R'9 Methyl und die übrigen Wasserstoff;

(b) eine Gruppe

wobei bedeuten:

R10 und R11 unabhängig Methyl oder Ethyl, wobei R11 auch Propyl bedeuten kann, wenn R10 Methyl ist;

(c) eine Gruppe

wobei bedeuten:

eine der Gruppen R12 und R13 Wasserstoff und die andere Methyl, Ethyl oder Propyl oder eine der Gruppen R12 und R13 Methyl und die andere Methyl oder Ethyl.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei Alk eine Gruppe

bedeutet, bei denen R1 bis R11 die in Anspruch 2 definierte Bedeutung besitzen.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, die ausgewählt sind unter 2-Amino-7-(ethoxycarbonylpropan-3-yloxy)-tetralin, 2-Amino-7-(ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-tetralin, 2-Amino-7-(ethoxycarbonylpentan-5-yloxy)-tetralin, und 2-Amino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-tetralin sowie deren Salzen.

5. Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkylethern des 2-Amino-7-hydroxytetralins der Formel I,

in der Alk und R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen,

sowie ihrer Salze,

gekennzeichnet durch

(A) Carb(alk)oxyalkylierung eines N-geschützten 2-Amino-7-hydroxytetralins der Formel II,

in der R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, die durch katalytische Hydrierung oder saure Hydrolyse unter milden Bedingungen abgespalten werden kann, entweder mit einer Verbindung der Formel IIIa,

Hal-Alk¹-COOR (IIIa),

in der bedeuten:

R dasselbe wie oben definiert,

Hal ein Atom Chlor, Brom oder Jod

und

Alk¹ eine Gruppe

wobei bedeuten:

R1 Ethyl, Propyl oder Butyl;

R'2 bis R'9 sämtlich Wasserstoff oder eine der Gruppen R'2 bis R'9 Methyl und die übrigen Wasserstoff,

in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels

oder mit einer Verbindung der Formel IIIb,

worin bedeuten:

R10 und R11 unabhängig Methyl oder Ethyl, wobei R11 auch Propyl bedeuten kann, wenn R10 Methyl ist,

in Gegenwart einer starken Base

sowie gegebenenfalls anschließende Umsetzung der so erhaltenen Verbindung mit Thionylchlorid in einem geeignet ausgewählten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol

oder mit einer Verbindung der Formel IIIc,

worin bedeuten:

R dasselbe wie oben definiert

und

eine der Gruppen R12 und R13 Wasserstoff und die andere Methyl, Ethyl oder Propyl oder eine der Gruppen R12 und R13 Methyl und die andere Methyl oder Ethyl,

gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines quaternären Ammoniumhydroxids,

unter Erhalt eines N-geschützten 2-Amino-7-hydroxy- tetralins der Formel IV,

in der Alk, R und R' die obige Bedeutung besitzen, und

(B) Abspaltung der N-Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung oder saure Hydrolyse unter milden Bedingungen sowie, gegebenenfalls nach Verseifung der niederen Carbalkoxygruppe zu einer Carboxygruppe, Isolierung der Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Salzes

und gegebenenfalls Umwandlung in eines ihrer Salze.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die N-Schutzgruppe R' unter t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, Benzhydryl und Trityl, die am Phenylkern nichtsubstituiert oder mit einer Methoxygruppe substituiert sein können, ausgewählt wird.

7. Carboxyalkylether von N-geschütztem 2-Amino-7-hydroxy- tetralin der Formel IV,

in der R, Alk und R' die in Anspruch 5 definierte Bedeutung besitzen,

und ihre Salze.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R' die in Anspruch 6 definierte Bedeutung besitzt.

9. Verbindungen nach Anspruch 8, die ausgewählt sind unter 2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylpropan-3-yloxy)-tetralin, 2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-tetralin, 2-Benzylamino-7-(ethoxycarbonylpentan-5-yloxy)-tetralin und 2-Benzylamino-7-(2-ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-tetralin

sowie deren Salzen.

10. Phenylethanolaminotetraline der Formel XII,

in der bedeuten:

X Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Trifluormethyl,

R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und

Alk dasselbe wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert,

sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.

11. Verfahren zur Herstellung der Phenylethanolaminotetraline nach Anspruch 10,

gekennzeichnet durch

Umsetzung einer Verbindung der Formel I,

in der bedeuten:

Alk geradkettiges oder verzweigtes C&sub3;&submin;&sub5;-Alkylen und

R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

mit einem Styrolepoxid der Formel XIII,

in der X die in Anspruch 10 definierte Bedeutung besitzt,

oder mit einem funktionellen Derivat einer Mandelsäure der Formel XIV,

in der X die oben definierte Bedeutung besitzt, und

Reduktion der Carbonsäureamidgruppe des so als Zwischenprodukt erhaltenen Mandelamids der Formel XV,

in der X, Alk und R die oben definierte Bedeutung besitzen,

zu einer Methylengruppe

sowie gegebenenfalls Umwandlung der so erhaltenen Verbindung der Formel XII in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.

12. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei Alk eine Gruppe

darstellt, wobei bedeuten:

R1 Ethyl, Propyl oder Butyl;

R2 bis R7 sämtlich Wasserstoff oder eine der Gruppen R2 bis R7 Methyl oder Ethyl und die übrigen Wasserstoff oder zwei der Gruppen R2 bis R7 Methyl und die übrigen Wasserstoff;

R10 und R11 unabhängig Methyl oder Ethyl, wobei R1 auch Propyl sein kann, wenn R10 Methyl ist.

13. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei Alk eine Gruppe

darstellt, bei der R10 und R11 die in Anspruch 12 definierte Bedeutung besitzen.

14. N-[7-(Ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze als Verbindung nach Anspruch 10.

15. N-[7-(Ethoxycarbonylpropan-3-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze als Verbindung nach Anspruch 10.

16. N-[7-(Ethoxycarbonylpentan-5-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yi]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze als Verbindung nach Anspruch 10.

17. N-[7-(Ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-2-hydroxy-2-)3-chlorphenyl)-ethanamin und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze als Verbindung nach Anspruch 10.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung gastrointestinaler Störungen, dadurch geekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 10 enthält.