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DE69930818T2 - Neuartige antibiotika - Google Patents

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Germany
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linker
substituted
alkyl
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binds
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DE69930818T
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DE69930818D1 (de
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H. John Atherton GRIFFIN
J. Edmund San Francisco MORAN
G. Burton Alamo CHRISTENSEN
J. Kevin El Granada JUDICE
Yongqi Los Altos MU
John San Anselmo PACE
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Innoviva Inc
Original Assignee
Theravance Inc
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue mehrbindige Verbindungen (Mittel), die antibakterielle Mittel sind. Die mehrbindigen Verbindungen der Erfindung enthalten 2 Liganden, die durch einen Linker kovalent verbunden sind, wobei jeder der Liganden in seinem monovalenten (d.h. nichtverbundenem) Zustand die Fähigkeit besitzt, sich an ein Enzym zu binden, das bei der Zellwand-Biosynthese und beim Zellwand-Metabolismus beteiligt ist, ein Vorläufer, der bei der Synthese der Bakterienzellwand und/oder der Zelloberfläche verwendet wird, und dadurch in die Synthese und/oder den Metabolismus der Zellwand eingreift. Die Liganden sind ausgewählt aus den Betalactam- und Glycopeptidklassen von antibakteriellen Mitteln.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und eine therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen) der Erfindung enthalten, Verwendungen solcher Verbindungen und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Hintergrund
  • Bakterien besitzen eine starre Außenschicht, die Zellwand. Die Zellwand hält die Form des Mikroorganismus aufrecht, der einen hohen inneren osmotischen Druck besitzt. Eine Verletzung der Zellwand (z.B. durch Lysozym) oder die Inhibierung der Zellwandbildung führt zur Lyse der Zelle.
  • Die Zellwand enthält ein chemisch eindeutiges komplexes polymeres "Mucopeptid" ("Murein", "Peptidoglycan"), das aus Polysacchariden und einem stark vernetzten Polypeptid besteht. Die Polysaccharide enthalten ein alternierendes Copolymer aus den Aminozuckern N-Acetylglucosamin und N-Acetylmuraminsäure, wobei letztere nur in Bakterien vorkommt. An die N-Acetylmuraminreste sind Pentapeptide gebunden. Die Polysaccharid-Hauptkette der Zellwand wird durch Oligomerisierung von Disaccharid-Pentapeptid-Vorläufern (Lipidzwischenprodukt II) gebildet, und dies wird durch ein Enzym katalysiert, das als Transglycosylase bekannt ist. Die letztendliche Starrheit der Zellwand ergibt sich durch Vernetzen der Peptidketten als Folge der Transpeptidierungsreaktionen durch mehrere bakterielle Enzyme, von denen eines als Peptidoglycantranspeptidase bekannt ist.
  • Ein Verfahren, durch das antibakterielle Mittel ihre antibakterielle Wirkung ausüben, ist die Inhibierung des Transglycosylaseenzyms, wodurch der vorletzte Schritt bei der Synthese der Bakterienzellwand beeinträchtigt wird. Obwohl man nicht durch eine Theorie gebunden sein möchte, nimmt man an, daß ein Glycopeptid, zum Beispiel Vancomycin, sich mit hoher Affinität und Spezifität an N-terminale Sequenzen (L-Lysyl-D-alanyl-D-alanin bei vancomycinsensitiven Organismen) von Peptidoglycan-Vorläufern, die als Lipidzwischenprodukt II bekannt sind, bindet.
  • Indem es sich an diese Vorläufer bindet und diese beschlagnahmt, verhindert Vancomycin deren Verwendung beim Zellwandbiosynthesemechanismus. In formalem Sinne inhibiert daher Vancomycin die bakterielle Transglycosylase, die für das Hinzufügen von Lipidzwischenprodukt-II-Untereinheiten zu wachsenden Peptidoglycan-Ketten verantwortlich ist. Dieser Schritt geht dem vernetzenden Transpeptidierungsschritt voran, welcher durch Betalactam-Antibiotika inhibiert wird. Man nimmt an, daß die ß-Lactam-Antibiotika sich an bestimmte Zellrezeptoren binden (die Penicillinbindungsproteine, "PBPs"), welche die Transpeptidierungsreaktion und andere metabolische Zellwandvorgänge katalysieren. Die unvollständige Zellwand dient wahrscheinlich als ein Substrat für autolytische Enzyme in der Zellwand und führt zur Lyse, wenn die Umgebung isotonisch ist.
  • Antibakterielle Mittel erwiesen sich als wichtige Waffen bei der Bekämpfung von pathogenen Bakterien. Ein zunehmendes Problem hinsichtlich der Wirksamkeit von antibakteriellen Mitteln ist jedoch das Auftauchen von Bakterienstämmen, die gegen solche Mittel in hohem Maße resistent sind. Es wäre daher sehr wünschenswert, antibakterielle Mittel zu finden, die gegen ein breites Spektrum an Bakterien, insbesondere resistente Stämme, wirksam sind. Es wäre auch vorteilhaft, antibakterielle Mittel zu entdecken, die eine hohe Wirkung und Selektivität gegenüber ihren Zielen aufweisen und eine niedrige Toxizität besitzen. Die mehrbindigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung erfüllen diesen Wunsch.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Demgemäß stellt diese Erfindung in einem Aspekt eine Verbindung der Formel (I) zur Verfügung: (L)p(X)q (I),wobei:
    p 2 ist,
    q 1 ist,
    ein Ligand L ein Betalactam-Antibiotikum ist und der andere Ligand L ein gegebenenfalls substituiertes Glycopeptid-Antibiotikum oder ein Aglykon-Derivat eines gegebenenfalls substituierten Glycopeptid-Antibiotikums ist und
    X ein Linker ist,
    mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Liganden Vancomycin ist, gebunden über den Carboxy-Terminus, der andere Ligand dann nicht Cefalexin, gebunden an den Linker durch Acylierung seiner alpha-Aminogruppe, sein kann.
  • Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung enthält.
  • Die Erfindung stellt ferner eine Verbindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung zur Verwendung als ein Medikament, insbesondere zur Behandlung einer bakteriellen Erkrankung bei einem Säuger, zur Verfügung.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Erkrankung bei einem Säuger zur Verfügung.
  • Vorzugsweise ist der Ligand, der ein Betalactam-Antibiotikum ist, ausgewählt aus Penemen, Penamen, Cephemen, Carbapenemen, Oxacephemen, Carbacephemen und Monobactam-Ringsystemen, und
    der Ligand, der ein Glycopeptid-Antibiotikum ist, ist ausgewählt aus Actaplanin, Actinodidin, Ardacin, Avoparcin, Azureomycin, A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, A84428, AB-65, Balhimycin, Chlororemomycin, Chlororienticin, Chlorpolysporin, Decaplanin, N-Desmethylvancomycin, Eremomycin, Galacardin, Helvecardin, Izupeptin, Kibdelin, LL-AM374, Mannopeptin, MM45289, MM47756, MM47761, MM47921, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56579, MM56598, OA-7653, Oreenticin, Parvodicin, Ristocetin, Ristomycin, Synmonicin, Teicoplanin, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vancomycin und Aglykon-Derivaten davon.
  • Besonders bevorzugt ist der Ligand, der ein Betalactam-Antibiotikum ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (i) einer Verbindung der Formel (a):
      Figure 00030001
      wobei: R substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl ist, wobei jeder der Substituenten gegebenenfalls (a) mittels einer kovalenten Bindung an den Linker bindet, oder R eine kovalente Bindung ist, die (a) an den Linker bindet, und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Alkyl sind oder wenigstens einer der Reste R1 und R2 eine kovalente Bindung ist, die (a) an den Linker bindet,
    • (ii) einer Verbindung der Formel (b):
      Figure 00030002
      wobei: eine der Variablen P und Q O, S oder -CH2- ist und die andere -CH2- ist, R3 substituiertes Alkyl, Heteroarylalkyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl oder -C(R6)=NOR7 ist (wobei R6 Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Alkyl ist und R7 Alkyl oder substituiertes Alkyl ist), wobei jeder der Substituenten gegebenenfalls (b) an den Linker bindet, oder R3 eine kovalente Bindung ist, die (b) an den Linker bindet, und R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenylen, substituiertes Alkyl, Halogen, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl, -SRa (wobei Ra Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl ist) oder -CH2SRa (wobei Ra Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl ist) ist, wobei jeder der Substituenten gegebenenfalls (b) an den Linker bindet, oder R4 eine kovalente Bindung ist, die (b) an den Linker bindet, R5 Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy ist,
    • (iii) einer Verbindung der Formel (c):
      Figure 00040001
      wobei: T S oder CH2 ist, R8a Alkyl ist, W O, S, -OCH2- oder CH2 ist und R8 -(Alkylen)-NHC(Rb)=NH ist, wobei Rb eine kovalente Bindung ist, die (c) an den Linker bindet, oder -W-R8 eine kovalente Bindung ist, die (c) an den Linker bindet,
    • (iv) einer Verbindung der Formel (d):
      Figure 00040002
      wobei: R9 und R9a Alkyl sind, R10 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclylalkyl oder -CH2SRa (wobei Ra Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl ist), wobei jeder der Substituenten gegebenenfalls (d) an den Linker bindet, oder wenigstens einer der Reste R9 und R10 eine kovalente Bindung ist, die (d) an den Linker bindet, oder R9 und R10, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl oder einen heterocyclischen Ring aus 4 bis 7 Ringatomen bilden, wobei eines der Ringatome gegebenenfalls (d) an den Linker bindet, oder
    • (v) einer Verbindung der Formel (e):
      Figure 00050001
      wobei: R11 -SO3H oder -(Alkylen)-COOH ist, R12 Alkyl, substituiertes Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl oder Heterocyclyl ist, wobei jeder der Substituenten gegebenenfalls (e) an den Linker bindet, oder R12 eine kovalente Bindung ist, die (e) an den Linker bindet, und R13 Alkyl, Acyl oder -COC(R14)=N-OR15 ist, wobei R14 Aryl, Heteroaryl ist, das gegebenenfalls (e) an den Linker bindet, und R15 -(Alkylen)-COOR16 ist, wobei R16 Wasserstoff oder eine kovalente Bindung ist, die gegebenenfalls (e) an den Linker bindet, oder R13 eine kovalente Bindung ist, die (e) an den Linker bindet, und der Ligand, der ein Glycopeptid-Antibiotikum ist, ist ein gegebenenfalls substituiertes Vancomycin, das durch irgendeine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder Aminogruppe an den Linker gebunden ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Ligand, der ein Betalactam-Antibiotikum ist, ausgewählt aus
    • (i) einer Verbindung der Formel (a):
      Figure 00050002
      wobei: R ist:
      Figure 00050003
      Figure 00060001
      wobei: R17 eine kovalente Bindung ist, die die Gruppe (a) an den Linker bindet, einer der Reste R18 und R19 Wasserstoff ist und der andere eine kovalente Bindung ist, die die Gruppe (a) an den Linker bindet, und R1 und R2 Methyl sind,
    • (ii) einer Verbindung der Formel (b):
      Figure 00060002
      wobei: R3 und R4 sind:
      Figure 00060003
      Figure 00070001
      (Anmerkung: die R3-Gruppe in der linken Spalte ist mit dem R4 in der rechten Spalte gepaart), wobei: R16 eine kovalente Bindung ist, die die Gruppe (b) an den Linker bindet, einer der Reste R18 und R19 Wasserstoff oder Alkyl ist und der andere eine kovalente Bindung ist, die die Gruppe (b) an den Linker bindet,
    • (iii) einer Verbindung der Formel (c):
      Figure 00080001
      wobei Rb eine kovalente Bindung ist, die (c) an den Linker bindet,
    • (iv) einer Verbindung der Formel (d):
      Figure 00080002
      wobei Ra ist:
      Figure 00080003
      wobei: R23 eine kovalente Bindung ist, die (d) an den Linker bindet, einer der Reste R24 und R25 Alkyl, substituiertes Alkyl oder Aralkyl ist und der andere eine kovalente Bindung ist, die (d) an den Linker bindet, oder
    • (v) einer Verbindung der Formel (e):
      Figure 00090001
      wobei einer der Reste R21 und R22 Wasserstoff ist und der andere (d) an den Linker bindet, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Innerhalb der obigen bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Verbindungen ist eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, bei der der Linker ausgewählt ist aus einer Verbindung der Formel: -Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-, wobei
    m eine Zahl von 0 bis 20 ist,
    Xa bei jedem einzelnen Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- oder einer kovalenten Bindung, wobei R wie nachstehend definiert ist,
    Z bei jedem einzelnen Auftreten ausgewählt ist aus Alkylen, substituiertem Alkylen, Cycloalkylen, substituiertem Cycloalkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen, substituiertem Alkinylen, Cycloalkenylen, substituiertem Cycloalkenylen, Arylen, Heteroarylen, Heterocyclen oder einer kovalenten Bindung,
    jedes Ya bei jedem einzelnen Auftreten ausgewählt ist -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n- , -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -G(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R''-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n- , -S-S- und einer kovalenten Bindung, wobei n 0, 1 oder 2 ist und R, R' und R'' bei jedem einzelnen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Säugern mit einem Erkrankungszustand, der durch antibakterielle Mittel behandelbar ist, verwendet werden, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder einer Mischung aus Verbindungen der Formel I an diese Säuger umfaßt.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeu tisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, vermischt mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 veranschaulicht Beispiele für mehrbindige Verbindungen, die 2 in verschiedenen Formaten an einen Linker gebundene Liganden enthalten.
  • 2, 3A und 3B offenbaren einige repräsentative Verbindungen der Formel (a) und (b).
  • 4 und 5 offenbaren Beispiele für mehrbindige Verbindungen, die 2 in verschiedenen Formaten gebundene Liganden enthalten.
  • 6–8 veranschaulichen die Synthese von Verbindungen der Formel (I).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definitionen
  • Diese Erfindung betrifft mehrbindige Verbindungen, die antibakterielle Mittel sind, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten. Wenn solche Verbindungen und Zusammensetzung erörtert werden, haben die folgenden Bezeichnungen die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist. Sämtliche nichtdefinierten Bezeichnungen haben ihre im Fachgebiet anerkannten Bedeutungen.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet eine monoradikalische verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die vorzugsweise 1 bis 40 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 10 Kohlenstoffatome und ganz besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Bezeichnung wird durch Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Hexyl, n-Decyl, Tetradecyl und dergleichen veranschaulicht.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Alkyl" bedeutet eine wie oben definierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, Guanidin, -C(=NRa)NHRb (wobei Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl), -NHSO2NHRc (wobei Rc Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl ist), -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl. Diese Bezeichnung wird veranschaulicht durch Gruppen wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Sulfonamidoethyl, 2-Carboxyethyl und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Alkylen" bedeutet ein Biradikal einer verzweigten oder unverzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffkette mit vorzugsweise 1 bis 40 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und ganz besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Diese Bezeichnung wird durch Gruppen wie Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2CH2-), den Propylenisomeren (z.B. -CH2CH2CH2- und -CH(CH3)(CH2) und dergleichen veranschaulicht.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Alkylen" bedeutet:
    • (a) eine Alkylengruppe, wie sie oben definiert ist, mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl. Darüber hinaus umfassen solche substituierten Alkylengruppen diejenigen Gruppen, bei denen 2 Substituenten an der Alkylengruppe kondensiert sind, um ein oder mehrere Cyclalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, substituierte Cycloalkenyl-, Aryl-, heterocyclische oder Heteroarylgruppen, kondensiert an die Alkylengruppe, zu bilden. Vorzugsweise enthalten solche kondensierten Gruppen 1 bis 3 kondensierte Ringstrukturen,
    • (b) eine Alkylengruppe, wie sie oben definiert ist, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel und -NR- ersetzt sind, wobei R Wasserstoff, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist.
  • Die Bezeichnung "Alkaryl" oder "Aralkyl" bedeutet die Gruppen -Alkylenaryl und -Substituiert.-alkylenaryl, wobei Alkylen, substituiertes Alkylen und Aryl wie hierin definiert sind. Solche Alkarylgruppen sind durch Benzyl, Phenethyl und dergleichen veranschaulicht.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet die Gruppen Alkyl-O-, Alkenyl-O-, Cycloalkyl-O-, Cycloalkenyl-O- und Alkinyl-O-, wobei Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Alkinyl wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkoxygruppen sind Alkyl-O- und umfassen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, sek.-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy, 1,2-Dimethylbutoxy und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Alkoxy" bedeutet die Gruppen substituiertes Alkyl-O-, substituiertes Alkenyl-O-, substituiertes Cycloalkyl-O-, substituiertes Cycloalkenyl-O- und substituiertes Alkinyl-O-, wobei substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkenyl und substituiertes Alkinyl wie hierin definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet ein Monoradikal einer verzweigten oder unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe mit vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und ganz besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens 1 und vorzugsweise 1–6 Stellen mit Vinyl-Ungesättigtheit. Bevorzugte Alkenylgruppen sind u.a. Ethenyl (-CH=CH2), n-Propenyl (-CH2CH=CH2), Isopropenyl (-C(CH3)=CH2) und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Alkenyl" bedeutet eine Alkenylgruppe, wie sie oben definiert ist, mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Die Bezeichnung "Alkenylen" bedeutet ein Biradikal einer verzweigten oder unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe mit vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und ganz besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens 1 und vorzugsweise 1–6 Stellen mit Vinyl-Ungesättigtheit. Diese Bezeichnung wird durch Gruppen wie Ethenylen (-CH=CH-), den Propenylenisomeren (z.B. -CH2CH=CH- und -C(CH3)=CH-) und dergleichen veranschaulicht.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Alkenylen" bedeutet eine Alkenylengruppe, wie sie oben definiert ist, mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl. Darüber hinaus umfassen solche substituierten Alkenylengruppen diejenigen Gruppen, bei denen 2 Substituenten an der Alkenylengruppe kondensiert sind, um ein oder mehrere Cyclalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, substituierte Cycloalkenyl-, Aryl-, heterocyclische oder Heteroarylgruppen, kondensiert an die Alkylengruppe, zu bilden.
  • Die Bezeichnung "Alkinyl" bedeutet ein Monoradikal eines ungesättigten Kohlenwasserstoffs mit vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und ganz besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens 1 und vorzugsweise 1–6 Stellen mit Acetylen(Dreifachbindung)-Ungesättigtheit. Bevorzugte Alkinylgruppen sind u.a. Ethinyl (-C≡CH), Propargyl (-CH2C≡CH) und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Alkinyl" bedeutet eine Alkinylgruppe, wie sie oben definiert ist, mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Die Bezeichnung "Alkinylen" bedeutet ein Biradikal eines ungesättigten Kohlenwasserstoffs mit vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und ganz besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens 1 und vorzugsweise 1–6 Stellen mit Acetylen(Dreifachbindung)-Ungesättigtheit. Bevorzugte Alkinylengruppen sind u.a. Ethinylen (-C≡C-), Propargylen (-CH2C≡C-) und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Alkinylen" bedeutet eine Alkinylengruppe, wie sie oben definiert ist, mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Die Bezeichnung "Acyl" bedeutet die Gruppen HC(O)-, Alkyl-C(O)-, substituiertes Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)-, substituiertes Alkenyl-C(O)-, Cycloalkyl-C(O)-, substituiertes Cycloalkyl-C(O)-, Cycloalkenyl-C(O)-, substituiertes Cycloalkenyl-C(O)-, Aryl-C(O)-, Heteroaryl-C(O)- und Heterocyclus-C(O)-, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Acylamino" oder "Aminocarbonyl" bedeutet die Gruppe -C(O)NRR, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus ist oder wobei beide R-Gruppen verbunden sind, um eine heterocyclische Gruppe (z.B. Morpholino) zu bilden, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Sulfonylamino" bedeutet die Gruppe -NRSO2Ra, wobei R Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist und Ra Alkyl, substituiertes Alkyl, Amino oder substituiertes Amino ist, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl und substituiertes Amino wie hierin definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Aminoacyl" bedeutet die Gruppe -NRC(O)R, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Amino, substituiertes Amino, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Aminoacyloxy" oder "Alkoxycarbonylamino" bedeutet die Gruppe -NRC(O)OR, wobei R unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Acyloxy" bedeutet die Gruppen Alkyl-C(O)O-, substituiertes Alkyl-C(O)O-, Cycloalkyl-C(O)O-, substituiertes Cycloalkyl-C(O)O-, Aryl-C(O)O-, Heteroaryl-C(O)O- und Heterocyclus-C(O)O-, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen mit einem einzigen Ring (z.B. Phenyl) oder mehreren kondensierten Ringen (z.B. Naphthyl oder Anthryl). Die Arylgruppe kann gegebenenfalls mit einer heterocyclischen oder Cycloalkylgruppe kondensiert sein. Bevorzugte Aryle sind u.a. Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Sofern nicht durch die Definition für den Arylsubstituenten anders eingeschränkt, können solche Arylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acyloxy, Hydroxy, Thiol, Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkinyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkenyl, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Acylamino, Sulfonylamino, Alkaryl, Aryl, Aryloxy, Azido, Carboxyl, Carboxylalkyl, Cyano, Halogen, Nitro, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Aminoacyloxy, Oxyacylamino, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl und Trihalogenmethyl, substituiert sein. Bevorzugte Arylsubstituenten sind u.a. Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalogenmethyl und Thioalkoxy.
  • Die Bezeichnung "Aryloxy" bedeutet die Gruppe Aryl-O-, wobei die Arylgruppe wie oben definiert ist, einschließlich gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, wie sie oben definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Amino" bedeutet die Gruppe -NH2.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Amino" bedeutet die Gruppe -NRR, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus, mit der Maßgabe, daß beide R nicht Wasserstoff sind.
  • Die Bezeichnung "Carboxyalkyl" oder "Alkoxycarbonyl" bedeutet die Gruppen "-C(O)O-Alkyl", "substituiertes -C(O)O-Alkyl", "-C(O)O-Cycloalkyl", "substituiertes -C(O)O-Cycloalkyl", "-C(O)O-Alkenyl", "substituiertes -C(O)O-Alkenyl", "-C(O)O-Alkinyl" und "substituiertes -C(O)O-Alkinyl", wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl und substituiertes Alkinyl wie hierin definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen mit einem einzigen cyclischen Ring oder mehreren kondensierten Ringen, wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe kondensiert sein kann. Solche Cycloalkylgruppen umfassen beispielsweise Strukturen mit einem einzelnen Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclooctyl und dergleichen, oder Strukturen mit mehreren Ringen, wie z.B. Adamantanyl und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Cycloalkyl" bedeutet Cycloalkylgruppen mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkenyl" bedeutet cyclische Alkenylgruppen mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen cyclischen Ring und wenigstens einem Punkt mit innerer Ungesättigtheit. Beispiele für geeignete Cycloalkenylgruppen sind u.a. zum Beispiel Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-3-enyl, Cyclooct-3-enyl und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Cycloalkenyl" bedeutet Cycloalkenylgruppen mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Die Bezeichnung "Halo" oder "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" bedeutet eine aromatische Gruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, innerhalb wenigstens eines Rings (wenn mehr als ein Ring vorhanden ist). Der Heteroarylring kann gegebenenfalls mit einem Cycloalkyl- oder Heterocyclylring kondensiert sein. Sofern nicht durch die Definition für den Heteroarylsubstituenten anders eingeschränkt, können solche Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Acyloxy, Hydroxy, Thiol, Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkinyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkenyl, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Acylamino, Alkaryl, Aryl, Aryloxy, Azido, Carboxyl, Carboxylalkyl, Cyano, Halogen, Nitro, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Aminoacyloxy, Oxyacylamino, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl und Trihalogenmethyl, substituiert sein. Bevorzugte Arylsubstituenten sind u.a. Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalogenmethyl und Thioalkoxy. Solche Heteroarylgruppen können einen einzigen Ring besitzen (z.B. Pyridyl oder Furyl) oder mehrere kondensierte Ringe besitzen (z.B. Indolizinyl oder Benzothienyl). Bevorzugte Heteroaryle sind u.a. Pyridyl, Pyrrolyl und Furyl.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryloxy" bedeutet die Gruppe Heteroaryl-O-.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus" oder "Heterocyclyl" bedeutet eine monoradikalische gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit einem einzelnen Ring oder mit mehreren kondensierten Ringen mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Heteroatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel, Phosphor und/oder Sauerstoff, innerhalb des Rings, und wobei ferner ein, zwei oder drei der Ring-Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit einer Carbonylgruppe substituiert sein können (d.h. eine Ketogruppe). Die heterocyclische Gruppe kann gegebe nenfalls an einem Aryl- oder Heteroarylring kondensiert sein. Sofern nicht durch die Definition für den heterocyclischen Substituenten anders eingeschränkt, können solche heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Acyloxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, substituiertem -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl, substituiert sein. Solche heterocyclischen Gruppen können einen einzelnen Ring oder mehrere kondensierte Ringe besitzen. Bevorzugte Heterocyclen sind u.a. Morpholino, Piperidinyl und dergleichen.
  • Beispiele für Heteroaryle und Heterocyclen sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Pyrrol, Thiophen, Furan, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthylpyridin, Chinoxalin, Chinoazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenanthrolin, Isothiazol, Phenazin, Isoxazol, Phenoxazin, Phenothiazin, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Indolin, Morpholino, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophen und dergleichen sowie N-Alkoxy-Stickstoff enthaltende Heterocyclen.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclooxy" bedeutet die Gruppe Heterocyclus-O-.
  • Die Bezeichnung "Thioheterocyclooxy" bedeutet die Gruppe Heterocyclus-S-.
  • Die Bezeichnung "Oxyacylamino" oder "Aminocarbonyloxy" bedeutet die Gruppe -OC(O)NRR, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus bedeutet, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Die Bezeichnung "spirogebundene Cycloalkylgruppe" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, die durch ein beiden Ringen zugehöriges Kohlenstoffatom an einen anderen Ring gebunden ist.
  • Die Bezeichnung "Thiol" bedeutet die Gruppe -SH.
  • Die Bezeichnung "Thioalkoxy" oder "Alkylthio" bedeutet die Gruppe -S-Alkyl.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Thioalkoxy" bedeutet die Gruppe substituiertes -S-Alkyl.
  • Die Bezeichnung "Thioaryloxy" bedeutet die Gruppe Aryl-S-, wobei die Arylgruppe wie oben definiert ist, einschließlich gegebenenfalls substituierter Arylgruppen, wie sie ebenfalls oben definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Thioheteroaryloxy" bedeutet die Gruppe Heteroaryl-S-, wobei die Heteroarylgruppe wie oben definiert ist, einschließlich gegebenenfalls substituierter Arylgruppen, wie sie ebenfalls oben definiert sind.
  • Bei allen oben genannten Gruppen, die ein oder mehrere Substituenten enthalten, ist es natürlich selbstverständlich, daß solche Gruppen keine Substitutionen oder Substitutionsmuster enthalten, die sterisch unmöglich und/oder synthetisch nicht realisierbar sind. Zusätzlich umfassen die Verbindungen dieser Erfindung alle stereochemischen Isomere, die aus der Substitution dieser Verbindungen hervorgehen.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet diejenigen Salze, welche die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der mehrbindigen Verbindungen dieser Erfindung beibehalten und die nicht biologisch oder anderweitig schädlich sind. In vielen Fällen sind die mehrbindigen Verbindungen dieser Erfindung aufgrund der Gegenwart von Amino- und/oder Carbonsäuregruppen oder ähnlichen Gruppen in der Lage, Säure- und/oder Basensalze zu bilden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionsalze können aus anorganischen und organischen Basen hergestellt werden. Salze, die aus anorganischen Basen erhalten werden, sind u.a. lediglich als Beispiel die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Salze, die aus organischen Basen erhalten werden, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, wie z.B. Alkylaminen, Dialkylaminen, Trialkylaminen, substituierten Alkylaminen, Di(subst.-alkyl)aminen, Tri(subst.-alkyl)aminen, Alkenylaminen, Dialkenylaminen, Trialkenylaminen, substituierten Alkenylaminen, Di(subst.-alkenyl)aminen, Tri(subst.-alkenyl)aminen, Cycloalkylaminen, Di(cycloalkyl)aminen, Tri(cycloalkyl)aminen, substituierten Cycloalkylaminen, disubstituierten Cycloalkylamin, trisubstituierten Cycloalkylaminen, Cycloalkenylaminen, Di(cycloalkenyl)aminen, Tri(cycloalkenyl)aminen, substituierten Cycloalkenylaminen, disubstituierten Cycloalkenylaminen, trisubstituierten Cycloalkenylaminen, Arylaminen, Diarylaminen, Triarylaminen, Heteroarylaminen, Diheteroarylaminen, Triheteroarylaminen, heterocyclischen Aminen, diheterocyclischen Aminen, triheterocyclischen Aminen, gemischten Di- und Triaminen, wobei wenigstens zwei der Substituenten am Amin unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus und dergleichen. Ebenfalls umfaßt sind Amine, bei denen die zwei oder drei Substituenten, zusammen mit dem Amin-Stickstoff, eine heterocyclische oder Heteroarylgruppe bilden. Beispiele für geeignete Amine sind u.a. lediglich als Beispiel Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Tri(isopropyl)amin, Tri(n-propyl)amin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, N-Alkylglucamine, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, Morpholin, N-Ethylpiperidin und dergleichen. Es sollte auch verstanden werden, daß andere Carbonsäurederivate in der Praxis dieser Erfindung geeignet wären, zum Beispiel Carbonsäureamide, einschließlich Carboxamide, Niedrigalkylcarboxamide, Dialkylcarboxamide und dergleichen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können aus anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden. Salze, die aus anorganischen Säuren erhalten werden, sind u.a. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen. Salze, die aus organischen Säure erhalten werden, sind u.a. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Kation" bedeutet das Kation eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  • Die Bezeichnung "Pseudohalogenid" bedeutet funktionelle Gruppen, die in Verdrängungsreaktionen auf ähnliche Weise wie Halogen reagieren. Solche funktionellen Gruppen sind u.a. zum Beispiel Mesyl-, Tosyl-, Azido- und Cyanogruppen.
  • Die Bezeichnung "Schutzgruppe" oder "Blockiergruppe", bedeutet eine beliebige Gruppe, die, wenn sie an ein oder mehrere Hydroxyl-, Thiol-, Amino- oder Carboxylgruppen der Verbindungen (einschließlich Zwischenprodukten davon) gebunden ist, verhindert, daß Reaktionen an diesen Gruppen stattfinden, und wobei die Schutzgruppe durch herkömmliche chemische oder enzymatische Schritte entfernt werden kann, um die Hydroxyl-, Thiol-, Amino- oder Carboxylgruppe wiederherzustellen (Siehe T. W. Greene und P. G. H. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl.). Die genaue eingesetzte entfernbare Blockiergruppe ist nicht entscheidend, und bevorzugte entfernbare Hydroxyl-Blockiergruppen sind u.a. herkömmliche Substituenten, wie z.B. Allyl, Benzyl, Acetyl, Chloracetyl, Thiobenzyl, Benrylidin, Phenacyl, t-Butyldiphenylsilyl und jede andere Gruppe, die chemisch an einer Hydroxylfunktionalität angebracht und später entweder durch chemische oder enzymatische Verfahren unter milden Bedingungen, die mit der Beschaffenheit des Produkts verträglich sind, selektiv entfernt werden kann. Bevorzugte entfernbare Thiol-Blockiergruppen sind u.a. Disulfidgruppen, Acylgruppen, Benzylgruppen und dergleichen.
  • Bevorzugte entfernbare Amino-Blockiergruppen sind u.a. herkömmliche Substituenten, wie z.B. t-Butyloxycarbonyl (t-BOC), Benzyloxycarbonyl (CBZ), Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), Allyloxycarbonyl (ALOC) und dergleichen, die durch herkömmliche Bedingungen, die mit der Beschaffenheit des Produkts verträglich sind, entfernt werden können.
  • Bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen sind u.a. Ester, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, t-Butylester usw., welche durch milde Bedingungen, die mit der Beschaffenheit des Produkts verträglich sind, entfernt werden können.
  • Die Bezeichnung "optional" oder "gegebenenfalls" bedeutet, daß das nachfolgend beschriebene Ereignis oder der nachfolgend beschriebene Fall oder Substituent auftreten kann oder nicht, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, bei denen das Ereignis oder der Fall auftritt, und Fälle umfaßt, bei denen es/er nicht auftritt.
  • Die Bezeichnung "Ligand" oder "Liganden", so wie hier verwendet, bedeutet eine Verbindung, die ein Bindungspartner für penicillinbindende Proteine, ein Penicillinaseenzym, ein Cephalosporinaseenzym, ein Transpeptidaseenzym, ein Substrat eines Transpeptidaseenzyms, ein Betalactamaseenzym, ein Transglycosylaseenzym oder ein Tranglycosylaseenzymsubstrat ist und daran durch Komplementarität gebunden ist. Der spezifische Bereich oder die spezifischen Bereiche des Liganden, der/die von den penicillinbindenden Proteinen, einem Penicillinaseenzym, einem Cephalosporinaseenzym, einem Transpeptidaseenzym, einem Substrat eines Transpeptidaseenzyms, einem Betalactamaseenzym, einem Transglycosylaseenzym oder einem Tranglycosylaseenzymsubstrat erkannt wird, wird als die "Ligandendomäne" bezeichnet. Ein Ligand kann entweder in der Lage sein, sich selbst an sein Ziel zu binden, oder er kann die Gegenwart von einer oder mehreren Nicht-Ligand-Komponenten zur Bindung benötigen (z.B. ist Ca+2, Mg+2 oder ein Wassermolekül für die Bindung eines Liganden an verschiedene Ligandenbindungsstellen erforderlich). Beispiele für bei dieser Erfindung geeignete Liganden sind hierin beschrieben. Die Fachleute werden erkennen, daß Teile der Ligandenstruktur, die für die spezifische Molekülerkennung und die Bindungswirkung nicht essentiell sind, beträchtlich variiert, mit nichtverwandten Strukturen (zum Beispiel mit Hilfsgruppen, wie sie nachstehend definiert sind) ersetzt oder substituiert und in manchen Fällen völlig weggelassen werden können, ohne die Bindungs-Wechselwirkung zu beeinflussen. Die Hauptanforderung an einen Liganden ist, daß er eine wie oben definierte Ligandendomäne besitzt. Es ist zu verstehen, daß die Bezeichnung Ligand nicht auf die Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie sich für die Bindung an penicillinbindende Proteine, ein Penicillinaseenzym, ein Cephalosporinaseenzym, ein Transpeptidaseenzym, ein Substrat eines Transpeptidaseenzyms, ein Betalactamaseenzym, ein Transglycosylaseenzym oder ein Tranglycosylaseenzymsubstrat (z.B. bekannte Arzneistoffe) eignen, beschränkt sein soll. Die Fachleute werden erkennen, daß die Bezeichnung Ligand gleichermaßen auf ein Molekül anwendbar ist, das normalerweise nicht mit Bindungseigenschaften zu penicillinbindenden Proteinen, einem Transglycosylaseenzym oder einem Transglycosylaseenzymsubstrat assoziiert ist. Die Bezeichnung "Ligand" oder "Liganden", so wie sie hier verwendet wird, soll die racemischen Formen der Liganden sowie einzelne Enantiomere und Diastereomere und nichtracemische Mischungen davon umfassen.
  • Die Bezeichnung "β-Lactam-Antibiotikum" bedeutet Antibiotika mit einem β-Lactamringkern, der wie folgt dargestellt werden kann:
  • Figure 00190001
  • Die β-Lactam-Antibiotika sind klassifiziert in die Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Oxacepheme, Carbacepheme und Monobactame und umfassen Arzneistoffe wie z.B. Penicillin G, Penicillin V, Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Nafcillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin, Carbenicillinindanyl, Ticarcillin, Mezlocillin, Piperacillin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefadroxil, Cefamandol, Cefoxitin, Cefaclor, Cefuroxim, Cefuroximaxetil, Loracarbef, Cefonicid, Cefotetan, Ceforanid, Cefotaxim, Cefpodoximproxetil, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefoperazon, Ceftazidim, Cefepim-Imipenem, Meropenem, Aztreonarn, Ritipenem, L-695256, GV-143252, Sanifitrinem, Fropenem, Lactivicin, BO-2727, MEN-10700, Ro-48-8724, Cefosilis, SB-216477, S-4661, GG-326, BLA-857, PGE-8335534, PGE-542860, LB-10522, GV-129606, BO-2052A, CS-834, MK-826, YH-1226, YM-40220, MDL-63908, FCE-25199, Panipenem, TOC-50, TOC-39, TOC-29, E-1101, Sulopenem, DU-6681, MC-02479, Temocillin, Carumonam, Ro-25-0534, SUN-A-0026, WS-1358A, Ro-25-1132, CGP-57701, CGP-37697A, TMA-230, Syn-2190, Biapenem, CS-834, DWP-204, DX-8739, CS-976, CKD-529, ER-35786, DZ-2640, 4-AAz, KR-21012, RO-25-0993, DA-1211, BMS-181139, J-11225, L-786392, DK-35C, Ro-25-6833, S-1090, E-1101, FK-518, DP-736, Cefditoren, LY-215891, RO-09-1428, Cefdaloxim, Cefoselis, KST-150185, Ro-09-1227, Cefclidin, Cefluprenam, Cefotiam, LB-10522, Cefcanel, BRL-57342, Cefprirom, YH-1226, Cefprozil, CKD-604, KST-150288, Cefcapen, Ro-24-8138, FK-312, Cefozopran, RU-59863, Ceftibuten, FR-193879, FK-041, Cefdinir, CP-6679, RO-63-9141, CFC-240, Cefpimizol, Cefminox, Cefetamet, CP-0467, PGE-7119699, RO-48-8391, AM-1817, AM-1732, MC-02002, BO-1341, BK-218, Ro-25-4835, RO-25-2016, YM-40220, Ro-23-9424, LY-206763, CR-240, YH-1266, MC-02331, Ro-44-3949, MC-02306, Ro-25-7103, BMS-180680. Bevorzugte β-Lactam-Antibiotika sind Amoxicillin, Nafcillin, Cefadroxil, Ceftriaxon, Cefaclor, Aztreonam, Ceftazidim, Imipenem, Meropenem, Ritipenem, Ceftazidin, Pipericillin, Clauvlinisäure, Cefepim, Cefoxitin, Cefotaxim, Cefixim, Lefluzidin und Derivate davon.
  • Die Glycopeptid-Antibiotika sind charakterisiert durch einen Mehrringpeptidkern und wenigstens einen Zucker, der an verschiedenen Stellen gebunden ist, wobei Vancomycin ein wichtiges Beispiel ist. Beispiele für die Glycopeptidklasse von Liganden, die von dieser Definition umfaßt ist, können in "Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery" von Rao, R. C. und Crandall, L. W., (Drugs and the Pharmaceutical Sciences", Band 63, herausgegeben von Ramakrishnan Nagarajan, veröffentlicht von Marcal Dekker, Inc.) gefunden werden, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Offenbart sind Glycopeptide, identifiziert als Actaplanin, Actinodidin, Ardacin, Avoparcin, Azureomycin, A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, A84428, AB-65, Balhimycin, Chloreremomycin, Chlororientiein, Chlorpolysporin, Decaplanin, N-Desmethylvancomycin, Eremomycin, Galacardin, Helvecardin, Izupeptin, Kibdelin, LL-AM374, Mannopeptin, MM45289, MM47756, MM47761, MM47921, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56579, MM56598, OA-7653, Oreenticin, Parvodicin, Ristocetin, Ristomycin, Synmonicin, Teicoplanin, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vancomycin und dergleichen. Eine weitere bevorzugte Klasse von Liganden ist die allgemeine Klasse der oben offenbarten Glycopeptide, bei denen der Zuckerrest fehlt. Zum Beispiel ergibt die Entfernung des Disaccharidrestes, der an dem Phenol an Vancomycin hängt (wie es nachstehend als Formel II gezeigt ist) durch milde Hydrolyse Vancomycin-Aglykon. Eine weitere bevorzugte Klasse sind Glycopeptide, die mit zusätzlichen Saccharidresten, insbesondere Aminoglycosiden, angereichert sind, auf eine Weise, ähnlich wie Vancosamin.
  • "Vancomycin" bedeutet die antibakterielle Verbindung, deren Struktur nachstehend als Formel II dargestellt ist.
  • Figure 00210001
    Formel II
  • "Optional" oder "gegebenenfalls" bedeutet, daß das nachfolgend beschriebene Ereignis oder der nachfolgend beschriebene Fall auftreten kann oder nicht, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, bei denen das Ereignis oder der Fall stattfindet, und Fälle umfaßt, bei denen es/er nicht stattfindet. Zum Beispiel bedeutet "gegebenenfalls substituiertes Glyeopeptid" im Hinblick auf eine Verbindung der Formel I einen wie oben definierten Liganden, bei dem die Positionen, die nicht mit X verknüpft sind, durch verschiedene Gruppen, wie sie nachstehend definiert sind, substituiert sein können oder nicht. Die Bezeichnung umfaßt auch solche Fälle, bei denen eine Aminosäure der Kerngrundstruktur durch eine andere Aminosäure ersetzt ist, wie es zum Beispiel in "Preparation and conformational analysis of vancomycin hexapeptide and aglucovancomycin hexapeptide" von Booth, P. M., Williams, D.H., Univ. Chem. Lab., Cambridge, UK., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1989), (12), 2335–2339, und "The Edman degradation of vancomycin: preparation of vancomycin hexapeptide", Booth, P.M., Stone, D. J. M., Williams, D. N., Univ. Chem. Lab., Cambridge, UK., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1987), (22), 1694–1695, beschrieben ist. "Gegebenenfalls substituiertes Vancomycin" bedeutet im Hinblick auf die mehrbindigen Mittel der Erfindung Vancomycin, bei dem die Hydroxygruppe in beliebiger Position, die [R]-Position, die Carboxylgruppen in der [C]-Position oder die Amingruppen in der [V]- oder [N]-Position, die nicht an den Linker X gebunden sind, durch verschiedene Gruppen substituiert sein können oder nicht. Solche Gruppen sind u.a.: Ra, wobei Ra bei jedem Auftreten ausgewählt ist aus Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch 1–5 Atome, ausgewählt aus O, S oder -NRb, wobei Rb Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, die alle gegebenenfalls substituiert sind, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus, zusätzliche Saccharidreste, insbesondere Aminoglycoside, die alle gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sein können, und: NRcRd, wobei Rc und Rd unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl sind oder Rc und Rd, wenn sie mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt werden, eine heterocyclische Gruppe darstellen, quaternäre Alkyl- und Arylammoniumverbindungen, Pyridiniumionen, Sulfoniumionen und dergleichen, die alle gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind. Ein Beispiele für eine bevorzugte [C]-Substitution ist Dimethylaminopropylamin und Glucosamin, und ein Beispiel für eine bevorzugte [V]-Substitution ist Alkyl, zum Beispiel n-Decyl, oder Alkylaminoalkyl, zum Beispiel n-Decylaminoethyl. "Gegebenenfalls substituiertes Vancomycin-Aglykon" bedeutet im Hinblick auf die mehrbindigen Mittel der Erfindung Vancomycin-Aglykon, bei dem die Hydroxygruppe an beliebiger Position, speziell die Hydroxygruppe in der [O]-Position, der [R]-Position, die Carboxygruppen in der [C]-Position oder die Amingruppe in der [N]-Position, die nicht an den Linker X gebunden ist, durch verschiedene wie oben definierte -Ra-Gruppen substituiert sein kann oder nicht.
  • "Transglycosylaseenzymsubstrat", so wie es hier verwendet wird, bezeichnet das molekulare Ziel des Transglycosylaseenzyms. Das Substrat bindet sich an das Enzym und führt letztlich zur Synthese der Bakterienzellwand. Die Wirkung dieses Enzyms wird durch eine Ligandendomäne inhibiert, welche sich an das Enzym selbst und/oder an das Enzymsubstrat bindet. Ein Ligand, wie z.B. Vancomycin, bindet sich an dieses Substrat und "maskiert" somit das Substrat, so daß seine Erkennung durch das Enzym und die nachfolgende Verwendung beim Bau der Bakterienzellwand verhindert werden. Es wächst auch die Vermutung, daß einige Glycopeptide oder Derivate davon sich direkt an die Transglycolase binden und diese inhibieren können.
  • Die Bezeichnung "Wirksamkeit" bedeutet die minimale Konzentration, bei der ein Ligand in der Lage ist, eine erwünschte biologische oder therapeutische Wirkung zu erzielen. Die Wirksamkeit eines Liganden ist typischerweise proportional zu seiner Affinität für dessen Liganden-Bindungsstelle. In manchen Fällen kann die Wirksamkeit nichtlinear mit dessen Affinität korreliert sein. Beim Vergleich der Wirksamkeit zweier Arzneistoffe, z.B. einem mehrbindigen Mittel und dem Aggregat seines unverknüpften Liganden, wird die Dosis-Ansprechverhalten-Kurve eines jeden Arzneistoffs unter identischen Testbedingungen ermittelt (z.B. in einem In-vitro- oder In-vivo-Assay bei einem geeigneten Tiermodell). Der Befund, daß das mehrbindige Mittel eine äquivalente biologische oder therapeutische Wirkung bei einer geringeren Konzentration als der aggregierte unverknüpfte Ligand liefert, ist ein Anzeichen für eine erhöhte Wirksamkeit.
  • Die Bezeichnung "Selektivität" oder "Spezifität" ist ein Maß für die Bindungspräferenzen eines Liganden für verschiedene Ligandenbindungsstellen (Rezeptoren). Die Selektivität eines Liganden im Hinblick auf seine Ziel-Ligandenbindungsstelle, verglichen mit einer anderen Ligandenbindungsstelle, ist durch das Verhältnis der entsprechenden Kd-Werte (den Dissoziationskonstanten für jeden Ligand-Rezeptor-Komplex) oder, in Fällen, bei denen eine biologische Wirkung unterhalb der Kd beobachtet wird, dem Verhältnis der entsprechenden EC50-Werte (d.h. den Konzentrationen, die 50% der maximalen Reaktion für den mit den zwei entsprechenden Ligandenbindungsstellen (Rezeptoren) wechselwirkenden Liganden erzeugt) angegeben. Die Bezeichnung "Ligandenbindungsstelle" bedeutet die Stelle an Penicillinbindungsproteinen, einem Transpeptidaseenzym, Penicillinaseenzym, Cephalosporinaseenzym, Betalactamaseenzym, einem Transpeptidaseenzymsubstrat, einem Transglycosylaseenzym und/oder Transglycosylaseenzymsubstrat, die eine Ligandendomäne erkennt und einen Bindungspartner für den Liganden zur Verfügung stellt. Die Ligandenbindungsstelle kann durch monomere oder multimere Strukturen definiert sein. Diese Wechselwirkung kann in der Lage sein, eine einzigartige biologische Wirkung zu erzeugen, zum Beispiel Agonismus, Antagonismus und modulatorische Wirkungen, oder sie kann ein bestehendes biologisches Ereignis aufrechterhalten und dergleichen.
  • Es sollte erkannt werden, daß die Ligandenbindungsstellen des Enzyms oder des Rezeptors, die an biologischen multivalenten Bindungswechselwirkungen teilnehmen, durch ihre intra- und intermolekulare Assoziationen auf verschiedene Grade beschränkt sind. Zum Beispiel können Ligandenbindungsstellen kovalent an eine einzelne Struktur gebunden sein, nichtkovalent in einer multimeren Struktur assoziiert sein, in einer Membran oder Polymermatrix eingebettet sein usw., und daher besitzen sie eine geringere Translations- und Rotationsfreiheit als wenn die gleichen Strukturen als Monomere in Lösung vorliegen würden.
  • Die Bezeichnungen "inertes organisches Lösungsmittel" oder "inertes Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen, in deren Zusammenhang es beschrieben ist, inert ist, wobei lediglich als Beispiel Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen umfaßt sind. Sofern nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind die bei den hierin beschriebenen Reaktionen verwendeten Lösungsmittel inerte Lösungsmittel.
  • Die Bezeichnung "Behandlung" bedeutet eine beliebige Behandlung eines pathologischen Zustandes bei einem Säuger, speziell einem Menschen, und umfaßt:
    • (i) Verhindern, daß der pathologische Zustand bei einem Subjekt auftritt, das eine Veranlagung für den Zustand besitzen kann, bei dem der Zustand jedoch noch nicht diagnostiziert wurde, und demgemäß stellt die Behandlung eine prophylaktische Behandlung für diesen Erkrankungszustand dar,
    • (ii) Inhibieren des pathologischen Zustandes, d.h. seine Ausbildung aufzuhalten,
    • (iii) Lindern des pathologischen Zustandes, d.h. einen Rückgang des pathologischen Zustandes herbeizuführen, oder
    • (iv) Lindern der durch den pathologischen Zustand vermittelten Zustände.
  • Die Bezeichnung "pathologischer Zustand, der durch Behandlung mit einem Liganden moduliert wird", umfaßt alle Erkrankungszustände (d.h. pathologische Zustände), die, wie allgemein im Stand der Technik bekannt, mit einem Liganden, der ein antibakterielles Mittel ist, geeignet behandelt werden können, und diejenigen Erkrankungszustände, bei denen sich gezeigt hat, daß sie mit einer spezifischen mehrbindigen Verbindung unserer Erfindung geeignet behandelt werden.
  • Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer mehrbindigen Verbindung, die ausreicht, um eine Behandlung, wie sie oben definiert ist, zu bewirken, wenn sie an einen Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, verabreicht wird. Die therapeutisch wirksame Menge wird in Abhängigkeit von dem Subjekt und dem zu behandelnden Erkrankungszustand, dem Gewicht und Alter des Subjekts, der Schwere des Erkrankungszustandes, der Verabreichungsart und dergleichen variieren und kann von einem Durchschnittsfachmann leicht ermittelt werden.
  • Die Bezeichnung "Linker", die, wo passend, durch das Symbol "X" gekennzeichnet ist, bedeutet eine Gruppe oder Gruppen, die kovalent die 2 Liganden (wie sie oben genannt sind) bindet/binden, auf eine Weise, die eine Verbindung ergibt, die zur Multivalenz fähig ist. In manchen Fällen kann der Linker selbst biologisch wirksam sein. Die Bezeichnung "Linker" umfaßt jedoch nicht feste inerte Träger, wie z.B. Kügelchen, Glasteilchen, Fasern und dergleichen. Es ist jedoch zu verstehen, daß die mehrbindigen Verbindungen dieser Erfindung an einen festen Träger gebunden sein können, falls dies erwünscht ist. Zum Beispiel kann eine solche Bindung an feste Träger für Trenn- und Reinigungsverfahren und ähnliche Anwendungen erfolgen.
  • Das Ausmaß der Verwirklichung einer multivalenten Bindung hängt von der Wirksamkeit ab, mit der der Linker, der die Liganden verbindet, diese Liganden der Reihe von verfügbaren Ligandenbindungsstellen präsentiert. Neben der Präsentation dieser Liganden für multivalente Wechselwirkungen mit Ligandenbindungsstellen schränkt der Linker diese Wechselwirkung räumlich so ein, daß sie innerhalb der durch den Linker definierten Dimensionen stattfinden. Daher sind die strukturellen Merkmale des Linkers (Valenz, Geometrie, Orientierung, Größe, Flexibilität, chemische Zusammensetzung usw.) Merkmale der mehrbindigen Mittel, die eine wichtige Rolle bei der Ermittlung ihrer Aktivitäten spielen.
  • Die bei dieser Erfindung verwendeten Linker sind so gewählt, daß eine multivalente Bindung von Liganden an die Ligandenbindungsstellen eines Enzyms, das bei der Zellwandbiosynthese und dem Zellwandmetabolismus beteiligt ist, eines Vorläufers, der bei der Synthese der Bakterienzellwand und/oder der Zelloberfläche verwendet wird, möglich ist, egal ob solche Stellen sich im Inneren, sowohl im Inneren als auch an der Peripherie der Enzymstruktur oder an irgendeiner dazwischenliegenden Position dort befindet.
  • In den 4–8 sind Glycopeptide in einer vereinfachten Form als eine schattierte Box, die nur das Carboxy-Ende, das als [C] gekennzeichnet ist, das Zucker-Amin-Ende (z.B. Vancosamin), das als [V] gekennzeichnet ist, und das "Nicht-Zucker"-Amino-Ende, das als [N] gekennzeichnet ist, wie folgt dargestellt:
    Figure 00240001
    wobei R Wasserstoff (wie bei N-Desmethylvancomycin) oder Methyl (wie bei Vancomycin) ist. Anhand eines Beispiels wird ersichtlich, daß eine Klasse von multivalenten Verbindungen, welche in den Umfang der Definition von Formel I fallen, Verbindungen umfaßt, bei denen der Glycopeptidligand durch den Linker am [C]-, [V]- oder [N]-Ende verbunden ist.
  • Eine weitere Klasse von multivalenten Verbindungen, welche in den Umfang der Definition der Formel I fallen, umfaßt Verbindungen, die Aglykon-Derivate von Glycopeptiden sind. Diese sind als Dreieck, das nur das Carboxyl-Ende, als [C] gekennzeichnet, das Aglykon-Hydroxy-Ende, das als [O] gekennzeichnet ist, und das "Nicht-Zucker"-Amino-Ende, das als [N] gekennzeichnet ist, zeigt, wie folgt dargestellt:
    Figure 00250001
    wobei R Wasserstoff (wie bei N-Desmethylvancomycin-Aglykon) oder Methyl (wie bei Vancomycin-Aglykon) ist, wobei der Aglykon-Derivat-Ligand durchen ein oder mehrere Linker am [C]-, [V]- oder [N]-Ende verbunden ist.
  • Eine dritte Klasse von Verbindungen, welche in den Umfang der Erfindung fallen, ist die, bei der die Glycopeptide oder die Aglykon-Derivate davon über die [R]-Position verknüpft sind. Reaktionsschemata, die diese Verknüpfungsstrategie veranschaulichen, zeigen die Liganden in einer vereinfachten Form wie oben, d.h. als schattierte Box, wobei das Carboxyl-Ende als [C] gekennzeichnet ist, das Vancosamin-Amino-Ende als [V] gekennzeichnet ist und das "Nicht-Zucker"-Amino-Ende als [N] gekennzeichnet ist, zusätzlich mit der [R]-Stellung als ein Resocinol-Derivat, wie es nachstehend gezeigt ist:
    Figure 00250002
    wobei R Wasserstoff oder Methyl ist.
  • ALLGEMEINES SYNTHESESCHEMA
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die in den nachstehend gezeigten Reaktionsschemata beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die zur Herstellung dieser Verbindung verwendet werden, sind entweder von kommerziellen Anbietern, wie z.B. Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie oder Sigma (St. Louis, Missouri, USA) erhältlich oder werden durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, durch Nacharbeiten von Verfahren, die in Druckschriften wie Fieser und Fiesers Reagents for Organic Synthesis, Bände 1–15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodds Chemistry of Carbon Compounds, Bände 1–5 und Ergänzungen (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Bände 1–40 (John Wiley and Sons, 1991), Marchs Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4. Auflage) und Larocks Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) beschrieben sind, hergestellt.
  • Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Reaktion können auf Wunsch isoliert und gereinigt werden, wobei herkömmliche Verfahren angewendet werden, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen. Solche Materialien können durch herkömmliche Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
  • Darüber hinaus wird man erkennen, daß, wenn typische oder bevorzugte Verfahrensbedingungen (d.h. Reaktionstemperaturen, -zeiten, Molverhältnisse der Reaktanden, Lösungsmittel, Drücke usw.) angegeben sind, auch andere Verfahrensbedingungen angewandt werden können, sofern nichts anderes angegeben ist. Die optimalen Reaktionsbedingungen können mit den verwendeten speziellen Reaktanden oder dem verwendeten speziellen Lösungsmittel variieren, solche Bedingungen können jedoch vom Fachmann durch Routine-Optimierungsverfahren ermittelt werden.
  • Zusätzlich können, wie es für die Fachleute offensichtlich sein wird, herkömmliche Schutzgruppen notwendig sein, um bestimmte funktionelle Gruppen davon abzuhalten, unerwünschte Reaktionen einzugehen. Die Auswahl einer geeigneten Schutzgruppe für eine spezielle funktionelle Gruppe sowie geeigneter Bedingungen zum Schutz und zur Entfernung der Schutzgruppe sind im Stand der Technik gut bekannt. Zum Beispiel sind zahlreiche Schutzgruppen und ihre Einführung und Entfernung in T. W. Greene und G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, Wiley, New York, 1991, und den darin zitierten Druckschriften genannt.
  • Diese Schemata dienen lediglich zur Veranschaulichung einiger Verfahren, durch die die Verbindungen dieser Erfindung synthetisiert werden können, und verschiedene Modifizierungen dieser Schemata können durchgeführt werden und werden dem Fachmann, der diese Offenbarung gelesen hat, vorgeschlagen.
  • Herstellung einer mehrbindigen Verbindung der Formel I
  • Allgemein kann eine bivalente mehrbindige Verbindung der Formel (I) wie in dem nachfolgenden Schema A veranschaulicht und beschrieben hergestellt werden.
  • Eine bivalente mehrbindige Verbindung der Formel (I) kann durch kovalente Bindung der Liganden L an einen Linker X wie in dem nachstehenden Schema A gezeigt hergestellt werden.
  • Schema A
    Figure 00260001
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden schrittweise durch kovalentes Verbinden eines Äquivalents eines Liganden L1 mit einem Liganden X hergestellt, wobei FG1 und FG2 wie oben definierte funktionelle Gruppen bedeuten und FG2PG eine geschützte funktionelle Gruppe ist, um ein Zwischenprodukt der Formel (II) zu ergeben. Das Entfernen der Schutzgruppe von der zweiten funktionellen Gruppe am Liganden, gefolgt von der Reaktion mit einem Ligand L2, ergibt dann eine Verbindung der Formel (I).
  • Die Liganden werden kovalent an den Linker gebunden, wobei herkömmliche chemische Verfahren angewandt werden, die für eine kovalente Verknüpfung des Liganden mit dem Linker sorgen. Die Reaktionschemie, die zu solchen Verknüpfungen führt, ist im Stand der Technik gut bekannt und umfaßt die Verwendung komplementärer funktioneller Gruppen am Linker und an den Liganden, wie es in der nachstehenden Tabelle I gezeigt ist.
  • Tabelle I Repräsentative komplementäre Bindungschemie
    Figure 00270001
  • Zum Beispiel führt die Reaktion zwischen einer Carbonsäure entweder des Linkers oder des β-Lactams und einem primären oder sekundären Amin des β-Lactams oder des Linkers in Gegenwart geeigneter gutbekannter Aktivierungsmittel, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, zur Bildung einer Amidbindung, die kovalent das β-Lactam an den Linker bindet; die Reaktion zwischen einer Amingruppe entweder des Linkers oder des β-Lactams und eines Sulfonylhalogenids des β-Lactams oder des Linkers in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, Pyridin und dergleichen, führt zur Bildung einer Sulfonamidbindung, die das β-Lactam kovalent an den Linker bindet; und die Reaktion zwischen einer Alkohol- oder Phenolgruppe entweder des Linkers oder des β-Lactams und einem Alkyl- oder Arylhalogenid des β-Lactams oder des Linkers in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, Pyridin und dergleichen, führt zur Bildung einer Etherbindung, die das β-Lactam kovalent an den Linker bindet.
  • Typischerweise wird eine zur Verwendung als Ligand ausgewählte Verbindung wenigstens eine funktionelle Gruppe besitzen, wie z.B. eine Amino-, Hydroxyl-, Thiol- oder Carboxylgruppe und dergleichen, die es der Verbindung ermöglicht, leicht an den Linker gekoppelt zu werden. Verbindungen mit solchen Funktionalitäten sind entweder im Stand der Technik bekannt oder können durch Routinemodifizierung bekannter Verbindungen unter Verwendung herkömmlicher Reagenzien und Verfahren hergestellt werden.
  • Linker können an verschiedene Positionen am Ligandmolekül gebunden werden, um unterschiedliche Orientierungen der Ligandendomänen zu ergeben und dadurch die Multivalenz zu fördern. Obwohl eine Reihe von Positionen an den Liganden für die Verknüpfung für synthetische Zwecke geeignet ist, ist es bevorzugt, diejenigen Liganden-Substrukturen zu erhalten, die für die Ligand-Rezeptor-Bindung am wichtigsten sind.
  • Der Linker ist an den Liganden in einer Position gebunden, die die Ligandendomäne-Ligandenbindungsstelle-Wechselwirkung aufrechterhält und es der Ligandendomäne des Liganden speziell ermöglicht, sich so zu orientieren, daß sie an die Ligandenbindungsstelle bindet. Solche Positionen und Synthesevorschriften für eine Verknüpfung sind im Stand der Technik gut bekannt. Die Bezeichnung Linker umfaßt alles, was nicht als Teil des Liganden angesehen wird.
  • Die relative Orientierung, in der sich die Ligandendomänen zeigen, hängt von dem/den speziellen Verknüpfungspunkt(en) der Liganden zum Linker und von der Rahmengeometrie ab. Die Bestimmung, wo annehmbare Substitutionen an einem Liganden durchgeführt werden können, basiert typischerweise auf früherem Wissen über die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) des Liganden und/oder der Stammverwandten und/oder über die Strukturinformation über die Ligand-Rezeptor-Komplexe (z.B. Röntgenkristallographie, NMR und dergleichen). Solche Positionen und die Syntheseverfahren für eine kovalente Verknüpfung sind im Stand der Technik gut bekannt. Nach der Bindung an den ausgewählten Linker (oder der Bindung an einen bedeutenden Teil des Linkers, zum Beispiel an 2–10 Atome des Linkers), kann das einvalente Linker-Ligand-Konjugat auf den Erhalt der Aktivität in dem relevanten Assay getestet werden.
  • Wenn der Linker kovalent an die Liganden gebunden ist, stellt er eine biokompatible, im wesentlichen nichtimmunogene mehrbindige Verbindung dar. Die biologische Aktivität der mehrbindigen Verbindung hängt sehr stark von der Valenz, Geometrie, Zusammensetzung, Größe, Flexibilität oder Starrheit usw. des Linkers ab und wiederum von der Gesamtstruktur der mehrbindigen Verbindung sowie von der Gegenwart oder Abwesenheit von anionischer oder kationischer Ladung, der relativen Hydrophobizität/Hydrophilie des Linkers und dergleichen am Linker. Demgemäß wird der Linker vorzugsweise so gewählt, daß die biologische Aktivität der mehrbindigen Verbindung maximiert wird. Der Linker sollte so gewählt werden, daß die biologische Aktivität des Moleküls erhöht wird. Im allgemeinen kann der Linker aus einem beliebigen organischen Molekülkonstrukt ausgewählt werden, das zwei Liganden zu ihren Ligandenbindungsstellen hin ausrichtet, so daß Multivalenz möglich wird. In dieser Hinsicht kann der Linker als "Gerüst" angesehen werden, an dem die Liganden angeordnet werden, um das erwünschte Ligandenorientierungsergebnis zu erzielen und somit eine mehrbindige Verbindung zu erzeugen.
  • Zum Beispiel können verschiedene Orientierungen erzielt werden, indem in das Gerüst Gruppen eingebaut werden, die mono- oder polycyclische Gruppen enthalten, einschließlich Aryl- und/oder Heteroarylgruppen, oder Strukturen, die ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen enthalten (Alkenyl-, Alkenylen-, Alkinyl- oder Alkinylengruppen). Andere Gruppen können auch Oligomere und Polymere umfassen, die verzweigt- oder geradkettige Spezies sind. Bei bevorzugten Ausführungsformen wird durch die Gegenwart von cyclischen Gruppen (z.B. Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl usw.) Starrheit verliehen. Bei anderen bevorzugten Ausführungsformen ist der Ring ein sechs- oder zehngliedriger Ring. Bei noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist der Ring ein aromatischer Ring, wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl.
  • Verschiedene hydrophobe/hydrophile Eigenschaften des Linkers sowie die Gegenwart oder Abwesenheit von geladenen Resten können leicht vom Fachmann gesteuert werden. Zum Beispiel kann die hydrophobe Beschaffenheit eines aus Hexamethylendiamin (H2N(CH2)6NH2) oder verwandten Polyaminen erhaltenen Linkers so modifiziert werden, daß er bedeutend hydrophiler ist, indem die Alkylengruppe durch eine Poly(oxyalkylen)gruppe ersetzt wird, wie sie in im Handel erhältlichen "Jeffaminen" zu finden ist.
  • Verschiedene Gerüste können entwickelt werden, um bevorzugte Orientierungen der Liganden zur Verfügung zu stellen. Solche Gerüste können durch Verwendung einer Reihe von Punkten (wie es nachstehend gezeigt ist) dargestellt werden, wobei jeder Punkt ein mögliches Atom sein kann, wie z.B. C, O, N, S, P, H, F, Cl, Br und F, oder der Punkt alternativ die Abwesenheit eines Atoms in dieser Position zeigen kann. Um das Verständnis der Gerüststruktur zu erleichtern, wird das Gerüst als eine zweidimensionale Anordnung im folgenden Diagramm veranschaulicht, obwohl das Gerüst in der Praxis eindeutig eine dreidimensionale Anordnung besitzt:
  • Figure 00290001
  • Jeder Punkt ist entweder ein Atom, ausgewählt aus Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Phosphor oder Halogen, oder der Punkt bedeutet einen Punkt im Raum (d.h. das Fehlen eines Atoms). Wie es für den Fachmann offensichtlich ist, haben nur bestimmte Atome auf dem Gitter die Fähigkeit, als Verknüpfungspunkt für die Liganden zu dienen, nämlich C, O, N, S und P.
  • Die Atome können durch Bindungen (Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen mit annehmbaren Mesomerie- und Tautomerieformen) miteinander verbunden sein, wobei die üblichen Einschränkungen für die chemische Bindung gelten. Die Liganden können an das Gerüst durch Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen (mit chemisch annehmbaren Tautomerie- und Mesome rieformen) gebunden sein. Vorzugsweise sind die Linker-Verbindungen zum Liganden so gewählt, daß der maximale räumliche Abstand zwischen zwei benachbarten Liganden nicht mehr als 100Å beträgt.
  • Ein Beispiel für einen Linker, wie er durch das Gitter dargestellt wird, ist nachstehend für ein Biphenylkonstrukt angegeben.
  • Figure 00300001
  • Die Knoten (1,2), (2,0), (4,4), (5,2), (4,0), (6,2), (7,4), (9,4), (10,2), (9,0), (7,0) stellen alle Kohlenstoffatome dar. Der Knoten (10,0) stellt ein Chloratom dar. Alle anderen Knoten (oder Punkte) sind Punkte im Raum (d.h. sie stellen das Fehlen von Atomen dar).
  • Die Knoten (1,2) und (9,4) sind Verknüpfungspunkte. Wasserstoffatome sind an die Knoten (2,4), (4,4), (4,0), (2,0), (7,4), (10,2) und (7,0) gebunden. Die Knoten (5,2) und (6,2) sind durch eine Einfachbindung verbunden.
  • Die vorhandenen Kohlenstoffatome sind entweder durch Einfachbindungen oder durch Doppelbindungen verbunden, wobei das Prinzip der Mesomerie und/oder Tautomerie beachtet wird.
  • Die Kreuzung zwischen dem Gerüst (Linker) und der Ligandengruppe und tatsächlich auch das Gerüst (Linker) selbst können viele verschiedene Bindungsmuster besitzen. Beispiele für annehmbare Muster aus drei benachbarten Atomanordnungen sind in dem folgenden Diagramm gezeigt:
  • Figure 00310001
  • Der Fachmann wäre in der Lage, Bindungsmuster zu identifizieren, die multivalente Verbindungen erzeugen würden. Verfahren zur Herstellung dieser Bindungsanordnungen sind in March, "Advanced Organic Chemistry", 4. Auflage, Wiley-Interscience, New York, New York (1992), beschrieben. Diese Anordnungen sind in dem im obigen Schema gezeigten Punktegitter beschrieben. Alle möglichen Anordnungen für die fünf bevorzugtesten Atome sind gezeigt. Jedes Atom besitzt eine Reihe von annehmbaren Oxidationszuständen. Die unterstrichenen Bindungsanordnungen sind weniger annehmbar und nicht bevorzugt.
  • Beispiele für Molekülstrukturen, bei denen die obigen Bindungsmuster als Komponenten des Linkers eingesetzt werden können, sind nachstehend gezeigt.
  • Figure 00320001
  • Die Identifizierung einer geeigneten Gerüstgeometrie und die Größe für die Ligandendomänendarstellung sind wichtige Schritte bei der Konstruktion einer mehrbindigen Verbindung mit gesteigerter Wirkung. Systematische räumliche Suchstrategien können verwendet werden, um die Identifizierung von bevorzugten Gerüsten durch ein iteratives Verfahren zu unterstützen. 1 veranschaulicht eine geeignete Strategie zur Ermittlung einer optimalen Gerüstdisplayorientierung für Ligandendomänen. Verschiedene andere Strategien sind den Molekülbau-Fachleuten bekannt und können zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden.
  • Wie in 1 gezeigt, können Displayvektoren um ähnliche zentrale Kernstrukturen, wie zum Beispiel eine Phenylstruktur (Panel A) und eine Cyclohexanstruktur (Panel B), variiert werden, genau wie der Abstand der Ligandendomäne von der Kernstruktur (d.h. die Länge der gebundenen Reste). Es wird darauf hingewiesen, daß Kernstrukturen, die anders sind als die hier gezeigten, zur Ermittlung der optimalen Gerüstdisplayorientierung der Liganden verwendet werden können. Das Verfahren kann die Verwendung von mehrfachen Kopien der gleichen zentralen Kernstruktur oder Kombination aus verschiedenen Arten von Displaykernen benötigen.
  • Assays von jeder der einzelnen Verbindungen aus einer wie oben beschrieben erzeugten Sammlung werden zu einer Unterklasse von Verbindungen mit den erwünschten erhöhten Aktivitäten (z.B. Wirksamkeit, Selektivität usw) führen. Die Analyse dieser Unterklasse unter Verwendung eines Verfahrens, wie z.B. Ensemble Molecular Dynamics, wird eine Gerüstorientierung ergeben, die die erwünschten Eigenschaften begünstigt. Eine große Vielfalt von Linkern ist im Handel erhältlich (siehe z.B. Available Chemical Directory (ACD)). Viele der Linker, die sich zur Verwendung bei dieser Erfindung eignen, fallen in diese Kategorie. Andere können leicht durch gut im Stand der Technik bekannte und/oder nachstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden. Nach der Auswahl einer bevorzugten Gerüstgeometrie können die physikalischen Eigenschaften des Linkers optimiert werden. Die Zusammensetzung des Linkers kann mannigfaltig variiert werden, um die erwünschten physikalischen Eigenschaften für die mehrbindige Verbindung zu ergeben.
  • Man kann daher erkennen, daß es eine Fülle von Möglichkeiten für die Zusammensetzung eines Linkers gibt. Beispiele von Linkern sind u.a. aliphatische Reste, aromatische Reste, Steroidreste, Peptide und dergleichen. Spezielle Beispiele sind Peptide oder Polyamide, Kohlenwasserstoffe, aromatische Gruppen, Ether, Lipide, kationische oder anionische Gruppen oder eine Kombination davon.
  • Beispiele sind nachstehend angegeben, es ist jedoch zu verstehen, daß verschiedene Änderungen durchgeführt und Äquivalente substituiert werden können, ohne vom wahren Sinn und Umfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel können die Eigenschaften des Linkers durch die Zugabe oder den Einbau von Hilfsgruppen in den oder am Linker modifiziert werden, um zum Beispiel die Löslichkeit der mehrbindigen Verbindung (in Wasser, Fetten, Lipiden, biologischen Flüssigkeiten usw.), die Hydrophobizität, die Hydrophilie, die Linkerflexibilität, die Antigenizität, die Stabilität und dergleichen zu ändern. Zum Beispiel erhöht der Einbau von einer oder mehreren Poly(ethylenglycol)(PEG)-Gruppen am oder in den Linker die Hydrophilie und Wasserlöslichkeit der mehrbindigen Verbindung, er erhöht sowohl das Molekulargewicht als auch die Molekülgröße, und, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des nichtPEGylierten Linkers, kann er die In-vivo-Retentionszeit erhöhen. Darüber hinaus kann PEG die Antigenizität verringern und möglicherweise die Gesamtstarrheit des Linkers erhöhen.
  • Hilfsgruppen, welche die Wasserlöslichkeit/Hydrophilie des Linkers und somit der resultierenden mehrbindigen Verbindungen erhöhen, sind bei der Durchführung dieser Erfindung geeignet. Daher ist die Verwendung von Hilfsgruppen, wie zum Beispiel kleine Wiederholungseinheiten von Ethylenglycolen, Alkoholen, Polyolen, (z.B. Glycerin, Glycerinpropoxylat, Saccharide, einschließlich Mono-, Oligosacchariden usw.), Carboxylaten (z.B. kleinen Wiederholungseinheiten von Glutaminsäure, Acrylsäure usw.), Aminen (z.B. Tetraethylenpentamin) und dergleichen, vom Umfang der Erfindung umfaßt, um die Wasserlöslichkeit und/oder Hydrophilie der mehrbindigen Verbindungen dieser Erfindung zu erhöhen. Bei bevorzugten Ausführungsformen wird die zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit/Hydrophilie verwendete Hilfsgruppe ein Polyether sein.
  • Der Einbau von lipophilen Hilfsgruppen in die Struktur des Linkers zur Erhöhung der Lipophilie und/oder Hydrophobizität der hierin beschriebenen mehrbindigen Verbindungen ist ebenfalls vom Umfang dieser Erfindung umfaßt. Lipophile Gruppen, die bei den Linkern dieser Erfindung geeignet sind, sind u.a., lediglich als Beispiel, Aryl- und Heteroarylgruppen, die, wie oben, entweder unsubstituiert oder mit anderen Gruppen substituiert sein können, die jedoch wenigstens mit einer Gruppe substituiert sind, die ihre kovalente Bindung an den Linker ermöglicht. Andere lipophile Gruppen, die sich bei den Linkern dieser Erfindung eignen, sind u.a. Fettsäurederivate, die in wäßrigem Medium keine zwei Schichten bilden, bis höhere Konzentrationen erreicht sind.
  • Ebenfalls vom Umfang dieser Erfindung umfaßt ist die Verwendung von Hilfsgruppen, die dazu führen, daß die mehrbindige Verbindung in ein Vesikel oder eine andere membranartige Struktur, wie z.B. ein Liposom oder eine Mizelle, eingebaut oder darin verankert wird. Die Bezeichnung "Lipid" bedeutet ein beliebiges Fettsäurederivat, das in der Lage ist, eine Doppelschicht oder eine Mizelle zu bilden, so daß ein hydrophober Teil des Lipidmaterials sich zur Doppelschicht hin orientiert, während ein hydrophiler Teil sich zur wäßrigen Phase hin orientiert. Die hydrophilen Eigenschaften stammen von der Gegenwart von Phosphato-, Carboxyl-, Sulfato-, Amino-, Sulfhydryl-, Nitro- oder ähnlichen Gruppen, die im Stand der Technik gut bekannt sind. Die Hydrophobie könnte durch den Einbau von Gruppen verliehen werden, die, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, langkettige gesättigte und ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und Gruppen, die durch ein oder mehrere Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und/oder heterocyclische Gruppen substituiert sind, umfassen. Bevorzugte Lipide sind Phosphoglyceride und Sphingolipide, wobei repräsentative Beispiele hierfür Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidinsäure, Palmitoyleoylphosphatidylcholin, Lysophosphatidylcholin, Lysophosphatidylethanolamin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Dioleoylphosphatidylcholin, Distearoylphosphatidylcholin oder Dilinoleoylphosphatidylcholin sind, die verwendet werden können. Andere Verbindungen ohne Phosphor, wie z.B. Sphingolipid- und Glycosphingolipid-Familien, befinden sich ebenfalls innerhalb der Gruppe, die als Lipid bezeichnet wird. Darüber hinaus können die oben beschriebenen amphipatischen Lipide mit anderen Lipiden vermischt werden, einschließlich Triglyceriden und Sterinen.
  • Die Flexibilität des Linkers kann durch den Einbau von Hilfsgruppen, die sperrig und/oder starr sind, manipuliert werden. Die Gegenwart von sperrigen oder starren Gruppen kann die freie Rotation um Bindungen in dem Linker oder Bindungen zwischen dem Linker und der/den Hilfsgruppe(n) oder Bindungen zwischen dem Linker und den funktionellen Gruppen behindern. Starre Gruppen können zum Beispiel die Gruppen sein, deren Konformationslabilität durch die Gegenwart von Ringen und/oder Mehrfachbindungen innerhalb der Gruppe eingeschränkt ist, zum Beispiel Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und heterocyclische Gruppen. Andere Gruppen, die Starrheit verleihen können, sind u.a. Polypeptidgruppen, wie z.B. Oligo- oder Polyprolinketten.
  • Starrheit kann auch elektrostatisch verliehen werden. So werden, wenn die Hilfsgruppen entweder positiv oder negativ geladen sind, die gleich geladenen Hilfsgruppen den Presenter-Linker in eine Konfiguration zwingen, die die maximale Distanz zwischen den jeweiligen gleichen Ladungen ergibt. Der energetische Aufwand, die gleichgeladenen Gruppen näher zusammen zu bringen, wird den Linker in einer Konfiguration halten, bei der die Trennung zwischen den gleichgeladenen Hilfsgruppen beibehalten wird. Weitere Hilfsgruppen, die entgegengesetzte Ladungen tragen, werden zu ihren entgegengesetzt geladenen Gegenstücken hingezogen werden und möglicherweise sowohl inter- als auch intramalekulare ionische Bindungen eingehen. Diese nichtkovalenten Mechanismen werden den Linker in einer Konformation halten, die eine Bindung zwischen den entgegengesetzt geladenen Gruppen ermöglicht. Die Zugabe von Hilfsgruppen, die geladen sind oder alternativ eine latente Ladung tragen, wenn sie nach der Zugabe zu dem Linker von den Schutzgruppen befreit wurden, wie z.B. durch die Entfernung von Schutzgruppen von einer Carboxyl-, Hydroxy-, Thiol- oder Aminogruppe durch eine Änderung des pH-Werts, Oxidation, Reduktion oder andere Mechanismen, die den Fachleuten bekannt sind und zur Entfernung der Schutzgruppe führen, ist vom Umfang dieser Erfindung umfaßt.
  • Starrheit kann auch durch eine interne Wasserstoffbindung oder durch hydrophoben Kollaps verliehen werden.
  • Sperrige Gruppen können zum Beispiel große Atome, Ionen (z.B. Iod, Schwefel, Metallionen, usw.) oder Gruppen, die große Atome enthalten, polycyclische Gruppen, einschließlich aromatischer Gruppen, nichtaromatischer Gruppen und Strukturen, die ein oder mehrere Kohlen-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen enthalten (d.h. Alkene und Alkine), sein. Sperrige Gruppen können auch Oligomere und Polymere umfassen, die verzweigt- oder geradkettige Spezies sind. Von verzweigten Spezies wird erwartet, daß sie die Starrheit der Struktur pro Einheit Molekulargewichtszunahme stärker erhöhen als geradkettige Spezies.
  • Bei den bevorzugten Ausführungsformen wird Starrheit durch die Gegenwart von cyclischen Gruppen (z.B. Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclus usw.) verliehen. Bei anderen bevorzugten Ausführungsformen umfaßt der Linker ein oder mehrere sechsgliedrige Ringe. Bei noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist der Ring eine Arylgruppe, wie z.B. Phenyl oder Naphthyl.
  • Angesichts des Obigen ist es offensichtlich, daß die passende Auswahl einer Linkergruppe, die eine geeignete Orientierung, eine eingeschränkte/uneingeschränkte Rotation, den erwünschten Hydrophobizitäts/Hydrophilie-Grad usw. ergibt, für den Fachmann leicht möglich ist. Die Eliminierung oder Verringerung der Antigenizität der hierin beschriebenen mehrbindigen Verbindungen ist ebenfalls vom Umfang dieser Erfindung umfaßt. In bestimmten Fällen kann die Antigenizität einer mehrbindigen Verbindung durch die Verwendung von Gruppen, wie z.B. Poly(ethylenglycol), eliminiert oder verringert werden.
  • Wie oben erklärt, umfassen die hierin beschriebenen mehrbindigen Verbindungen 2 Liganden, die an einen Linker gebunden sind, der die Liganden in einer solchen Weise bindet, daß sie dem Enzym für multivalente Wechselwirkungen mit Ligandenbindungsstellen daran/darin zur Verfügung gestellt werden. Der Linker schränkt diese Wechselwirkungen so ein, daß sie innerhalb der vom Linker definierten Dimensionen stattfinden. Dies und andere Faktoren erhöhen die biologische Wirkung der mehrbindigen Verbindung, verglichen mit der gleichen Anzahl von Liganden, die in einfachbindender Form bereitgestellt werden.
  • Wie oben erwähnt, kann der Linker als ein Gerüst betrachtet werden, an das Liganden gebunden sind. Daher sollte erkannt werden, daß die Liganden an eine beliebige Position an diesem Gerüst gebunden sein können, zum Beispiel an den Enden einer linearen Kette oder an irgendeiner dazwischenliegenden Position.
  • Geeignete bivalente Linker sind u.a., lediglich als Beispiel, diejenigen, die aus Dicarbonsäuren, Disulfonylhalogeniden, Dialdehyden, Diketonen, Dihalogeniden, Diisocyanaten, Diaminen, Diolen, Mischungen aus Carbonsäuren, Sulfonylhalogeniden, Aldehyden, Ketonen, Halogeniden, Isocyanaten, Aminen und Diolen erhalten werden. In jedem Fall wird die funktionelle Carbonsäure-, Sulfonylhalogenid-, Aldehyd-, Keton-, Halogenid-, Isocyanat-, Amin- und Diolgruppe mit einer komplementären Funktionalität am Liganden umgesetzt, um eine kovalente Verknüpfung zu bilden.
  • Eine solche komplementäre Funktionalität ist im Stand der Technik gut gekannt, wie es in der folgenden Tabelle veranschaulicht ist:
  • KOMPLEMENTÄRE BINDUNGSCHEMIE
    Figure 00360001
  • Beispielhafte Linker sind u.a. die folgenden Linker die wie nachstehend beschrieben als X-1 bis X-418 bezeichnet werden:
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Für bivalente mehrbindige Verbindungen der Erfindung sind Betalactamantibiotikumliganden, die als L, dargestellt werden, zur Verwendung bei dieser Erfindung zum Beispiel L1-1 bis L1-5, wobei die Liganden L1-1 bis L1-5 ausgewählt sind aus den Verbindungen der Formel (a)–(e), die in der Zusammenfassung der Erfindung offenbart sind: Verbindung (a) (L1-1), Verbindung (b) (L1-2), Verbindung (c) (L1-3), Verbindung (d) (L1-4) und Verbindung (e) (L1-5).
  • Die als L2 dargestellten Glycopeptidliganden zur Verwendung bei dieser Erfindung sind zum Beispiel L2-1 bis L2-2: L2-1 ist ein gegebenenfalls substituiertes Vancomycin, und L2-2 ist ein Aglykon-Derivat eines gegebenenfalls substituierten Vancomycins.
  • Kombinationen aus Liganden (L1 und L2) und Linker (X) bei dieser Erfindung sind u.a., 10 lediglich als Beispiel, Heterodimere, bei denen ein erster Ligand, L1, ausgewählt ist aus den obigen L1-1 bis L1-5, und ein zweiter Ligand, L2, und ein Linker, X, ausgewählt sind aus den Folgenden:
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    und so weiter, als Substituent für L2-2.
  • Nutzen, Test und Verabreichung
  • Nutzen
  • Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eignen sich bei medizinischen Behandlungen und weisen eine biologische Wirkung auf, einschließlich einer antibakteriellen Wirkung, die in den in den Beispielen beschriebenen Tests gezeigt werden kann. Die antibakterielle Wirkung der vorliegenden Verbindungen kann durch Testen in genormten In-vitro-Verdünnungstests für die minimale inhibitorische Konzentration (MICs) ermittelt werden. Solche Tests sind den Fachleuten gut bekannt und sind in der vierten Auflage von "Antibiotics in Laboratory Medicine" von Victor Lorian, M. D., veröffentlicht von Williams und Wilkins, genannt und beschrieben. Durch Anwendung solcher mikrobiologischen Standardverfahren wird festgestellt werden, daß die Verbindungen dieser Erfindung in Testmengen eine Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien, wie z.B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa aufweisen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, sowohl durch grampositive als auch gramnegative Bakterien, bei Säugern. Die Verbindungen können in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindungen der Erfindung, vermischt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, enthält, an die Säuger verabreicht werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Wenn sie als Pharmazeutika eingesetzt werden, werden die Verbindungen dieser Erfindung üblicherweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Diese Verbindungen können auf eine Reihe von Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Diese Verbindungen sind als injizierbare intranasale und orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die in der Pharmazie gut bekannt ist, und umfassen wenigstens eine wirksame Verbindung.
  • Diese Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die, als den Wirkstoff, ein oder mehrere der hierin beschriebenen Verbindungen in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung wird der Wirkstoff üblicherweise mit einem Hilfsstoff vermischt, mit einem Hilfsstoff verdünnt oder innerhalb eines solchen Trägers eingeschlossen, was in Form einer Kapsel, einer Portionspackung, eines Papiers oder eines anderen Behälters sein kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das entweder als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulver, Pastillen, Portionspackungen, Stärkemassekapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als ein Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die zum Beispiel bis zu 10 Gew.-% der Wirkverbindung enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen.
  • Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu vermahlen, um für die passende Teilchengröße zu sorgen, bevor er mit den anderen Hilfsstoffen kombiniert wird. Wenn die Wirkverbindung im wesentlichen unlöslich ist, wird sie üblicherweise zu einer Teilchengröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Wenn die Wirkverbindung im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Teilchengröße durch Mahlen normalerweise so eingestellt, daß eine im wesentlichen einheitliche Verteilung in der Formulierung bereitgestellt wird, z.B. auf etwa 40 Mesh.
  • Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind u.a. Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, steriles Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können darüber hinaus enthalten: Gleitmittel, wie z.B. Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl; Benetzungsmittel; Emulgier- und Suspendiermittel; Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl- und Propylhydroxybenzoate; Süßstoffe und Aromastoffe. Die Zusammensetzungen der Erfindung können so formuliert werden, daß eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Verfügung gestellt wird.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosisform formuliert, wobei jede Dosis etwa 0,001 bis etwa 1 g, üblicherweise etwa 1 bis etwa 30 mg, des Wirkstoffs enthält. Die Bezeichnung "Einheitsdosisformen" bedeutet physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen für menschliche Subjekte und andere Säuger eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß sie die erwünschte therapeutische Wirkung erzielt, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff. Vorzugsweise wird die obige Verbindung der Formel (I) in nicht mehr als etwa 20 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt, besonders bevorzugt nicht mehr als etwa 15 Gew.-%, wobei der Rest pharmazeutisch inerte(r) Träger ist/sind.
  • Die Wirkverbindung ist über einen großen Dosisbereich wirksam und wird im allgemeinen in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die tatsächlich verabreichte Menge der Verbindung durch einen Arzt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände, einschließlich des zu behandelten Zustandes, des gewählten Verabreichungsweges, der tatsächlich verabreichten Verbindung und deren relativer Wirkung, des Alters, Gewichts und Ansprechverhaltens des einzelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und dergleichen, ermittelt werden wird.
  • Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig innerhalb der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen wie Tabletten, Pillen und Kapseln unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die zum Beispiel 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Die Tabletten oder Pillen der vorliegenden Erfindung können beschichtet oder anderweitig compoundiert werden, um eine Dosisform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung liefert. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosis- und eine äußere Dosiskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, der Auflösung im Magen zu widerstehen und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Reihe von Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei diese Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen aus Polymersäuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat umfaßt.
  • Die flüssigen Formen, in die die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit Speiseölen wie Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel.
  • Zusammensetzung zur Inhalation oder Insufflation sind u.a. Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch annehmbaren wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, wie sie oben beschrieben sind, enthalten. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen durch den oralen oder nasalen Atmungsweg für die lokale oder systemische Wirkung verabreicht. Zusammensetzungen in vorzugsweise pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln können durch Verwendung von Inertgasen zerstäubt werden. Zerstäubte Lösungen können direkt aus dem Zerstäuber inhaliert werden, oder der Zerstäuber kann an ein Gesichtsmaskenzelt oder eine Atmungsmaschine mit periodischem Überdruck angeschlossen werden.
  • Lösungs-, Suspensions- oder Pulverzusammensetzungen können vorzugsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen, die die Formulierung in einer geeigneten Weise zuführen, verabreicht werden.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele sind angegeben, um dem Fachmann ein besseres Verständnis zu ermöglichen und die vorliegende Erfindung auszuführen. Sie sollten nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend, sondern lediglich als Veranschaulichung und Beispiel dafür aufgefaßt werden.
  • Bei den nachstehenden Beispielen haben die folgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind alle Temperaturen in Grad Celsius. Wenn eine Abkürzung nicht definiert ist, hat sie ihre allgemein anerkannte Bedeutung.
    • Å
    = Angström
    cm
    = Zentimeter
    DCC
    = Dicyclohexylcarbodiimid
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    g
    = Gramm
    HPLC
    = Hochleistungsflüssigchromatographie
    mg
    = Milligramm
    Min
    = Minute
    ml
    = Milliliter
    mm
    = Millimeter
    mmol
    = Millimol
    N
    = Normal
    THF
    = Tetrahydrofuran
    μl
    = Mikroliter
    μm
    = Mikrometer
  • Synthesebeispiele
  • Beispiel 1
  • Synthese von Vancomycin-Amoxicillin-Heterodimer
  • (Nacharbeiten von 6)
  • Verfahren A
  • Schritt 1
  • Eine Aufschlämmung von (D)-4-Hydroxyphenylglycin 1 (10 mmol) in Methanol (100 ml) wird unter Eisbadkühlung gerührt. Nach dem Ende der Zugabe läßt man die Mischung in dem Kühlbad weitere 2 Stunden rühren. Anschließend wird die Mischung zur Trockene eingeengt, um rohes (D)-4-Hydroxyphenylglycinmethylester-Hydrochlorid zu ergeben. Dieses Material wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und gerührt und der Reihe nach mit Diisopropylethylamin (22 mmol), gefolgt von Allyl-1-benzotriazolylcarbonat (11 ml), behandelt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie fraktioniert, wobei Ethylacetat/Hexan-Elutionsmittel verwendet wird, um Aloc-geschützten (D)-4-Hydroxyphenylglycinmethylester zu ergeben. Der Ester (7,0 mmol) wird in Methanol (40 ml) gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (8,0 mmol) in 20 ml Wasser behandelt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und anschließend in 100 ml 1N Natriumhydrogensulfatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rohstoff wird durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid/Trifluoressigsäure-Elutionsmittel fraktioniert, um N-Aloc-(D)-4-hydroxyphenylglycin 14 zu ergeben.
  • Schritt 2
  • Verbindung 14 (5,0 mmol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und der Reihe nach mit Hydroxybenzotriazol (5,0 mmol), Diisopropylethylamin (5,0 mmol) und PyBOP (5,0 mmol) behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die aktivierte Säure mit (+)-6-Aminopenicillansäure (5,0 mmol) behandelt und die Kupplungsreaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung mit Allylbromid (5,0 mmol) behandelt und weitere 24 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt und der Rohstoff durch Kieselgelchromatographie fraktioniert, wobei Methanol/Methylenchlorid-Elutionsmittel verwendet wird, um N-Aloc-(D)-4-hydroxyphenylglycinallylester 16 zu erhalten.
  • Schritt 3
  • Verbindung 16 (1,0 mmol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (5,0 ml) gelöst, in einem Eis/Wasser-Bad gerührt und der Reihe nach mit N,N-Dimethylaminopyridin (0,1 mmol) und Carbonyldiimidazol (1,0 mmol) behandelt. Das Eisbad wird entfernt, und man läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Das so erzeugte Imidazolid 16 wird ohne weitere Behandlung bei den nachstehend beschriebenen Kupplungsreaktionen verwendet.
  • Schritt 4
  • Vancomycin-2-aminoethanamid 18 (Verbindung 18, hergestellt wie in dem nachstehenden Beispiel 5 beschrieben, 1,0 mmol) wird in 5,0 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und der Reihe nach mit Diisopropylethylamin (4,0 mmol) und der Lösung des Imidazolids 16 (hergestellt in dem obigen Schritt 3) behandelt. Nach 2 Stunden werden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Acetonitril verrieben. Der Feststoff wird dann in 10 ml 1:1 wasserfreiem Tetrahydrofuran:wasserfreiem Dimethylformamid wieder gelöst, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und der Reihe nach mit Pyrrolidin (3,0 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium[0] (0,2mol) behandelt. Nach 2 Stunden wird die Mischung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure gelöst und durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von Acetonitril in Wasser (beide mit 0,1% Trifluoressigsäure gepuffert) fraktioniert, um nach dem Gefriertrocknen der entsprechenden Fraktionen die erwünschte Verbindung 19 zu ergeben.
  • Verfahren B
  • Schritt 1
  • Vancomycin-Hydrochlorid 17 (10 mmol) wird in 100 ml 1:1 Methanol:wasserfreiem Dimethylformamid aufgeschlämmt, bei Raumtemperatur gerührt und der Reihe nach mit Diisopropylethylamin (20 mmol) und Fmoc-Glycinal (hergestellt wie von Salvi et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1181–1184, beschrieben) behandelt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (4,0 mmol) und Trifluoressigsäure (30 mmol) weiterbehandelt. Nach weiteren 2 Stunden wird das Rohprodukt durch tropfenweise Zugabe zu einem zehnfachen Volumen Acetonitril ausgefällt und anschließend durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von Acetonitril in Wasser (beide mit 0,1 % Trifluoressigsäure gepuffert) fraktioniert, um die Addukte zu ergeben, die am N-Methylaminoterminus 20 und an der N'-Aminogruppe des Vancosaminrestes 21 reduktiv alkyliert sind.
  • Schritt 2
  • Die Verbindungen 20 und 21 (jeweils 2,0 mmol) werden in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) getrennt gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und mit einem Überschuß an Piperidin (1,0 ml) behandelt. Nach 1 Stunde werden die Rohprodukte durch tropfenweise Zugabe zu 50 ml Acetonitril unter kräftigem Rühren ausgefällt. Die Rohprodukte werden durch Umkehrphasen-HPLC fraktioniert, wobei ein linearer Gradient von Acetonitril in Wasser (beide mit 0,1 % Trifluoressigsäure gepuffert) verwendet wird, um nach dem Gefriertrocknen der entsprechenden Fraktionen das N-Aminoethyladdukt 22 und das N'-Aminoethyladdukt 23 zu ergeben.
  • Die Verbindungen 22 und 23 werden anschließend in die erwünschten heterobivalenten Verbindungen 24 bzw. 25 umgewandelt, wobei Schritt 4 nachgearbeitet wird, der für die Umwandlung von Verbindung 18 in Verbindung 19 beschrieben wurde.
  • Beispiel 2
  • Synthese von Vancomycin-Imipenem-Heterodimer
  • (Nacharbeiten von 7)
  • Schritt 1
  • Vancomycin-Hydrochlorid 17 (10 mmol) wird in Wasser (100 ml) gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und der Reihe nach mit Triethylamin (40 mmol) und 2-Iminothiolan-Hydrochlorid (10 mmol) behandelt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von Acetonitril in Wasser (beide mit 0,1 % Trifluoressigsäure gepuffert) fraktioniert, um die Iminaddukte zu ergeben, die am N-Methylamino-Terminus der Verbindung 26 und an der N'-Aminogruppe des Vancosaminrestes von Verbindung 27 modifiziert sind.
  • Schritt 2
  • Verbindung 28 (2,0 mmol) wird wie beschrieben (Salzmann et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6163, und Lelillo et al., Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2783) in Acetonitril (10 ml) erzeugt. Dies wird dann mit einer Lösung von Verbindung 26 (2,0 mmol) und Diisopropylethylamin (11 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid behandelt und die Reaktion 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wird das Rohprodukt in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, mit Morpholinopropansulfonsäure auf pH 7,0 gepuffert, mit 10% Platinoxid (20 mg) behandelt und 4 Stunden lang 40 psi H2 ausgesetzt. Die Mischung wird durch ein Celitekissen filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und bei 4°C auf einem Dowex-50x4(Na+-Zyklus, 200–400 Mesh)-Harz, das mit entionisiertem Wasser eluiert wird, chromatographiert. Die erwünschte Verbindung 29 wird nach der Gefriertrocknung der entsprechenden Fraktionen gewonnen.
  • Auf ähnliche Weise wird Verbindung 30 hergestellt, wobei Addukt 27 anstelle von 26 verwendet wird.
  • Beispiel 3
  • Synthese von Vancomycin-Imipenem-Heterodimer
  • (Nacharbeiten von 8)
  • Schritt 1
  • Vancomycin-Hydrochlorid 17 (10 mmol) wird in 100 ml 1:1 wasserfreiem Dimethylsulfoxid: Dimethylformamid gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und der Reihe nach mit Ethylendiamin (20 mmol), Hydroxybenzotriazol (10 mmol) und PyBOP (10 mmol) behandelt. Nach zwei Stunden wird das Rohprodukt durch tropfenweise Zugabe zu 1 l kräftig gerührtem Acetonitril ausgefällt und anschließend durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von Acetonitril in Wasser (beide mit 0,1 % Trifluoressigsäure gepuffert) fraktioniert, um Verbindung 31 nach dem Gefriertrocknen der entsprechenden Fraktionen zu ergeben.
  • Schritt 2
  • Verbindung 31 (5,0 mmol) wird in Wasser (50 ml) gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und der Reihe nach mit Triethylamin (20 mmol) und 2-Iminothiolan-Hydrochlorid (5,0 mmol) behandelt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von Acetonitril in Wasser (beide mit 0,1 % Trifluoressigsäure gepuffert) fraktioniert, um nach dem Gefriertrocknen der entsprechenden Fraktionen Verbindung 32 zu ergeben.
  • Schritt 3
  • Verbindung 28 (2,0 mmol) wird wie beschrieben (Salzmann et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6163, und Lelillo et al., Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2783) in Acetonitril (10 ml) erzeugt. Dies wird dann mit einer Lösung von Verbindung 32 (2,0 mmol) und Diisopropylethylamin (11 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid behandelt und die Reaktion 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wird das Rohprodukt in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, mit Morpholinopropansulfonsäure auf pH 7,0 gepuffert, mit 10% Platinoxid (20 mg) behandelt und 4 Stunden lang 40 psi H2 ausgesetzt. Die Mischung wird durch ein Celitekissen filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und bei 4°C auf einem Dowex-50x4(Na+-Zyklus, 200–400 Mesh)-Harz, das mit entionisiertem Wasser eluiert wird, chromatographiert. Die erwünschte Verbindung 33 wird nach der Gefriertrocknung der entsprechenden Fraktionen gewonnen.
  • Formulierungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • Hartgelatinekapseln, die die folgenden Bestandteile enthalten, werden hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 30,0
    Stärke 305,0
    Magnesiumstearat 5,0
  • Die obigen Bestandteile werden vermischt und in Mengen von 340 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel 2
  • Eine Tablettenformulierung wird durch Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Tablette)
    Wirkstoff 25,0
    Mikrokristalline Cellulose 200,0
    Kolloidales Siliciumdioxid 10,0
    Stearinsäure 5,0
  • Die Komponenten werden vermengt und zu Tabletten gepreßt, die jeweils 240 mg wiegen.
  • Beispiel 3
  • Eine Trockenpulver-Inhalationsformulierung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
    Bestandteil Gew.-%
    Wirkstoff 5
    Lactose 95
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose vermischt und die Mischung in eine Trockenpulverinhalationsvorrichtung gegeben.
  • Beispiel 4
  • Tabletten, die jeweils 30 mg Wirkstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Tablette)
    Wirkstoff 30,0 mg
    Stärke 45,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10%ige Lösung in sterilem Wasser) 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talk 1,0 mg
    Gesamt 120 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr.-20-Mesh-U.S.-Sieb geleitet und gründlich vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den resultierenden Pulvern vermischt, die dann durch ein 16-Mesh-U.S.-Sieb geleitet werden. Die so erzeugten Körnchen werden bei 50 bis 60°C getrocknet und durch ein 16-Mesh-U.S.-Sieb geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talk, die zuvor durch ein Nr.-30-Mesh-U.S.-Sieb geleitet wurden, werden dann zu den Körnchen zugegeben, die, nach dem Vermischen, auf einer Tablettenmaschine gepreßt werden, um Tabletten zu ergeben, die jeweils 120 mg wiegen.
  • Beispiel 5
  • Kapseln, die jeweils 40 mg Medikament enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 40,0 mg
    Stärke 109,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    Insgesamt 150,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Nr.-20-Mesh-U.S.-Sieb geleitet und in Mengen von 150 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel 6
  • Zäpfchen, die jeweils 25 mg Wirkstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteil Menge
    Wirkstoff 25 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr.-60-Mesh-U.S.-Sieb geleitet und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, welche zuvor mit der minimal notwendigen Menge an Wärme geschmolzen wurden. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform mit einem nominalen Fassungsvermögen von 2,0 g gegossen, und man läßt sie abkühlen.
  • Beispiel 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg Medikament pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteil Menge
    Wirkstoff 50,0 mg
    Xanthangummi 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
    Mikrokristalline Cellulose (89%) 50,0 mg
    Saccharose 1,75 g
    Natriumbenzoat 10,0 mg
    Aroma und Farbe q.v.
    Gereinigtes Wasser auf 5,0 ml
  • Der Wirkstoff, die Saccharose und der Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr.-10-Mesh-U.S.-Sieb geleitet und dann mit einer zuvor hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser vermischt. Das Natriumbenzoat, das Aroma und die Farbe werden mit etwas von dem Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben.
  • Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das benötigte Volumen zu erzeugen.
  • Beispiel 8
  • Eine Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
    Menge
    Bestandteil (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 15,0 mg
    Stärke 407,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    Gesamt 425,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Nr.-20-Mesh-U.S.-Sieb geleitet und in 425,0-mg-Mengen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel 9
  • Eine Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
    Bestandteil Menge
    Wirkstoff 5,0 mg
    Maisöl 1,0 ml
  • Beispiel 10
  • Eine topische Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
    Bestandteil Menge
    Wirkstoff 1–10 g
    Emulgierwachs 30 g
    Flüssigparaffin 20 g
    Weißes Weichparaffin auf 100 g
  • Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das Flüssigparaffin und das Emulgierwachs werden hinzugegeben und bis zur Auflösung gerührt. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren fortgesetzt, bis der Wirkstoff dispergiert ist. Anschließend wird die Mischung abgekühlt, bis sie fest ist.
  • Eine weitere bevorzugte Formulierung, die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, setzt transdermale Abgabevorrichtungen ("Pflaster") ein. Solche transdermalen Pflaster können verwendet werden, um eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Infusion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in kontrollierten Mengen zur Verfügung zu stellen. Die Konstruktion und die Verwendung von transdermalen Pflastern zur Abgabe von pharmazeutischen Mitteln sind im Stand der Technik gut bekannt. Siehe z.B. das US-Patent 5 023 252, ausgegeben am 11. Juni 1991, das in seiner Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Solche Pflaster können zur kontinuierlichen, stoßweisen oder On-Demand-Zufuhr von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
  • Andere geeignete Formulierungen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung können in Remington's Pharmaceutical Sciences, herausgegeben von E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18. Aufl., 1990), gefunden werden.
  • Biologische Beispiele
  • Beispiel 1
  • Ermittlung der antibakteriellen Wirkung
  • In-Vitro-Bestimmung der antibakteriellen Wirkung
  • β-Lactam-resistente Bakterien werden beschafft und anhand ihrer Empfindlichkeit phenotypisiert. Die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MICs) werden in einem Mikroverdünnungsbouillonverfahren unter NCCLS-Richtlinien gemessen. Die Verbindungen werden in Müller-Hinton-Bouillon in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen reihenverdünnt. Über Nacht gewachsene Kulturen von Bakterienstämmen werden basierend auf der Extinktion bei 600 nm verdünnt, so daß die Endkonzentration in jeder Vertiefung 5 × 105 cfu/ml betrug. Die Platten werden wieder in einen 35°C-Inkubator gegeben. Am darauffolgenden Tag (oder nach 24 Stunden, im Falle von Enterococci-Stämmen) werden die MICs durch visuelle Begutachtung der Platten ermittelt.
  • Bakterienstämme, die in diesem Modell getestet werden können, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen, die in den nachstehenden Tabellen I und II enthalten sind.
  • Die Wachstumsbedingungen können wie für den jeweiligen speziellen Stamm notwendig modifiziert werden. Die Wachstumsbedingungen und das Wachstumsmedium für die in den Tabellen I und II genannten Stämme sind im Stand der Technik bekannt.
  • Ermittlung der Abtötungszeit
  • Versuche zur Bestimmung der Zeit, die zur Abtötung der Bakterien notwendig ist, werden wie bei Lorian beschrieben durchgeführt. Diese Versuche werden sowohl mit Staphylococcus- als auch mit Enterococcus-Stämmen durchgeführt.
  • Kurz gesagt werden mehrere Kolonien aus einer Agarplatte ausgewählt und unter konstantem Schütteln bei 35°C kultiviert, bis eine Trübung von etwa 1,5 × 108 CFU/ml erreicht ist. Die Probe wird auf etwa 6 × 106 CFU/ml verdünnt und bei 35°C unter konstantem Schütteln bei 35°C inkubiert. Zu verschiedenen Zeiten werden Aliquote entnommen und fünf Zehnfach-Verdünnungen durchgeführt. Das Gußplattenverfahren wird angewandt, um die Anzahl der kolonienbildenden Einheiten (CFUs) zu ermitteln.
  • In-Vivo-Bestimmung der antibakteriellen Wirkung
  • Untersuchung der akuten Verträglichkeit an Mäusen
  • Bei diesen Untersuchungen werden die Verbindungen der Formel I entweder intravenös oder subkutan verabreicht und 5–15 Minuten lang beobachtet. Wenn keine nachteiligen Auswirkungen auftreten, wird die Dosis bei einer zweiten Gruppe von Mäusen erhöht. Diese schrittweise Dosiserhöhung wird fortgesetzt, bis eine Mortalität auftritt oder bis die maximale Dosis erreicht ist. Im allgemeinen beginnt die Dosierung bei 20 mg/kg und erhöht sich jeweils um 20 mg/kg, bis die maximale tolerierte Dosis (MTD) erreicht ist.
  • Biovertügbarkeitsuntersuchungen an Mäusen
  • Mäusen wird die Verbindung der Formel I entweder intravenös oder subkutan in einer therapeutischen Dosis (im allgemeinen etwa 50 mg/kg) verabreicht. Gruppen von Tieren werden in Stoffwechselkäfige gesetzt, so daß der Urin und Kot für die Analyse gesammelt werden können. Gruppen von Tieren (n = 3) werden zu verschiedenen Zeiten (10 Minuten, 1 Stunde und 4 Stunden) getötet. Blut wird durch Herzpunktuation gesammelt, und folgende Organe werden entnommen: Lunge, Leber, Herz, Hirn, Niere und Milz. Die Gewebe werden gewogen und für die HPLC-Analyse hergerichtet. Die HPLC-Analyse an den Gewebehomogenaten und Fluiden wird zur Ermittlung der Konzentration der Verbindung der Formel I verwendet. Stoffwechselprodukte, die aus Änderungen an der Verbindung der Formel I entstehen, werden ebenfalls ermittelt.
  • Mäuse-Sepsis-Modell
  • Bei diesem Modell wird ein passend virulenter Bakterienstamm (am häufigsten S. aureus oder E. faecalis oder E. faecium) intraperitoneal Mäusen (N = 5 bis 10 Mäuse pro Gruppe) verabreicht. Die Bakterien wurden mit Schweinemagenmuzin kombiniert, um die Virulenz zu erhöhen. Die Bakteriendosis (normalerweise 105–107) ist die, die ausreicht, um eine Mortalität bei allen Mäusen innerhalb eines Zeitraums von 3 Tagen herbeizuführen. Eine Stunde nach der Verabrei chung der Bakterien wird die Verbindung der Formel I in einer einzelnen Dosis entweder IV oder subkutan verabreicht. Jede Dosis wird an Gruppen von 5 bis 10 Mäusen in Dosen, die typischerweise von maximal etwa 20 mg/kg bis minimal weniger als 1 mg/kg reichen, verabreicht. Eine positive Kontrolle (normalerweise β-Lactam mit auf β-Lactam reagierenden Stämmen) wird bei jedem Versuch verabreicht. Die Dosis, bei der etwa 50% der Tiere überleben, wird aus den Ergebnissen berechnet.
  • Modell des neutropenen Schenkels
  • Bei diesem Modell wird die antibakterielle Wirkung der Verbindung der Formel I gegen einen passend virulenten Bakterienstamm (am häufigsten S. aureus, sensitiv oder resistent gegen β-Lactame) untersucht. Mäuse werden zunächst durch Verabreichung von Cyclophosphamid in einer Menge von 200 mg/kg am Tag 0 und Tag 2 neutropen gemacht. Am Tag 4 werden sie im linken vorderen Schenkel durch eine IM Injektion einer einzelnen Bakteriendosis infiziert. Den Mäusen wird die Verbindung der Formel I eine Stunde nach der Verabreichung der Bakterien verabreicht. Zu verschiedenen späteren Zeitpunkten (normalerweise nach 1, 2,5, 4 und 24 Stunden) werden die Mäuse getötet (3 pro Zeitpunkt). Der Schenkel wird operativ entfernt, homogenisiert, und die Anzahl der CFUs (kolonienbildende Einheiten) durch Ausplattieren ermittelt. Das Blut wird ebenfalls ausplattiert, um die CFUs im Blut zu ermitteln.
  • Pharmakokinetische Untersuchungen
  • Die Geschwindigkeit, mit der die Verbindung der Formel I aus dem Blut entfernt wird, kann entweder bei Ratten oder bei Mäusen ermittelt werden. Bei Ratten werden die Testtiere in der Drosselvene kanüliert. Eine Verbindung der Formel I wird durch Schwanzveneninjektion verabreicht, und zu verschiedenen Zeitpunkten (normalerweise nach 5, 15, 30, 60 Minuten und 2, 4 und 24 Stunden) wird Blut aus der Kanüle gezogen. Bei Mäusen wird eine Verbindung der Formel I ebenfalls durch Schwanzveneninjektion und zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht. Das Blut wird normalerweise durch Herzpunktuation entnommen. Die Konzentration der verbleibenden Verbindung der Formel I wird durch HPLC ermittelt.

Claims (10)

  1. Eine Verbindung der Formel (I): (L)p(X)q (I)oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: p 2 ist, q 1 ist, ein Ligand L ein Betalactam-Antibiotikum ist und der andere Ligand L ein gegebenenfalls substituiertes Glycopeptid-Antibiotikum oder ein Aglykon-Derivat eines gegebenenfalls substituierten Glycopeptid-Antibiotikums ist und X ein Linker ist, mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Liganden über das Carboxy-Ende gebundenes Vancomycin ist, der andere Ligand dann nicht durch Acylierung seiner alpha-Aminogruppe an den Linker gebundenes Cefalexin sein kann.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei: der Ligand, der ein Betalactam-Antibiotikum ist, ausgewählt ist aus Penemen, Penamen, Cephemen, Carbapenemen, Oxacephemen, Carbacephemen und Monobactamringsystemen und der Ligand, der ein Glycopeptid-Antibiotikum ist, ausgewählt ist aus Chloreremomycin, Chlororienticin, Vancomycin und Aglykon-Derivaten davon.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei der Ligand, der ein Betalactam-Antibiotikum ist, ausgewählt ist aus (i) einem Liganden der Formel (a):
    Figure 00580001
    wobei: R substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl ist, wobei jeder der Substituenten gegebenenfalls (a) mittels einer kovalenten Bindung an den Linker bindet, oder R eine kovalente Bindung ist, die (a) an den Linker bindet, und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Alkyl sind oder einer der Reste R1 und R2 eine kovalente Bindung ist, die (a) an den Linker bindet, (ii) einem Liganden der Formel (b):
    Figure 00590001
    wobei: eine der Variablen P und Q O, S oder -CH2- ist und die andere -CH2- ist, R3 substituiertes Alkyl, Heteroarylalkyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl oder -C(R6)=NOR7 ist (wobei R6 Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Alkyl ist und R7 Alkyl oder substituiertes Alkyl ist), wobei jeder der Substituenten gegebenenfalls (b) an einen Linker bindet, oder R3 eine kovalente Bindung ist, die (b) an den Linker bindet, und R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenylen, substituiertes Alkyl, Halogen, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl, -SRa (wobei Ra Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl ist) oder -CH2SRa (wobei Ra Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl ist) ist, wobei jeder der Substituenten gegebenenfalls (b) an einen Linker bindet, oder R4 eine kovalente Bindung ist, die (b) an den Linker bindet, R5 Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy ist, (iii) einem Liganden der Formel (c):
    Figure 00590002
    wobei: T S oder CH2 ist, R8a Alkyl ist, W O, S, -OCH2- oder CH2 ist und R8 -(Alkylen)-NHC(Rb)=NH ist, wobei Rb eine kovalente Bindung ist, die (c) an einen Linker bindet, oder -W-R8 eine kovalente Bindung ist, die (c) an den Linker bindet, (iv) einem Liganden der Formel (d):
    Figure 00600001
    wobei: R9 und R9a Alkyl Sind, R10 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclylalkyl oder -CH2SRa (wobei Ra Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl ist), wobei jeder der Substituenten gegebenenfalls (d) an den Linker bindet, oder einer der Reste R9 und R10 eine kovalente Bindung ist, die (d) an den Linker bindet, oder R9 und R10, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl oder einen heterocyclischen Ring aus 4 bis 7 Ringatomen bilden, wobei eines der Ringatome gegebenenfalls (d) an den Linker bindet, oder (v) einem Liganden der Formel (e):
    Figure 00600002
    wobei: R11 -SO3H oder -(Alkylen)-COOH ist, R12 Alkyl, substituiertes Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl oder Heterocyclyl ist, wobei jeder der Substituenten gegebenenfalls (e) an den Linker bindet, oder R12 eine kovalente Bindung ist, die (e) an den Linker bindet, und R13 Alkyl, Acyl oder -COC(R14)=N-OR15 ist, wobei R14 Aryl, Heteroaryl ist, das gegebenenfalls (e) an den Linker bindet, und R15 -(Alkylen)-COOR16 ist, wobei R16 Wasserstoff oder eine kovalente Bindung ist, die gegebenenfalls (e) an den Linker bindet, oder R13 eine kovalente Bindung ist, die (e) an den Linker bindet, und der Ligand, der ein Glycopeptid-Antibiotikum ist, ein gegebenenfalls substituiertes Vancomycin ist, das durch irgendeine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder Aminogruppe an den Linker gebunden ist.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 3, wobei der Ligand, der ein Betalactam-Antibiotikum ist, ausgewählt ist aus (i) einem Liganden der Formel (a):
    Figure 00610001
    wobei: R ist:
    Figure 00610002
    wobei: R17 eine kovalente Bindung ist, die die Gruppe (a) an den Linker bindet, einer der Reste R18 und R19 Wasserstoff ist und der andere eine kovalente Bindung ist, die die Gruppe (a) an den Linker bindet, und R1 und R2 Methyl sind, (ii) einem Liganden der Formel (b):
    Figure 00620001
    wobei: R3 und R4 sind:
    Figure 00620002
    Figure 00630001
    wobei: R Alkyl ist, R16 eine kovalente Bindung ist, die die Gruppe (b) an den Linker bindet, einer der Reste R18 und R19 Wasserstoff oder Alkyl ist und der andere eine kovalente Bindung ist, die die Gruppe (b) an den Linker bindet, (iii) einem Liganden der Formel (c):
    Figure 00630002
    wobei Rb eine kovalente Bindung ist, die (c) an den Linker bindet, (iv) einem Liganden der Formel (d):
    Figure 00640001
    wobei Ra ist:
    Figure 00640002
    wobei: R23 eine kovalente Bindung ist, die (d) an den Linker bindet, einer der Reste R24 und R25 Alkyl, substituiertes Alkyl oder Aralkyl ist und der andere eine kovalente Bindung ist, die (d) an den Linker bindet, oder (v) einem Liganden der Formel (e):
    Figure 00640003
    wobei einer der Reste R21 und R22 Wasserstoff ist und der andere (d) an den Linker bindet.
  5. Die mehrbindige Verbindung nach Anspruch 4, wobei der Linker ausgewählt ist aus einer Verbindung der Formel: -Xa-Z-(Ya-Z)m Xa-, wobei m eine Zahl von 0 bis 20 ist, Xa bei jedem einzelnen Auftreten ausgewählt ist aus -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- oder einer kovalenten Bindung, wobei R wie nachstehend definiert ist, Z bei jedem einzelnen Auftreten ausgewählt ist aus Alkylen, substituiertem Alkylen, Cycloalkylen, substituiertem Cycloalkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen, substituiertem Alkinylen, Cycloalkenylen, substituiertem Cycloalkenylen, Arylen, Heteroarylen, Heterocyclen oder einer kovalenten Bindung, jedes Ya bei jedem einzelnen Auftreten ausgewählt ist -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R''-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- und einer kovalenten Bindung, wobei n 0, 1 oder 2 ist und R, R' und R'' bei jedem einzelnen Auftreten ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus.
  6. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, die Vancomycin-Amoxicillin-Heterodimer der Struktur 19, Vancomycin-Imipenem-Heterodimer der Struktur 30 oder Vancomycin-Imipenem-Heterodimer der Struktur 33 ist:
    Figure 00650001
    Figure 00660001
  7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
  8. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Verbindung oder eine wie in Anspruch 7 beanspruchte pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als ein Medikament.
  9. Eine wie in Anspruch 8 beanspruchte Verbindung zur Verwendung als ein Medikament zur Behandlung einer bakteriellen Erkrankung bei einem Säuger.
  10. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchten Verbindung oder einer wie in Anspruch 7 beanspruchten Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Erkrankung bei einem Säuger.
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