DE69000240T2 - Nifedipine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
Nifedipine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Nifedipin enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Rezeptur mit verzögerter Freigabe, die Nifedipin enthält, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
- Das Arzneimittel Nifedipin wird gegenwärtig in Form von schnell verfügbaren und langsam verfügbaren pharmazeutischen Dosisformen zur Behandlung von akuter Angina bzw. chronischem Bluthochdruck verwendet. Man nimmt an, daß es für die akute Behandlung von Angina erwünscht ist, schnell Plasma-Nifedipin- Konzentrationen von etwa 100 ng/ml oder mehr zu erhalten, und diese Forderung wird zur Zeit von einer Zubereitung erfüllt, die aus einer Lösung von Nifedipin in niedrigmolekularem Polyethylenglykol besteht, welche in weichen Gelantinekapseln enthalten ist. Für die Behandlung von Bluthochdruck nimmt man an, daß es erwünschter ist, Plasma-Nifedipin-Konzentrationen innerhalb eines therapeutischen Fensters von etwa 20 bis 80 ng/ml aufrecht zu erhalten, und es sind Präparate mit geringer Freigabegeschwindigkeit für diesen Zweck bekannt.
- Der Grund dafür, daß zwei signifikant verschiedene Arten von Zubereitungen erforderlich sind, liegt darin, daß Nifedipin als solches in Wasser sehr schlecht löslich ist. Dies hat zu einer etwas seltsamen Situation in der Patentliteratur geführt, wobei Patentbeschreibungen über Systeme mit geregelter Freigabe von Nifedipin Mittel zur tatsächlichen Verbesserung anstatt Verminderung der Löslichkeit des Nifedipins angeben.
- So wird in der europäischen Patentschrift 0 047 899 (welche der kanadischen Patentschrift 1 180 277 entspricht) eine Steuerung der Auflösung des Nifedipins durch Verarbeitung des Materials auf eine große spezifische Oberfläche von 0,5 bis 6 m²/g erreicht. In der Beschreibung ist die Herstellung von solchen Nifedipin-Kristallen durch Vermahlen und Sieben, jedoch nicht auf andere Weise angegeben.
- In ähnlicher Weise wird nach der PCT/EP 85/00481 die Steuerung der Auflösung des Nifedipins durch Verminderung seiner spezifischen Oberfläche auf 0,1 bis 0,4 m²/g und durch Überziehen der Nifedipin-Kristalle im Gemisch mit der gleichen Menge eines Füllstoffes auf inerte Sphäroide mit Hilfe von geeigneten Bindemitteln erreicht.
- Eine weitere Beschleunigung der Auflösung des Nifedipins wird dadurch erreicht, daß das Material zu einer Lösung verarbeitet wird, die an einem festen Grundmaterial adsorbiert wird (wie nach der britischen Patentschrift 1 456 618), oder es wird eine feste Lösung (auch als Copräzipitat bekannt) mit Polyethylenglykol mit einem hohem Molekulargewicht (europäische Patentanmeldung 0 220 760) oder mit einem Ester oder Ether von Polyethylenglykol (europäische Patentanmeldung 0 249 587) oder mit anderen ausgewählten Materialien, wie Polyvinylpyrrolidon (britische Patentschrift 1 579 818) erzeugt.
- Diese Fähigkeit von Polyvinylpyrrolidon, die Löslichkeitseigenschaften gewisser Materialien zu verbessern, indem es mit diesen Copräzipitate bildet, ist ziemlich gut dokumentiert. Es wird auch im allgemeinen angenommen, daß zur Bildung dieser Copräzipitate das verwendete Polyvinylpyrrolidon im Überschuß über die Menge des aktiven Materials vorliegen muß. Tatsächlich haben Sugimoto et al. (Drug Dev. Ind. Pharm. 1980. 6, 139-160) in einer Arbeit, die speziell Copräzipitate zwischen Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon betraf, gefunden, daß der Gehalt an Polyvinylpyrrolidon im Copräzipitat aus Gründen der Homogenität mindestens 75 % betragen sollte.
- Im Hinblick auf die vorstehend angegebenen Arbeiten über Polyvinylpyrrolidon wurde deshalb überraschenderweise gefunden, daß nach der vorliegenden Erfindung Polyvinylpyrrolidon in einer kleineren Menge als Nifedipin tatsächlich die Auflösung des Nifedipins aus der fertigen festen Dosisform signifikant verzögert.
- Die Erfindung betrifft somit eine pharmazeutische Zubereitung welche Teilchen eines feinteiligen, pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Verdünnungsmittels enthält, das mit Teilchen von Nifedipin in Gegenwart von Polyvinylpyrrolidon überzogen ist, wobei die Mehrzahl dieser Teilchen eine Teilchengröße von 100µm oder weniger hat und das Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Nifedipins, vorhanden ist.
- Erfindungsgemäß haben mehr als 50 % der Teilchen eine Teilchengröße unterhalb der angegebenen Grenze, wobei vorzugsweise mehr als 60 % und besonders bevorzugt 80 % der Teilchen unterhalb der angegebenen Grenze liegen.
- In den pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung hat die Mehrzahl der mikrokristallinen Teilchen des Nifedipins vorzugsweise eine Teilchengröße von weniger als 25 µm, besonders bevorzugt eine Teilchengröße im Bereich von 10 bis 25 µm.
- Das pharmazeutisch verträgliche, wasserlösliche Vedünnungsmittel kann jedes beliebige Verdünnungsmittel sein, das normalerweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet wird, beispielsweise Lactose, Saccharose, Mannose, Sorbit oder deren Gemische. Das pharmazeutisch verträgliche, wasserlösliche Verdünnungsmittel hat vorzugsweise eine Teilchengröße von weniger als 250 µm und vorzugsweise auch eine spezifische Oberfläche von mehr als 0,5 m²/g.
- Die pharmazeutische Zubereitung gemäß der Erfindung enthält Polyvinylpyrrolidon, das vorzugsweise in einer Menge von 20 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Nifedipins, verwendet wird.
- Obwohl die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon bei der Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen bekannt ist, wirkt es in den Zubereitungen gemäß der Erfindung als Verzögerungsmittel, wobei es die Auflösung der mikrokristallinen Nifedipin-Teilchen verzögert.
- Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten pharmazeutischen Zubereitungen, welches (folgende Schritte) umfaßt: Auflösung des Nifedipins und des Polyvinylpyrrolidons in einem hierfür geeigneten Lösungsmittel; Überziehen der Teilchen eines feinteiligen, pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Verdünnungsmittels, das im Lösungsmittel unlöslich ist, mit dieser Lösung; und Abdampfen des Lösungsmittels von der Oberfläche der überzogenen Verdünnungsmittelteilchen.
- Das bei dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendete Lösungsmittel muß ein Lösungsmittel für das Nifedipin und das Polyvinylpyrrolidon sein, sollte aber das pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel nicht auflösen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, niedere aliphatische Alkohole oder Methylenchlorid. Besonders bevorzugt wird als Lösungsmittel Chloroform verwendet.
- Das Lösungsmittel verdampft von der Oberfläche der überzogenen Verdünnungsmittelteilchen, wobei Mikrokristalle von Nifedipin hinterbleiben, die in Gegenwart von Polyvinylpyrrolidon auf die Teilchen des feinteiligen, pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Verdünnungsmittels aufgebracht sind.
- Die pharmazeutische Zubereitung gemäß der Erfindung kann in üblicher Weise in eine feste Dosiseinheitsform gebracht, z.B. zu Tabletten oder Kapseln geformt werden. Bei der Herstellung dieser Rezepturen können die üblichen Zusätze, wie Schmiermittel, Bindemittel und Stabilisatoren, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung haben eine gute Stabilität und sind leicht reproduzierbar. Bei der Herstellung der Zubereitungen werden mikrokristalline Nifedipinteilchen gebildet, ohne daß eine Vermahlung notwendig ist, wodurch die Bildung von Nifedipinstaub verhindert wird.
- Es ist ersichtlich, daß Trockenmahlverfahren mühsam und kostspielig sind und daß weiterhin der Staub eines Arzneimittels, wie Nifedipin, potentiell gefährlich ist. Mit Hilfe des Verfahrens gemäß der Erfindung wird also ein wirtschaftlicher und einfacher Weg für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die Nifedipin enthält, eingeschlagen.
- Eine Charge von 5.000 Nifedipin-Tabletten wurde aus der folgenden Rezeptur hergestellt:
- Nifedipin 100 g
- Polyvinylpyrrolidon 25 g
- Chloroform 500 ml
- Lactose (Oberfläche 0,52 m²/g) 1 000 g
- Hydriertes Pflanzenöl 11,25 g
- Talk 22,50 g.
- Bei der Zubereitung wurden das Nifedipin und das Polyvinylpyrrolidon in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde dann unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherkraft gleichmäßig auf die Lactoseteilchen aufgebracht, und die überzogenen Lactoseteilchen wurden dann getrocknet, um das Chloroform-Lösungsmittel zu entfernen. Die überzogenen Lactoseteilchen wurden mit dem hydrierten Pflanzenöl und dem Talk gemischt und dann nach Standard-Tablettenherstellungsverfahren zu Tabletten geformt.
- Die nach dem vorstehend angegebenen Verfahren überzogenen Lactoseteilchen wurden in einem Rasterelektronenmikroskop untersucht. Figur 1 der Zeichnung stellt eine Mikrophotographie dar, die deutlich die Nifedipin-Mikrokristalle zeigt, welche die großen Lactoseteilchen überziehen. Figur 2 ist eine Mikrophotographie der gleichen Probe bei einer stärkeren Vergrößerung und zeigt noch deutlicher die Mikrokristalle auf den größeren Kristallen.
- Das in-vitro-Auflösungsverhalten der Tabletten wurde nach der Paddle-Methode der US Pharmacopaeia XX bei 37ºC und 50 U/min. gemessen. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Zeit in Stunden Aufgelöste Menge (%)
- Die nach diesem Verfahren hergestellte Tabletten wurden auch gegenüber einer Nifedipin-Rezeptur mit verzögerter Freigabe getestet, die von Bayer unter dem Handelsnamen Adalat Retard vertrieben wird. Die Nifedipin-Konzentrationen im Plasma im Gleichgewichtszustand (steady state) nach der Verabreichung von 20 mg Nifedipin zweimal am Tag unter Verwendung von Adalat Retard bzw. den erfindungsgemäß hergestellten Tabletten sind in Figur 3 der Zeichnung angegeben.
- Das erfindungsgemäße Produkt zeigte eine gute Konstanz des Nifedipin-Plasmaspiegels über zwölf Stunden sowie gleichmäßigere Plasmawerte als die Adalat Retard-Zubereitung.
- Es wurde ein Ansatz von 5000 Nifedipin-Tabletten aus der folgenden Rezeptur hergestellt:
- Nifedipin 100 g
- Chloroform 500 ml
- Lactose 1 000 g
- Hydriertes Pflanzenöl 11,25 g
- Talk 22,50 g.
- Die Tabletten wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt. Man erkennt jedoch, daß in der Rezeptur kein Polyvinylpyrrolidon verwendet wurde.
- Die in-vitro-Auflösung dieser Tabletten wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 getestet. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten. Zeit in Stunden Aufgelöste Menge (%)
- Man erkennt aus der schnellen Auflösung der Tabletten, daß das Polyvinylpyrrolidon, das in die Tabletten von Beispiel 1 eingearbeitet ist, als Mittel zur Steuerung der Auflösungsgeschwindigkeit wirkt und die Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins verlangsamt. Figur 4 zeigt eine Mikrophotographie der Zusammensetzung der vorstehenden Tabletten, während Figur 5 eine Mikrophotographie der gleichen Probe bei einer stärkeren Vergrößerung darstellt, welche die Mikrokristalle deutlicher zeigt. Aus diesen Mikrophotographien ist klar erkennbar, daß das Produkt trotz des Fehlens des Polyvinylpyrrolidons in der Rezeptur mikrokristallin ist.
Claims (13)
1. Pharmazeutische Zubereitung, welche Teilchen eines
feinteiligen, pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen
Verdünnungsmittels enthält, das mit Teilchen von Nifedipin in
Gegenwart von Polyvinylpyrrolidon überzogen ist, dadurch
gekennzeichnet, daß die Mehrzahl der Nifedipin-Teilchen eine
Teilchengröße von 100µm oder weniger hat und das
Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das
Gewicht des Nifedipins, vorhanden ist.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin die
Mehrzahl der mikrokristallinen Teilchen des Nifedipins eine
Teilchengröße von weniger als 25 µm hat.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, worin die
Mehrzahl der mikrokristallinen Teilchen des Nifedipins eine
Teilchengröße im Bereich von 10 bis 25 µm hat.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, worin das pharmazeutisch verträgliche,
wasserlösliche Verdünnungsmittel eine Teilchengröße von weniger als
250 µm hat.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, worin das pharmazeutisch verträgliche,
wasserlösliche Verdünnungsmittel Lactose, Saccharose, Mannose oder
Gemische davon darstellt.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, worin das pharmazeutisch verträgliche
Verdünnungsmittel
eine Oberfläche von mehr als 0,5 m²/g hat.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, worin das Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 20
bis 50 Gew. %, bezogen auf das Gewicht des Nifedipins,
verwendet wird.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, in Form einer festen Dosiseinheit.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, worin die
feste Dosiseinheit eine Tablette oder eine Kapsel darstellt.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zubereitung nach Anspruch 1 , welches (folgende Schritte) umfaßt:
Auflösung des Nifedipins und des Polyvinylpyrrolidons in einem
hierfür geeigneten Lösungsmittel, wobei das
Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das
Gewicht des Nifedipins, verwendet wird; Überziehen der Teilchen
eines feinteiligen, pharmazeutisch verträglichen,
wasserlöslichen Verdünnungsmittels, das im Lösungsmittel unlöslich ist,
mit der Nifedipin-Polyvinylpyrrolidon-Lösung; und Abdampfen
des Lösungsmittels von der Oberfläche der überzogenen
Verdünnungsmittelteilchen.
11. Verfahren nach Anspruch 10 worin das Lösungsmittel
Chloroform, ein niederer aliphatischer Alkohol oder Methylenchlorid
ist.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, worin das
Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 20 bis 70 Gew.-%, bezogen auf
das Gewicht des Nifedipins, verwendet wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin die
überzogenen Verdünnungsmittelteilchen in eine feste
Dosiseinheitsform gebracht werden.
für GR, ES
1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zubereitung, welche Teilchen eines feinteiligen, pharmazeutisch
verträglichen, wasserlöslichen Verdünnungsmittels enthält, das
mit Teilchen von Nifedipin in Gegenwart von
Polyvinylpyrrolidon überzogen ist, wobei die Mehrzahl der Nifedipin-Teilchen
eine Teilchengröße von 100µm oder weniger hat und das
Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-%, bezogen
auf das Gewicht des Nifedipins, vorhanden ist, wobei das
Verfahren (folgende Schritte) umfaßt: Auflösung des Nifedipins
und des Polyvinylpyrrolidons in einem hierfür geeigneten
Lösungsmittel, wobei das Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von
10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Nifedipins
verwendet wird; Überziehen der Teilchen eines feinteiligen,
pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Verdünnungsmittels,
das im Lösungsmittel unlöslich ist, mit der
Nifedipin-Polyvinylpyrrolidon-Lösung; und Abdampfen des Lösungsmittels von
der Oberfläche der überzogenen Verdünnungsmittelteilchen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel
Chloroform, ein niederer aliphatischer Alkohol oder Methylenchlorid
ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das
Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 20 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das
Gewicht des Nifedipins, verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die
überzogenen Verdünnungsmittelteilchen in die Form einer festen
Dosiseinheit gebracht werden.
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