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DE69935614T2 - Lactongruppen tragende absorbierbare polymere - Google Patents

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DE69935614T2
DE69935614T2 DE69935614T DE69935614T DE69935614T2 DE 69935614 T2 DE69935614 T2 DE 69935614T2 DE 69935614 T DE69935614 T DE 69935614T DE 69935614 T DE69935614 T DE 69935614T DE 69935614 T2 DE69935614 T2 DE 69935614T2
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polymer
cys
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trp
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch abbaubare Polymere, die ein Lacton umfassen, biologisch abbaubare Zusammensetzungen, die das Polymer und ein therapeutisches Mittel umfassen, die Verwendung der Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung therapeutischer Mittel, wobei das therapeutische Mittel reversibel unter Verwendung von ionischer Komplexierung zwischen den auf der Lacton tragenden Polymermatrix vorhandenen latenten Carbonsäuregruppen und der kationischen Gruppe an dem therapeutischen Mittel reversibel immobilisiert ist.
  • Um die Mehrfachdosierschemata zu vereinfachen, die mit einer Therapie unter Beteiligung von chemischen Mitteln zusammenhängen, zu denen Peptide und Proteine mit einer kurzen in vivo-Halbwertszeit gehören, sind zahlreiche Technologien zur verzögerten Freisetzung dieser therapeutischen Mittel bewertet worden. Eine dieser Technologien ist die Verkapselung von Arzneimitteln in biologisch abbaubaren Matrizes, wie Polyestern, Polycarbonaten, Polyanhydriden, Polyorthoestern, Polyphosphazenen, Polyphosphorestern und dergleichen (siehe die US-A-4 675 189; US-A-4 767 628; US-A-5 271 945; die WO 93/20126; die GB 2 145 422). Die biologischen Mikroteilchen, die das/die therapeutische(n) Mittel enthalten, setzen dies(e) langsam frei, um über mehrere Tage oder sogar Monate einen wirksamen Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten. Die Freisetzung des therapeutischen Mittels wird durch eine Vielzahl von Faktoren diktiert, die sich aus der Polymermatrix sowie den physikalischen Charakteristika des therapeutischen Mittels ergeben, wodurch es möglich ist, das Freisetzungsprofil durch geeignete Auswahl der Parameter, die es beherrschen, technisch zu verändern. Die biologisch abbaubare Polymermatrix wird in vivo mit Raten, die von der chemischen Natur des Polymers abhängen, zu nicht toxischen Metaboliten abgebaut.
  • Eines der vielen Probleme, die während der Verkapselung von therapeutischen Mitteln in diesen biologisch abbaubaren Matrizes auftreten, ist die inhärente Unverträglichkeit zwischen der Polymermatrix und dem therapeutischen Mittel, wie einem Polypeptid. Diese Unverträglichkeit führt oft zu einer schlechten Verkapselungseffizienz, die sich während des Emulsions-Lösungsmittel-Verdampfungsverfahrens manifestiert, beschrieben durch das Öl-in-Wasser-Verfahren (P. B. O'Donnell und J. W. McGinity in Advanced Drug Delivery Reviews, 28 (1997), 25-42.). Eine weitere Folge der Unverträglichkeit zwischen der Polymermatrix und dem therapeutischen Mittel ist die Bildung phasengetrennter Domänen im Inneren des Mikroteilchens. Die Freisetzung eines therapeutischen Mittels aus einem derartigen phasengetrennten inhomogenen System wird unvorhersagbar. Eine der Weisen zur Überwindung dieser Unverträglichkeit ist die Verankerung des therapeutischen Mittels an der Polymermatrix unter Verwendung reversibler Bindungen, wie ionischer Bindungen. Die ionischen Komplexe werden zwischen Carboxylfunktionalitäten des Polyesters und kationischen Gruppen des therapeutischen Mittels gebildet, wie es in der US-A-5 672 659 beschrieben ist. Die mit Carbonsäure funktionalisierten Polyester wurden durch die Ringöffnungspolymerisation von Lactonen unter Verwendung von Hydroxycarbonsäure als "Initiator" erhalten, wodurch das Molekulargewicht des resultierenden Polyesters durch das Molverhältnis der Hydroxycarbonsäure in Bezug auf die Monomere gesteuert wird. Es wird erwartet, dass die in der Hydroxycarbonsäure vorhandene Hydroxygruppe an der Ringöffnungspolymerisation teilnimmt, wodurch telechele Polymere mit Hydroxy- und Carboxylgruppen an den Kettenenden erzeugt werden. Die Anwesenheit von Carboxylgruppen am Initiator kann die Polymerisation jedoch stören, wie von Zhang et al. in Journal Polymer Science, Polymer Chemistry Ed. 1994, 32, 2965, erörtert wird.
  • In diesem Kontext werden die Lehren der vorliegenden Erfindung relevant. Fünfgliedrige Ringlactone und bestimmte sechsgliedrige Lactone (siehe Übersicht von D.H. Johns et al., in Ring Opening Polymerization, editiert von K.J. Ivin und T. Saegusa, Elsevier Applied Science Publishers, NY, USA) sind thermodynamisch stabil und werden unter den normalen Polymerisationsbedingungen, die die vorliegende Erfindung beschreibt, als nicht polymerisierbar angesehen. Ein aktiver Wasserstoff, der an dem fünfgliedrigen Ringlacton vorhanden ist, kann zur Initiierung der Polymerisation anderer Lactone verwendet werden, ohne das fünfgliedrige Ringlacton zu beeinflussen. Die fünfgliedrigen Ringlactone können daher intakt eingebaut werden, ohne die Polymerisation ungünstig zu beeinflussen, wie es der Fall wäre, wenn maan Hydroxycarbonsäuren als Initiator verwendete. Diese fünfgliedrigen Lactone können selektiv zur Verankerung eines therapeutischen Mittels, wie eines Polypeptids, entweder durch ionische Komplexierung oder durch kovalente Konjugation verwendet werden.
  • Hashimoto et al. beschreiben die Synthese von Polyurethanen, die Glucarodilactone und Mannarodilactone enthalten, durch die Reaktion zwischen den an dem Dilacton vorhandenen Dihydroxygruppen mit Diisocyanaten (Journal of Polymer Science: Part A, Polymer Chemistry 1995, 33, 1495). Diese Monomere sind jedoch nie zur Synthese von Polyestern, Polyorthoestern, Polyphosphazenen, Polycarbonaten, Polyanhydriden, Polyphosphoestern und dergleichen verwendet worden.
  • Die EP-A-0 440 108 beschreibt ein Verfahren zur Härtung eines Harzes, indem eine intermolekulare oder intramolekulare Vernetzungsreaktion verwendet wird, wobei die Vernetzungsreaktion eine Ringöffnungs-Polymerisationsreaktion zwischen Lactonstrukturen und/oder eine Ringöffnungs-Additionsreaktion zwischen einer Lactonstruktur und einer aktiven Wasserstoff enthaltenden funktionalen Gruppe ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einem Aspekt ein Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, wobei das Polymer aus der Gruppe bestehend aus Polyester, Polyorthoester, Polyphosphoester, Polycarbonaten, Polyanhydriden und Polyphosphazenen sowie Copolymeren und Mischungen derselben ausgewählt ist. In Abhängigkeit von dem Lactonring-Ausgangsmaterial, das zur Herstellung des Polymers verwendet wird, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, kann es einen oder mehrere Lactonringe in dem nicht-polymerisierbaren Lactonring tragenden Polymer geben. Dies wird im Folgenden detaillierter beschrieben.
  • Bei dem gerade beschriebenen, nicht-polymerisierbaren Lactonring tragenden Polymer kann das nicht-polymerisierbare Lacton innerhalb der Polymerkette liegen, oder kann das nicht-polymerisierbare Lacton an ein oder beide Enden der Polymerkette gebunden werden.
  • Ein bevorzugtes nicht-polymerisierbaren Lactonring tragendes Polymer ist eines, bei dem das Polymer ein Polyester ist. Eine bevorzugte Ausführungsform des eben genannten Polymers ist diejenige, bei der der Polyester aus der Gruppe bestehend aus Polymeren, Copolymeren oder Gemischen von l-Lactid, dl-Lactid, d-Lactid, Milchsäure, ε-Caprolacton, Hydroxycapronsäure, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, Glykolid, Glykolsäure, Ethylenglykol, Propylenglykol Valerolacton, Hydroxyvaleriansäure und Butandiol ausgewählt ist. Bevorzugter ist, wenn der Polyester aus der Gruppe bestehend aus l-Lactid, dl-Lactid, Glykolid und Polyethylenglykol ausgewählt ist und bei dem der nicht polymerisierbare Lactonring aus der Gruppe bestehend aus Hydroxybutyrolacton, Erythrynolacton, Isopropylenribonolacton, Isozitronensäurelacton, Mannarolacton, Saccharodilacton und Glucarodilacton ausgewählt ist.
  • Ein bevorzugtes einen nicht-polymerisierbaren Lactonring tragendes Polymer ist eines, bei dem das Polymer ein Polyorthoester ist. Eine bevorzugte Ausführungsform des unmittelbar vorhergehenden Polymers liegt vor, wenn der Polyorthoester aus einem Diketenacetal und einem nicht-polymerisierbares Lacton tragenden Dihydroxypräpolymer erhalten wird. Eine bevorzugte Ausführungsform des eben genannten Polymers ist diejenige, bei der das nicht-polymerisierbares Lacton tragende Dihydroxyprä polymer einen Polyester umfasst, der aus der Gruppe bestehend aus Polymeren, Copolymeren oder Gemischen von l-Lactid, dl-Lactid, d-Lactid, Milchsäure, ε-Caprolacton, Hydroxycapronsäure, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, Glykolid, Glykolsäure, Ethylenglykol, Propylenglykol Valerolacton, Hydroxyvaleriansäure und Butandiol ausgewählt ist.
  • Ein weiteres bevorzugtes nicht-polymerisierbaren Lactonring tragendes Polymer ist eines, bei dem das Polymer ein Polyphosphoester ist. Eine bevorzugte Ausführungsform des unmittelbar vorhergehenden Polymers liegt vor, wenn der Polyphosphoester aus (C1-C18)-Alkylphosphodichloridaten, Cycloalkylphosphodichloridaten oder Arylphosphodichloridaten und einem nicht-polymerisierbares Lacton tragenden Dihydroxypräpolymer erhalten wird. Eine bevorzugte Ausführungsform des eben genannten Polymers ist diejenige, bei der das nicht-polymerisierbares Lacton tragende Dihydroxypräpolymer einen Polyester umfasst, der aus der Gruppe bestehend aus Polymeren, Copolymeren oder Gemischen von l-Lactid, dl-Lactid, Milchsäure, ε-Caprolacton, Hydroxycapronsäure, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, Glykolid, Glykolsäure, Ethylenglykol, Propylenglykol-Valerolacton, Hydroxyvaleriansäure und Butandiol ausgewählt ist.
  • Ein weiteres bevorzugtes nicht-polymerisierbaren Lactonring tragendes Polymer ist eines, bei dem das Polymer ein Polycarbonat ist.
  • Ein weiteres bevorzugtes nicht-polymerisierbaren Lactonring tragendes Polymer ist eines, bei dem das Polymer ein Polyanhydrid ist.
  • Ein weiteres bevorzugtes nicht-polymerisierbaren Lactonring tragendes Polymer ist eines, bei dem das Polymer ein Polyphosphazen ist. Eine bevorzugte Ausführungsform des unmittelbar vorhergehenden Polymers ist eine, bei der das Polyphosphazen von Poly(dichlor)phosphazen und Aminobutyrolacton erhalten wird.
  • Gemäß einem andere Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Polymer, das nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, wobei das Polymer ein Polyester ist und wobei das nicht-polymerisierbare Lacton Ringöffnung zu seinem entsprechenden Hydroxycarbonsäure-Alkalimetallsalz eingegangen ist. Das folgende Schema zeigt beispielsweise ein erfindungsgemäßes Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, vor und nach Ringöffnung des Lactonrings. Dieses ringgeöffnete Produkt ist das Ziel dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung.
    Figure 00060001
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des eben genannten Polymers ist diejenige, bei der der Polyester aus der Gruppe bestehend aus Polymeren, Copolymeren oder Gemischen von 1-Lactid, dl-Lactid, d-Lactid, Milchsäure, ε-Caprolacton, Hydroxycapronsäure, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, Glykolid, Glykolsäure, Ethylenglykol, Propylenglykol-Valerolacton, Hydroxyvaleriansäure und Butandiol ausgewählt ist. Bevorzugter ist, wenn der Polyester aus der Gruppe bestehend aus 1-Lactid, dl-Lactid, Glykolid und Polyethylenglykol ausgewählt ist und bei dem die Hydroxycarbonsäure dem Ringöffnungsprodukt des nicht-polymerisierbaren Lactonrings aus der Gruppe bestehend aus Hydroxybutyrolacton, Erythrynolacton, Isopropylenribonolacton, Isozitronensäurelacton, Mannarolacton, Saccharodilacton und Glucarodilacton entspricht. Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform des vorhergehenden Polymers ist jene, bei der das Alkalimetallsalz der Hydroxycarbonsäure in der Polymerkette liegt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert gemäß einem anderen Aspekt einen Komplex, der ein Polymer umfasst, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, der ionisch mit einem therapeutischen Mittel komplexiert ist, das mindestens eine kationische Gruppe enthält, wobei das Polymer aus der Gruppe bestehend aus Polyester, Polyorthoester, Polyphosphoester, Polycarbonaten, Polyanhydriden und Polyphosphazenen sowie Copolymeren und Mischungen derselben ausgewählt ist. Eine bevorzugte Ausführungsform des vorhergehenden Komplexes ist jene, bei der der Polymeranteil des Polymers, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, ein Polyester ist und bei der der nicht-polymerisierbare Lactonring Ringöffnung zu seinem entsprechenden Alkalimetallsalz der Hydroxycarbonsäure eingegangen ist, und ionisch mit einem therapeutischen Mittel komplexiert ist, das mindestens eine kationische Gruppe enthält. Eine bevorzugte Ausführungsform des eben genannten Polymers ist diejenige, bei der der Polyester aus der Gruppe bestehend aus Polymeren, Copolymeren oder Gemischen von 1-Lactid, dl-Lactid, d-Lactid, Milchsäure, ε-Caprolacton, Hydroxycapronsäure, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, Glykolid, Glykolsäure, Ethylenglykol, Propylenglykol-Valerolacton, Hydroxyvaleriansäure und Butandiol ausgewählt ist. Bevorzugter ist, wenn der Polyester aus der Gruppe bestehend aus 1-Lactid, dl-Lactid, Glykolid und Polyethylenglykol ausgewählt ist und bei dem die Hydroxycarbonsäure dem Ringöffnungsprodukt des nicht-polymerisierbaren Lactonrings aus der Gruppe bestehend aus Hydroxybutyrolacton, Erythrynolacton, Isopropylenribonolacton, Isozitronensäurelacton, Mannarolacton, Saccharodilacton und Glucarodilacton ausgewählt ist. Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform des vorhergehenden Polymers ist jene, bei der das Alkalimetallsalz der Hydroxycarbonsäure in der Polymerkette liegt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des genannten Komplexes ist diejenige, bei der das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus LHRH, Somatostatin, Bombesin/GRP, Calcitonin, Bradykininen, Galanin, MSH, GRF, Amylin, Tachykinin, Secretin, PTH, CGRP, Neuromedin, pTHRP, Glucagon, Neurotensin, ACTH, PYY und TSH oder Analogen oder Fragmenten davon. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des genannten Komplexes ist diejenige, bei der das therapeutische Mittel ein Somatostatinanalogon ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, wobei die beiden Cys durch eine Disulfidbindung verbunden sind, N-Hydroxyethylpiperazinylacetyl-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, wobei die beiden Cys durch eine Disulfidbrücke verbunden sind, oder N-Hydroxyethylpiperazinylethylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2 ist, wobei die beiden Cys durch eine Disulfidbindung verbunden sind, oder das therapeutische Mittel ein LHRH-Analogon mit der Formel p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einem anderen Aspekt eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die irgendeinen der hier beschriebenen Komplexe umfasst, wobei die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung in Form von Mikroteilchen, Mikrokugeln oder Stäben vorliegt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendeinen der oben beschriebenen Komplexe oder Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung mit einer wirksamen Menge des therapeutischen Mittels sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung liefert gemäß einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung oder eines Zustands, bei dem einem Patienten, der dessen bedarf, irgendeine der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht wird, wobei die Erkrankung oder der Zustand eine Erkrankung oder ein Zustand ist, der mit dem therapeutischen Mittel in der pharmazeutischen Zusammensetzung behandelt werden kann.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Verabreichen irgendeines der hier beschriebenen Komplexe oder pharmazeutischen Zusammensetzungen an einen Empfänger, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung oder der Komplex oral, durch den Nasenweg, durch den pulmonaren Weg oder parenteral verabreicht wird.
  • Das Wort "Peptid" umfasst hier Oligopeptide, Polypeptide und Proteine.
  • Der Begriff "therapeutisches Mittel" umfasst irgendein chemische Gebilde, das zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands bei einem Patienten, der dessen bedarf, verwendet werden kann und schließt daher Peptide ein. Das therapeutische Mittel enthält vorzugsweise eine kationische Einheit oder kann durch eine kationische Einheit modifiziert sein, wobei die kationische Einheit zur Bildung eines Komplexes mit einem erfindungsgemäßen Polymer verwendet werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Polymere sind in der Regel biologisch abbaubare Mittel, was bedeutet, dass sie in der biologischen Umgebung zu inerten Nebenprodukten dissoziieren, welche zum Komplexieren eines therapeutischen Mittels erwendet werden, um eine Formulierung des therapeutischen Mittels mit verzögerter Freisetzung herzustellen. Dieser Komplex, der zu verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen wie Mikrokugeln, Mikroteilchen oder Stäben geformt werden kann, gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wird in der Regel verwendet, um eine verzögerte Abgabe des therapeutischen Mittels an einen Empfänger desselben über einen Zeitraum im Bereich von einem Tag bis dreißig Tagen zu liefern.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Lacton tragenden, biologisch abbaubaren erfindungsgemäßen Polymere werden durch die Auswahl konstituierender Monomere, Comonomere, um Ketten mit festgelegten Zusammensetzungen und Molekulargewichten zu bilden, maßgeschneidert, damit sie die gewünschte chemische Reaktivität besitzen, um kontrollierte Hydrolabilität zu liefern, und maximale Bindungskapazität für ein therapeutisches Mittel mit kationischen Gruppen, wie ein Peptid, liefern. Ein erfindungsgemäßes, Lacton tragendes, biologisch abbaubares Polymer umfasst ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyestern, Polyorthoestern, Polyphosphoestern, Polycarbonaten, Polyanhydriden, Polyphosphazenen, Polyoxalaten, Polyaminosäuren, Polyhydroxyalkanoaten, Polyethylenglykol und Copolymeren und Gemischen derselben, wo bei die genannten Polymere ein oder mehreren der Folgenden enthalten können, die als Polymere, Präpolymere oder Copolymere vorliegen können: 1-Lactid, dl-Lactid, ε-Caprolacton, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, Glykolid, Ethylenglykol, Propylenglykol und/oder Butandiol.
  • Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete Synthesestrategie umfasst: Synthese von Lacton tragenden Polymeren, Synthese von ionischen Komplexen zwischen dem Lacton tragenden Polymer und dem biologisch aktiven Mittel, wie einem Peptid, und Umwandlung der ionischen Komplexe in Implantate, Stäbe, Mikrokugeln oder Mikroteilchen, die das therapeutische Mittel in vivo langsam freisetzen können.
  • Synthese von Lacton tragenden Polyestern: Die Lacton tragenden Polyester können durch Ringöffnungspolymerisation unter Verwendung einer Hydroxy- oder Aminogruppe synthetisiert werden, die auf einem nicht-polymerisierbaren Lacton vorhanden ist, wie Butyrolacton. Beispiele für nicht-polymerisierbare fünfgliedrige Lactone mit mindestens einen oder mehreren aktiven Wasserstoff enthaltender Verbindung umfassen Hydroxybutyrolacton, Aminobutyrolacton, Isopropylidenribonolacton, Mannarodilacton, Sacharrodilacton, Erythyronolacton und dergleichen, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die funktionale Gruppe in diesem nicht-polymerisierbaren Lacton kann verwendet werden, um die Ringöffnungspolymerisation von Monomeren oder Mischungen von Monomeren zu regulieren, wie Glykolid, Lactid, Caprolacton, Valerolacton, cyclischen Carbonaten, cyclischen Anhydriden, Oxalaten und dergleichen. Schema 1
    Figure 00110001
  • Stufenwachstumspolymerisation zwischen geeigneten Mengen Dicarbonsäure, die an einem nicht-polymerisierbaren fünfgliedrigen Lacton vorhanden sind, und Diol kann auch verwendet werden, um (α,ω)-Dihydroxyoligoester zu erhalten, der nicht-polymerisierbaren Lactonring enthält. Die an dem Oligoester vorhandenen Dihydroxyfunktionalitäten können zum Züchten von Polymerketten verwendet werden, um Polyester mit hohem Molekulargewicht zu produzieren, der nicht-polymerisierbare Lactonringe enthält. Schema 2
    Figure 00120001
  • Ringöffnungspolymerisation eines Lactons oder einer Lactonmischung in Gegenwart einer festgelegten Konzentration von Hydroxy- oder Aminogruppen, die an einem nicht polymerisierbaren Lacton als Ketteninitiator vorhanden sind, und einer katalytischen Menge organometallischem Katalysator, z. B. eine Mischung von dl-Lactid, Glykolid und Hydroxybutyrolacton, werden in einer mit sauerstofffreiem Stickstoff gefüllten Trockenbox in einen Glasreaktor eingewogen. Zinn(II)octoatkatalysator wird als Lösung in Toluol zugegeben. Es wird Vakuum angelegt, um das Toluol zu entfernen, und der Reaktor wird mit trockenem Argon gefüllt und auf einem positiven Argondruck gelassen. Das Reaktionsgefäß wird mehrere Stunden lang in ein Ölbad mit einer geeigneten Temperatur zwischen 120 und 200°C zur Polymerisation eingetaucht. Am Ende der Reaktion wird Vakuum angelegt, um jegliches Restmonomer zu entfernen. Das Reaktionsgefäß wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Produkt aufgefangen. Das erhaltene Polymer wird weiter gereinigt, indem es in Aceton gelöst und in einem 10-fachen Überschuss mit kaltem Wasser ausgefällt wird. Das ausgefällte Polymer wird durch Filtration aufgefangen. Das Produkt wird unter Vakuum bei 35°C getrocknet.
  • Die Stufenpolymerisation, die zu Oligoester mit endständigem (α,ω-Dihydroxy) führt, der nicht-polymerisierenden Lactonring enthält, wird durchgeführt, indem geeignete Mengen eines mit Dicarbonsäure funktionalisierten Lactons und Diol entweder bei Raumtemperatur in Gegenwart von in der Peptidchemie verwendeten Kopplungsmitteln, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Hydroxybenzotriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat), oder bei hoher Temperatur umgesetzt werden, wobei das in der Reaktion gebildete Wasser durch Azeotropbildung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, oder unter einem N2-Gasstrom entfernt wird.
  • Das einfachste und vielseitigste carboxylfunktionalisierte fünfgliedrige Lacton ist Isozitronensäurelacton, eine Kreb'sche Säure, die in vivo metabolisiert wird. Zu Beispielen für Diole gehören einfache Diole, wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Butandiol und Oligomere oder Polymere mit endständigem (α,ω)-Dihydroxy, wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polycaprolacton, Polylactide, Polyglykolide, Polyanhydride, Polyorthoester oder Copolymere davon. Oder ein Diol kann nicht-polymerisierbares fünfgliedriges Lacton enthalten, das mit einer Dicarbonsäure polykondensiert sein kann. Zu Beispielen für Diole, die nicht-polymerisierbare Lactone enthalten, gehören Mannarolacton, Erythrynolacton und dergleichen, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt. Dicarbonsäuren, wie Adipin-, Malein-, Fumar-, Glutar-, Weinsäure und dergleichen, können für die Polykondensation verwendet werden. Die Polykondensation kann gegebenenfalls in organischen Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und dergleichen in Gegenwart von Katalysatoren wie Carbodiimid, Benzotriazol, Thionylchlorid durchgeführt werden, die in der Technik bekannt sind.
  • Das Produkt der Stufenwachstumspolymerisation kann als viskose Flüssigkeit erhalten werden, die in Abhängigkeit von ihrem hydrophilen-lipophilen Gleichgewicht (HLB-Wert) bei Kontakt mit Wasser geliert. Es kann als amorphes Pulver erhalten werden, indem entweder die Reaktion zur Vollendung getrieben wird oder Polymereinheiten durch Ringöffnungspolymerisation von Lactiden, Glykoliden, cyclischen Carbonaten, cyclischen Anhydriden und dergleichen gebunden werden, die als Mischung oder individuell verwendet werden, um die gewünschten Eigenschaften zu erhalten. Das Molekulargewicht des Endpolymers kann kontrolliert werden, indem die geeignete Menge von Präpolymer zu dem Monomer gewählt wird. Die Polymerzusammensetzung kann durch geeignete Wahl der Monomere und des Molekulargewichts des Polymers auch für ein gewünschtes Freisetzungsprofil des therapeutischen Mittels maßgeschneidert werden.
  • Die Synthese eines erfindungsgemäßen Lacton tragenden Polymers, das Polyorthoester umfasst, kann gemäß dem folgenden Schema und im Wesentlichen nach Verfahren bewirkt werden, die in Biomaterials, 19 (1998), 791-800, gelehrt werden, auf deren Inhalt hier Bezug genommen wird.
    Figure 00140001
  • Die Synthese von Lacton tragendem Polymer, das Polyphosphoester umfasst, kann bewirkt werden, indem man sich an das nachfolgend beschriebene Reaktionsschema hält, und im Wesentliche nach dem in der US-A-5 256 765 beschriebenen Verfahren, auf deren Inhalt hier Bezug genommen wird, unter Verwendung eines Lacton tragenden Polymers anstelle des dort beschriebenen Polymers.
    Figure 00150001
  • Ein Lacton tragendes Polymer, das Polyphosphazene umfasst, kann durch die Reaktion zwischen Poly(dichlorphosphazen) und Aminobutyrolacton und im Wesentlichen nach dem Verfahren synthetisiert werden, das im Kapitel 9 des Handbook of Biodegradable Polymers, editiert von A.J. Domb, J. Kost und D.M. Wiseman, Hardwood Academic Publishers, beschrieben ist, auf das hier Bezug genommen wird, wobei ein Lacton ragendes Polymer anstelle des hier beschriebenen Polymers verwendet wird.
    Figure 00150002
  • Die Bestimmung des Molekulargewichts des Polymers erfolgt durch Gelpermeationschromatographie (GPC). Das System bestand aus einem Waters 6000A Lösungsmittelzuführungssystem (Waters Corporation, 26 Maple St., Milford, MA 01757, USA), Dynamax Modell AI-3 Autoinjektor (Ranin, Woburn, MA, USA), Jordi Gel DVB Mischbett (50 × 1 cm)-Säule (Jordi Associates, Bellingham, MA, USA), das mit einem Eppendorf CH-460 Säulenheizer (Madison, WI, USA), auf einer konstanten Temperatur gehalten wurde, Shimadzu RID-6A Detektor (Columbia, MD, USA). Die Daten wurden mit einem Viscotek Data Manager DM-400 und Viscotek Trisec Software (Viscotek Corporation, Houston, TX, USA) erfasst. Die Molekulargewichte wurden im Vergleich mit einer Kalibrierungs kurve berechnet, die unter Verwendung von Polystyrol-Molekulargewichtstandards konstruiert wurde, die von Poly-Sciences, Inc., Warrington, PA, USA, erhalten wurden.
  • Synthese von ionischen Komplexen aus Polymer/Peptid aus Lacton tragendem Polymer und kationischem therapeutischem Mittel:
  • Es können alle der obigen Lacton tragenden Polymere verwendet werden, um ionische Komplexe mit therapeutischen Mittel, wie Peptid, mit einer kationischen Einheit herzustellen. Der Lactonring/die Lactonringe, der bzw. die in diesen Polymeren vorhanden ist bzw. sind, kann durch ein Alkalihydroxid geöffnet werden, um ein Alkalimetallsalz der entsprechenden Hydroxycarbonsäure zu bilden. Es ist im Fall von γ-Hydroxycarbonsäure bekannt, dass die γ-Hydroxycarbonsäure immer zu dem thermodynamisch günstigeren γ-Lacton zurückkehrt. Die Anwesenheit von Carboxylgruppen in der latenten Lactonform verstärkt daher die saure Mikroumgebung in dem Polymer nicht. Eine freie saure Gruppe kann zu dem beschleunigten Abbau von sowohl dem Polyester als auch dem Polypeptid beitragen.
    Figure 00160001
  • Beispiele für die physiologisch aktiven Peptide, die einen Komplex mit einem erfindungsgemäßen Lacton tragenden Polymer bilden können, sind luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon (mitunter als LHRH, Gonadotropin freisetzendes Hormon oder Gn-RH bezeichnet), Insulin, Somatostatin, Somatostatinderivat (Sandostatin®; siehe die US-A-4,087,390, US-A-4 093 574, US-A-4 100 117 und US-A-4 253 998; Lanreotide®, siehe die US-A-4 853 371), Wachstumshormone (GH), Wachstumshormon freisetzende Hormone (GH-RH), Prolactin, Erythropoietin (EPO), adrenocorticotropes Hormon (ACTH), ACTH-Derivate (z. B. Ebiratid), Melanozyten stimulierendes Hormon (MSH), Thyrotropin freisetzendes Hormon (wiedergegeben durch die Strukturformel (Pyr)Glu-His-ProNH2, nachfolgend auch als TRH bezeichnet) und Salze und Derivate derselben (siehe die ungeprüften veröffentlichten japanischen Patente Nr. 121273/1975 und 116465/1977), thyroidstimulierendes Hormon (TSH), luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Vasopressin, Vasopressinderivat (Desmopressin, siehe Folia Endocrinologica Japonica, Band 54, Nr. 5, Seiten 676-691 (1978), Oxytocin, Calcitonin, Glucagon, Gastrin, Secretin, Pancreozymin, Cholecystokinin, Angiotensin, humanes placentales Lactogen, humanes Choriongonadotropin (HCG), Enkephalin, Enkephalinderivate (siehe die US-A-4 277 394 und EP-Veröffentlichung Nr. 31567), Endorphin, Kyotorphin, Interferone (z. B. α,β- und γ-Interferons), Interleukine (z. B. Interleukin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 und 12), Tuftsin, Thymopoietin, Thymosin, Thymostimulin, Thymushumoralfaktor (THF), Blut-Thymus-Faktor (FTS) und Derivate davon (siehe die US-A-4 229 438), Tumornecrosefaktor (TNF), Kolonie stimulierene Faktoren (z. B. CSF, GCSF, GMCSF, MCSF), Motilin, Dydorphin, Bombesin, Neurotensin, Caerulein, Bradykinin, Atrium-Natriumexkretion erhöhender Faktor, Nervenwachstumsfaktor (NGF), Zellwachstumsfaktoren (z. B. EGF, TGF-α, TGF-β, PDGF, saurer FGF, basischer FGF), Nervenernährungsfaktoren (z. B. NT-3, NT-4, CNTF, GDNF, BDNF) und Endothelinantagonistische Peptide und ihre Analoge (siehe EP-Veröffentlichungen Nr. 436189, 457195 und 496452, und die ungeprüften japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 94692/1991 und 130299/1991), ein Protein, das von einer α1-Domäne eines Haupthistokompatibilitäts-Klasse I-Antigenkomplexes abgeleitet ist (Proceedings of the National Academy of Sciences of the Untied States of America, Band 91, 9086-9090 (1994) und Band 94, 11692-11697 (1997)), das eine Aktivität der Inhibierung einer Internalisierung des Insulinrezeptors aufweist, insulinartiger Wachstumsfaktor-(IGF)-1-Rezeptor, IGF-2 Rezeptor, Transferrinrezeptor, epidermaler Wachstumsfaktor, Rezeptor für Lipoprotein mit niedriger Dichte (LDL), Makrophagenabfangrezeptor, GLUT-4 Transporter, Wachstumshormonrezeptor und Leptinrezeptor und ihre Analoga (Derivate), ferner ihre Fragmente oder Derivate derselben.
  • Wenn die physiologisch aktiven Peptide Salze sind, gehören pharmakologisch annehmbare Salze zu den Salzen. Beispiele für die Salze sind Salze, die mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Borsäure) gebildet sind, oder Salze, die mit organischen Säuren gebildet sind (z. B. Kohlensäure, Bikohlensäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure und Trifluoressigsäure), wenn das physiologisch aktive Peptid eine basische Gruppe aufweist, wie die Aminogruppe.
  • Beispiele für spezifische LHRH-Analoga, die einen Komplex mit einem erfindungsgemäßen Lacton tragenden Polymer bilden können, schließen Tryptorelin (p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), Buserelin ([D-Ser(t-Bu)6, des-Gly-NH2 10]-LHRH(1-9)NHEt), Deslorelin ([ D-Trp6, des-Gly-NH2 10]-LHRH(1-9)NHEt, Fertirelin ([Des-Gly-NH2 10]-LHRH(1-9)NHEt), Gosrelin ([D-Ser(t-Bu)6, Azgly10]-LHRH), Histrelin ([D-His(Bzl)6, Des-Gly-NH1 10]-LHRH(1-9)NHEt), Leuprorelin ([D-Leu6, Des-Gly-NH2 10]-LHRH(1-9)NHEt), Lutrelin ([D-Trp6, McLeu7, Des-Gly-NH2 10]-LHRH(1-9)NHEt), Nafarelin ([D-Nal6]-LHRH und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben ein.
  • Bevorzugte Somatostatinanaloga, die einen Komplex mit einem erfindungsgemäßen Lacton tragenden Polymer bilden können, schließen jene ein, die durch die Formeln abgedeckt sind oder speziell in den im Folgenden genannten Veröffentlichungen beschrieben sind.
    • Van Binst, G. et al. Peptide Research 5:8 (1992);
    • Horvath, A. et al. Abstract, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22. Europäisches Peptid-Symposium, 13. bis 19. September 1992, Interlaken, Schweiz;
    • PCT-Anmeldung WO 91/09056 (1991);
    • EP-Anmeldung 0 363 589 A2 (1990);
    • US-A-4 904 642 (1990);
    • US-A-4 871 717 (1989);
    • US-A-4 853 371 (1989);
    • US-A-4 725 577 (1988);
    • US-A-4 684 620 (1987)
    • US-A-4 650 787 (1987);
    • US-A-4 603 120 (1986);
    • US-A-4 585 755 (1986);
    • EP-Anmeldung 0 203 031 A2 (1986);
    • US-A-4 522 813 (1985);
    • US-A-4 486 415 (1984);
    • US-A-4 485 101 (1984);
    • US-A-4 435 385 (1984);
    • US-A-4 395 403 (1983);
    • US-A-4 369 179 (1983);
    • US-A-4 360 516 (1982);
    • US-A-4 358 439 (1982);
    • US-A-4 328 214 (1982);
    • US-A-4 316 890 (1982);
    • US-A-4 310 518 (1982);
    • US-A-4 291 022 (1981);
    • US-A-4 238 481 (1980);
    • US-A-4 235 886 (1980);
    • US-A-4 224 190 (1980);
    • US-A-4 211 693 (1980);
    • US-A-4 190 648 (1980);
    • US-A-4 146 612 (1979);
    • US-A-4 133 782 (1979);
    • US-A-5 506 339 (1996);
    • US-A-4 261 885 (1981);
    • US-A-4 728 638 (1988);
    • US-A-4 282 143 (1981);
    • US-A-4 215 039 (1980);
    • US-A-4 209 426 (1980);
    • US-A-4 190 575 (1980);
    • EP-A-0 389 180 (1990);
    • EP-A-0 505 680 (1982);
    • EP-A-0 083 305 (1982);
    • EP-A-0 030 920 (1980);
    • PCT-Anmeldung Nr. WO 88/05052 (1988);
    • PCT-Anmeldung Nr. WO 90/12811 (1990);
    • PCT-Anmeldung Nr. WO 97/01579 (1997);
    • PCT-Anmeldung Nr. WO 91/18016 (1991);
    • GB-A-2 095 261 (1981) und
    • FR-A-2 522 655 (1983).
  • Beispiele für Somatostatinanaloga, die einen Komplex mit einem erfindungsgemäßen Lacton tragenden Polymer bilden können, schließen die folgenden Somatostatinanaloga ein, die in den oben genannten Druckschriften offenbart sind, sind jedoch nicht darauf beschränkt:
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    H-Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
    H-Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
    H-Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol;
    H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp*-Thr-NH2
    (wobei zwischen Lys* und Asp* eine Amidbrücke gebildet ist);
    Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-hArg(CH3, hexyl)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-hArg(hexyl2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Propionyl-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2;
    Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2;
    H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Va!-Cys-Thr-NH2;
    H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2;
    H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
    H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
    H-Pentafluor-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-β-Nal-Cys-pentafluor-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2;
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
    Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
    cyclo(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-RchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
    cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO);
    Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2;
    H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys-NH2;
    H-Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2 und
    H-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2.
  • Zwischen den beiden freien Thiolen (z. B. Cys, Pen oder Bmp-Resten) wird eine Disulfidbrücke gebildet, wenn sie in einem Peptid vorhanden sind, die Disulfidbrücke ist jedoch nicht gezeigt.
  • Es sind auch Somatostatinagonisten mit der folgenden Formel eingeschlossen:
    Figure 00250001
    in der
    A1 ein D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, β-Nal, β-Pal, Trp, Phe, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist, wobei X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist;
    A2 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist, wobei X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist;
    A3 Pyridyl-Ala, Trp, Phe, β-Nal, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist, wobei X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist;
    A6 Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu oder Ser ist;
    A7 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist, wobei X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist;
    A8 ein D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist, wobei X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist;
    jedes R1 und R2 unabhängig H, niederes Acyl oder niederes Alkyl ist und R3 OH oder NH2 ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von A1 und A8 und eines von A2 und A7 eine aromatische Aminosäure sein muss, und mit der weiteren Maßgabe, dass A1, A2, A7 und A8 nicht alle aromatische Aminosäuren sein können.
  • Zu Beispielen für lineare Agonisten, die einen Komplex mit einem erfindungsgemäßen Lacton tragenden Polymer bilden können, gehören:
    H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Nal-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 und
    H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2.
  • Gewünschtenfalls können eine oder mehrere chemische Einheiten, z. B. ein Zuckerderivat, Mono- oder Polyhydroxy-C2-C12-alkyl, Mono- oder Polyhydroxy-C2-C12-acylgruppen oder ein Piperazinderivat an den Somatostatinagonisten gebunden werden, z. B. an die N-terminale Aminosäure. Siehe die PCT-Anmeldung WO 88/02756, die EP-A-0 329 295 und die PCT-Anmeldung Nr. WO 94/04752. Ein Beispiel für Somatostatinagonisten, die N-terminale chemische Substitutionen enthalten, sind:
    Figure 00270001
  • Die Bildung der ionischen Komplexe wird durch direkte molekulare Wechselwirkung der Komponenten (Lacton tragendem Polymer und therapeutischem Mittel, wie einem Peptid) in einem geeigneten Lösungsmittel durch eine Vorbehandlung des Lacton tragenden Polymers mit einer anorganischen Base erreicht, die zu der ringgeöffneten Hydroxycarbonsäure führt, die dem Lacton tragenden Polymer entspricht. Das Lacton tragende Polymer wird in einem Konzentrationsbereich von 2 bis 25% (Gew./Vol.) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel gelöst. Diese organischen Lösungsmittel sind entweder partiell oder vollständig mit Wasser mischbar. Zu diesen Lösungsmitteln gehören Aceton, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Ethylenglykol, Dimethylether, Methylformiat, Dioxan und dergleichen. Zu dieser Polymerlösung wird eine wässrige Lösung einer Base, wie Natrium-, Kalium- oder Ammonium-, Calciumhydroxid oder -carbonat oder -bicarbonat gegeben, um das intakte fünfgliedrige cyclische Lacton zu öffnen, um die entsprechenden Metallsalze von Hydroxycarbonsäuren zu ergeben. Die verwendete Menge an anorganischer Base entspricht im Allgemeinen der Menge des Gegenanions des basischen Peptids.
  • Die Mischung der Metallsalze von Hydroxycarbonsäurepolymer und der anorganischen Base wird gerührt, und es wird eine Lösung des therapeutischen Mittels, wie eines Peptids, in einer minimalen Wassermenge entweder allein oder in Kombination mit dem gleichen organischen Lösungsmittel zugegeben, das zur Auflösung des Peptids verwendet wird. Die Menge von organischem Lösungsmittel zu Wasser in der Mischung wird so eingestellt, dass eine klare Lösung erhalten wird, die 1 bis 2 Stunden lang rühren gelassen wird. Diese Lösung wird in eiskaltes Wasser ausgefällt. Der gebildete Niederschlag wird durch Vakuumfiltration aufgefangen und im Vakuum getrocknet. Der Peptidgehalt in der Formulierung wird durch Stickstoffanalyse bestimmt, die von QTI, Whitehouse, NJ, USA, durchgeführt wurde.
  • Umwandlung der ionischen Komplexe in Implantate, Stäbe, Mikrokugeln oder Mikroteilchen:
  • Die erfindungsgemäßen ionischen Polymer-Peptid-Komplexe können nach irgendeinem der relevanten Verfahren, die in der Internationalen PCT-Veröffentlichung WO 97/39738 beschrieben sind, in injizierbare Dosierformen umgewandelt werden, wie Implantate, Stäbe, Mikrokugeln oder Mikrpartikel.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können einem Patienten durch Verabreichungswege verabreicht werden, die Fachleuten wohl bekannt sind, wie parenterale Verabreichung, orale Verabreichung oder topische Verabreichung. Vorzugsweise werden sie als Pulver oder Suspension auf intranasalem Weg oder als Inhalationsmittel durch das pulmonare System verabreicht. Es ist bei parenteraler Verabreichung bevorzugt, dass es als Dispersion in einem isotonen wässrigen Medium oder in einem nicht-wässrigen, absorbierbaren, gelbildenden flüssigen Polyester verabreicht wird, wie es in der US-A-5 612 052 beschrieben ist. Die Formulierungen, die erfindungsgemäße Mikroteilchen umfassen, können auch eine Vielfalt optionaler Komponenten einschließen. Solche Komponenten schließen Tenside, Viskositätssteuerungsmittel, medizinische Mittel, Zellwachstumsmodulatoren, Farbstoffe, Komplexiermittel, Antioxidantien, andere Polymere wie Carboxymethylcellulose, Gummis wie Guargummi, Wachse/Öle wie Castoröl, Glycerin, Dibutylphthalat und Di(2-ethylhexyl)phthalat sowie viele andere ein. Diese optionalen Komponenten umfassen, falls sie verwendet werden, etwa 0,1% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 0,5% bis etwa 5% der gesamten Formulierung.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen oder Formulierungen können zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands bei einem Patienten, der dessen Bedarf, gemäß der Verwendung, die für das therapeutische Mittel bekannt sind, wie einem Peptid oder Peptiden, das sich in der Zusammensetzung befindet, die Fachleuten bekannt sind, verwendet werden. Erfindungsgemäße Mikroteilchen, die ein Somatostatinanalogon umfassen, sind brauchbar zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, der mit Somatostatin oder einem Analogon davon behandelt werden kann.
  • Die effektiven Dosierungen einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung oder Formulierung, die einem Patienten verabreicht werden sollen, können durch den behandelnden Arzt oder Tierarzt festgelegt werden und hängen von den richtigen Dosierungen, die für das therapeutische Mittel vorgesehen sind, und der Menge des therapeutischen Mittels in der Zusammensetzung ab. Solche Dosierungen sind entweder bekannt oder können durch Fachleute ohne unnötige Experimente bestimmt werden.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung und sollen nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung einschränkend angesehen werden.
  • Beispiel 1
  • Ringöffnungspolymerisation: Synthese von 65/35 p(dl-Lactid-co-glykolid), initiiert durch Erythrynolacton:
  • DL-Lactid (43,8 g, 0,3041 M), Glykolid (17,6 g, 1517 M), Erythrynolacton (1 g, 0,0084 M) und 0,2 ml Zinn(II)octoatkatalysator wurden in das Reaktionsgefäß gegeben, das mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und mindestens drei Mal mit trockenem Argon gespült und danach unter einem Argonüberdruck gelassen. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Ölbad getaucht, das auf etwa 160°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde etwa 6 Stunden lang ablaufen gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Temperatur auf etwa 100°C abgesenkt, und das Gefäß wurde evakuiert, um jegliches Restmonomer zu entfernen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in flüssigem N2 gequencht und das Polymer aufgefangen. Das Polymer wurde ferner gereinigt, indem eine 10% Lösung hergestellt und in kaltem Wasser ausgefällt wurde. Der Niederschlag wurde aufgefangen und unter Vakuum getrocknet. Das Molekulargewicht des Polymers wurde durch GPC-Analyse bestimmt und betrug Mn = 7250, Mw = 12700.
  • Beispiel 2
  • Ringöffnungspolymerisation: Synthese von p(dl-Lactid), initiiert durch Isopropylidenribonolacton:
  • DL-Lactid (60 g, 0,4166 M) und Isopropylidenribonolacton (2,35 g, 0,0125 M) wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren polymerisiert. Die Molekulargewichte der erhaltenen Polymere wurden durch GPC-Analyse bestimmt und waren Mn = 5050, Mw = 7980.
  • Beispiel 3
  • Stufenwachstumpolymerisation und nachfolgende Ringöffnungspolymerisation: Präparation von Polyethylenglykol-co-poly(lactid-co-glykolid)-Copolymere, die Butrylolacton enthalten
  • Isozitronensäure (Aldrich Chemicals, St. Louis, MO, USA) (2,5 g, 0,0143 M) und Polyethylenglykol-400 wurden zusammen mit 50 ml Toluol in einem Dreihalsrundkolben gemischt. Das Toluol wurde bei etwa 130°C unter Rückfluss gehalten, um das während der Reaktion gebildete Wasser durch Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur azeotrop zu entfernen. Das Toluol wurde nach etwa 48 Stunden durch Destillation vollständig entfernt, und DL-Lactid (30 g, 0,2082 M) und Glykolid (16,1 g, 0,1388 M) wurden zusammen mit 0,2 ml Zinn(II)octoatkatalysator in Toluol zugefügt. Die Temperatur des Reaktionsgefäßes wurde auf etwa 160°C erhöht, und die Polymerisation wurde etwa 6 Stunden lang durchgeführt. Am Ende der Polymerisation wurde das Reaktionsgefäß evakuiert, um jegliches Restmonomer zu entfernen.
  • Beispiel 4
  • Stufenwachstumpolymerisation und nachfolgende Ringöffnungspolymerisation:
  • Isozitronensäurelacton (2,5 g, 0,0143 M) und Propandiol (1,202 g, 0,0157 M) wurden gemischt und unter Benzol unter Rückfluss bei etwa 90°C umgesetzt. Das gebildete Wasser wurde durch Azeotropbildung mit einer Dean-Stark-Falle entfernt. Die Reaktion wurde über Nacht ablaufen gelassen, danach wurde das Benzol durch Destillation entfernt, um eine viskose Flüssigkeit zu ergeben, die beim Abkühlen erstarrte.
  • Das Reaktionsgefäß wurde in eine Trockenbox überführt, und 25,2 g dl-Lactid und 7,25 g Glykolid wurden zusammen mit 0,2 ml Zinn(II)octoatlösung in Toluol zugegeben. Die Reaktion wurde mit trockenem Argon gespült, und die Polymerisation wurde etwa 8 Stunden bei etwa 160°C durchgeführt. Das Polymer wurde in flüssigem N2 gequencht, aufgefangen und in Aceton gelöst und in kaltem Wasser ausgefällt. Das filtrierte Polymer wurde bei etwa 40°C im Vakuum getrocknet. Mn = 3790, Mw = 7040, bestimmt mittels GPC.
  • Beispiel 5
  • Synthese von ionischem Komplexen von Polymer, das in Beispiel 4 synthetisiert worden war, und Lanreotide® unter Verwendung von 1 N NaOH als Base:
  • 1 g in Aceton gelöstes Polymer wurde mit 0,45 ml 1 N NaOH behandelt. Die Lösung wurde etwa 20 Minuten lang gerührt, und 0,29 g Lanreotide® (Kinerton, Ltd., Dublin, Irland; Lanreotide hat die Formel: H-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, wobei die beiden Cys durch eine Disulfidbindung verbunden sind), gelöst in 2 ml 1:1 Aceton/Wasser, wurde zu der Polymerlösung gegeben. Die Polymerlösung wurde etwa 2 Stunden lang rühren gelassen und danach in kaltes Wasser ausgefällt. Das Produkt wurde filtriert und vakuumgetrocknet. Der Peptidgehalt in der Formulierung, bestimmt durch Stickstoffanalyse, betrug 17,6%.
  • Beispiel 6
  • Synthese von ionischem Komplexen des Polymers, das in Beispiel 4 synthetisiert worden war, und Lanreotide® unter Verwendung von NaHCO3 als Base:
  • Ein Gramm des in Beispiel 4 hergestellten Polymers, gelöst in Aceton, wurde mit 0,45 ml 1 N NaHCO3 behandelt. Die Lösung wurde etwa 20 Minuten lang gerührt, und 0,29 g Lanreotide®, gelöst in 2 ml 1:1 Aceton:Wasser, wurden zu der Polymerlösung gegeben. Die Polymerlösung wurde etwa 2 Stunden lang rühren gelassen und in kaltes Wasser ausgefällt. Das Produkt wurde filtriert und vakuumgetrocknet. Der Peptidgehalt in der Formulierung, bestimmt durch Stickstoffanalyse, betrug 17,6%.
  • Beispiel 7
  • In vivo-Tests der in Beispielen 5 und 6 hergestellten Proben:
  • Die Proben aus den Beispielen 5 und 6 wurden jeweils separat mit Mörser und Pistill gemahlen und mit einem 125 μm Sieb gesiebt. Ratten erhielten 6,75 mg Peptidäquivalent pro Ratte unter Verwendung eines Injektionsmediums, das aus 2% Carboxymethylcellulose, 1% Tween 20® (Aldrich Chemicals, St. Louis, MO, USA) und Salzlösung enthielt. In verschiedenen Zeitintervallen wurden Blutproben genommen, und die Plasma-Lanreotide®-Spiegel wurden durch Radioimmunoassay bestimmt. Die Plasma-Lanreotide®-Spiegel (ng/ml) der beiden getesteten Proben sind in der folgenden Tabelle I gezeigt. Tabelle I
    Figure 00330001

Claims (25)

  1. Biologisch abbaubares Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, wobei das Polymer aus der Gruppe bestehend aus Polyester, Polyorthoester, Polyphosphoester, Polycarbonaten, Polyanhydriden und Polyphosphazenen sowie Copolymeren und Mischungen derselben ausgewählt ist.
  2. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 1, bei dem der nicht-polymerisierbare Lactonring innerhalb der Polymerkette vorliegt oder bei dem der nicht-polymerisierbare Lactonring an eines oder beide Enden der Polymerkette gebunden ist.
  3. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 2, bei dem das Polymer ein Polyester ist.
  4. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 2, bei dem das Polymer ein Polyorthoester ist.
  5. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 2, bei dem das Polymer ein Polyphosphoester ist.
  6. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 2, bei dem das Polymer ein Polycarbonat ist.
  7. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 2, bei dem das Polymer ein Polyanhydrid ist.
  8. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 2, bei dem das Polymer ein Polyphosphazen ist.
  9. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 3, bei dem der Polyester aus der Gruppe bestehend aus Polymeren, Copolymeren oder Gemischen von 1-Lactid, dl-Lactid, d-Lactid, Milchsäure, ε-Caprolacton, Hydroxycapronsäure, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, Glykolid, Glykolsäure, Ethylenglykol, Propylenglykol Valerolacton, Hydroxyvaleriansäure und Butandiol ausgewählt ist.
  10. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 9, bei dem der Polyester aus der Gruppe bestehend aus 1-Lactid, dl-Lactid, Glykolid und Polyethylenglykol ausgewählt ist und bei dem der nicht-polymerisierbare Lactonring aus der Gruppe bestehend aus Hydroxybutyrolacton, Erythrynolacton, Isopropylenribonolacton, Isozitronensäurelacton, Mannarolacton, Saccharodilacton und Glucarodilacton ausgewählt ist.
  11. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 4, bei dem der Polyorthoester aus einem Diketenacetal und einem einen nicht-polymerisierbaren Lactonring tragenden Dihydroxy-Präpolymer erhalten worden ist.
  12. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 11, bei dem das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring tragende Dihydroxy-Präpolymer einen Polyester ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymeren, Copolymeren oder Gemischen von 1-Lactid, dl-Lactid, Milchsäure, ε-Caprolacton, Hydroxycapronsäure, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, Glykolid, Glykolsäure, Ethylenglykol, Propylenglykol Valerolacton, Hydroxyvaleriansäure und Butandiol umfasst.
  13. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 5, bei dem der Polyphosphoester aus (C1- bis C18)-Alkylphosphodichloridaten, Cycloalkylphosphodichloridaten oder Arylphosphodichloridaten und einem einen nicht-polymerisierbaren Lactonring tragenden Dihydroxy-Präpolymer erhalten worden ist.
  14. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 13, bei dem das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring tragende Dihydroxy-Präpolymer einen Polyester ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymeren, Copolymeren oder Gemischen von 1-Lactid, dl-Lactid, Milchsäure, ε-Caprolacton, Hydroxycapronsäure, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Di-oxepan-2-on, Glykolid, Glykolsäure, Ethylenglykol, Propylenglykol Valerolacton, Hydroxyvaleriansäure und Bu-tandiol enthält.
  15. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 8, bei dem das Polyphosphazen aus Poly(dichlor)phosphazen und Aminobutyrolacton erhalten worden ist.
  16. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 10, bei dem der nicht-polymerisierbare Lactonring zu seinem entsprechenden Hydroxycarbonsäurealkalimetallsalz ringgeöffnet worden ist.
  17. Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, nach Anspruch 16, bei dem das Hydroxycarbonsäurealkalimetallsalz innerhalb der Polymerkette vorliegt.
  18. Komplex, der ein Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, gemäß Anspruch 1 umfasst, das ionisch mit einem therapeutischen Mittel komplexiert ist, das mindestens eine kationische Gruppe enthält.
  19. Komplex, der ein Polymer, das einen nicht-polymerisierbaren Lactonring trägt, gemäß Anspruch 17 umfasst, das ionische mit einem therapeutischen Mittel komplexiert ist, das mindestens eine kationische Gruppe enthält.
  20. Komplex nach Anspruch 19, bei dem das therapeutische Mittel aus der Gruppe bestehend aus LHRH, Somatostatin, Bombesin/GRP, Calcitonin, Bradykininen, Galanin, MSH, GRF, Amylin, Tachykinin, Sekretin, PTH, CGRP, Neuromedin, pTHRP, Glucagon, Neurotensin, ACTH, PYY und TSH oder einem Analogon oder Fragment derselben ausgewählt ist.
  21. Komplex nach Anspruch 20, bei dem das therapeutische Mittel ein Somatostain-Analogon ist, das aus der Gruppe bestehend aus H-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, wobei die beiden Cys durch eine Disulfidbindung gebunden sind, N-Hydroxyethylpiperazinyl-Acetyl-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, wobei die beiden Cys durch eine Disulfidbindung gebunden sind, oder N-Hydroxyethylpiperazinyletylsulfonyl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, wobei die beiden Cys durch eine Disulfidbindung gebunden sind, ausgewählt ist.
  22. Komplex nach Anspruch 20, bei dem das therapeutische Mittel ein LHRH-Analogon der Formel p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 ist.
  23. Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die einen Komplex gemäß Anspruch 21 oder Anspruch 22 umfasst, wobei die Zusammensetzung in Form von Mikroteilchen, Mikrokugeln oder Stäben vorliegt.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 23 umfasst, die eine wirksame Menge des therapeutischen Mittels und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, bei der die Zusammensetzung dafür formuliert ist, oral, durch den nasalen Weg, durch den pulmonalen Weg oder parenteral verabreicht zu werden.
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