[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE69934505T2 - Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole - Google Patents

Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole Download PDF

Info

Publication number
DE69934505T2
DE69934505T2 DE69934505T DE69934505T DE69934505T2 DE 69934505 T2 DE69934505 T2 DE 69934505T2 DE 69934505 T DE69934505 T DE 69934505T DE 69934505 T DE69934505 T DE 69934505T DE 69934505 T2 DE69934505 T2 DE 69934505T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
orally disintegrating
disintegrating tablet
tablet according
coating
core
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69934505T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69934505D1 (de
Inventor
Toshihiro Shimizu
Shuji Senriyama MORIMOTO
Tetsuro Tabata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27518561&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69934505(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69934505D1 publication Critical patent/DE69934505D1/de
Publication of DE69934505T2 publication Critical patent/DE69934505T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine im Mund zerfallende Tablette, die die Eigenschaft von raschem Zerfall in der Mundhöhle; selbst ohne Wasser, aufweist.
  • STAND DER TECHNIK
  • Pharmazeutische feste Präparate, beispielsweise Tabletten, werden üblicherweise hergestellt, damit pharmazeutisch aktive Inhaltsstoffe nach oraler Verabreichung in einem Verdauungsorgan durch Zerfall oder Auflösung absorbiert werden, ohne in der Mundhöhle schnell zu zerfallen oder gelöst zu werden.
  • JP-A-6-502197 (US-Patent 5.464.632) offenbart eine schnell zerfallende Tablette aus mehreren Teilchen, wobei das Exzipientengemisch dieser Tablette geeignet ist, eine solche Zerfallsgeschwindigkeit zu verleihen, dass die Tablette im Mund in weniger als 60 s zerfällt, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Form von beschichteten Mikrokristallen oder beschichteten oder unbeschichteten Mikrokörnchen vorhanden ist. Es gibt jedoch keine Offenbarung einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz mit einem basischen anorganischen Salz als Wirkstoff, eines Gewichtsprozentsatzes des Wirkstoffs im Exzipientengemisch oder der Größe der beschichteten Mikrokörnchen.
  • Andererseits offenbart JP-A-5-92918 ein Pulver, das aus einem feinteiligen Kern, der mit einer wasserlöslichen, hochmolekularen Verbindung beschichtet ist, und zumindest einer physiologisch aktiven Substanz besteht und eine Körnchengröße von praktisch bis zu 500 μm aufweist. Jedoch erfolgt keine Offenbarung einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz mit einem basischen anorganischen Salz als physiologisch aktiver Substanz, eines Gewichtsprozentsatzes der aktiven Substanz in den beschichteten Körnchen oder der Größe des beschichteten Körnchens.
  • JP-A-63-301816 und US-Patent 5.026.560 offenbaren kugelförmige Körnchen, die einen mit Sprühpulver beschichteten Kern umfassen, der ein Arzneimittel und niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose enthält. Jedoch wird keine im Mund zerfallende Tablette offenbart.
  • EP-A-0.452.862 offenbart ein kugelförmiges Körnchen, das durch Beschichten eines pharmakologisch inaktiven, kugelförmigen Keimkerns, der zumindest 50 Gew.-% mikrokristalline Cellulose und eine mittlere Teilchengröße von 100–1000 μm aufweist, mit einem Pulver, das einen aktiven Inhaltsstoff umfasst, unter Einsatz einer wässrigen Bindelösung und Aufsprühen einer wässrigen Lösung oder Suspension eines Beschichtungsmittels erhalten wird. Die Teilchengröße der meisten so erhaltenen Körnchen beträgt jedoch 500 μm oder mehr.
  • JP-A-1-268627, JP-A-1-268628 und JP-A-8-27033 offenbaren jeweils pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung von Erythrit. Jedoch wird keine feste pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie in der Mundhöhle rasch zerfällt.
  • GB-A-2.147.501 offenbart eine in der Mundhöhle zerfallende Tablette, die Acetaminophen in einer Beschichtung umfasst, die ein Ethylcellulose- und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat umfasst.
  • JP-A-9-48726 offenbart eine buccale Formulierung, die aus einem Arzneimittel und einer Substanz besteht, die bei Befeuchtung formbar benetzt wird und ihre Form nach dem Formen und Trocknen beibehält. Als Beispiele für eine solche Substanz werden Zucker, Zuckeralkohole und wasserlösliche Polymere angeführt.
  • JP-A-5-271054 offenbart die Herstellung von rasch zerfallenden Tabletten, die einen aktiven Inhaltsstoff und Zucker umfassen.
  • JP-A-9-71523 offenbart eine Tablette, die in der Mundhöhle rasch zerfällt und eine Arznei, kristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und ein Gleitmittel umfasst.
  • Diese Zitate zum Stand der Technik offenbaren jedoch an keiner Stelle eine säurelabile, physiologisch aktive Substanz mit einem basischen anorganischen Salz als aktive Substanz, einen Gewichtsprozentsatz der aktiven Substanz in der Tablette oder die Größe der beschichteten feinen Körnchen.
  • EP-A-0.761.212 offenbart eine Brausezusammensetzung, die ein Hülle-Kern-Pulver umfasst, das einen feinkörnigen Kern, der mit einem flüssigen Gemisch sprühbeschichtet ist, das ein wasserlösliches Polymer, wie z.B. Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, enthält, und zumindest eine physiologisch aktive Substanz, insbesondere ein säurelabiles Arzneimittel, sowie einen darmlöslichen Beschichtungsfilm und ein Brausepulver umfasst, das für kontrollierte Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz sorgt.
  • WO 97/25066 offenbart eine orale Dosierungsform, die einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer und ein oder mehrere gegen Magensäure wirkende Mittel oder ein Alginat in einer fixierten Formulierung umfasst, wobei der Protonenpumpenhemmer durch eine darmlösliche Überzugsschicht und eine optionale Trennschicht zwischen dem Protonenpumpenhemmer und der darmlöslichen Beschichtung geschützt ist. Die Formulierung ist für die Herstellung einer Lösung oder Suspension zur Verabreichung an den Patienten gedacht.
  • WO 96/24375 offenbart eine weitere orale pharmazeutische Dosierungsform, die einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer und eine oder mehrere antibakterielle Verbindungen in einer fixierten Formulierung umfasst. Die Formulierung ist für die Einnahme mit Wasser gedacht.
  • WO 96/01264 offenbart eine pharmazeutische Mehrfacheinheitsdosis in Tablettenform, die einen säurelabilen H+K+-ATPase-Hemmer oder ein basisches Salz davon als aktive Substanz umfasst. Die Formulierung ist für die Einnahme mit Wasser oder die Dispersion in einer wässrigen Flüssigkeit gedacht oder wird über eine naso-gastrale Sonde verabreicht.
  • Keine dieser Formulierungen offenbart eine im Mund zerfallende Tablette, die im Mund rasch zerfällt, ohne dass dafür Wasser erforderlich ist.
  • Um einer alternden Bevölkerung und den Veränderungen ihrer Lebensumwelt Rechnung zu tragen, soll ein im Mund zerfallendes, festes Präparat entwickelt werden, das ohne Wasser verabreicht werden kann, das die Einfachkeit der Verwendung einer Tablette beibehält und bei Bedarf leicht, jederzeit und überall ohne Wasser verabreicht werden kann.
  • Herkömmliche Körnchen weisen große Teilchendurchmesser auf, was zu schlechterer Handhabbarkeit bei der Abgabe führt und es auch schwierig macht, fortlaufend eine regelmäßige Menge der Körnchen zuzusetzen, wenn sie zu Tabletten oder Kapseln kombiniert werden. Körnchen mit einem großen Teilchendurchmesser (einem mittleren Teilchendurchmesser von 400 μm oder mehr) bewirken auch ein raues Gefühl im Mund. Dementsprechend muss der mittlere Teilchendurchmesser der enthaltenen Körnchen, insbesondere wenn die Körnchen in einer im Mund zerfallenden Tablette eingesetzt werden, etwa 400 μm oder weniger, vorzugsweise etwa 350 μm, betragen.
  • Aus vielen Gründen, wie z.B. zur Überlagerung eines bitteren Geschmacks oder zur Bereitstellung von Fähigkeiten in Bezug auf Darmlöslichkeit und Freisetzung, ist es wünschenswert, die festen pharmazeutischen Präparate als Körnchen (oder feine Körnchen) herzustellen. Insbesondere wenn Körnchen oder feine Körnchen eingesetzt werden, in denen der aktive Bestandteil des Arzneimittels darmlöslich beschichtet ist, um ein Auflösen im Darm zu ermöglichen, ist eine darmlösliche Beschichtung erforderlich, um eine Zersetzung durch Magensäure zu verhindern (d.h. das Präparat muss säureresistent sein). Es ist erforderlich, die ganze Oberfläche des Teilchens – vor der Beschichtung mit dem darmlöslichen Überzug – (auch wenn nur die Kristalle der physiologisch aktiven Substanz oder durch Granulierung hergestellte Körnchen eingesetzt werden) mit der darmlöslichen Beschichtung zu beschichten. Es ist zumindest eine gewisse einheitliche Dicke (zumindest 20 μm oder mehr) der Beschichtung erforderlich. Es ist unerwünscht, dass auch nur ein Teil eine dünne und schwache Beschichtung aufweist, da dadurch die Säureresistenz gesenkt wird. Dementsprechend ist es erforderlich, dass das Teilchen vor dem Auftragen der darmlöslichen Beschichtung möglichst kugelförmig mit möglichst glatter Oberfläche ist, eine möglichst einheitliche Größe und wenige Hohlräume aufweist.
  • Es ist sehr schwierig, feine Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung und einer mittleren Teilchengröße von 400 μm oder weniger herzustellen, wenn das Beschichten so durchgeführt wird, dass das gesamte Teilchen mit zumindest 20 μm einer Beschichtung beschichtet ist und das darmlöslich beschichtete Teilchen ein basisches anorganisches Salz zur Stabilisierung einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz und Bindemittel zur Aufrechterhaltung der Festigkeit der Teilchen und/oder ein Abbaumittel zur Aufrechterhaltung der Zersetzbarkeit (Löslichkeit) der Teilchen umfasst. Wenn der Gehalt der säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz gesteigert wird, ist es außerdem erforderlich, den Gehalt der Exzipienten, wie z.B. des basischen anorganischen Salzes, der Bindemittel und der Abbaumittel zu erhöhen. Außerdem ist es sehr schwierig, kleine feine Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung herzustellen, die einen hohen Gehalt der physiologisch aktiven Substanz enthalten.
  • Dementsprechend ist es wünschenswert, feine Körnchen zu entwickeln, die mit dem darmlöslichen Überzug auf der Zusammensetzung beschichtet sind, welche die physiologisch aktive Substanz umfasst, wie z.B. eine physiologisch aktive Substanz, die ein basisches anorganisches Salz umfasst, und einen solchen Teilchendurchmesser aufweist, dass im Mund kein unangenehmes oder Rauigkeitsgefühl entsteht; feine Körnchen zu entwickeln, die einen hohen Gehalt der physiologisch aktiven Substanz aufweisen, d.h. der aktiven Bestandteile von Arzneimitteln usw.; feine Körnchen zu entwickeln, die Darmlöslichkeit, Zersetzbarkeit und Löslichkeit sowie eine geeignete Festigkeit aufweisen; und ein im Mund zerfallendes Präparat zu entwickeln, das solche feine Körnchen umfasst, das schnell zerfällt, gute Zersetzbarkeit und Löslichkeit im Mund und eine geeignete Festigkeit (Härte) aufweist, so dass es bei den Herstellungsverfahren oder bei der Handhabung nicht beschädigt wird.
  • Es besteht insbesondere ein Bedarf daran, eine säurelabile, physiologisch aktive Substanz mit basischen anorganischen Salzen usw. aus Stabilitätsgründen zu kombinieren und diese außerdem mit Beschichtungen, wie z.B. einer darmlöslichen Schicht, zu beschichten. In diesen Fällen stellt es ein bedeutendes Problem dar, ein kleines, feines Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung herzustellen, auch wenn es einen hohen Gehalt und eine hohe Konzentration der säurelabilen physiologisch aktiven Substanz umfasst.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft:
    • [1] eine im Mund zerfallende Tablette, die (i) feine Körnchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 400 μm oder weniger, wobei die feinen Körnchen eine Zusammensetzung umfassen, die mit einer darmlöslichen Beschichtung überzogen ist, wobei die Zusammensetzung 10 Gew.-% oder mehr einer Benzimidazolverbindung oder eines Salzes davon aufweist, sowie (ii) ein Additiv umfasst, das einen wasserlöslichen Zuckeralkohol umfasst, wobei die darmlösliche Beschichtung ein wässrig-darmlösliches Polymermittel und ein Retardmittel umfasst;
    • [2] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin der mittlere Teilchendurchmesser der feinen Teilchen 300 bis 400 μm beträgt;
    • [3] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin die feinen Teilchen weiters ein basisches anorganisches Salz umfassen;
    • [4] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin die mit einer darmlöslichen Beschichtung überzogene Zusammensetzung weiters mit einer Beschichtung überzogen ist, die einen wasserlöslichen Zuckeralkohol umfasst;
    • [5] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin das Additiv (i) kristalline Cellulose und/oder (ii) niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose umfasst;
    • [6] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin der Teilchendurchmesser der feinen Körnchen praktisch 425 μm oder weniger beträgt;
    • [7] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin der Teilchendurchmesser der feinen Körnchen praktisch 400 μm oder weniger beträgt;
    • [8] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin die Benzimidazolverbindung Lansoprazol ist;
    • [9] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [3] erläutert, worin das basische organische Salz ein Salz von Magnesium und/oder ein Salz von Calcium ist;
    • [10] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin die Zusammensetzung einen Kern umfasst, der mit einer Benzimidazolverbindung und einem basischen anorganischen Salz überzogen ist, wobei der Kern kristalline Cellulose und Lactose umfasst;
    • [11] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [10] erläutert, worin der Kern 50 Gew.-% oder mehr an Lactose umfasst;
    • [12] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [10] erläutert, worin der Kern 40 bis 50 Gew.-% kristalline Cellulose und 50 bis 60 Gew.-% Lactose umfasst;
    • [13] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin die Zusammensetzung 20 Gew.-% oder mehr einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz umfasst;
    • [14] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin die Zusammensetzung 20 bis 50 Gew.-% einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz umfasst;
    • [15] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin die feinen Körnchen nach einem Fließbett-Granulierverfahren hergestellt sind;
    • [16] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin das wässrigdarmlösliche Polymermittel ein Methacrylatcopolymer ist;
    • [17] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin das Retardmittel ein Methacrylatcopolymer ist;
    • [18] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin das Retardmittel, bezogen auf 100 Gew.-% des wässrig-darmlöslichen Polymermittels, in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-% enthalten ist;
    • [19] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin der wasserlösliche Zuckeralkohol Erythrit ist;
    • [20] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin der wasserlösliche Zuckeralkohol Mannit ist;
    • [21] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [4] erläutert, worin der wasserlösliche Zuckeralkohol, bezogen auf 100 Gew.-% der im Mund zerfallenden Tablette mit Ausnahme der feinen Körnchen, in einer Menge von 5 bis 97 Gew.-% enthalten ist;
    • [22] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin die kristalline Cellulose, bezogen auf 100 Gew.-% der Tablette mit Ausnahme der feinen Körnchen, in einer Menge von 3 bis 50 Gew.-% enthalten ist;
    • [23] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [5] erläutert, worin der Gehalt an Hydroxypropoxygruppen in der niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose 7,0 bis 9,9 Gew.-% beträgt;
    • [24] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [5] erläutert, worin der Gehalt an Hydroxypropoxygruppen in der niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose 5,0 bis 7,0 Gew.-% beträgt;
    • [25] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, die weiters Crospovidon umfasst;
    • [26] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert, worin die Zerfallsdauer im Mund eine Minute oder weniger beträgt;
    • [27] eine im Mund zerfallende Tablette wie unter [1] erläutert ohne im Inneren der Tablette enthaltenes Gleitmittel.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet "Beschichtung" auch eine teilweise Beschichtung sowie eine Haftung oder Adsorption zusätzlich zur Beschichtung der gesamten Oberfläche eines Objekts (z.B. des Kerns), das beschichtet werden soll.
  • "Kugelförmig" bezeichnet zusätzlich zu Kugeln auch Formen mit gekrümmter Oberfläche, wie z.B. Formen, die ellipsenförmigen Querschnitt aufweisen und auberginen- oder tropfenförmige Formen.
  • "Mittlerer Teilchendurchmesser" bedeutet, sofern nicht anders angegeben den Mediandurchmesser der volumenbasierten Verteilung (Mediandurchmesser: 50%-Teilchendurchmesser der Summenverteilung). Dieser kann beispielsweise mittels eines Laserbeugungs-Teilchendurchmesser-Messverfahrens bestimmt werden. Dieses Verfahren kann konkret beispielsweise unter Einsatz eines Laserbeugungsanalysegeräts HEROS RODOS (Handelsname; hergestellt von Sympatec (Deutschland)) durchgeführt werden.
  • "Eine im Mund zerfallende Tablette" der vorliegenden Erfindung umfasst (i) feine Körnchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 400 μm oder weniger, wobei die feinen Körnchen eine Zusammensetzung umfassen, die mit einer darmlöslichen Beschichtung überzogen ist, wobei die Zusammensetzung 10 Gew.-% oder mehr einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz aufweist, sowie (ii) ein Additiv.
  • In der vorliegenden Erfindung weisen "feine Körnchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 400 μm oder weniger, wobei die feinen Körnchen eine Zusammensetzung umfassen, die mit einer darmlöslichen Beschichtung überzogen ist, wobei die Zusammensetzung 10 Gew.-% oder mehr einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz aufweist," einen Teilchendurchmesser von 400 μm oder weniger auf, damit im Mund kein Rauigkeitsgefühl empfunden wird. Vorzugsweise beträgt der mittlere Teilchendurchmesser der feinen Körnchen 300 bis 400 μm.
  • Abgesehen vom mittleren Teilchendurchmesser der oben genannten "feinen Körnchen" beträgt der Teilchendurchmesser im Hinblick auf die maximale Teilchengröße praktisch 425 μm oder weniger und vorzugsweise praktisch 400 μm oder weniger. Vorzugsweise beträgt der Teilchendurchmesser praktisch 300 bis 425 μm, noch bevorzugter 300 bis 400 μm.
  • Im Ausdruck "der Teilchendurchmesser beträgt praktisch 425 μm oder weniger" und "der Teilchendurchmesser beträgt praktisch 400 μm oder weniger" bedeutet "praktisch", dass die Teilchen eine geringe Menge (etwa 5 Gew.-% oder weniger) an Teilchen umfassen kann, deren Teilchendurchmesser außerhalb des oben beschriebenen Bereichs liegt, um unvermeidbare verunreinigende Teilchen zu umfassen.
  • Benzimidazolverbindungen der untenstehenden Formel (I), die Aktivität gegen Geschwüre aufweisen, und Salze davon sind bekannt. Formel (I):
    Figure 00110001
    worin der Ring A gegebenenfalls substituiert ist; R1, R3 und R4 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind; R2 C1-4-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und n = 0 oder 1 ist.
  • In der obigen Formel (I) umfassen "ein oder mehrere Substituenten" des "substituierten Rings A" beispielsweise Halogen, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-16-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkoxy, Cyano, Carboxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl, Carbamoyl, Carbamoyl-C1-4-alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-7-alkyl, C1-6-Acyl, Carbamoyloxy, Nitro, C2-6-Acyloxy, C6-12-Aryl, C6-12-Aryloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl etc.
  • Der "Substituent" von obigem "gegebenenfalls substituiertem C1-10-Alkyl", "gegebenenfalls substituiertem C3-7-Cycloalkyl" und "gegebenenfalls substituiertem C2-16-Alkenyl" umfasst beispielsweise (1) Halogen, (2) Nitro, (3) gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-4-Alkylen oder C1-4-Acylen etc. substituiertes Amino, (4) Amidino, (5) Guanidino, (6) Carbamoyl etc. Die Anzahl dieser Substituenten beträgt 1 bis 3.
  • Der "Substituent" des obigen "gegebenenfalls substituierten C1-10-Alkoxy" umfasst beispielsweise (1) Halogen, (2) Nitro, (3) gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-4-Alkylen oder C1-4-Acylen etc. substituiertes Amino, (4) Amidino, (5) Guanidino etc. Die Anzahl dieser Substituenten beträgt 1 bis 3.
  • Das oben genannte "C1-6-Acyl" umfasst beispielsweise C2-6-Alkanoyl, wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl etc.
  • Das oben genannte "C1-4-Acyl" umfasst beispielsweise Formyl und C2-4-Alkanoyl, wie z.B. Acetyl, Propionyl etc.
  • Das oben genannte "C2-6-Acyloxy" umfasst beispielsweise C2-6-Alkanoyloxy, wie z.B. Acetyloxy etc.
  • Das oben genannte "C6-12-Aryl" umfasst beispielsweise Phenyl, Naphthyl etc.
  • Das oben genannte "C6-12-Aryloxy" umfasst beispielsweise Phenoxy, Naphthyloxy etc.
  • Das "Alkyl" für R1, R3 und R4 umfasst beispielsweise unverzweigtes oder verzweigtes C1-10-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl etc. Unter anderem ist unverzweigtes oder verzweigtes C1-6-Alkyl bevorzugt. Noch bevorzugter ist unverzweigtes oder verzweigtes C1-3-Alkyl.
  • Das "Alkoxy" für R1, R3 und R4 umfasst beispielsweise C1-10-Alkoxy, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexyloxy etc. Unter anderem ist C1-6-Alkoxy bevorzugt. Noch bevorzugter ist C1-3-Alkoxy.
  • Das "C1-4-Alkyl" des "C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind" für R2 umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl etc.
  • Das "C1-4-Alkoxy" für obiges "C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkoxy substituiert ist" umfasst beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy etc.
  • Die Anzahl der Substituenten, die das "C1-4-Alkyl" aufweist, beträgt vorzugsweise 1 bis 3.
  • Salze der Benzimidazolverbindung umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze wie etwa Alkalimetallsalze, z.B. Natriumsalze und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calciumsalze und Magnesiumsalze, etc.
  • Solche Benzimidazolverbindungen, die Aktivität gegen Geschwüre aufweisen, oder Salze davon umfassen beispielsweise Verbindungen oder Salze davon, die in JP-A-52-62275, JP-A-54-141783, JP-A-57-53406, JP-A-58-135881, JP-A-58-192880, JP-A-59-181277, JP-A-61-50978, JP-A-62-116576, JP-A-62-277322, JP-A-62-258320, JP-A-62-258316, JP-A-64-6270, JP-A-64-79177, JP-A-5-59043, JP-A-62-111980, JP-A-5-117268, EP-A-166.287, EP-A-519.365 usw. offenbart sind.
  • Die "physiologisch aktive Substanz" der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eine Benzimidazolverbindung oder ein Salz davon, wie z.B. Lansoprazol, Omeprazol, Rabeprazol, Pantoprazol, Perprazol, Leminoprazol, TU-1999 etc. Lansoprazol und Omeprazol etc. sind zu bevorzugen. Lansoprazol ist noch bevorzugter.
  • Die Menge der "säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz" in der "Zusammensetzung" beträgt beispielsweise etwa 10 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise etwa 20 Gew.-% oder mehr, noch bevorzugter etwa 23 Gew.-% oder mehr, besonders bevorzugt etwa 25 Gew.-% oder mehr. Unter anderem sind 20 bis 50 Gew.-% bevorzugt.
  • In der "Zusammensetzung" ist vorzugsweise ein basisches anorganisches Salz in die säurelabile, physiologisch aktive Substanz integriert.
  • Das "basische anorganische Salz" umfasst beispielsweise ein basisches anorganisches Salz von Natrium, Kalium, Magnesium und/oder Calcium, vorzugsweise ein basisches anorganisches Salz von Magnesium und/oder Calcium. Unter anderem ist ein basisches anorganisches Salz von Magnesium bevorzugt.
  • Das basische anorganische Salz von Natrium umfasst beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat etc.
  • Das basische anorganische Salz von Kalium umfasst beispielsweise Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat etc.
  • Das basische anorganische Salz von Magnesium umfasst beispielsweise schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiummetasilicataluminat, Magnesiumsilicat, Magnesiumaluminat, synthetischen Hydrotalkit [Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O], Aluminiummagnesiumhydroxid [2,5MgO·Al2O3·xH2O] etc. Unter anderem sind schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid etc. bevorzugt.
  • Das basische anorganische Salz von Calcium umfasst beispielsweise gefälltes Calciumcarbonat, Calciumhydroxid etc.
  • Die bevorzugten Beispiele für das "basische anorganische Salz" umfassen schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid etc.
  • Ein solches basisches anorganisches Salz von Magnesium oder Calcium etc. weist einen basischen pH-Wert auf (nicht weniger als 7), wenn es in Form einer 1 %igen wässrigen Lösung oder Suspension vorliegt.
  • Zwei oder mehr dieser basischen anorganischen Salze (vorzugsweise ein basisches anorganische Salz von Magnesium, ein basisches anorganisches Salz von Calcium etc.) können als Gemisch in einem bestimmten Verhältnis eingesetzt werden.
  • Die Menge der basischen anorganischen Salze, die verwendet werden soll, wird in Abhängigkeit von der Art des basischen anorganischen Salzes ausgewählt und beträgt beispielsweise 0,3 bis 200 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 100 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 10 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 40 Gew.-%, bezogen auf die Benzimidazolverbindung oder deren Salz.
  • Die "Zusammensetzung" kann wasserlösliche Polymere, die folgenden Bindemittel, Gleitmittel und Arzneimittelträger etc. umfassen, die herkömmlicherweise als pharmazeutische Materialien eingesetzt werden. Die Menge solcher wasserlöslichen Polymere, Bindemittel, Gleitmittel und Arzneimittelträger wird aus den Mengen ausgewählt, die üblicherweise bei der Herstellung von Präparaten in allgemeiner Dosierungsform eingesetzt werden.
  • Das "wasserlösliche Polymer" umfasst beispielsweise ein wasserlösliches Polymer, das in Ethanol löslich ist (d.h. ein ethanollösliches, wasserlösliches Polymer), wie z.B. ein Cellulosederivat (z.B. Hydroxypropylcellulose, die nachstehend als "HPC" bezeichnet wird), Poly(vinylpyrrolidon) etc.; ein wasserlösliches Polymer, das in Ethanol unlöslich ist (d.h. ein ethanolunlösliches, wasserlösliches Polymer), wie z.B. ein Cellulosederivat (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, die nachstehend als "HPMC" bezeichnet wird, Methylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium etc.), Natriumpolyacrylat, Polyvinylalkohol, Natriumalginat und Guaran etc.
  • Wenn solche wasserlöslichen Polymere eingesetzt werden, kann die Lösung der Arzneimittel (physiologisch aktiven Substanzen) durch deren Einsatz in Kombination mit dem ethanollöslichen, wasserlöslichen Polymer und dem ethanolunlöslichen, wasserlöslichen Polymer oder durch deren Einsatz in Kombination mit wasserlöslichen Polymeren, die unterschiedliche Viskosität aufweisen, gesteuert werden.
  • In der vorliegenden Erfindung ist das "wasserlösliche Polymer" vorzugsweise ein Cellulosederivat, wie z.B. HPC, HPMC, Methylcellulose und Polyvinylalkohol. Noch bevorzugter ist ein Cellulosederivat, wie z.B. HPC, HPMC.
  • Die "HPC" umfasst beispielsweise etwa 53,4 bis 77,5 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 60 bis 70 Gew.-%, Hydroxypropoxygruppen. Die Viskosität einer 2 gew.-%igen wässrigen HPC-Lösung beträgt bei 20 °C üblicherweise etwa 1 bis 150.000 mPa·s (Centipoise). Als obige HPC kann die in der japanischen Pharmakopöe definierte Hydroxypropylcellulose eingesetzt werden. Alle nachstehenden Viskositäten von HPC sind die Werte von 2 gew.-%igen wässrigen Lösungen bei 20 °C.
  • Die "HPMC" ist ein gemischter Ether, der über eine Methoxygruppe und eine Hydroxypropoxygruppe verbunden ist. Der Gehalt an Methoxygruppen von HPMC beträgt beispielsweise etwa 19 bis 30 Gew.-%. Der Gehalt an Hydroxypropoxygruppen beträgt beispielsweise etwa 4 bis 12 Gew.-%. Die Viskosität einer 2 gew.-%igen wässrigen HPMC-Lösung beträgt bei 20 °C üblicherweise etwa 1 bis 40.000 Centistokes. Als derartige HPMC können beispielsweise die in der japanischen Pharmakopöe definierte Hydroxypropylmethylcellulose 2208, die in der japanischen Pharmakopöe definierte Hydroxypropylmethylcellulose 2906, die in der japanischen Pharmakopöe definierte Hydroxypropylmethylcellulose 2910 usw. eingesetzt werden. Hydroxypropylcellulosen können alleine oder als Gemisch zweier oder mehrerer davon eingesetzt werden.
  • Der Gehalt an wasserlöslichem Polymer, wie z.B. HPC und/oder HPMC, beträgt üblicherweise etwa 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die gesamte "Zusammensetzung", die die physiologisch aktive Substanz umfasst, um die Lösung der physiologisch aktiven Substanz in der Zusammensetzung, die die physiologisch aktive Substanz umfasst, zu steuern und einen hohen Gehalt an physiologisch aktiver Substanz beizubehalten.
  • Die oben genannte "darmlösliche Beschichtung" der "Zusammensetzung, die 10 Gew.-% oder mehr einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz aufweist", umfasst beispielsweise ein wässrig-darmlösliches Polymermittel, wie z.B. Celluloseacetatphthalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (nachstehend als HP-55 bezeichnet), Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat, Methacrylatcopolymer [z.B. Eudragit L30D-55 etc. (Handelsname; hergestellt von BASF (Deutschland)), Polyquid PA-30 (Handelsname; hergestellt von SanyoKasei (Japan)) etc.], Carboxymethylcellulose, Schellack etc.; ein Retardmittel, wie z.B. Methacrylatcopolymer [z.B. Eudragit NE30D (Handelsname), Eudragit RL30D (Handelsname), Eudragit RS30D (Handelsname) etc.]; ein wasserlösliches Polymer; einen Weichmacher, wie z.B. Triethylcitrat, Polyethylenglykol, acetyliertes Monoglycerid, Triacetin, Rizinusöl etc., und Gemische davon.
  • Das "wässrig-darmlösliche Polymermittel" ist vorzugsweise ein Methacrylatcopolymer. Das "Retardmittel" ist vorzugsweise ein Methacrylatcopolymer.
  • Das "Retardmittel" wird in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% des "wässrig-darmlöslichen Polymermittels" eingesetzt. Die "Weichmacher" werden in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% des "wässrig-darmlöslichen Polymermittels" eingesetzt.
  • Die "Additive" der "im Mund zerfallenden Tablette, die (i) feine Körnchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 400 μm oder weniger, wobei die feinen Körnchen eine Zusammensetzung umfassen, die mit einer darmlöslichen Beschichtung überzogen ist, wobei die Zusammensetzung 10 Gew.-% oder mehr einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz aufweist, sowie (ii) ein Additiv umfasst" können herkömmlicherweise als pharmazeutische Materialien eingesetzte Additive sein. Die zu verwendende Menge solcher Additive wird aus den Mengen ausgewählt, die herkömmlicherweise bei der Herstellung von Präparaten in allgemeinen Dosierungsformen eingesetzt werden.
  • Die "Additive" umfassen beispielsweise einen wasserlöslichen Zuckeralkohol, kristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose sowie Bindemittel, Säuren, Schäummittel, künstliche Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Farbstoffe, Stabilisatoren, Arzneimittelträger, Abbaumittel usw.
  • Der "wasserlösliche Zuckeralkohol" bezeichnet einen wasserlöslichen Zuckeralkohol, der Wasser in einer Menge von weniger als 30 ml erfordert, wenn 1 g wasserlöslicher Zuckeralkohol zu Wasser zugesetzt wird, und der sich innerhalb von 30 min bei 20 °C löst, indem alle 5 min 30 s lang geschüttelt wird.
  • Der "wasserlösliche Zuckeralkohol" umfasst beispielsweise Sorbit, Mannit, Maltit, reduzierte Stärkesaccharide, Xylit, reduzierte Paratinose, Erythrit etc. Zwei oder mehrere dieser wasserlöslichen Zuckeralkohole können als Gemisch in einem bestimmten Verhältnis eingesetzt werden.
  • Der "wasserlösliche Zuckeralkohol" ist vorzugsweise Mannit, Xylit oder Erythrit. Noch bevorzugter sind Mannit und Erythrit. Besonders bevorzugt ist Mannit. Als Erythrit kann ein durch Fermentation mit Hefe unter Einsatz von Glucose als Ausgangsmaterial hergestellter Erythrit mit einer Teilchengröße von maximal 50 Mesh eingesetzt werden. Ein solcher Erythrit ist auf dem Markt erhältlich, z.B. von Nikken Chemical Co., Ltd. (Japan) hergestellt.
  • Der "wasserlösliche Zuckeralkohol" wird üblicherweise in einer Menge von etwa 5 bis 97 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% der im Mund zerfallenden Tablette, abgesehen von den feinen Körnchen, eingesetzt, um ausreichende Festigkeit des Präparats und ausreichende Zersetzung und Lösung in der Mundhöhle zu erzielen.
  • Mannit oder Erythrit werden beispielsweise üblicherweise in einer Menge von etwa 5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis 80 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 20 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 50 bis 80 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% der im Mund zerfallenden Tablette, abgesehen von den feinen Körnchen, eingesetzt.
  • Die "kristalline Cellulose" umfasst raffinierte Cellulose, die teilweise α-Cellulosedepolymerisation erfahren hat. Eine solche kristalline Cellulose umfasst so genannte mikrokristalline Cellulose. Beispiele für die "kristalline Cellulose" umfassen CEOLUS KG801, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PC-591 (kristallines Cellulosecarmellosenatrium) etc. Von diesen wird vorzugsweise COLUS KG801 eingesetzt, das auch als kristalline Cellulose mit hoher Komprimierbarkeit be zeichnet wird. Zwei oder mehrere kristalline Cellulosen können als Gemisch in einem bestimmten Verhältnis eingesetzt werden. Solche kristalline Cellulosen sind auf dem Markt erhältlich, beispielsweise von Asahi Chemical Co., Ltd: (Japan) hergestellt.
  • Die "kristalline Cellulose" wird beispielsweise in einer Menge von etwa 3 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 bis 40 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% der im Mund zerfallenden Tablette, abgesehen von den feinen Körnchen, eingesetzt.
  • Die "niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose" bezeichnet eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, worin der Gehalt an Hydroxypropoxygruppen in der Hydroxypropylcellulose (nachstehend als "Gehalt an HPC-Gruppen" abgekürzt) etwa 5,0 bis 9,9 Gew.-% beträgt, und vorzugsweise eine Hydroxypropylcellulose, worin der Gehalt an HPC-Gruppen etwa 5,0 bis 7,0 Gew.-% beträgt, eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, worin der Gehalt an HPC-Gruppen etwa 7,0 bis 9,9 Gew.-% beträgt, usw.
  • Die "niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, worin der Gehalt an HPC-Gruppen etwa 7,0 bis 9,9 % beträgt" umfasst beispielsweise LH-22, LH-32 und Gemische davon, die im Handel erhältlich sind [Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Japan)]. Sie können auch nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach den in JP-B-82 53100 beschriebenen Verfahren oder analogen Verfahren.
  • Die niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, worin der Gehalt an HPC-Gruppen etwa 5,0 bis 7,0 % beträgt, umfasst beispielsweise LH-23, LH-33 und Gemische davon, die in den folgenden Bezugsbeispielen beschrieben werden. Diese können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise den in JP-B-82 53100 beschriebenen Verfahren oder analogen Verfahren, hergestellt werden.
  • Zunächst wird eine alkalische Cellulose, die freie Base und Propylenoxid umfasst, umgesetzt, um die rohe niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose zu erhalten, die freie Base umfasst.
  • Konkret wird beispielsweise Rohmaterialpulpe, wie z.B. Holzpulpe und Baumwollhaupttriebe, in eine wässrige Lösung mit einer Konzentration von etwa 10 bis 50 % an Natriumhydroxid getaucht und gepresst, um alkalische Cellulose zu erhalten, deren NaOH/Cellulose-Verhältnis etwa 0,1 bis 1,2 (Gewichtsverhältnis) beträgt. Dann wird die rohe niedrig substituierte Cellulose, die freie Base umfasst erhalten, indem die resultierende alkalische Cellulose mit Propylenoxid unter Rühren bei etwa 20 bis 90 °C für etwa 2 bis 8 h umgesetzt wird. Propylenoxid wird in einer solchen Menge eingesetzt, dass der Gehalt der Hydroxypropoxygruppen in der gewünschten niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose 5 oder mehr Gew.-% bis weniger als 7 Gew.-% (im Falle der niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, worin der Gehalt an HPC-Gruppen etwa 5,0 bis 7,0 Gew.-% beträgt) oder 7 oder mehr Gew.-% bis weniger als 9,9 Gew.-% (im Falle der niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, worin der Gehalt an HPC-Gruppen etwa 7,0 bis 9,9 Gew.-% beträgt) betragen kann.
  • Die rohe niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, die freie Base umfasst, wird in Wasser oder heißem Wasser, das etwa 5 bis 80 % Säure umfasst, die erforderlich ist, um die gesamte Base zu neutralisieren, dispergiert, und ein Teil der rohen niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose, die freie Base umfasst, wird darin gelöst. Es wird weitere Säure zugesetzt; um die verbleibende Base zu neutralisieren.
  • Nach der Neutralisation werden Verfahren, wie z.B. Entwässerung, Trocknen und Mahlen, gemäß herkömmlichen Verfahren durchgeführt, um die gewünschte niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose zu erhalten.
  • Der Teilchendurchmesser der "niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose, worin der Gehalt der Hydroxypropoxygruppen 5,0 bis 7,0 Gew.-% beträgt", die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, beträgt im Mittel beispielsweise etwa 5 bis 60 μm, vorzugsweise etwa 10 bis 40 μm.
  • In den oben genannten Bereichen kann, wenn niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) mit einem relativ großen Teilchendurchmesser (beispielsweise L- HPC mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 26 bis 40 μm) eingesetzt wird, ein pharmazeutisches Präparat mit besserer Zersetzbarkeit hergestellt werden. Dementsprechend kann der Teilchendurchmesser von L-HPC den Eigenschaften des gewünschten pharmazeutischen Präparats entsprechend ausgewählt werden.
  • Die "niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, worin der Gehalt an HPC-Gruppen 5,0 bis 7,0 % beträgt" oder die "niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, worin der Gehalt an HPC-Gruppen 7,0 bis 9,9 % beträgt" werden üblicherweise in einer Menge von etwa 3 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 5 bis 40 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% der im Mund zerfallenden Tablette, abgesehen von den feinen Körnchen, eingesetzt, um ausreichende Zersetzbarkeit im Mund und ausreichende Festigkeit des Präparats zu erzielen.
  • Die "Bindemittel" umfassen beispielsweise Hydroxyproplycellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, kristalline Cellulose, α-Stärke (vorgelierte Stärke), Polyvinylpyrrolidon, Gummiarabicum-Pulver, Gelatine, Pullulan, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose etc. Die Verwendung von kristalliner Cellulose als Bindemittel stellt ein festes Präparat bereit, das ausgezeichnete Festigkeit aufweist, während es weiterhin ausgezeichneten Zerfall und ausgezeichnete Lösung in der Mundhöhle aufweist.
  • Die "Säuren" umfassen beispielsweise Citronensäure (z.B. Citronensäureanhydrid), Weinsäure, Äpfelsäure etc.
  • Die "Schäummittel" umfassen beispielsweise Natriumhydrogencarbonat etc.
  • Die "künstlichen Süßstoffe" umfassen beispielsweise Saccharinnatrium, Dikaliumglycyrrhizinat, Aspartam, Stevia, Thaumatin etc.
  • Die "Geschmacksstoffe" umfassen synthetische Geschmacksstoffe oder natürliche Geschmacksstoffe, wie z.B. Zitrone, Limette, Orange, Menthol, Erdbeere etc.
  • Die "Gleitmittel" umfassen beispielsweise Magnesiumstearat, Sucrosefettsäureester, Polyethylenglykol, Talk, Stearinsäure etc.
  • Die "Farbstoffe" umfassen beispielsweise verschieden Lebensmittelfarbstoffe, wie z.B. Food Yellow Nr. 5, Food Red Nr. 2, Food Blue Nr. 2 etc., Lebensmittelpigmentfarben, rotes Eisenoxid etc.
  • Die "Stabilisatoren" umfassen beispielsweise das oben genannte "basische anorganische Salz".
  • Die "Arzneimittelträger" umfassen beispielsweise Lactose, Saccharose, D-Mannit, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid, Titanoxid etc.
  • Die "Abbaumittel" umfassen die üblicherweise im pharmazeutischen Bereich eingesetzten, wie z.B. (1) Crospovidon, (2) Super-Abbaumittel, wie z.B. Croscarmellosenatrium [FMC-Asahi Chemical Co., Ltd. (Japan)], Carmellosecalcium [Gotoku Chemical (Yakuhin), (Japan)], (3) Carboxymethylstärkenatrium (z.B. Matsutani Chemical Co., Ltd. (Japan)], (4) niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (z.B. Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Japan)]; (5) Maisstärke etc. Unter anderem ist beispielsweise Crospovidon bevorzugt.
  • Das "Crospovidon" umfasst Polyvinylpolypyrrolidon (PVPP), 1-Vinyl-2-pyrrolidinon-Homopolymer, 1-Ethenyl-2-pyrrolidinon-Homopolymer etc., wie z.B. Kollidon CL (hergestellt von BASF (Deutschland)], Polyplasdone XL [hergestellt von ISP Ltd. (Japan)], Polyplasdone XL-10 [hergestellt von ISP Ltd. (Japan)], Polyplasdone INF-10 [hergestellt von ISP Ltd. (Japan)] etc. Üblicherweise wird ein Crospovidon mit einem Molekulargewicht von zumindest 1.000.000 eingesetzt.
  • Zwei oder mehrere dieser Abbaumittel können als Gemisch in einem bestimmten Verhältnis eingesetzt werden. Beispielsweise wird vorzugsweise (i) Crospovidon alleine oder (ii) Crospovidon und ein oder mehrere andere Abbaumittel eingesetzt.
  • Die "Abbaumittel" werden beispielsweise in einer Menge von etwa 1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-%, noch bevorzugter 3 bis 7 Gew.-% bezogen auf 100 Gew.-% der im Mund zerfallenden Tablette, abgesehen von den feinen Körnchen, eingesetzt.
  • In der vorliegenden Erfindung können die "feinen Körnchen" beispielsweise Titanoxid als Maskierungsmittel enthalten.
  • Der Durchmesser der "im Mund zerfallenden Tablette" der vorliegenden Erfindung beträgt etwa 5 bis 20 mm, vorzugsweise etwa 7 bis 15 mm, noch bevorzugter etwa 8 bis 13 mm.
  • Die "im Mund zerfallende Tablette" kann in der Tablette auch kein Gleitmittel enthalten.
  • Die "im Mund zerfallende Tablette" der vorliegenden Erfindung weist rasche Zersetzbarkeit und Löslichkeit in der Mundhöhle und geeignete Festigkeit des Präparats auf.
  • Die Zerfallszeit im Mund der "im Mund zerfallenden Tablette" der vorliegenden Erfindung (Zeit bei gesunden männlichen oder weiblichen Erwachsenen bis zum Ende der Zersetzung durch buccalen Speichel) beträgt 1 min oder weniger, üblicherweise etwa 50 s oder weniger, vorzugsweise etwa 40 s oder weniger, noch bevorzugter etwa 30 s oder weniger.
  • Die Festigkeit der "im Mund zerfallenden Tablette" der vorliegenden Erfindung (Messung mit einem Tablettenhärtetester) beträgt üblicherweise etwa 1 bis 20 kg, vorzugsweise etwa 2 bis 15 kg, noch bevorzugter 3 bis 8 kg.
  • Von den oben genannten feinen Körnchen sind "feine Körnchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 400 μm oder weniger, die eine Zusammensetzung umfassen, die mit einer darmlöslichen Beschichtung beschichtet ist, wobei die Zusammen setzung (i) 25 Gew.-% oder mehr einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz und (ii) ein basisches anorganisches Salz aufweist" neu.
  • Die "feinen Körnchen" weisen einen mittleren-Teilchendurchmesser von etwa 400 μm oder weniger, vorzugsweise 350 μm oder weniger, auf. Vorzugsweise beträgt der mittlere Teilchendurchmesser der feinen Körnchen 300 bis 400 μm. Abgesehen vom mittleren Teilchendurchmesser der "feinen Körnchen" beträgt der Teilchendurchmesser in Bezug auf die maximale Teilchengröße praktisch 425 μm oder weniger, und vorzugsweise praktisch 400 μm oder weniger. Vorzugsweise beträgt der Teilchendurchmesser 300 bis 400 μm oder weniger.
  • In Bezug auf die feinen Körnchen der vorliegenden Erfindung kann die Auflösung der physiologisch aktiven Substanz dadurch gesteuert werden, dass die Beschichtung (Überzugsschicht) so formuliert wird, dass sie eine andere Viskosität oder einen anderen Gehalt an wasserlöslichem Polymer (z.B. HPC, HPMC usw.) aufweist, oder dadurch, dass die Beschichtung so formuliert wird, dass sie ein gesteuertes Verhältnis zwischen dem ethanollöslichen, wasserlöslichen Polymer (z.B. HPC) und dem ethanolunlöslichen, wasserlöslichen Polymer (z.B. HPMC) aufweist. Die Auflösung der physiologisch aktiven Substanz wird durch die Fließfähigkeit, die geeignet gesteuert werden kann, nicht besonders beeinflusst.
  • Als pharmazeutisches Präparat, das die "feinen Körnchen" der vorliegenden Erfindung umfasst, können beispielsweise ein Festpräparat, wie z.B. eine Tablette, Körnchen, feine Körnchen, eine Kapsel, ein Brausepulver etc.; ein Flüssigpräparat, wie z.B. ein Suspensionspräparat etc., eingesetzt werden. Unter anderem ist eine Tablette zu bevorzugten, noch bevorzugter ist eine im Mund zerfallende Tablette.
  • Wenn die "feinen Körnchen" der vorliegenden Erfindung für eine andere Tablette als eine im Mund zerfallende Tablette eingesetzt werden, beträgt der Durchmesser der Tablette etwa 5 bis 10 mm, vorzugsweise etwa 5 bis 8 mm. Wenn die feinen Körn chen der vorliegenden Erfindung für eine Kapsel eingesetzt werden, entspricht die Größe der Kapsel vorzugsweise einer #2-Kapsel oder ist kleiner.
  • Die "im Mund zerfallende Tablette" der vorliegenden Erfindung und die "pharmazeutische Zusammensetzung, die die feinen Körnchen der vorliegenden Erfindung umfasst" können ein Schäummittel umfassen, um der Verabreichung ein Frischegefühl zu verleihen. Wenn ein Brausepulver das Schäummittel umfasst, kann die Auflösung im Vergleich dazu, wenn die feinen Körnchen alleine eingesetzt werden, präzise gesteuert werden. Als Schäummittel können verschiedene Verbindungen eingesetzt werden, solange diese die Sicherheit nicht beeinträchtigen. Beispiele für das Schäummittel umfassen Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.), Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat etc.) und Ammoniumcarbonat usw. Die Schäummittel können alleine oder als Gemisch zweier oder mehrerer davon eingesetzt werden. Das bevorzugte Schäummittel umfasst Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Ammoniumcarbonat usw. Der Anteil des Schäummittels kann innerhalb jenes Bereichs gewählt werden, in dem es möglich ist, Schaum zu bilden, beispielsweise eine Menge von 10 bis 2500 Gew.-%, vorzugsweise etwa 50 bis 2000 Gew.-% (z.B. etwa 75 bis 1500 Gew.-%), noch bevorzugter 100 bis 1000 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% der feinen Körnchen.
  • Wenn das Brausepulver und die feinen Körnchen mit einem geringen Teilchendurchmesser eingesetzt werden, ist es vorteilhaft, rasch eine homogene wässrige Lösung oder Suspension herzustellen und den dispergierten Zustand beizubehalten. Wenn der Teilchendurchmesser jedoch zu gering ist, besteht die Tendenz, dass das Problem auftritt, dass die feinen Körnchen während des Herstellungsverfahrens aufgrund statischer Elektrizität an der Wand der Maschine haften.
  • Das spezifische Volumen der oben genannten feinen Körnchen beträgt etwa 3 ml/g oder weniger, vorzugsweise 2 ml/g oder weniger. Um den homogenen Zustand der feinen Körnchen in der Suspension, die erhalten wurde, indem die Schäummittelzusammensetzung zugesetzt wurde, aufrechtzuerhalten, kann das spezifische Volu men entsprechend des spezifischen Gewichts (des spezifischen Volumens) des Dispersionsmediums geeigneterweise in dem obigen Bereich gewählt werden.
  • Die "Zusammensetzung" in der vorliegenden Erfindung kann durch ein bekanntes Granulierverfahren hergestellt werden.
  • Das "Granulationsverfahren" umfasst beispielsweise ein Walzengranulierverfahren (z.B. Zentrifugenwalzgranulierung etc.), Fließbettgranulierverfahren (z.B. Walz-Fließbett-Granulierung, Fließbettgranulierung etc.), Rührgranulierung usw. Unter anderem ist das Fließbettgranulierverfahren bevorzugt, und noch bevorzugter ist das Walz-Fließbett-Granulierverfahren.
  • Ein konkretes Beispiel für das "Walz-Granulierverfahren" umfasst ein Verfahren unter Einsatz des "CF-Apparatus" von Freund Industrial Col., Ltd. (Japan) usw. Konkrete Beispiele für das "Roll-Fließbett-Granulierverfahren" umfassen Verfahren unter Einsatz von "SPIR-A-FLOW", "multi plex" von Powrex Corp. (USA), "New Marumerizer" von Fuji Paudal Co., Ltd. (Japan) usw. Das Verfahren zum Aufsprühen des Gemischs kann geeigneterweise entsprechend der Art des Granulators ausgewählt werden und kann beispielsweise ein beliebiges, aus folgenden ausgewähltes Verfahren sein: Sprühverfahren von oben, Sprühverfahren von unten, Tangentialsprühverfahren usw. Unter anderem ist das Tangentialsprühverfahren bevorzugt.
  • Die "Zusammensetzung" in der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt werden, welches das Beschichten eines Kerns, der kristalline Cellulose und Lactose umfasst, mit einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz umfasst.
  • Beispielsweise wird ein Verfahren angewandt, das in der JP-A-5-92918 (Beschichtungsverfahren) beschrieben wird, welches das Beschichten eines Kern, der kristalline Cellulose und Lactose umfasst, mit einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz, falls erforderlich gemeinsam mit einem basischen anorganischen Salz, Bindemitteln, Gleitmitteln, Arzneimittelträgern, einem wasserlöslichen Polymer etc. (nach stehend als "Überzugsschicht" abgekürzt) umfasst. Beispielsweise wird ein Verfahren eingesetzt, welches das Beschichten eines Kerns mit einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz und einem basischen anorganischen Salz, und weiters mit Bindemitteln, Gleitmitteln, Arzneimittelträgern; einem wasserlöslichen Polymer etc. umfasst.
  • Der mittlere Teilchendurchmesser der "Kerne" beträgt etwa 250 μm oder weniger, vorzugsweise etwa 50 bis 250 μm, noch bevorzugter etwa 100 bis 250 μm, besonders bevorzugt etwa 100 bis 200 μm. Die "Kerne" mit dem oben genannten mittleren Teilchendurchmesser umfassen Teilchen, die alle ein #50-Sieb (300 μm) passieren, Teilchen, von denen etwa 5 Gew.-% oder weniger der Gesamtmenge auf einem #60-Sieb (250 μm) zurückbleiben, und Teilchen, von denen etwa 10 Gew.-% oder weniger der Gesamtmenge ein #282-Sieb (53 μm) passieren. Das spezifische Volumen des "Kerns" beträgt etwa 5 ml/g oder weniger, vorzugsweise etwa 3 ml/g oder weniger.
  • Beispiele für den "Kern" umfassen: (1) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt, das kristalline Cellulose und Lactose umfasst, (2) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt, das etwa 150 bis 250 μm groß ist und kristalline Cellulose umfasst (Avicel SP, hergestellt von Asahi Chemical Co., Ltd. (Japan)), (3) ein rührgranuliertes Produkt, das etwa 50 bis 250 μm groß ist und Lactose (9 Teile) und α-Stärke (1 Teil) umfasst, (4) Mikroteilchen, die etwa 250 μm groß oder kleiner sind und als kugelförmige Körnchen klassifiziert sind, die mikrokristalline Cellulose enthalten, wie in JP-A-61-213201 beschrieben, (5) ein verarbeitetes Produkt, wie z.B. Wachs, das durch Sprüh- oder Schmelzgranulieren zu einer Kugel geformt ist, (6) ein verarbeitetes Produkt, wie z.B. Gelatineperlen, die eine Ölkomponente umfassen, (7) Calciumsilicat, (8) Stärke, (9) poröse Teilchen aus z.B. Chitin, Cellulose, Chitosan etc. und (10) ein Masseprodukt, wie z.B. granulierter Zucker, kristalline Lactose oder Natriumchlorid, sowie verarbeitete Präparate daraus. Außerdem können diese Kerne nach einem an sich bekannten Mahl- oder Granulierverfahren hergestellt und gesiebt werden, um die Teilchen mit dem gewünschten Teilchendurchmesser herzustellen.
  • Das oben genannten "kugelförmige, granulierte Produkt, das kristalline Cellulose und Lactose umfasst" umfasst beispielsweise (i) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt, das 100 bis 200 μm groß ist und kristalline Cellulose (3 Teile) und Lactose (7 Teile) umfasst [z.B. Nonpareil 105 (70–140); (Teilchendurchmesser: 100 bis 200 μm), hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)], (ii) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt, das etwa 150 bis 250 μm groß ist und kristalline Cellulose (3 Teile) und Lactose (7 Teile) umfasst [z.B. Nonpareil NP-7:3, hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)], (iii) ein sphärisches, granuliertes Produkt, das 100 bis 200 μm groß ist und kristalline Cellulose (4,5 Teile) und Lactose (5,5 Teile) umfasst [z.B. Nonpareil 105T (70–140) (Teilchendurchmesser: 100 bis 200 μm), hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)], (iv) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt, das etwa 150 bis 250 μm groß ist und kristalline Cellulose (5 Teile) und Lactose (5 Teile) umfasst [z.B. Nonpareil NP-5:5, hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)], usw.
  • Um ein pharmazeutisches Präparat herzustellen, das bessere Auflösung aufweist, während es gleichzeitig geeignete Festigkeit beibehält, umfasst der "Kern" beispielsweise vorzugsweise das kugelförmige, granulierte Produkt, das kristalline Cellulose und Lactose umfasst, noch bevorzugter das kugelförmige, granulierte Material, das kristalline Cellulose und Lactose umfasst und 50 Gew.-% oder mehr Lactose enthält. Unter anderem ist ein Kern zu bevorzugen, der 40 bis 50 Gew.-% kristalline Cellulose und 50 bis 60 Gew.-% Lactose umfasst.
  • Als der in der vorliegenden Erfindung verwendete "Kern" kann insbesondere das kugelförmige, granulierte Produkt eingesetzt werden, das kristalline Cellulose und Lactose umfasst, noch bevorzugter das kugelförmige, granulierte Produkt, das einen Durchmesser von etwa 100 bis 200 μm aufweist und kristalline Cellulose (4,5 Teile) und Lactose (5,5 Teile) umfasst.
  • Der "Kern" kann die physiologisch aktive Substanz umfassen, wie z.B. den oben beschriebenen pharmazeutischen Inhaltsstoff. Der "Kern" muss die physiologisch aktive Substanz nicht enthalten, da die Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz durch eine Beschichtung gesteuert werden kann, welche die physiologisch aktive Substanz enthält.
  • Der "Kern" ist, zusätzlich zur Pulverform, vorzugsweise eine möglichst einheitliche Kugel, um die Unregelmäßigkeit der Beschichtung zu senken.
  • Das Verhältnis zwischen "Beschichtung" und "Kern" kann in einem Bereich gewählt werden, in dem es möglich ist, die Auflösung der physiologisch aktiven Substanz und die Teilchengröße der Zusammensetzung zu steuern, beispielsweise üblicherweise etwa 50 bis 400 Gew.-% pro 100 Gew.-% des Kerns.
  • Die Beschichtung kann aus mehreren Schichten bestehen. Zumindest eine Schicht der mehreren Schichten muss die physiologisch aktive Substanz umfassen. Die Kombination verschiedener Schichten, wie z.B. einer Überzugsschicht, die den Wirkstoff nicht umfasst, einer Grundüberzugsschicht und einer darmlöslichen Überzugsschicht, die die Beschichtung bilden, kann geeignet gewählt werden.
  • Wenn der "Kern" beispielsweise beschichtet ist, können die physiologisch aktive Substanz und das wasserlösliche Polymer als Gemisch eingesetzt werden. Das Gemisch kann eine Lösung oder eine Dispersion sein und kann unter Einsatz eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Wasser oder Ethanol oder eines Gemischs davon, hergestellt werden.
  • Die Konzentration des wasserlöslichen Polymers in dem Gemisch variiert in Abhängigkeit vom Anteil der physiologisch aktiven Substanz und der Arzneimittelträger und beträgt üblicherweise etwa 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 Gew.-%, um die Bindungsfestigkeit der physiologisch aktiven Substanz an den Kern und die Viskosität des Gemischs aufrechtzuerhalten um die Verarbeitbarkeit nicht zu verringern.
  • Wenn die Beschichtung mehrere Schichten umfasst, kann die Konzentration der physiologisch aktiven Substanz in jeder Schicht kontinuierlich oder stufenweise verändert werden, indem der Gehalt oder die Viskosität des wasserlöslichen Polymers entsprechend gewählt wird oder das Beschichten nacheinander mit Gemischen erfolgt, die ein variierendes Verhältnis der physiologisch aktiven Substanz und der anderen Arzneimittelträger aufweisen. In dem oben erläuterten Fall kann mit einem Gemisch beschichtet werden, in dem der Gehalt des wasserlöslichen Polymers außerhalb des Bereichs von etwa 0,1 bis 50 Gew.-% liegt, solange die Beschichtung insgesamt etwa 0,1 bis 50 Gew.-% des wasserlöslichen Polymers umfasst. Außerdem kann die Beschichtung, wenn die inaktiven Beschichtungen nach bekannten Verfahren gebildet werden, einige Schichten umfassen, so dass die inaktiven Schichten jede Schicht blockieren, welche die physiologisch aktive Substanz umfasst.
  • Wenn zwei oder mehrere physiologisch aktive Substanzen nicht verträglich sind, kann der Kern auch beschichtet werden, indem jedes Gemisch gemeinsam oder getrennt eingesetzt wird.
  • Das oben erläuterte beschichtete Material wird getrocknet und dann gesiebt, um eine "Zusammensetzung" mit einheitlicher Größe zu erhalten. Da die Form des Pulvers üblicherweise dem Kern entspricht, können feine Körnchen mit annhähernd Kugelform erhalten werden. Als Sieb kann beispielsweise ein #50-Rundsieb (300 μm) eingesetzt werden. Die Zusammensetzung wird erhalten, indem jene ausgewählt werden, die das #50-Rundsieb passieren.
  • Die "feinen Körnchen" der vorliegenden Erfindung können auf dieselbe Weise wie im obigen Granulierverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch ein Verfahren, welches das Beschichten der Zusammensetzung mit einer darmlöslichen Beschichtung umfasst, um die säurelabile, physiologisch aktive Substanz zu schützen oder Darmlöslichkeit zu verleihen. Falls erforderlich kann die mit einer darmlöslichen Beschichtung überzogene Zusammensetzung außerdem mit einem wasserlöslichen Zuckeralkohol, vorzugsweise Mannit, beschichtet werden. In diesem Fall wird die Festigkeit der im Mund zerfallenden Tablette, die feine Körnchen umfasst, verbessert.
  • Die "darmlösliche Beschichtung" ist vorzugsweise eine Schicht, die etwa 20 bis 70 μm, vorzugsweise etwa 30 bis 50 μm, dick ist und die gesamte Oberfläche der Zusammensetzung, welche die physiologisch aktive Substanz umfasst, bedeckt. Dementsprechend ist der Gewichtsprozentsatz der darmlöslichen Beschichtung in den feinen Körnchen insgesamt umso größer, je geringer der Teilchendurchmesser der Zusammensetzung ist. In den feinen Körnchen der vorliegenden Erfindung beträgt die "darmlösliche Beschichtung" etwa 30 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise etwa 50 bis 70 Gew.-%, der feinen Körnchen insgesamt.
  • Die "darmlösliche Beschichtung" kann aus mehreren (z.B. 2 oder 3) Schichten bestehen. Es wird beispielsweise ein Verfahren eingesetzt, das das Beschichten einer Zusammensetzung mit einer darmlöslichen Beschichtung aus Polyethylenglykol und dann mit einer darmlöslichen Beschichtung aus Triethylcitrat umfasst, wonach sie mit einer darmlöslichen Beschichtung aus Polyethylenglykol überzogen wird.
  • Die "im Mund zerfallende Tablette" der vorliegenden Erfindung kann nach einem auf dem Gebiet der Pharmazie herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen beispielsweise ein Verfahren, welches das Vermischen der "feinen Körnchen" und der "Additive" und das Formen, sowie, falls erforderlich, das Trocknen umfasst. Konkret wird ein Verfahren angeführt, welches das Vermischen der feinen Körnchen und der Additive, falls erforderlich zusammen mit Wasser, und das Formen, worauf falls erforderlich eine Trocknung folgt, umfasst.
  • Das "Mischverfahren" kann durch eine beliebige, herkömmliche Mischtechnik, wie z.B. Mischen, Kneten, Granulieren etc., erfolgen. Das oben genannte "Mischverfahren" erfolgt beispielsweise unter Einsatz eines Geräts wie Vertical Granulator GV10 [hergestellt von Powrex Corp. (Japan)], Universal Kneader [hergestellt von Hata Iron Works Co., Ltd. (Japan), Fließbettgranulatoren LAB-1 und FD-3S [hergestellt von Powrex Corp. (Japan)], eines V-förmigen Mischers, eines Trommelmischers usw.
  • Ein bevorzugtes Beispiel für das Verfahren zur Herstellung der "im Mund zerfallenden Tablette" der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, das Folgendes umfasst:
    • (i) Beschichten eines Kerns, der kristalline Cellulose und Lactose umfasst, mit einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz und einem basischen anorganischen Salz, wonach der Kern mit einer Beschichtung überzogen wird, die ein wasserlösliches Polymer umfasst, um eine Zusammensetzung zu erhalten,
    • (ii) Beschichten der resultierenden Zusammensetzung mit einer darmlöslichen Beschichtung aus Polyethylenglykol, dann mit einer darmlöslichen Beschichtung aus Triethylcitrat und dann mit einer darmlöslichen Beschichtung aus Polyethylenglykol, wonach sie mit Mannit beschichtet wird, um feine Körnchen zu erhalten, und
    • (iii) Mischen der resultierenden feinen Körnchen mit einem Additiv, wonach Formen erfolgt.
  • Wenn das pharmazeutische Präparat der vorliegenden Erfindung, insbesondere eine im Mund zerfallende Tablette, ein Präparat ist, das kein Gleitmittel im Präparat oder in der Tablette umfasst, kann ein solches Präparat vorzugsweise gemäß den in JP-A-56-14098, dem japanischen Patent Nr. 2681601 etc. beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Solche Präparate, insbesondere eine im Mund zerfallende Tablette, weisen ausreichende Festigkeit auf. Die oben genannten Gleitmittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat, Saccharosefettsäureester, Polyethylenglykol, Talk, Stearinsäure etc.
  • Die pharmazeutischen Präparate, wie z.B. Festpräparate (z.B. Tabletten, Körnchen, feine Körnchen, Kapseln, Brausepulver etc.) und flüssigen Präparate (wie z.B. Suspensionspräparate), die die "feinen Körnchen" der vorliegenden Erfindung umfassen, können nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die pharmazeutischen Festpräparate, die die "feinen Körnchen" der vorliegenden Erfindung umfassen, und die erfindungsgemäße "im Mund zerfallende Tablette" können auch nach dem Nasstablettierverfahren hergestellt werden. Wie bei dem oben genannten Verfahren werden vorzugsweise die in JP-A-5-271054 usw. beschriebenen Verfahren eingesetzt. Sie können auch durch Trocknen nach Befeuchten hergestellt werden. Wie bei dem oben genannten Verfahren werden vorzugsweise die in JP-A-9-48726, JP-A-8-291051 usw. beschriebenen Verfahren eingesetzt. Es ist wirk sam, vor oder nach dem Tablettieren zu befeuchten und dann zu trocknen, um die Härte zu erhöhen.
  • Das "Formverfahren" kann beispielsweise durch Tablettieren unter einem Druck von 0,5 bis 3 t/cm2, vorzugsweise 1 bis 2 t/cm2, unter Einsatz einer Einfachstanztablettiermaschine [Kikusui Seisakusho (Japan)] oder einer Tablettiermaschine vom Rotationstyp [Kikusui Seisakusho (Japan)] durchgeführt werden, wenn es sich bei dem Festpräparat um eine Tablette, vorzugsweise eine im Mund zerfallende Tablette, handelt.
  • Das "Trockenverfahren" kann durch eine beliebige, herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Erfindung eingesetzte Technik, wie z.B. Vakuumtrocknen, Fließbetttrocknen etc., erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen "feinen Körnchen" können für ein pharmazeutisches Präparat eingesetzt werden. Das pharmazeutische Präparat umfasst beispielsweise ein Festpräparat, wie z.B. eine Tablette, Körnchen, feine Körnchen, eine Kapsel, ein Brausepulver etc.; ein Flüssigpräparat, wie z.B. ein Suspensionspräparat etc. Unter anderem ist eine Tablette zu bevorzugen. Eine solche Tablette weist vorzugsweise eine geeignete Festigkeit auf, damit sie während der Herstellungsverfahren und während des Vertriebs stabil ist.
  • Ein pharmazeutisches Festpräparat, das die erfindungsgemäßen feinen Körnchen umfasst, wird für eine im Mund zerfallende Tablette verwendet und kann ohne Wasser oder mit Wasser verabreicht werden.
  • Als Verabreichungsverfahren werden folgende angeführt: (1) ein Verabreichungsverfahren durch Auflösung oder Zerfall gemeinsam mit etwas Wasser oder ohne Wasser mit Speichel in der Mundhöhle, bei dem die Tablette nicht, wie sie ist, geschluckt werden soll, oder (2) ein Verabreichungsverfahren mit Wasser, wobei die Tablette, wie sie ist, geschluckt wird. Die Tablette kann auch in Wasser gelöst oder zerfallen verabreicht werden.
  • Die "im Mund zerfallende Tablette" der vorliegenden Erfindung wird vorteilhafterweise (a) in Fällen eingesetzt, in denen die Verabreichung ohne Wasser erforderlich ist, (b) in Fällen der Verabreichung an Patienten, die Schwierigkeiten mit dem Schlucken von Tabletten haben, oder (c) in Fällen der Verabreichung an ältere Patienten oder Kinder, bei denen befürchtet wird, dass ihnen eine herkömmliche Tablettenform im Hals stecken bleiben könnte.
  • Im oben angeführten Fall (a) wird die im Mund zerfallende Tablette vorzugsweise für fiebersenkende Mittel, schmerzlindernde Mittel, entzündungshemmende Mittel, Antixiolytika, hustenlindernde Expektoranzien, Mittel gegen Reisekrankheiten, Arzneimittel zur Prävention und Behandlung der Autokrankheit usw. eingesetzt.
  • Im oben angeführten Fall (b) wird die im Mund zerfallende Tablette vorzugsweise zur Prävention und/oder Behandlung von Hypertension, Hyperlipämie, Diabetes, Bronchialasthma, Gehirngefäßerkrankungen usw. eingesetzt.
  • Die "im Mund zerfallende Tablette" der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Präparat, welche die "feinen Körnchen" der vorliegenden Erfindung umfassen, können oral sicher an Säugetiere, wie z.B. Mäuse, Ratten, Kaninchen, Katzen, Hunde, Rinder, Pferde, Affen, Menschen etc., verabreicht werden.
  • Die Dosierung der "im Mund zerfallenden Tablette" der vorliegenden Erfindung und des pharmazeutischen Präparats, welche die erfindungsgemäßen "feinen Körnchen" umfassen, variiert in Abhängigkeit von den pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffen, dem Patienten, der Art der Erkrankung etc., wobei die Dosis so gewählt werden kann, dass die Dosierung des pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffs eine wirksame Menge darstellt.
  • Wenn beispielsweise eine Benzimidazolverbindung (I) oder ein Salz davon, wie z.B. Lansoprazol, als säurelabile, physiologisch aktive Substanz, und insbesondere als pharmazeutisch aktiver Inhaltsstoff, eingesetzt wird, sind die "im Mund zerfallende Tablette" der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Präparat, welche die erfindungsgemäßen "feinen Körnchen" umfassen, wie folgt wirksam: zur Behandlung und Prävention von Geschwüren im Verdauungstrakt (z.B. Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren, Anastomosengeschwüren, Zollinger-Ellison-Syndrom etc.), Gastritis, Refluxösophagitis etc. zur Eradikation von H. pylori; zum Verhindern von gastrointestinalen Blutungen aufgrund von Geschwüren im Verdauungstrakt, akuten Stressläsionen und hämorrhagischer Gastritis; zum Verhindern von gastrointestinalen Blutungen aufgrund von invasivem Stress (z.B. Stress aufgrund einer Gehirngefäßerkrankung, Kopfverletzungen, mehrfachem Organversagen, großflächiger Verbrennungen, die eine Operation mit darauf folgendem intensiver Betreuung oder Intensivpflege erfordern); zur Behandlung und Prävention von Geschwüren, die von einem nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Mittel hervorgerufen werden; zur Behandlung und Prävention von Superazidität und Geschwüren, die von postoperativem Stress hervorgerufen werden; zur Verabreichung vor der Anästhesie etc. Die Dosierung des Präparats für einen Erwachsenen (60 kg Körpergewicht) beträgt etwa 0,5 bis 1.500 mg/Tag, vorzugsweise etwa 5 bis 150 mg/Tag, der Benzimidazolverbindung (I) oder eines Salzes davon, wie z.B. Lansoprazol.
  • Die "im Mund zerfallende Tablette" der vorliegenden Erfindung und das pharmazeutische Präparat, welche die erfindungsgemäßen "feinen Körnchen" umfassen, können einmal pro Tag oder zwei oder drei Mal pro Tag verabreicht werden.
  • BESTE ART DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele dienen der näheren Veranschaulichung, sollen jedoch die vorliegende Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Sofern nicht anders angegeben, steht "%" für "Gew.-%".
  • Der Gehalt an Hydroxylgruppen wird gemäß den in der japanischen Pharmakopöe (13. Auflage) beschriebenen Verfahren bestimmt.
  • Die physikalischen Eigenschaften der Tabletten und Körnchen, die in den Beispielen hergestellt wurden, wurden mittels der folgenden Testverfahren bestimmt.
    • (1) Härtetest Die Bestimmung erfolgte mit einem Tablettenhärtetester [hergestellt von Toyama Sangyo, Co. Ltd. (Japan)]. Der Test wurde in 10 Durchläufen durchgeführt, und es sind Mittelwerte angegeben.
    • (2) Zerfallszeit im Mund Die Zeit für den vollständigen Zerfall nur durch Speichel in der Mundhöhle wurde bestimmt.
    • (3) Restanteil Gemäß dem 2. Verfahren für den in der japanischen Pharmakopöe definierten Auflösungstest wurde der Auflösungstest unter Einsatz von 500 ml 0,1 N HCl (75 U/min) 1 h lang durchgeführt. Dann wurden die darmlöslichen, feinen Körnchen unter Verwendung eines Siebs gesammelt. Der Gehalt des Arzneimittels in den gesammelten feinen Körnchen wurde nach einem HPLC-Verfahren bestimmt. Der Restanteil wurde anhand der folgenden Gleichung berechnet, wobei der Gehalt des Arzneimittels in der Tablette nach einem HPLC-Verfahren separat bestimmt wurde. Restanteil = (Gehalt des Arzneimittels in den gesammelten feinen Körnchen nach dem Auflösungstest unter Einsatz von 0,1 N HCl für 1 h)/(Gehalt des Arzneimittels in der Tablette)
    • (4) Säurebeständigkeit: Auflösung unter Verwendung von 0,1 N HCl Gemäß dem 2. Verfahren für den in der japanischen Pharmakopöe definierten Auflösungstest wurde der Auflösungstest unter Einsatz von 500 ml 0,1 N HCl (75 U/min) 1 h lang durchgeführt. Dann wurde das Testmedium gesammelt und unter Einsatz eines 0,45-μm-Membranfilters filtriert. Die Absorption wurde bestimmt, um die Auflösung des Arzneimittels in 0,1 N HCl zu berechnen.
    • (5) Mittlerer Teilchendurchmesser: Mediandurchmesser der volumenbasierten Verteilung (Mediandurchmesser: 50%-Teilchendurchmesser der Summenverteilung).
    • Die Bestimmung erfolgte unter Einsatz eines Laserbeugungsanalysegeräts vom Typ HEROS RODOS [Handelsname, hergestellt von Sympatec (Deutschland)].
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • (1) Herstellung von feinen Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 300 g Nonpareil 105 (70–140) (Teilchendurchmesser 100 bis 200 μm) befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 85 °C bzw. etwa 28 °C festgelegt, und das Nonpareil wurde durch Aufsprühen einer zuvor hergestellten Hauptflüssigkeit mit folgender Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 20 g/min beschichtet. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge der Hauptflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 7 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #60-Rundsieb (250 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 750 g Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Hauptflüssigkeit:
    Lansoprazol 300 g
    Magnesiumcarbonat 1 00 g
    L-HPC 50 g
    HPC (SSL-Typ) 100 g
    Wasser 1650 g
  • (2) Herstellung von filmgrundierten Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 680 g der oben beschriebenen Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 70 °C bzw. etwa 36 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 10 g/min aufgesprüht, um 650 g filmgrundierte Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Grundierungsflüssigkeit:
    HPMC (Typ 2910, Viskosität: 3 Centistokes) 32 g
    Talk 8 g
    Wasser 760 g
  • (3) Herstellung von Körnchen mit einer darmlöslichen Beschichtung und einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 450 g der oben beschriebenen filmgrundierten Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 65 °C bzw. etwa 36 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 17 g/min aufgesprüht. Das beschichtete Pulver wurde 16 h lang im Vakuum bei 40 °C getrocknet und durch ein #42-Rundsieb (355 μm) und ein #80-Rundsieb (177 μm) gesiebt, um 950 g Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung und Kern bereitzustellen. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit:
    Eudragit L30D-55® 1078,3 g
    Eudragit NE30D® 138,5 g
    Triethylcitrat 46,0 g
    Glycerinmonostearat 23,1 g
    Talk 16,0 g
    Polysorbat 80 9,0 g
    Gelbes Eisenoxid 0,5 g
    Wasser 2038,5 g
  • Figure 00390001
  • (4) Herstellung von granulierten Pulvern
  • Ein Fließbettgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), LAB-1] wurde mit 1321,2 g Erythrit [hergestellt von Nikken Chemical Co., Ltd. (Japan)], 360,0 g niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-32 [Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 %, hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Japan)], 18,0 g Citronensäureanhydrid und 1,8 g Aspartam befüllt, und Granulierung erfolgte während eine Lösung, die durch Lösen von 3,6 g Polyethylenglykol (PEG-6000) in 896,4 ml gereinigtem Wasser hergestellt worden war, aufgesprüht wurde. Die Körnchen wurden dann getrocknet, um granulierte Pulver bereitzustellen. Zu den granulierten Pulvern wurden 90,0 g Crospovidon und 5,4 g Magnesiumstearat zugesetzt, was dann in einem Beutel vermischt wurde, um ein Pulvergemisch zu erhalten.
  • (5) Herstellung von im Mund zerfallenden Tabletten
  • Nachstehend werden die oben beschriebenen "Körnchen mit einer darmlöslichen Schicht und einem Kern" als "Pulver mit darmlöslicher Beschichtung" bezeichnet.
  • 200,0 g der oben genannten Pulver mit darmlöslicher Beschichtung und 300,0 g des oben beschriebenen Pulvergemischs wurden unter Einsatz des Autograph (Handelsname; Kompressionskraftmessgerät) mit einer Stanze mit abgekantetem Rand, 11 mm Durchmesser, bei einem Druck von 1,0 t/cm2 tablettiert, um Tabletten bereitzustellen, die jeweils 500 mg wogen.
  • Bezugsbeispiel 1
  • Alkalische Cellulose, die 24,1 % NaOH, 1,7 % Na2O3, 42,9 % Cellulose, 31,8 % H2O umfasste, wurde erhalten, indem Holzpulpe in eine 49%ige wässrige Natriumhydroxidlösung eingetaucht und dann gepresst wurde. Ein Reaktor wurde mit 100 Gewichtsteilen der alkalischen Cellulose befüllt. Dann wurde ein Stickstoffgasaustausch vorgenommen. Nach dem Austausch wurden 5 Gewichtsteile Propylenoxid in den Reaktor gefüllt und unter Rühren 1 h lang bei 40 °C, 1 h lang bei 50 °C und 1 h lang bei 70 °C umgesetzt, um 103 Gewichtsteile eines Reaktanten zu erhalten.
  • Andererseits wurde eine Knetmaschine mit 2,5 Gewichtsteilen heißem Wasser mit 65 °C und 0,13 Gewichtsteilen Eisessig (etwa 40 Gew.-%, bezogen auf das zur Neutralisation erforderliche Äquivalent, anfänglich neutralisierte Säure) befüllt, und darin wurde 1 Gewichtsteil der oben beschriebenen resultierenden alkalischen Cellulose dispergiert. Dann wurde die Temperatur auf 30 °C festgelegt, um einen Teil des Reaktanten und 0,20 Gewichtsteile Eisessig (Rest des Neutralisationsäquivalents, vollständig neutralisierte Säure) zu lösen, um ein verarbeitetes Faserprodukt zu erhalten, das einen Teil Lösung und einen Teil Niederschlag umfasst.
  • Das resultierende Produkt wurde mit heißem Wasser mit etwa 80 °C gewaschen, das Wasser wurde abgelassen, das Produkt wurde getrocknet, unter Einsatz einer Mühle mit starker Walzwirkung gemahlen und durch ein 100-Mesh-Sieb gesiebt, um ein Pulver niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-33 zu erhalten (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%, mittlerer Teilchendurchmesser: 17,8 μm).
  • Bezugsbeispiel 2
  • Pulver niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-23 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,7 Gew.-%, mittlerer Teilchendurchmesser: 30,8 μm) wurden auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 1 erhalten.
  • Beispiel 2
  • (1) Herstellung von feinen Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 300 g Nonpareil 105 [Handelsname (Teilchendurchmesser 100 bis 200 μm)] befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 70 °C bzw. etwa 30 °C festgelegt, und das Nonpareil wurde durch Aufsprühen einer zuvor hergestellten Sprühflüssigkeit mit folgender Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min beschichtet, und dann erfolgte zehnminütiges Trocknen im Granulator. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #48-Rundsieb (300 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 2186 g Pulver (150 bis 300 μm) mit einem Kern bereitzustellen. Sprühflüssigkeit:
    Lansoprazol 927 g
    Magnesiumcarbonat 309 g
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 154,5 g
    (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%)
    (mittlerer Teilchendurchmesser: 17,57 μm)
    Hydroxypropylcellulose (SSL-Typ) 309 g
    Gereinigtes Wasser 3955 g
  • (2) Herstellung von filmgrundierten Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 2040 g der oben beschriebenen Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 75 °C bzw. etwa 40 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 13 g/min aufgesprüht, um 2145 g filmgrundierte Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Grundierungsflüssigkeit:
    Hydroxypropylmethylcellulose 264 g
    (Typ 2910, Viskosität: 3 Centistokes)
    Gereinigtes Wasser 5016 g
  • (3) Herstellung von Körnchen mit einer darmlöslichen Beschichtung und einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 1710 g der oben beschriebenen filmgrundierten Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 70 °C bzw. etwa 40 °C festgelegt, eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 17 g/min aufgesprüht, 7 min lang getrocknet und dann durch ein #42-Rundsieb (355 μm) und ein #80-Rundsieb (177 μm) gesiebt, um 2393 g Pulver (177 bis 355 μm) mit darmlöslicher Beschichtung und Kern bereitzustellen. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit:
    Eudragit L30-D55® 5016,4 g
    Eudragit NE30D® 559,0 g
    Triethylcitrat 333,7 g
    Glycerinmonostearat 106,5 g
    Polysorbat 80 34,8 g
    Rotes Eisenoxid 1,8 g
    Gereinigtes Wasser 2547,1 g
  • (4) Herstellung von granulierten Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung und Mannitbeschichtung und einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 600 g der oben beschriebenen Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung und Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Tempe ratur der Ladung wurden auf 65 °C bzw. etwa 32 °C festgelegt, eine zuvor hergestellte Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 11 g/min aufgesprüht und 7 min lang getrocknet, um 617 g Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und Kern bereitzustellen.
  • Der mittlere Teilchendurchmesser der erhaltenen Körnchen betrug 334,1 μm. Beschichtungsflüssigkeit:
    Mannit 33 g
    Gereinigtes Wasser 297 g
  • (5) Herstellung von granulierten Mannitpulvern
  • Ein Fließbettgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), LAB-1] wurde mit 800 g Mannit [hergestellt von Merck Japan Co., Ltd.] befüllt, und die Granulierung erfolgte während 315 g gereinigtes Wasser aufgesprüht wurden. Die Körnchen wurden getrocknet, um 727,3 g granulierte Pulver bereitzustellen.
  • (6) Herstellung von Pulvergemischen
  • Zu 97, 3 g der oben beschriebenen granulierten Mannitpulver wurden 105 g der oben genannten Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und Kern, 15,0 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%, mittlerer Teilchendurchmesser: 17,9 μm), 22,5 g kristalline Cellulose [CEOLUS KG-801 (Handelsname), hergestellt von Asahi Chemical Co., Ltd. (Japan)], 7,5 g Crospovidon, 1,5 g Citronensäureanhydrid, 0,45 g Aspartam und 0,75 g Magnesiumstearat zugesetzt, was in einem Beutel vermischt wurde, um ein Pulvergemisch zu erhalten.
  • (7) Herstellung von im Mund zerfallenden Tabletten
  • 250,0 g des oben beschriebenen Pulvergemischs wurden unter Einsatz des Autograph (Handelsname; Kompressionskraftmessgerät) mit einer Stanze (15 R) mit 11 mm Durchmesser bei einem Druck von 1,5 t/cm2 tablettiert, um Tabletten bereitzustellen, die jeweils 500 mg wogen.
  • Die Härte und die Zerfallszeit im Mund jeder so erhaltenen Tablette betrugen 5,9 kg bzw. 30 s.
  • Beispiel 3
  • (1) Herstellung von feinen Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 900 g Nonpareil 105 (Handelsname) (Teilchendurchmesser 100 bis 200 μm) befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 75 °C bzw. etwa 29 °C festgelegt, und das Nonpareil wurde durch Aufsprühen einer zuvor hergestellten Hauptflüssigkeit mit folgender Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min beschichtet. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 5654,7 g der Hauptflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 10 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #60-Rundsieb (250 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 2424 g Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Hauptflüssigkeit:
    Lansoprazol 1080 g
    Magnesiumcarbonat 360 g
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 180 g
    (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%)
    Hydroxypropylcellulose (SSL-Typ) 360 g
    Gereinigtes Wasser 4608 g
  • (2) Herstellung von filmgrundierten Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 2337,5 g der oben beschriebenen Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 80 °C bzw. etwa 41 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 18 g/min aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 6050 g der Grundierungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 10 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #60-Rundsieb (250 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 2551 g filmgrundierte Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Grundierungsflüssigkeit:
    Hydroxypropylmethylcellulose 332,5 g
    (Typ 2910, Viskosität: 3. Centistokes)
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 17,5 g
    (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%)
    (mittlerer Teilchendurchmesser: 17,57 μm)
    Gereinigtes Wasser 6650 g
  • (3) Herstellung von Körnchen mit einer darmlöslichen Beschichtung und einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 570 g der oben beschriebenen filmgrundierten Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 75 °C bzw. etwa 40 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 18 g/min aufgesprüht. Das Sprüh verfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 2646 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 8 min lang im Granulator getrocknet wurde. Das beschichtete Pulver wurde durch ein #42-Rundsieb (355 μm) und ein #70-Rundsieb (212 μm) gesiebt, um 1116 g Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung und Kern bereitzustellen.
  • Der mittlere Teilchendurchmesser der erhaltenen Körnchen betrug 326,9 μm. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit:
    Eudragit L30-D55® 1911 g
    Eudragit NE30D® 212,9 g
    Triethylcitrat 127,1 g
    Glycerinmonostearat 40,6 g
    Polysorbat 80 13,3 g
    Rotes Eisenoxid 0,8 g
    Gereinigtes Wasser 970,3 g
  • (4) Herstellung von Pulvergemischen
  • Zu 200 g der oben beschriebenen Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung und Kern wurden 189,7 g Mannit, 30,0 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-23 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%, mittlerer Teilchendurchmesser: 17,8 μm), 60,0 g kristalline Cellulose [CEOLUS KG-801 (Handelsname), hergestellt von Asahi Chemical Co., Ltd. (Japan)], 15,0 g Crospovidon, 2,8 g Citronensäureanhydrid, und 25 g Magnesiumstearat zugesetzt, was in einem Beutel vermischt wurde, um ein Pulvergemisch zu erhalten.
  • (5) Herstellung von im Mund zerfallenden Tabletten
  • 250,0 g des oben beschriebenen Pulvergemischs wurden unter Einsatz des Autograph (Handelsname; Kompressionskraftmessgerät) mit einer Stanze (15 R) mit 11 mm Durchmesser bei einem Druck von 1,5 t/cm2 tablettiert, um Tabletten bereitzustellen, die jeweils 500 mg wogen.
  • Die Härte und die Zerfallszeit im Mund jeder so erhaltenen Tablette betrugen 4,2 kg bzw. 24 s.
  • Beispiel 4
  • (1) Herstellung von feinen Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 900 g Nonpareil 105 (Handelsname) (Teilchendurchmesser 100 bis 200 μm) befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 75 °C bzw. etwa 32 °C festgelegt, und das Nonpareil wurde durch Aufsprühen einer zuvor hergestellten Hauptflüssigkeit mit folgender Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 20 g/min beschichtet. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 5654,7 g der Hauptflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 10 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #48-Rundsieb (300 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 2280 g Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Hauptflüssigkeit:
    Lansoprazol 1080 g
    Magnesiumcarbonat 360 g
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 180 g
    (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%)
    Hydroxypropylcellulose (SSL-Typ) 360 g
    Gereinigtes Wasser 4608 g
  • (2) Herstellung von filmgrundierten Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 1020 g der oben beschriebenen Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 85 °C bzw. etwa 40 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 15 g/min aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 1980 g der Grundierungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 10 min lang im Granulator getrocknet wurde, um 1330,5 g filmgrundierte Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Grundierungsflüssigkeit:
    Hydroxypropylmethylcellulose 120 g
    (Typ 2910, Viskosität: 3 Centistokes)
    Titanoxid (TiO2) 240 g
    Sterilized Talc (Handelsname) 240 g
    [hergestellt von Matsumura Sangyo Co., Ltd. (Japan)]
    Magnesiumcarbonat 120 g
    Gereinigtes Wasser 2880 g
  • (3) Herstellung von Körnchen mit einer darmlöslichen Beschichtung und einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 460 g der oben beschriebenen filmgrundierten Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 80 °C bzw. etwa 41 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 13 g/min aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 2250 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden war. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit:
    Eudragit L30-D55® 2290 g
    Eudragit NE30D® 253 g
    Triethylcitrat 153 g
    Glycerinmonostearat 20 g
    Polysorbat 80 8 g
    Titanoxid (TiO2) 53 g
    Sterilized Talc (Handelsname) 53 g
    [hergestellt von Matsumura Sangyo Co., Ltd. (Japan)]
    Gereinigtes Wasser 2420 g
  • (4) Herstellung von granulierten Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung und Mannitbeschichtung und einem Kern
  • Nach Schritt (3) wurde bei einer Einströmlufttemperatur und einer Temperatur der Ladung von 80 °C bzw. etwa 35 °C wurde eine zuvor hergestellte Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 16 g/min unter Einsatz eines Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulators [hergestelltvon Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 824 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 10 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #42-Rundsieb (355 μm) und ein #60-Rundsieb (250 μm) gesiebt, um 806 g Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und Kern bereitzustellen.
  • Der mittlere Teilchendurchmesser der erhaltenen Körnchen betrug 326,6 μm. Beschichtungsflüssigkeit:
    Mannit 320 g
    Gereinigtes Wasser 2880 g
  • (5) Herstellung von Pulvergemischen
  • Zu 120 g der oben beschriebenen Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung und Mannitbeschichtung und einem Kern wurden 87,75 g Mannit, 8,5 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-23 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%), 4,5 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%), 19,5 g kristalline Cellulose [CEOLUS KG-801 (Handelsname), hergestellt von Asahi Chemical Co., Ltd. (Japan)], 6,5 g Crospovidon, 1,3 g Citronensäureanhydrid, 1,3 g Aspartam und 0,65 g Magnesiumstearat zugesetzt, was in einem Beutel vermischt wurde, um ein Pulvergemisch zu erhalten.
  • (6) Herstellung von im Mund zerfallenden Tabletten
  • 250,0 g des oben beschriebenen Pulvergemischs wurden unter Einsatz des Autograph (Handelsname; Kompressionskraftmessgerät) mit einer Stanze (15 R) mit 11 mm Durchmesser bei einem Druck von 1,5 t/cm2 tablettiert, um Tabletten bereitzustellen, die jeweils 500 mg wogen.
  • Die Härte und die Zerfallszeit im Mund jeder so erhaltenen Tablette betrugen 3,9 kg bzw. 20,5 s.
  • Der Restanteil der erhaltenen Tablette nach dem Säurebeständigkeitstest betrug 97 %.
  • Beispiel 5
  • (1) Herstellung von feinen Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 900 g Nonpareil 105 (Handelsname) (Teilchendurchmesser 100 bis 200 μm) befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 65 °C bzw. etwa 30 °C festgelegt, und das Nonpareil wurde durch Aufsprühen einer zuvor hergestellten Hauptflüssigkeit mit folgender Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min beschichtet. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 5661 g der Hauptflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 8 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #42-Rundsieb (350 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 2074 g Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Hauptflüssigkeit:
    Lansoprazol 1080 g
    Magnesiumcarbonat 360 g
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 180 g
    (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%)
    Hydroxypropylcellulose (SSL-Typ) 360 g
    Gereinigtes Wasser 4680 g
  • (2) Herstellung von filmgrundierten Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 2074 g der oben beschriebenen Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 78 °C bzw. etwa 40 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 1980 g der Grundierungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 9 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #42-Rundsieb (350 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 2555 g filmgrundierte Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Grundierungsflüssigkeit:
    Hydroxypropylmethylcellulose 252 g
    (Typ 2910, Viskosität: 3 Centistokes)
    Titanoxid (TiO2) 108 g
    Sterilized Talc (Handelsname) 108 g
    [hergestellt von Matsumura Sangyo Co., Ltd. (Japan)]
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 180 g
    (Hydroxypropoxygehalt: 8,8 Gew.-%)
    Mannit 252 g
    Gereinigtes Wasser 3600 g
  • (3) Herstellung von Körnchen mit einer darmlöslichen Beschichtung und einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 1320 g der oben beschriebenen filmgrundierten Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 80 °C bzw. etwa 42 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (A) mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min aufgesprüht. Es war die angegebene Menge von 1638 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (A):
    Eudragit L30-D55® 1219,2 g
    Eudragit NE30D® 134,4 g
    Polyethylenglykol 6000 40,8 g
    Glycerinmonostearat 24,0 g
    Polysorbat 80 7,2 g
    Eisenoxid 0,24 g
    Eisenoxid (gelb) 0,24 g
    Citronensäureanhydrid 0,48 g
    Gereinigtes Wasser 1693 g
  • Danach wurden die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung auf 76 °C bzw. etwa 42 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschich tungsflüssigkeit (B) mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min aufgesprüht. Es war die angegebene Menge von 6552 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (B):
    Eudragit L30-D55® 4032 g
    Eudragit NE30D® 447,8 g
    Triethylcitrat 269,3 g
    Glycerinmonostearat 86,4 g
    Polysorbat 80 25,9 g
    Eisenoxid 0,86 g
    Eisenoxid (gelb) 0,86 g
    Citronensäureanhydrid 0,72 g
    Gereinigtes Wasser 2624 g
  • Danach wurden die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung auf 80 °C bzw. etwa 42 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (A) mit der oben angeführten Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min aufgesprüht. Es war die angegebene Menge von 819 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden.
  • (4) Herstellung von granulierten Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und einem Kern
  • Nach Schritt (3) wurde bei einer Einströmlufttemperatur und einer Temperatur der Ladung von 85 °C bzw. etwa 35 °C wurde eine zuvor hergestellte Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min unter Einsatz eines Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulators [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 882 g der Be schichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 10 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #35-Rundsieb (420 μm) und ein #60-Rundsieb (250 μm) gesiebt, um 1964 g Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und Kern bereitzustellen.
  • Der mittlere Teilchendurchmesser der erhaltenen Körnchen betrug 333,7 μm. Beschichtungsflüssigkeit:
    Mannit 180 g
    Gereinigtes Wasser 1080 g
  • (5) Herstellung von Pulvergemischen
  • Zu 270 g der oben beschriebenen Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und einem Kern wurden 204,0 g Mannit, 30 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-23 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%), 30 g kristalline Cellulose [CEOLUS KG-801 (Handelsname), hergestellt von Asahi Chemical Co., Ltd. (Japan)], 15 g Crospovidon, 3 g Citronensäureanhydrid, 9 g Aspartam, 6 g Magnesiumstearat und 3 g "Geschmacksstoff [STRAWBERRY DURAROME (Handelsname), hergestellt von Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japan)] zugesetzt, was in einem Beutel vermischt wurde, um ein Pulvergemisch zu erhalten.
  • (6) Herstellung von im Mund zerfallenden Tabletten
  • 570 g des oben beschriebenen Pulvergemischs wurden unter Einsatz des Autograph (Handelsname; Kompressionskraftmessgerät) mit einer Stanze mit abgekantetem Rand, mit 13 mm Durchmesser, bei einem Druck von 1,5 t/cm2 tablettiert, um Tabletten bereitzustellen, die jeweils 570 mg wogen.
  • Die Härte und die Zerfallszeit im Mund jeder so erhaltenen Tablette betrugen 2,6 kg bzw. 20 s.
  • Die Säurebeständigkeit der erhaltenen Tabletten betrug 3,5 %.
  • Beispiel 6
  • (1) Herstellung von feinen Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 750 g Nonpareil 105 (Handelsname) (Teilchendurchmesser 100 bis 200 μm) befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 65 °C bzw. etwa 30 °C festgelegt, und das Nonpareil wurde durch Aufsprühen einer zuvor hergestellten Hauptflüssigkeit mit folgender Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min beschichtet. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 4717,5 g der Hauptflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 8 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #42-Rundsieb (350 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 1811 g Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Hauptflüssigkeit:
    Lansoprazol 900 g
    Magnesiumcarbonat 300 g
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 150 g
    (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%)
    Hydroxypropylcellulose (SSL-Typ) 300 g
    Gereinigtes Wasser 3900 g
  • (2) Herstellung von filmgrundierten Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 1811 g der oben beschriebenen Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 78 °C bzw. etwa 38 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 5274 g der Grundierungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 9 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #42-Rundsieb (350 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 2628 g filmgrundierte Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Grundierungsflüssigkeit:
    Hydroxypropylmethylcellulose 378 g
    (Typ 2910, Viskosität: 3 Centistokes)
    Titanoxid (TiO2) 162 g
    Sterilized Talc (Handelsname) 162 g
    [hergestellt von Matsumura Sangyo Co., Ltd. (Japan)]
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 270 g
    (Hydroxypropoxygehalt: 8,8 Gew.-%)
    Mannit 378 g
    Gereinigtes Wasser 5400 g
  • (3) Herstellung von Körnchen mit einer darmlöslichen Beschichtung und einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 1560 g der oben beschriebenen filmgrundierten Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 70 °C bzw. etwa 40 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (A) mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 19 g/min aufgesprüht. Es war die angegebene Menge von 6048 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (A):
    Eudragit L30-D55® 4032 g
    Eudragit NE30D® 447,8 g
    Polyethylenglykol 6000 269,3 g
    Glycerinmonostearat 86,4 g
    Polysorbat 80 25,9 g
    Eisenoxid 0,86 g
    Eisenoxid (gelb) 0,86 g
    Citronensäureanhydrid 0,72 g
    Gereinigtes Wasser 2624 g
  • Danach wurden die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung auf 72 °C bzw. etwa 42 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (B) mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 19 g/min aufgesprüht. Es war die angegebene Menge von 819 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (B):
    Eudragit L30-D55® 609,6 g
    Eudragit NE30D® 68,0 g
    Glycerinmonostearat 12,0 g
    Polysorbat 80 3,6 g
    Eisenoxid 0,12 g
    Eisenoxid (gelb) 0,12 g
    Citronensäureanhydrid 0,24 g
    Gereinigtes Wasser 846,7 g
  • (4) Herstellung von granulierten Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und einem Kern
  • Nach Schritt (3) wurde bei einer Einströmlufttemperatur und einer Temperatur der Ladung von 65 °C bzw. etwa 38 °C eine zuvor hergestellte Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 19 g/min unter Einsatz eines Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgra nulators [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 882 g der Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 17 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #35-Rundsieb (420 μm) und ein #60-Rundsieb (250 μm) gesiebt, um 2825 g Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und Kern bereitzustellen.
  • Der mittlere Teilchendurchmesser der erhaltenen Körnchen betrug 330,5 μm. Beschichtungsflüssigkeit:
    Mannit 180 g
    Gereinigtes Wasser 1080 g
  • (5) Herstellung von Pulvergemischen
  • Zu 270 g der oben beschriebenen Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und einem Kern wurden 204,0 g Mannit, 30 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%), 30 g kristalline Cellulose [CEOLUS KG-801 (Handelsname), hergestellt von Asahi Chemical Co., Ltd. (Japan)], 15 g Crospovidon, 3 g Citronensäureanhydrid, 9 g Aspartam, 6 g Magnesiumstearat und 3 g Geschmacksstoff [STRAWBERRY DURAROME (Handelsname), hergestellt von Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japan)] zugesetzt, was in einem Beutel vermischt wurde, um ein Pulvergemisch zu erhalten.
  • (6) Herstellung von im Mund zerfallenden Tabletten
  • 570 g des oben beschriebenen Pulvergemischs wurden unter Einsatz des Autograph (Handelsname; Kompressionskraftmessgerät) mit einer Stanze mit abgekantetem Rand, mit 13 mm Durchmesser, bei einem Druck von 1,5 t/cm2 tablettiert, um Tabletten bereitzustellen, die jeweils 570 mg wogen.
  • Die Härte und die Zerfallszeit im Mund jeder so erhaltenen Tablette betrugen 3,1 kg bzw. 22 s.
  • Die Säurebeständigkeit der erhaltenen Tabletten betrug 2,5 %.
  • Beispiel 7
  • (1) Herstellung von feinen Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 750 g Nonpareil 105 (Handelsname) (Teilchendurchmesser 100 bis 200 μm) befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 75 °C bzw. etwa 30 °C festgelegt, und das Nonpareil wurde durch Aufsprühen einer zuvor hergestellten Hauptflüssigkeit mit folgender Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 20 g/min beschichtet. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 4717,5 g der Hauptflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 10 min lang im Granulator getrocknet wurde, um 1842 g Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Hauptflüssigkeit:
    Lansoprazol 900 g
    Magnesiumcarbonat 300 g
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 150 g
    (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%)
    Hydroxypropylcellulose (SSL-Typ) 300 g
    Gereinigtes Wasser 3900 g
  • (2) Herstellung von filmgrundierten Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 1842 g der oben beschriebenen Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 74 °C bzw. etwa 38 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 19 g/min aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 5365 g der Grundierungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 9 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #42-Rundsieb (350 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 2770 g filmgrundierte Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Grundierungsflüssigkeit:
    Hydroxypropylmethylcellulose 378 g
    (Typ 2910, Viskosität: 3 Centistokes)
    Titanoxid (TiO2) 162 g
    Sterilized Talc (Handelsname) 162 g
    [hergestellt von Matsumura Sangyo Co., Ltd. (Japan)]
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 270 g
    (Hydroxypropoxygehalt: 8,8 Gew.-%)
    Mannit 378 g
    Gereinigtes Wasser 5400 g
  • (3) Herstellung von Körnchen mit einer darmlöslichen Beschichtung und einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 1300 g der oben beschriebenen filmgrundierten Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 78 °C bzw. etwa 39 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (A) mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 21 g/min aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 5040 g der darmlöslichen Flüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 16 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #35-Rund sieb (420 μm) und ein #60-Rundsieb (250 μm) gesiebt, um 2453 g filmgrundierte Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (A):
    Eudragit L30-D55® 4032 g
    Eudragit NE30D® 447,8 g
    Polyethylenglykol 6000 269,3 g
    Glycerinmonostearat 86,4 g
    Polysorbat 80 25,9 g
    Eisenoxid 0,86 g
    Eisenoxid (gelb) 0,86 g
    Citronensäureanhydrid 0,72 g
    Gereinigtes Wasser 2624 g
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 1000 g der oben beschriebenen Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung und Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 80 °C bzw. etwa 38 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (B) mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 19 g/min aufgesprüht. Es war angegebene Menge von 273 g der darmlöslichen Beschichtung aufgesprüht worden. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (B):
    Eudragit L30-D55® 610,4 g
    Eudragit NE30D® 68,0 g
    Polyethylenglykol 6000 20,4 g
    Glycerinmonostearat 12,0 g
    Polysorbat 80 3,6 g
    Eisenoxid 0,12 g
    Eisenoxid (gelb) 0,12 g
    Citronensäureanhydrid 0,24 g
    Gereinigtes Wasser 845,12 g
  • (4) Herstellung von granulierten Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und einem Kern
  • Nach Schritt (3) wurde bei einer Einströmlufttemperatur und einer Temperatur der Ladung von 75 °C bzw. etwa 35 °C eine zuvor hergestellte Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 20 g/min unter Einsatz eines Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulators [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 294 g der Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 10 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #35-Rundsieb (420 μm) und ein #60-Rundsieb (250 μm) gesiebt, um 1061 g Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und Kern bereitzustellen.
  • Der mittlere Teilchendurchmesser der erhaltenen Körnchen betrug 307,1 μm. Beschichtungsflüssigkeit:
    Mannit 120 g
    Gereinigtes Wasser 720 g
  • (5) Herstellung von Pulvergemischen
  • Zu 270 g der oben beschriebenen Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und einem Kern wurden 207 g Mannit, 30 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%), 30 g kristalline Cellulose [CEOLUS KG-801 (Handelsname), hergestellt von Asahi Chemical Co., Ltd. (Japan)], 15 g Crospovidon, 3 g Citronensäureanhydrid, 9 g Aspartam, 6 g Magnesiumstearat und 3 g Geschmacksstoff [STRAWBERRY DURAROME (Handelsna me), hergestellt von Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japan)] zugesetzt, was in einem Beutel vermischt wurde, um ein Pulvergemisch zu erhalten.
  • (6) Herstellung von im Mund zerfallenden Tabletten
  • 570 g des oben beschriebenen Pulvergemischs wurden unter Einsatz des Autograph (Handelsname; Kompressionskraftmessgerät) mit einer Stanze mit abgekantetem Rand, mit 13 mm Durchmesser, bei einem Druck von 1,5 t/cm2 tablettiert, um Tabletten bereitzustellen, die jeweils 570 mg wogen.
  • Die Härte und die Zerfallszeit im Mund jeder so erhaltenen Tablette betrugen 3,2 kg bzw. 24 s.
  • Beispiel 8
  • (1) Herstellung von feinen Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 900 g Nonpareil 105 (Handelsname) (Teilchendurchmesser 100 bis 200 μm) befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 71 °C bei 78 °C bzw. etwa 31 °C festgelegt, und das Nonpareil wurde durch das Aufsprühen einer zuvor hergestellten Hauptflüssigkeit mit folgender Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 21 g/min beschichtet. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 5550 g der Hauptflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 21 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #42-Rundsieb (350 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 1723 g Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Hauptflüssigkeit:
    Lansoprazol 1080 g
    Magnesiumcarbonat 360 g
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 180 g
    (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%)
    Hydroxypropylcellulose (SSL-Typ) 360 g
    Gereinigtes Wasser 4680 g
  • (2) Herstellung von filmgrundierten Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 2074 g der oben beschriebenen Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 77 °C bzw. etwa 41 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 21 g/min aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 2787 g der Grundierungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 13 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #42-Rundsieb (350 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 1958 g filmgrundierte Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Grundierungsflüssigkeit:
    Hydroxypropylmethylcellulose 252 g
    (Typ 2910, Viskosität: 3 Centistokes)
    Titanoxid (TiO2) 108 g
    Sterilized Talc (Handelsname) 108 g
    [hergestellt von Matsumura Sangyo Co., Ltd. (Japan)]
    Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 180 g
    (Hydroxypropoxygehalt: 8,8 Gew.-%)
    Mannit 252 g
    Gereinigtes Wasser 3600 g
  • (3) Herstellung von Körnchen mit einer darmlöslichen Beschichtung und einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 1100 g der oben beschriebenen filmgrundierten Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 80 °C bzw. etwa 41 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (A) mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min aufgesprüht. Es war die angegebene Menge von 1365 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (A):
    Eudragit L30-D55® 1017,3 g
    Eudragit NE30D® 113,3 g
    Polyethylenglykol 6000 34,0 g
    Glycerinmonostearat 20,0 g
    Polysorbat 80 6,0 g
    Eisenoxid 0,2 g
    Eisenoxid (gelb) 0,2 g
    Citronensäureanhydrid 0,4 g
    Gereinigtes Wasser 1410,8 g
  • Danach wurden die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung auf 76 °C bzw. etwa 41 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (B) mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min aufgesprüht. Es war die angegebene Menge von 5040 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (B):
    Eudragit L30-D55® 3360 g
    Eudragit NE30D® 373,2 g
    Triethylcitrat 224,4 g
    Glycerinmonostearat 72,0 g
    Polysorbat 80 21,6 g
    Eisenoxid 0,72 g
    Eisenoxid (gelb) 0,72 g
    Citronensäureanhydrid 0,6 g
    Gereinigtes Wasser 1706,8 g
  • Danach wurden die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung auf 80 °C bzw. etwa 42 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit (A) mit der oben angeführten Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 21 g/min aufgesprüht. Es war die angegebene Menge von 682,5 g der darmlöslichen Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden.
  • (4) Herstellung von granulierten Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und einem Kern
  • Nach Schritt (3) wurde bei einer Einströmlufttemperatur und einer Temperatur der Ladung von 80 °C bzw. etwa 36 °C eine zuvor hergestellte Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min unter Einsatz eines Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulators [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] aufgesprüht. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 735 g der Beschichtungsflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 10 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #35-Rundsieb (420 μm) und ein #60-Rundsieb (250 μm) gesiebt, um 2319,5 g Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und Kern bereitzustellen.
  • Der mittlere Teilchendurchmesser der erhaltenen Körnchen betrug 392,7 μm. Beschichtungsflüssigkeit:
    Mannit 100 g
    Gereinigtes Wasser 600 g
  • (5) Herstellung von Pulvergemischen
  • Zu 270 g der oben beschriebenen Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung, Mannitbeschichtung und einem Kern wurden 204,0 g Mannit, 30 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%), 30 g kristalline Cellulose [CEOLUS KG-801 (Handelsname), hergestellt von Asahi Chemical Co., Ltd. (Japan)], 15 g Crospovidon, 3 g Citronensäureanhydrid, 9 g Aspartam, 6 g Magnesiumstearat und 3 g Geschmacksstoff [STRAWBERRY DURAROME (Handelsname), hergestellt von Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japan)] zugesetzt, was in einem Beutel vermischt wurde, um ein Pulvergemisch zu erhalten.
  • (6) Herstellung von im Mund zerfallenden Tabletten
  • 570 g des oben beschriebenen Pulvergemischs wurden unter Einsatz des Autograph (Handelsname; Kompressionskraftmessgerät) mit einer Stanze mit abgekantetem Rand, mit 12 mm Durchmesser, bei einem Druck von 1,5 t/cm2 tablettiert, um Tabletten bereitzustellen, die jeweils 570 mg wogen.
  • Die Härte und die Zerfallszeit im Mund jeder so erhaltenen Tablette betrugen 3,7 kg bzw. 35 s.
  • Die Säurebeständigkeit der erhaltenen Tabletten betrug 3,4 %.
  • Beispiel 9
  • (1) Herstellung von feinen Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 300 g Nonpareil 105 (Handelsname) (Teilchendurch messer 100 bis 200 μm) befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 85 °C bzw. etwa 28 °C festgelegt, und das Nonpareil wurde durch Aufsprühen einer zuvor hergestellten Hauptflüssigkeit mit folgender Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 20 g/min beschichtet. Das Sprühverfahren wurde beendet, als die angegebene Menge von 5550 g der Hauptflüssigkeit aufgesprüht worden war, wonach 7 min lang im Granulator getrocknet wurde. Die resultierenden Körnchen wurden durch ein #48-Rundsieb (300 μm) und ein #100-Rundsieb (150 μm) gesiebt, um 757 g Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Hauptflüssigkeit:
    Lansoprazol 300 g
    Magnesiumcarbonat 100 g
    L-HPC 50 g
    HPC (SSL-Typ) 100 g
    Wasser 1650 g
  • (2) Herstellung von filmgrundierten Körnchen mit einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 680 g der oben beschriebenen Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 70 °C bzw. etwa 36 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 10 g/min aufgesprüht, um 672 g filmgrundierte Körnchen mit einem Kern bereitzustellen. Grundierungsflüssigkeit:
    HPMC (Typ 2910, Viskosität: 3 Centistokes) 32 g
    Talk 8 g
    Wasser 760 g
  • (3) Herstellung von Körnchen mit einer darmlöslichen Beschichtung und einem Kern
  • Ein Zentrifugen-Fließbett-Beschichtungsgranulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 450 g der oben beschriebenen filmgrundierten Körnchen mit Kern befüllt. Die Einströmlufttemperatur und die Temperatur der Ladung wurden auf 65 °C bzw. etwa 36 °C festgelegt, und eine zuvor hergestellte darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung wurde nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 17 g/min aufgesprüht. Das beschichtete Pulver wurde 16 h lang in Vakuum bei 40 °C getrocknet und durch ein #42-Rundsieb (355 μm) und ein #80-Rundsieb (177 μm) gesiebt, um 950 g Körnchen mit darmlöslicher Beschichtung und Kern bereitzustellen.
  • Der mittlere Teilchendurchmesser der erhaltenen Körnchen betrug 285,4 μm. Darmlösliche Beschichtungsflüssigkeit:
    Eudragit L30-D55® 1078,3 g
    Eudragit NE30D® 138,5 g
    Triethylcitrat 46,0 g
    Glycerinmonostearat 16,5 g
    Talk 16,0 g
    Polysorbat 80 9,0 g
    Eisenoxid 0,5 g
    Wasser 2038,5 g
  • Figure 00690001
  • (4) Herstellung von granulierten Pulvern
  • Ein Fließbett-Granulator [hergestellt von Powrex Corp. (Japan), LAB-1] wurde mit 1321,2 g Erythrit [hergestellt von Nikken Chemical Co., Ltd. (Japan)], 360,0 g niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-32 [Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 %, hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Japan)], 18,0 g Citronensäureanhydrid und 1,8 g Aspartam befüllt, und Granulierung erfolgte während eine Lösung, die durch Lösen von 3,6 g Polyethylenglykol (PEG-6000) in 896,4 ml gereinigtem Wasser hergestellt worden war, aufgesprüht wurde. Die Körnchen wurden dann getrocknet, um granulierte Pulver bereitzustellen. Zu den granulierten Pulvern wurden 90,0 g Crospovidon und 5,4 g Magnesiumstearat zugesetzt, was dann in einem Beutel vermischt wurde, um ein Pulvergemisch zu erhalten.
  • (5) Herstellung von im Mund zerfallenden Tabletten
  • 200,0 g der oben genannten Pulver mit darmlöslicher Beschichtung und 300,0 g des oben beschriebenen Pulvergemischs wurden unter Einsatz des Autograph (Handelsname; Kompressionskraftmessgerät) mit einer Stanze mit abgekantetem Rand, 11 mm Durchmesser, bei einem Druck von 1,0 t/cm2 tablettiert, um Tabletten bereitzustellen, die jeweils 500 mg wogen.
  • Die Härte, die Zerfallszeit im Mund und der Restanteil nach dem Säurebeständigkeitstest jeder so erhaltenen Tablette betrugen 4,2 kg, 27 s bzw. 96,3 %.
  • GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
  • Die im Mund zerfallende Tablette der vorliegenden Erfindung weist verbesserte Zersetzbarkeit und Löslichkeit auf, so dass sie für die Behandlung oder Prävention von verschiedenen Erkrankungen als im Mund zerfallende Tablette, die älteren Patienten oder Kindern leicht ohne Wasser verabreicht werden kann, eingesetzt werden kann. Da die im Mund zerfallende Tablette der vorliegenden Erfindung feine Körnchen umfasst, die einen solchen mittleren Teilchendurchmesser und eine darmlösliche Be schichtung aufweisen, kann sie leicht ohne Unannehmlichkeiten bei der Verabreichung verabreicht werden und weist verbesserte Säurebeständigkeit auf.
  • Außerdem weist die im Mund zerfallende Tablette der vorliegenden Erfindung, da sie geeignete Festigkeit aufweist, um bei den Herstellungsverfahren oder beim Vertrieb nicht nennenswert Schaden zu nehmen, verbesserte Stabilität für Langzeitlagerung auf und ist leicht zu verabreichen.
  • Da die feinen Körnchen der vorliegenden Erfindung außerdem dadurch gekennzeichnet sind, dass sie die säurelabile, physiologisch aktive Substanz stabil beibehalten, einen hohen Gehalt der physiologischen Substanz umfassen, klein sind und hohe Stabilität aufweisen, können sie für die Herstellung von verschiedenen kompakten pharmazeutischen Präparaten, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Suspensionen etc., eingesetzt werden. Solche Präparate können leicht verabreicht werden. Zusätzlich dazu weisen die feinen Körnchen der vorliegenden Erfindung verbesserte Säurebeständigkeit nach dem Pressen auf.

Claims (27)

  1. Im Mund zerfallende Tablette, umfassend (i) feine Körnchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 400 μm oder weniger, wobei die feinen Körnchen eine Zusammensetzung umfassen, die mit einer darmlöslichen Beschichtung überzogen ist, wobei die Zusammensetzung 10 Gew.-% oder mehr einer Benzimidazolverbindung oder eines Salzes davon aufweist, sowie (ii) ein Additiv, das einen wasserlöslichen Zuckeralkohol umfasst, wobei die darmlösliche Beschichtung ein wässrig-darmlösliches Polymermittel und ein Retardmittel umfasst.
  2. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin der mittlere Teilchendurchmesser der feinen Teilchen 300 bis 400 μm beträgt.
  3. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin die feinen Teilchen weiters ein basisches anorganisches Salz umfassen.
  4. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin die mit einer darmlöslichen Beschichtung überzogene Zusammensetzung weiters mit einer Beschichtung überzogen ist, die einen wasserlöslichen Zuckeralkohol umfasst.
  5. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin das Additiv (i) kristalline Cellulose und/oder (ii) niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose umfasst.
  6. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin der Teilchendurchmesser der feinen Körnchen praktisch 425 μm oder weniger beträgt.
  7. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin der Teilchendurchmesser der feinen Körnchen praktisch 400 μm oder weniger beträgt.
  8. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin die Benzimidazolverbindung Lansoprazol ist.
  9. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 3, worin das basische organische Salz ein Salz von Magnesium und/oder ein Salz von Calcium ist.
  10. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung einen Kern umfasst, der mit einer Benzimidazolverbindung und einem basischen anorganischen Salz überzogen ist, wobei der Kern kristalline Cellulose und Lactose umfasst.
  11. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin der Kern 50 Gew.-% oder mehr an Lactose umfasst.
  12. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin der Kern 40 bis 50 Gew.-% kristalline Cellulose und 50 bis 60 Gew.-% Lactose umfasst.
  13. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung 20 Gew.-% oder mehr einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz umfasst.
  14. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung 20 bis 50 Gew.-% einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz umfasst.
  15. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin die feinen Körnchen nach einem Wirbelschicht-Granulierverfahren hergestellt sind.
  16. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin das wässrig-darmlösliche Polymermittel ein Methacrylatcopolymer ist.
  17. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin das Retardmittel ein Methacrylatcopolymer ist.
  18. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin das Retardmittel, bezogen auf 100 Gew.-% des wässrig-darmlöslichen Polymermittels, in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-% enthalten ist.
  19. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin der wasserlösliche Zuckeralkohol Erythrit ist.
  20. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin der wasserlösliche Zuckeralkohol Mannit ist.
  21. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 4, worin der wasserlösliche Zuckeralkohol, bezogen auf 100 Gew.-% der im Mund zerfallenden Tablette mit Ausnahme der feinen Körnchen, in einer Menge von 5 bis 97 Gew.-% enthalten ist.
  22. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin die kristalline Cellulose, bezogen auf 100 Gew.-% der Tablette mit Ausnahme der feinen Körnchen, in einer Menge von 3 bis 50 Gew.-% enthalten ist.
  23. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 5, worin der Gehalt an Hydroxypropylgruppen in der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose 7,0 bis 9,9 Gew.-% beträgt.
  24. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 5, worin der Gehalt an Hydroxypropylgruppe in der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose 5,0 bis 7,0 Gew.-% beträgt.
  25. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, die weiters Crospovidon umfasst.
  26. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1, worin die Zerfallsdauer im Mund eine Minute oder weniger beträgt.
  27. Im Mund zerfallende Tablette nach Anspruch 1 ohne im Inneren der Tablette enthaltenes Gleitmittel.
DE69934505T 1998-05-18 1999-05-17 Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole Expired - Lifetime DE69934505T2 (de)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13547298 1998-05-18
JP13547298 1998-05-18
JP21926698 1998-08-03
JP21926698 1998-08-03
JP22215198 1998-08-05
JP22215198 1998-08-05
JP514499 1999-01-12
JP514499 1999-01-12
JP1585199 1999-01-25
JP1585199 1999-01-25
PCT/JP1999/002548 WO1999059544A2 (en) 1998-05-18 1999-05-17 Orally disintegrable tablets

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69934505D1 DE69934505D1 (de) 2007-02-01
DE69934505T2 true DE69934505T2 (de) 2007-10-04

Family

ID=27518561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69934505T Expired - Lifetime DE69934505T2 (de) 1998-05-18 1999-05-17 Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole

Country Status (16)

Country Link
US (5) US6328994B1 (de)
EP (3) EP1736144B1 (de)
JP (2) JP3746167B2 (de)
KR (2) KR100554924B1 (de)
CN (1) CN1195500C (de)
AT (1) ATE348601T1 (de)
AU (1) AU3731699A (de)
CA (2) CA2587022A1 (de)
CY (2) CY1105908T1 (de)
DE (1) DE69934505T2 (de)
DK (3) DK2263660T3 (de)
ES (2) ES2559766T3 (de)
HK (2) HK1036401A1 (de)
PT (3) PT1121103E (de)
TW (1) TWI243062B (de)
WO (1) WO1999059544A2 (de)

Families Citing this family (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
EP1736144B1 (de) * 1998-05-18 2015-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Im Munde zerfallende Tablette
CA2581111A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly disintegrable solid preparation
AU5248900A (en) * 1999-06-18 2001-01-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Quickly disintegrating solid preparations
JP2001058944A (ja) * 1999-06-18 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd 速崩壊性固形製剤
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2001064189A1 (fr) * 2000-03-02 2001-09-07 Basf Aktiengesellschaft Granules revetus et compositions moussantes les contenant
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20030185886A1 (en) * 2000-05-26 2003-10-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet
RU2203042C2 (ru) * 2000-11-28 2003-04-27 Комиссарова Ирина Алексеевна Фармацевтическая композиция и способ ее получения
CN100335040C (zh) * 2000-12-07 2007-09-05 奥坦纳医药公司 含有酸敏感型活性成分的快速崩解片剂
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
KR100777169B1 (ko) 2001-01-29 2007-11-16 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 5-메틸-1-페닐-2-(1ｈ)-피리돈을 활성 성분으로서함유하는 의약 제제
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
MXPA03007283A (es) * 2001-02-15 2003-12-04 Tanabe Seiyaku Co Tabletas que se desintegran rapidamente en la cavidad oral.
DE60226012T2 (de) * 2001-03-05 2009-05-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Geschmacksmaskierte pharmazeutische formulierungen
JPWO2002070013A1 (ja) * 2001-03-06 2004-07-02 協和醗酵工業株式会社 糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末の使用
WO2002069934A1 (fr) * 2001-03-06 2002-09-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Préparations se délitant rapidement dans la bouche
EP1405621B1 (de) * 2001-06-20 2011-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Verfahren zur herstellung von tabletten
JP5138856B2 (ja) * 2001-06-20 2013-02-06 武田薬品工業株式会社 錠剤の製造方法
CA2453290A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising a proton pump inhibitor and antacids
WO2003020241A2 (en) * 2001-09-05 2003-03-13 Vectura Limited Functional powders for oral delivery
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP2006282677A (ja) * 2001-10-17 2006-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
US8105626B2 (en) * 2001-10-17 2012-01-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Granules containing acid-unstable chemical in large amount
US20030171436A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-11 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
HUP0402323A3 (en) * 2001-11-21 2008-04-28 Eisai R & D Man Co Preparation compositions containing acid-unstable physiologically acitve compounds and process for producing the same
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
JP4833464B2 (ja) * 2001-11-28 2011-12-07 大正製薬株式会社 難溶性薬物含有固形製剤の製造方法
AU2003221326A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in oral cavity
US6572889B1 (en) * 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
JP2005527508A (ja) * 2002-03-07 2005-09-15 ヴェクトゥラ　リミテッド 経口デリバリー用急速溶融多粒子製剤
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
JP4169329B2 (ja) * 2002-10-04 2008-10-22 村樫石灰工業株式会社 消石灰系塗材組成物
CA2502219C (en) * 2002-10-16 2012-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited A process for producing an amorphous isomer of lansoprazole
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845915B1 (fr) * 2002-10-21 2006-06-23 Negma Gild Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20040208931A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Friend David R Fast dissolving films for oral administration of drugs
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
AU2004216405A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation
WO2004080439A1 (ja) * 2003-03-12 2004-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited 高濃度に活性成分を球形核に付着させた医薬組成物
US20040265375A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
MXPA06000529A (es) * 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas utiles para inhibir la secrecion de acido y metodos para elaborarlas y utilizarlas.
US7838029B1 (en) 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
FR2858556B1 (fr) * 2003-08-06 2006-03-10 Galenix Innovations Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
WO2005027876A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-31 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
AU2004285284B2 (en) * 2003-10-31 2010-03-25 Hexal Ag A process for the preparation of an active-ingredient-containing formulation with a coating
CA2554271A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
CN1938026A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 卫材R&D管理有限公司 控释制剂及其制造方法
JP2007532677A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤、および運動促進薬の組み合わせ
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2008502740A (ja) * 2004-06-15 2008-01-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ベンズイミダゾール化合物の安定医薬製剤
KR20050118775A (ko) * 2004-06-15 2005-12-20 주식회사 태평양 당류의 재결정화 및 약물과의 가교형성을 이용한 구강내속붕해정
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
EP1621187A1 (de) * 2004-07-26 2006-02-01 AstraZeneca AB Pharmazeutische multipartikuläre Tablettenzubereitungen und Prozess zu ihrer Herstellung
JP4691925B2 (ja) * 2004-08-05 2011-06-01 田辺三菱製薬株式会社 圧縮成型製剤の製造方法
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US8057820B2 (en) * 2004-10-08 2011-11-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enteric coated aspirin granules comingled with binder
US8758814B2 (en) 2004-10-08 2014-06-24 Mcneil-Ppc, Inc. Chewable enteric coated aspirin tablets
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
MX2007004741A (es) 2004-10-21 2007-09-07 Eurand Pharmaceuticals Ltd Composiciones farmaceuticas con sabor enmascarado con formadores de poro gastrosolubles.
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
CN100393304C (zh) * 2005-02-28 2008-06-11 上海艾力斯医药科技有限公司 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂
IS7724A (is) 2005-03-02 2006-09-03 Actavis Group Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
DE102005014248A1 (de) * 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung von N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
EP1930030A1 (de) * 2005-09-29 2008-06-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Puls-präparat mit verbesserten zerfallseigenschaften in vivo
BRPI0617987A2 (pt) * 2005-10-06 2011-08-16 Auspex Pharmaceuticals Inc composição, composição farmacêutica, forma de dosagem efervescente, composição farmacêutica oral de comprimidos unitários múltiplos, forma de dosagem farmacêutica de liberação prolongada, forma de dosagem farmacêutica revestida entérica, forma de dosagem farmacêutica estável para administração oral a sujeitos mamìferos, método para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico, método para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori, processo para preparar um composto da fórmula 3, processo para preparar um composto da fórmula 5, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico, pela inibição de secreção de ácido gástrico, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relecionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico
EP1951186A4 (de) 2005-10-19 2009-11-04 Menni Menashe Zinger Verfahren zur behandlung von hyperhydrose
CN100431526C (zh) * 2005-11-07 2008-11-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一种酸敏感型药物的快速崩解片剂
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US7811604B1 (en) 2005-11-14 2010-10-12 Barr Laboratories, Inc. Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
CN101340897A (zh) * 2005-12-20 2009-01-07 特瓦制药工业有限公司 兰索拉唑口腔崩解片剂
JP2009524592A (ja) * 2005-12-20 2009-07-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール経口崩壊錠剤
EP1813275A1 (de) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd In der Mundhöle zerfallende Lansoprazol-Tabletten
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
CN101389317A (zh) * 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
US8486450B2 (en) 2005-12-28 2013-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity
KR20080081071A (ko) 2005-12-28 2008-09-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방출 제어 고형 제제
JP3884056B1 (ja) * 2006-01-27 2007-02-21 秋山錠剤株式会社 口腔内速崩錠の製造方法
US8986735B2 (en) * 2006-03-16 2015-03-24 Novartis Ag Solid dosage form containing a taste masked active agent
MX2008012299A (es) * 2006-03-31 2008-11-18 Rubicon Res Private Ltd Tabletas de desintegracion oral.
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
JP5141115B2 (ja) * 2006-07-11 2013-02-13 大正製薬株式会社 不快味を呈する薬物含有製剤粒子
EP2042162B1 (de) 2006-07-19 2017-10-04 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Verfahren zur herstellung von sphärischem elementarem granulat mit einem leicht wasserlöslichen arzneimittel
WO2008013197A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Asahi Kasei Chemicals Corporation Spherical crude granule and method for production thereof
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
GEP20125420B (en) * 2006-08-10 2012-03-26 Takeda Pharmaceutical Solid pharmaceutical composition comprising benzimidazole compound
KR101435229B1 (ko) 2006-09-14 2014-08-28 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 구강내 붕괴정 및 그 제조법
EP2068841B1 (de) 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Neuartige formulierungen von protonenpumpenhemmern und verfahren zu ihrer verwendung
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
AU2007317561A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
CA2670590C (en) * 2006-12-01 2018-06-12 Wake Forest University Health Sciences Medical devices incorporating collagen inhibitors
US8362088B2 (en) * 2006-12-14 2013-01-29 Warnock W Matthew Method and article of manufacture for encapsulating a homeopathic ingredient with a second ingredient
EP2101738A2 (de) * 2006-12-21 2009-09-23 Mallinckrodt Inc. Zusammensetzung und verfahren zur herstellung von im mund zerfallenden tabletten
EP2098250B1 (de) * 2006-12-28 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oral zerfallende feste zubereitung
JP3967767B1 (ja) * 2007-02-08 2007-08-29 秋山錠剤株式会社 口腔内速崩錠の製造方法
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
TWI405574B (zh) * 2007-06-21 2013-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd 藥學固體製劑及其製造方法
KR101436516B1 (ko) * 2007-07-23 2014-09-02 주식회사태평양제약 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법
ES2560899T3 (es) 2007-09-14 2016-02-23 Wockhardt Limited Composiciones de diacereína
EP2044929A1 (de) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Schnell lösliche Tabletten für orale Anwendung
EP2044943A1 (de) * 2007-10-04 2009-04-08 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit veresterten Östrogenen und Methyltestosteron und Verwendungsverfahren dafür
EP2044932A1 (de) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanische Schutzschicht für feste Darreichungsformen
MY153062A (en) 2007-10-12 2014-12-31 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
WO2009058798A2 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
WO2009063916A1 (ja) * 2007-11-16 2009-05-22 Asahi Kasei Chemicals Corporation 水系フィルムコーティング液、および、フィルムコーティング顆粒、ならびに、これを用いた錠剤
KR20100097145A (ko) * 2007-11-27 2010-09-02 오하라 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 조립물의 제조 방법
RU2524638C2 (ru) * 2007-12-21 2014-07-27 Апталис Фарматех Инк. Орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US9241910B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
JP5399749B2 (ja) * 2008-03-27 2014-01-29 沢井製薬株式会社 プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
JP5296456B2 (ja) * 2008-08-26 2013-09-25 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
US8715715B2 (en) 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
US8900634B2 (en) 2008-11-03 2014-12-02 Nal Pharmaceuticals, Ltd. Diethylstilbestrol dosage form and methods of treatment using thereof
DK2362725T3 (en) 2008-11-04 2015-03-23 Vymedic Llc Antiviral supplement formulations
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
JP5753661B2 (ja) * 2009-01-26 2015-07-22 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いた湿式造粒打錠法
JP5503192B2 (ja) * 2009-06-03 2014-05-28 大原薬品工業株式会社 生理活性物質含有粒子の製造方法
CA2765033C (en) 2009-06-12 2020-07-14 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
US8313768B2 (en) 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
US8807979B2 (en) 2009-09-24 2014-08-19 Mcneil-Ppc, Inc. Machine for the manufacture of dosage forms utilizing radiofrequency energy
US8858210B2 (en) 2009-09-24 2014-10-14 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
CN102548544B (zh) 2009-10-09 2015-01-21 永进药品工业株式会社 同时具有速效特性和长效特性的药物组合物
EP2319504A1 (de) * 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Feste pharmazeutische Dosierform
TWI471146B (zh) 2009-12-02 2015-02-01 Aptalis Pharma Ltd 菲索特芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）微膠囊及包含其之組合物
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011085181A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Eurand, Inc. Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
GB201003734D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
WO2011111027A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Oral dispersible delayed release tablet formulation
WO2011138797A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Cadila Healthcare Limited Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
US20110300216A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 First Eric R Chewable, swallowable and effervescent solid dosage form for oral delivery of pharmaceutical actives
EP2591774B1 (de) * 2010-07-09 2020-05-27 Teijin Pharma Limited Schmelztablette
NZ605562A (en) 2010-07-09 2013-11-29 Teijin Pharma Ltd Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
JP2012051832A (ja) * 2010-08-31 2012-03-15 Fancl Corp 顆粒組成物及びそれを含有する食品又は医薬品
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
JP2011046750A (ja) * 2010-12-09 2011-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 口腔内速崩壊性錠
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
EP2468263A1 (de) * 2010-12-23 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Komprimierte feste Darreichungsformen
KR20140007364A (ko) 2010-12-27 2014-01-17 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 구강내 붕괴정
US8426461B2 (en) 2011-01-17 2013-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally dispersible tablet
TW201309347A (zh) * 2011-01-17 2013-03-01 Takeda Pharmaceutical 口腔內崩散錠
JP5725884B2 (ja) * 2011-01-27 2015-05-27 理研ビタミン株式会社 経口用製剤
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
WO2012109216A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate l-menthol formulations and related methods
US20140065220A1 (en) 2011-03-17 2014-03-06 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Binder for forming tablets
WO2012169614A1 (ja) * 2011-06-10 2012-12-13 ニプロ株式会社 口腔内崩壊錠の製造方法
ES2561098T3 (es) * 2011-11-30 2016-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimido recubierto en seco
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
WO2013183497A1 (ja) 2012-06-05 2013-12-12 武田薬品工業株式会社 有核錠
CN102805737A (zh) * 2012-09-03 2012-12-05 海南中化联合制药工业股份有限公司 一种兰索拉唑肠溶口崩片及其制备方法
WO2014106962A1 (ko) * 2013-01-07 2014-07-10 삼아제약 주식회사 향상된 용해도를 갖는 신규한 속용성 과립제형
US9850512B2 (en) 2013-03-15 2017-12-26 The Research Foundation For The State University Of New York Hydrolysis of cellulosic fines in primary clarified sludge of paper mills and the addition of a surfactant to increase the yield
WO2014157264A1 (ja) * 2013-03-27 2014-10-02 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 口腔内崩壊性フィルムコーティング錠
PL2988824T3 (pl) 2013-04-23 2019-04-30 Zx Pharma Llc Wielocząsteczkowa kompozycja z otoczką dojelitową z białkową otoczką pośrednią
WO2014181390A1 (ja) 2013-05-08 2014-11-13 全星薬品工業株式会社 機能性高分子皮膜で被覆された高含量薬物粒子およびそれを含む錠剤ならびにそれらの製造方法
CA2913106A1 (en) 2013-05-21 2014-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablet
JP5714652B2 (ja) * 2013-06-13 2015-05-07 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
ES2750323T3 (es) 2014-01-10 2020-03-25 Johnson & Johnson Consumer Inc Método para la fabricación de un comprimido mediante radiofrecuencia y partículas recubiertas con pérdida
JP6096328B2 (ja) * 2014-02-10 2017-03-15 富士フイルム株式会社 口腔内崩壊錠
US9951363B2 (en) 2014-03-14 2018-04-24 The Research Foundation for the State University of New York College of Environmental Science and Forestry Enzymatic hydrolysis of old corrugated cardboard (OCC) fines from recycled linerboard mill waste rejects
EP3125873B1 (de) 2014-04-04 2020-06-03 Pharmaquest International Center, LLC Zerfallende monolithische tabletten mit modifizierter freisetzung mit quadri-schichtgranulaten mit verlängerter freisetzung
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
MX2017004473A (es) * 2014-10-08 2017-10-12 Synthetic Biologics Inc Formulaciones de betalactamasa y usos de las mismas.
GB201420306D0 (en) 2014-11-14 2014-12-31 Bio Images Drug Delivery Ltd Compositions
JP6670113B2 (ja) 2015-01-20 2020-03-18 日本ケミファ株式会社 ロスバスタチンカルシウム製剤及びレーザー照射によるフィルムコーティング錠の印字方法
US9744135B2 (en) 2015-02-27 2017-08-29 Deseret Laboratories, Inc. Fast disintegrating compositions and tablets thereof
JP5978335B2 (ja) * 2015-03-11 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
WO2016154313A1 (en) * 2015-03-24 2016-09-29 Zywie, Llc High drug loading liquid oral pharmaceutical compositions
WO2016155786A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Laboratorios Bagó S.A. Enteric-coated pellets containing a proton pump inhibitor
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CN108136035A (zh) * 2015-09-04 2018-06-08 株式会社大赛璐 超速崩解片剂及其制备方法
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP6151413B2 (ja) * 2016-07-25 2017-06-21 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
JP6866136B2 (ja) * 2016-11-30 2021-04-28 共和薬品工業株式会社 デュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠
JP7064683B2 (ja) * 2017-01-27 2022-05-11 日本ケミファ株式会社 腸溶層破損防止用組成物
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
JP2017141299A (ja) * 2017-05-24 2017-08-17 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
EP3638234A1 (de) 2017-06-12 2020-04-22 Glytech LLC. Behandlung von depression mit nmda-antagonisten und d2/5ht2a- oder selektiven 5ht2a-antagonisten
EP3673901A4 (de) 2017-08-21 2021-05-19 Nipro Corporation Teilchen einer pharmazeutischen zusammensetzung, oral zerfallendes präparat damit und verfahren zur herstellung von teilchen einer pharmazeutischen zusammensetzung
CN108576205B (zh) * 2018-03-22 2022-01-04 湖北省农业科学院农产品加工与核农技术研究所 一种草莓联合干燥的处理方法
JP2018168185A (ja) * 2018-07-05 2018-11-01 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
DE102019201445A1 (de) 2019-02-05 2020-08-06 Kniele Gmbh Schräglagenmischer
US11779541B2 (en) * 2019-03-26 2023-10-10 Johnson & Johnson Consumer Inc. Immediate release dosage form
JP2019203031A (ja) * 2019-09-06 2019-11-28 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP7404828B2 (ja) * 2019-11-29 2023-12-26 ニプロ株式会社 経口医薬製剤およびその製造方法
JPWO2021153525A1 (de) * 2020-01-27 2021-08-05
AU2021212258A1 (en) 2020-01-31 2022-09-29 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
WO2021222739A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
EP4356904A1 (de) 2022-10-19 2024-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Kapsel mit lansoprazol
EP4356902A1 (de) 2022-10-19 2024-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Kapsel mit lansoprazol
EP4356905A1 (de) 2022-10-19 2024-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Lansoprazol enthaltende tabletten in einer kapsel
EP4356903A1 (de) 2022-10-19 2024-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Lansoprazol enthaltende mikrotabletten
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
JPS5163927A (en) 1974-11-28 1976-06-02 Shinetsu Chemical Co Ketsugoseiryokonajozaihokaizaino seizohoho
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
JPS5411226A (en) 1977-06-24 1979-01-27 Shin Etsu Chem Co Ltd Disintegratable granule
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5614098A (en) 1979-07-13 1981-02-10 Takeda Chem Ind Ltd Externally lubricating tablet making machine
US4359465A (en) 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
JPS58135881A (ja) 1981-11-05 1983-08-12 ビク−グルデン・ロムベルク・ヘミツシエ・フアブリク・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシユレンクテル・ハフツング 置換ベンズイミダゾ−ル類、その製造方法と利用、およびこれを含む医薬
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
US4749575A (en) * 1983-10-03 1988-06-07 Bio-Dar Ltd. Microencapsulated medicament in sweet matrix
SE8404808L (sv) * 1983-10-03 1985-04-04 Avner Rotman Mikrokapslat lekemedel i sot matris
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
IT1177384B (it) * 1984-12-12 1987-08-26 Boeehringer Biochemia Robin Sp Prodotti dietetici granulari a base di amminoacidi e procedimento per la loro preparazione
JPH072761B2 (ja) 1985-03-20 1995-01-18 不二パウダル株式会社 微結晶セルロ−ス球形顆粒及びその製造法
US4738975A (en) 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
JPS62111980A (ja) 1985-11-08 1987-05-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd １ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体
GB8530365D0 (en) * 1985-12-10 1986-01-22 Univ Bath Manufacture of moulded products
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
JPS62277322A (ja) 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US4710384A (en) 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
US4830853A (en) * 1986-10-20 1989-05-16 Warner-Lambert Company Drug compositions stabilized against oxidation
JPH0674272B2 (ja) 1986-11-13 1994-09-21 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
JPH0832625B2 (ja) 1987-01-29 1996-03-29 武田薬品工業株式会社 有核顆粒およびその製造法
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JP2718945B2 (ja) 1987-06-17 1998-02-25 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
US5030447A (en) 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
JPH0720858B2 (ja) 1988-04-19 1995-03-08 三菱化学株式会社 被覆固形薬剤
JPH0723304B2 (ja) 1988-04-19 1995-03-15 三菱化学株式会社 薬剤成分固定化組成物
US4910023A (en) 1988-06-09 1990-03-20 Warner-Lambert Company Drug in combination with flavor masking agent and method for making same
NZ230763A (en) * 1988-09-27 1991-10-25 Takeda Chemical Industries Ltd Production of granules having a core by spraying the cores with a dispersion of hydroxypropylcellulose, optionally incorporating an active ingredient
GB8824392D0 (en) 1988-10-18 1988-11-23 Ciba Geigy Ag Dispersible formulation
US4936074A (en) * 1988-11-17 1990-06-26 D. M. Graham Laboratories, Inc. Process for preparing solid encapsulated medicament
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
IT1238072B (it) * 1990-01-19 1993-07-03 Sclavo Spa Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina
EP0452862B1 (de) 1990-04-18 1995-07-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Kugelförmige Keimkerne, kugelförmige Granulate sowie Verfahren zu deren Herstellung
JPH0466538A (ja) 1990-07-04 1992-03-02 Suntory Ltd 抗潰瘍剤
JP3163382B2 (ja) 1990-10-17 2001-05-08 武田薬品工業株式会社 ピリジン誘導体およびその製造法
US5316772A (en) 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
JP2820829B2 (ja) 1991-03-07 1998-11-05 武田薬品工業株式会社 有核散剤およびその製造方法
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
FR2679451B1 (fr) 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
JPH05117268A (ja) 1991-10-22 1993-05-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物
ATE216577T1 (de) * 1992-01-29 2002-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche tablette und ihre herstellung
JPH05310558A (ja) 1992-05-07 1993-11-22 Lion Corp 固形製剤組成物
JP3059004B2 (ja) 1992-09-18 2000-07-04 ダイセル化学工業株式会社 アルカリ水溶液に対する溶解性の高い低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びその製造法
JPH06305962A (ja) 1993-04-21 1994-11-01 Taisho Pharmaceut Co Ltd アトピー性皮膚炎治療剤
JP3502951B2 (ja) 1993-07-06 2004-03-02 大正製薬株式会社 高脂血症治療剤
IL110376A (en) 1993-08-02 1998-08-16 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical preparations containing iftroban and methods for their preparation
US5965162A (en) * 1993-09-10 1999-10-12 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing multi-vitamin preparation and product therefrom
US5935600A (en) * 1993-09-10 1999-08-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing comestible unit and product therefrom
JP3710473B2 (ja) * 1993-10-12 2005-10-26 三菱ウェルファーマ株式会社 腸溶性顆粒含有錠剤
JP2681601B2 (ja) 1993-11-01 1997-11-26 協和醗酵工業株式会社 外部滑沢式打錠機
US5549911A (en) 1994-01-14 1996-08-27 Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm Galenic form of 5-nitromidazole derivatives which is effective for the treatment of parasitoses and infections of the entire gastrointestinal tract
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
JP3122141B2 (ja) 1994-01-31 2001-01-09 山之内製薬株式会社 口腔内溶解型圧縮成型物及びその製造法
IL112779A (en) * 1994-03-01 1999-11-30 Gergely Gerhard Granular product or tablet containing an efferescent system and an active pharmaceutical substance and its preparation
UA41946C2 (uk) * 1994-07-08 2001-10-15 Астра Актієболаг Оральна фармацевтична складова одинична дозована форма у вигляді таблетки, спосіб її одержання, упаковка у вигляді блістера та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти і/або лікування шлунково-кишкових запальних захворювань
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
JPH0827033A (ja) 1994-07-14 1996-01-30 Nikken Chem Co Ltd エリスリトール含有固形剤
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
JP2919771B2 (ja) 1995-04-17 1999-07-19 佐藤製薬株式会社 速溶解性錠剤の製造方法及び該製造方法により製造した速溶解性錠剤
US5656284A (en) * 1995-04-24 1997-08-12 Balkin; Michael S. Oral transmucosal delivery tablet and method of making it
SE9501881D0 (sv) 1995-05-19 1995-05-19 Astra Ab New pharmacological use of AII-receptor antagonists
JPH08310969A (ja) 1995-05-22 1996-11-26 Lion Corp 固形薬品組成物及びその製造方法
US5658583A (en) 1995-07-28 1997-08-19 Zhang; Jie Apparatus and methods for improved noninvasive dermal administration of pharmaceuticals
JPH0948726A (ja) 1995-08-07 1997-02-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 口腔内速崩壊性製剤およびその製法
JPH0971523A (ja) 1995-09-07 1997-03-18 Riyuukakusan:Kk 口腔内で崩壊性の速い錠剤
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
CA2248179C (en) 1996-02-29 2007-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. .beta.-lactam antibiotic-containing tablet and production thereof
EP0799616A1 (de) * 1996-04-01 1997-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orale Zubereitung enthaltend ein Fumagillolderivat
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
CA2258159C (en) 1996-06-14 2006-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Intraorally rapidly disintegrable tablet
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
KR20050071718A (ko) 1996-07-12 2005-07-07 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 속붕괴성 압축성형물 및 그의 제조법
EP0839526A3 (de) 1996-10-31 1999-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Festes pharmazeutisches Präparat mit schneller Auflösungs- oder Disintegrationeigenschaften
EP1586314B1 (de) 1996-11-15 2011-03-30 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide-Tablettenzubereitungen
CA2281473C (en) * 1997-02-20 2007-01-16 Therics, Inc. Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
TW580397B (en) * 1997-05-27 2004-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Solid preparation
US5968453A (en) * 1997-07-17 1999-10-19 Carolina Liquid Chemistries Corporation Reagent cartridge
US5869098A (en) * 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
EP1736144B1 (de) * 1998-05-18 2015-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Im Munde zerfallende Tablette
CA2581111A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly disintegrable solid preparation
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
JP4066538B2 (ja) 1998-11-06 2008-03-26 株式会社大林組 廃棄物処分場
JP3452862B2 (ja) 2000-03-21 2003-10-06 株式会社野島角清製作所 雨樋受具

Also Published As

Publication number Publication date
JP4454791B2 (ja) 2010-04-21
WO1999059544A9 (en) 2008-02-21
EP2263660B1 (de) 2017-09-27
AU3731699A (en) 1999-12-06
WO1999059544A2 (en) 1999-11-25
KR101032289B1 (ko) 2011-05-06
CY1105908T1 (el) 2011-02-02
DK1121103T3 (da) 2007-04-30
US6328994B1 (en) 2001-12-11
TWI243062B (en) 2005-11-11
US20080292701A1 (en) 2008-11-27
HK1036401A1 (en) 2002-01-04
CN1311669A (zh) 2001-09-05
US20020142034A1 (en) 2002-10-03
US7431942B2 (en) 2008-10-07
DE69934505D1 (de) 2007-02-01
PT1121103E (pt) 2007-02-28
CY1119153T1 (el) 2018-02-14
KR20010042940A (ko) 2001-05-25
CA2323680A1 (en) 1999-11-25
ES2274625T3 (es) 2007-05-16
US20110081412A1 (en) 2011-04-07
ES2559766T3 (es) 2016-02-15
PT1736144E (pt) 2016-02-10
EP1736144B1 (de) 2015-11-11
KR20050010070A (ko) 2005-01-26
US20140271856A1 (en) 2014-09-18
KR100554924B1 (ko) 2006-03-03
CA2587022A1 (en) 1999-11-25
HK1096021A1 (zh) 2007-05-25
DK2263660T3 (en) 2018-01-02
PT2263660T (pt) 2017-12-19
EP1736144A2 (de) 2006-12-27
EP2263660A2 (de) 2010-12-22
DK1736144T3 (en) 2015-12-07
US7875292B2 (en) 2011-01-25
EP2263660A3 (de) 2011-10-19
JP3746167B2 (ja) 2006-02-15
US9901546B2 (en) 2018-02-27
JP2000302681A (ja) 2000-10-31
EP1121103A2 (de) 2001-08-08
ATE348601T1 (de) 2007-01-15
WO1999059544A3 (en) 2001-05-03
JP2000281564A (ja) 2000-10-10
CA2323680C (en) 2007-05-22
CN1195500C (zh) 2005-04-06
EP1736144A3 (de) 2010-12-29
EP1121103B1 (de) 2006-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69934505T2 (de) Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole
DE69924381T2 (de) Leicht zerfallende feste zubereitung
US8486450B2 (en) Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity
DE69209764T2 (de) Geschmacksabdeckende Überzüge zur Herstellung pharmazeutischer Kautabletten
JPH1143429A (ja) 固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent