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DE69923849T2 - Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel - Google Patents

Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel Download PDF

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DE69923849T2
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cancer
carcinoma
methyl
hydrogen
formula
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Deborah Susan LA GRECA
Vera Bingwei YANG
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Pfizer Products Inc
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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine Reihe von Chinolin-2-on-Derivaten, die zur Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten, beispielsweise Krebs, bei Säugetieren und Menschen eingesetzt werden können. Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten bei Säugetieren und Menschen, insbesondere Menschen, sowie pharmazeutische Kompositionen, die solche Verbindungen enthalten.
  • Onkogene kodieren häufig Proteinbestandteile von Signalübertragungswegen, die das Zellwachstum und die Mitogenese anregen. Onkogene Expression führt in kultivierten Zellen zu deren Transformation, die gekennzeichnet ist durch die Fähigkeit der Zellen, in weichem Agar zu wachsen, und durch ein Wachstum der Zellen in dichten Haufen, wobei die Inhibierung durch Kontakt fehlt, die nicht transformierte Zellen zeigen. Die Mutation und/oder Überexpression bestimmter Onkogene geht häufig mit Krebs beim Menschen einher.
  • Um die Fähigkeit zur Transformation zu erwerben, muss der Vorläufer des Ras-Onkoproteins am Cystein-Rest, der in einem Carboxy-terminierten Tetrapeptid angeordnet ist, farnesyliert werden. Daher sind bisher als Wirkstoffe zur Bekämpfung von Tumoren, in denen Ras zur Transformation beiträgt, Inhibitoren des Enzyms Farnesylproteintransferase, das diese Modifikation katalysiert, vorgeschlagen worden. Mutierte, onkogene Formen des Ras werden häufig in vielen Krebsarten des Menschen gefunden, insbesondere in mehr als 50 % der Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsen-Karzinome (vgl. Kohl et al., Science, Band 260, S. 1834 – 1837, 1993). Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen eine inhibitorische Wirkung bezüglich des Enzyms Farnesylproteintransferase, und es wird daher angenommen, dass sie als Anti-Krebs-Wirkstoffe und Anti-Tumor-Wirkstoffe eingesetzt werden können. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen alle Tumore, die mit Hilfe der Farnesylproteintransferase wachsen, wirksam sein.
  • In den PCT-Patentanmeldungen Nr. WO 97/16443 und WO 97/21701 sind die Herstellung von (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolin-Derivaten mit Farnesyltransferase inhibierenden Eigenschaften, solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Kompositionen und ihre Verwendung in der Medizin beschrieben.
  • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1
    Figure 00020001
    oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat,
    worin die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolin-2-on-Rings eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung sein kann;
    R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl und -(CR13R14)t(C3-C10-Cycloalkyl), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls an eine C6-C10-Arylgruppe, einen gesättigten C5-C8-Ring oder eine 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert ist; und wobei die vorstehenden R1-Gruppen mit Ausnahme von Wasserstoff, aber einschließlich der genannten, gegebenenfalls vorhandenen ankondensierten Ringe, gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-C10-Alkylgruppen substituiert sind;
    R2 für Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl steht;
    R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, -OR12, -C(O)R12 und -CH=NOR12;
    R6 und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten;
    R8 für Wasserstoff, -OR12 oder -NR12R13 steht;
    R9 für -(CR13R14)t(Imidazolyl) steht, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und die Imidazolylgruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C10-Alkylgruppen substituiert ist;
    R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen;
    R12 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und -(CR13R14)t(C6-C10-Aryl), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und die Arylgruppe gegebenenfalls an eine C6-C10-Arylgruppe, einen gesättigten C5-C8-Ring oder eine 4- bis 10-gliedrigen heterocylische Gruppe ankondensiert ist; wobei die R12-Gruppen mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert sind durch 1 – 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C1-C6-Alkoxy;
    R13 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, wobei, wenn R13 und R14 die Gruppe (CR13R14)t bilden, jedes für jede Wiederholung von t für t größer 1 unabhängig definiert ist; und
    R15 ausgewählt ist aus den für R12 angegebenen Substituenten, mit der Ausnahme, dass R15 nicht Wasserstoff bedeutet;
    unter der Bedingung, dass, wenn R1 nicht für -(CR13R14)t(C3-C10-Cycloalkyl) steht, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls wie in der Definition von R1 angegeben substituiert ist, mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 für -CH=NOR12 steht.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin R3 für -CH=NOR12 steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyclopropylmethyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R8 für -OR12 oder -NR12R13 steht, und ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R9 eine gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl substituierte Imidazolylgruppe darstellt, R8 für Hydroxy oder Amino steht, R1 für Cyclopropylmethyl steht und R4, R5, R10 und R11 unabhängig aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, in denen R1 für Cyclopropylmethyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R2 für Wasserstoff und R8 für -OR12 oder -NR12R13 steht.
  • Weiterhin sind Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyclopropylmethyl steht, R2 für Wasserstoff steht, R9 für gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl substituiertes Imidazolyl steht und R4, R5, R10 und R11 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind.
  • Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind unter anderem die folgenden:
    3-{6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd-O-methyloxim;
    3-{6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd-O-ethyloxim;
    4-(3-Chlor-phenyl)-6-[(4-chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on;
    6-[Amino-(4-chlor-phenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-phenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate der vorstehenden Verbindungen sowie deren Stereoisomere.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von abnormalem Zellwachstum bei Säugetieren und Menschen, bei dem man dem Säugetier oder dem Menschen eine Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat in einer solchen Menge verabreicht, die die Farnesylproteintransferase inhibiert. Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei dem abnormalen Zellwachstum um Krebs, unter anderem Lungenkrebs, Knochenkrebs, Krebs der Bauchspeicheldrüse, Hautkrebs, Krebs des Kopfes oder Halses, Hautmelanom oder intraokuläres Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Enddarmkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Gebärmutterhalskarzinom, Vaginalkarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin's Disease, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Epithelkörperchenkrebs, Nebennierenkrebs, Sarkom der Weichteilgewebe, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, lymphozytärem Lymphom, Blasenkrebs, Nieren- oder Harnleiterkrebs, Nierenzellenkarzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralen Nervensystems (ZNS), Lymphom des primären ZNS, Tumore des Rückenmarks, Glioma des Stammhirns und Hypophysenadenom, oder eine Kombination von zwei oder mehreren der genannten Krebsarten. Gemäß einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt das abnormale Zellwachstum eine gutartige proliferative Krankheit dar, unter anderem Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie oder Restenose.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von abnormalem Zellwachstum bei Säugetieren und Menschen, bei dem man dem Säugetier oder dem Menschen die Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat in zur wirksamen Behandlung des abnormalen Zellwachstums ausreichenden Menge verabreicht.
  • Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von abnormalem Zellwachstum bei Säugetieren und Menschen, bei dem man dem Säugetier oder dem Menschen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat in Kombination mit einem Anti-Tumor-Wirkstoff aus der Gruppe, enthaltend Inhibitoren der Mitose, Alkylierungsmittel, anti-metabolische Wirkstoffe, interkaläre Antibiotika, Wachstumsfaktor-Inhibitoren, Zellzyklus-Inhibitoren, Enzyme, Topoisomerase-Inhibitoren, Biomodulatoren, Anti-Hormone und Anti-Androgene, verabreicht.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von durch Farnesylproteintransferase begünstigten Infektionen bei Säugetieren und Menschen, wie beispielsweise des Hepatitus delta-Virus oder der Malaria, bei dem man dem Säugetier oder dem Menschen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat verabreicht.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung von abnormalem Zellwachstum bei Säugetieren und Menschen, enthaltend eine Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat in einer die Farnesylproteintransferase inhibierenden Menge sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Gemäß einer Ausführungsform dieser Komposition handelt es sich bei dem abnormalen Zellwachstum um Krebs, unter anderem Lungenkrebs, Knochenkrebs, Krebs der Bauchspeicheldrüse, Hautkrebs, Krebs des Kopfes oder Halses, Hautmelanom oder intraokuläres Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Enddarmkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Gebärmutterhalskarzinom, Vaginalkarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin's Disease, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Epithelkörperchenkrebs, Nebennierenkrebs, Sarkom der Weichteilgewebe, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, lymphozytäres Lymphom, Blasenkrebs, Nieren- oder Harnleiterkrebs, Nierenzellenkarzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralen Nervensystems (ZNS), Lymphom des primären ZNS, Tumore des Rückenmarks, Glioma des Stammhirns und Hypophysenadenom, oder eine Kombination von zwei oder mehreren der genannten Krebsarten. Gemäß einer anderen Ausführungsform der pharmazeutischen Komposition stellt das abnormale Zellwachstum eine gutartige proliferative Krankheit dar, unter anderem Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie oder Restenose.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiter eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung von abnormalem Zellwachstum bei Säugetieren und Menschen, enthaltend eine Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat in einer zur Behandlung des abnormalen Zellwachstums ausreichenden Menge sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung von abnormalem Zellwachstum bei Säugetieren und Menschen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und einem Anti-Tumor-Wirkstoff aus der Gruppe, enthaltend Inhibitoren der Mitose, Alkylierungsmittel, anti-metabolische Wirkstoffe, interkaläre Antibiotika, Wachstumsfaktor-Inhibitoren, Zellzyklus-Inhibitoren, Enzyme, Topoisomerase-Inhibitoren, Biomodulatoren, Anti-Hormone und Anti-Androgene.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung von durch Farnesylproteintransferase begünstigten Infektionen bei Säugetieren und Menschen, wie beispielsweise der Malaria oder des Hepatitus delta-Virus, enthaltend eine Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat in einer zur Behandlung des abnormalen Zellwachstums ausreichenden Menge sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich im Rahmen der vorliegenden Beschreibung der Begriff "abnormales Zellwachstum" auf Zellwachstum, das unabhängig von den normalen Regelmechanismen verläuft (beispielsweise Verlust der Inhibierung durch Kontakt). Beispiele sind das abnormale Wachstum von (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das Ras-Protein aufgrund onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist; (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer Krankheiten, die mit einer entarteten Aktivierung des Ras verbunden sind; und (4) jeglichen Tumoren, deren Wachstum durch die Farnesylproteintransferase bedingt ist.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich im Kontext der vorliegenden Beschreibung der Begriff "Behandeln" auf die Umkehr, Abschwächung oder Hemmung des Fortschreitens der Krankheit oder der Zustands, auf den der Begriff angewandt wird, oder eines oder mehrerer Symptome der Krankheit oder des Zustands, sowie auf die Prävention solcher Krankheiten, Zustände oder derer Symptome. Der Begriff "Behandlung" bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, auf die Tätigkeit des "Behandelns" wie hier definiert.
  • Sofern nicht anders angegeben, steht im Rahmen der vorliegenden Beschreibung "Halogen" für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Sofern nicht anders angegeben, steht im Rahmen der vorliegenden Beschreibung der Begriff "Alkyl" für gesättigte monovalente Kohlenwasserstoff-Reste mit unverzweigten oder verzweigten Gruppen.
  • Sofern nicht anders angegeben, steht im Rahmen der vorliegenden Beschreibung der Begriff "Cycloalkyl" für cyclische Alkylgruppen, wobei das Alkyl der obigen Definition entspricht.
  • Sofern nicht anders angegeben, steht im Rahmen der vorliegenden Beschreibung der Begriff "Alkenyl" für Alkylgruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei das Alkyl der obigen Definition entspricht.
  • Sofern nicht anders angegeben, steht im Rahmen der vorliegenden Beschreibung der Begriff "Alkoxy" für O-Alkyl-Gruppen, wobei das Alkyl der obigen Definition entspricht.
  • Sofern nicht anders angegeben, steht im Rahmen der vorliegenden Beschreibung der Begriff "Aryl" für einen organischen Rest, der durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl.
  • Sofern nicht anders angegeben, steht im Rahmen der vorliegenden Anmeldung der Begriff "4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe" für aromatische oder nicht-aromatische Heterocyclen mit einem oder mehreren Heteroatomen, im Allgemeinen 1 – 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei jeder Heterocyclus in seinem Ringsystem 4 bis 10 Atome aufweist. Nicht-aromatische Heterocyclen sind Gruppen mit nur 4 Atomen im Ringsystem, während aromatische Heterocyclen wenigstens 5 Atome im Ringsystem enthalten müssen. Die Heterocyclen umfassen benzo-kondensierte Ringsysteme und Ringsysteme, die mit einer oder mehreren Oxogruppen substituiert sind. Ein Beispiel für einen 4-gliedrigen Heterocyclus ist Azetidinyl (abgeleitet von Azetidin). Ein Beispiel für einen 5-gliedrigen Heterocyclus ist Thiazolyl, und ein Beispiel für einen 10-gliedrigen Heterocyclus ist Chinolinyl. Beispiele für nicht-aromatische Heterocyclen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Homopiperidinyl, Oxepanyl, Thiepanyl, Oxazepinyl, Diazepinyl, Thiazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dithianyl, Dithiolanyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl. Beispiele für aromatische Heterocyclen sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Pteridinyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopyridinyl. Die vorstehend genannten Gruppen, die von den oben angeführten Verbindungen abgeleitet sind, können über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom gebunden sein, wo dies möglich ist. Beispielsweise kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (über Stickstoff gebunden) oder Pyrrol-3-yl (über Kohlenstoff gebunden) sein.
  • Wenn R13 und R14 für (CR13R14)t stehen, ist jeder der beiden Reste für jede Wiederholung für t größer 1 unabhängig definiert. Dies bedeutet beispielsweise, dass für t = 2 Alkylengruppen des Typs -CH2CH(CH3)- und andere asymmetrisch verzweigten Gruppen eingeschlossen sind.
  • Sofern nicht anders angegeben, steht im Rahmen der vorliegenden Beschreibung der Begriff "pharmazeutisch akzeptable(s) Salz(e)" für Salze saurer oder basischer Gruppen, die in den Verbindungen der Formel 1 vorhanden sein können. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind beispielsweise Natrium-, Calcium- und Kaliumsalze von Carbonsäuregruppen und Hydrochloridsalze von Aminogruppen. Weitere pharmazeutisch akzeptable Salze von Aminogruppen sind Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Tartrat-, Laktat-, Mandelat-, Methansulfonat- (Mesylat-) und p-Toluolsulfonat-(Tosylat-)salze. Die Herstellung dieser Salze ist im Folgenden beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch isotop markierte Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit den Verbindungen der Formel 1 identisch sind, mit Ausnahme dessen, dass eines oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, dessen Atommasse oder Massezahl von der natürlich vorkommenden Atommasse oder Massezahl verschieden ist. Beispiele von Isotopen, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, sind Isotope des Wasserstoffs, Kohlenstoffs, Stickstoffs, Sauerstoffs, Phosphors, Fluors und Chlors wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F und 38Cl. Erfindungsgemäße Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, die die genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, sind von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Bestimmte isotop markierte erfindungsgemäße Verbindungen, beispielsweise Verbindungen, in die radioaktive Isotope wie 3H oder 14C eingebaut sind, sind bei Distributionsassays von Arzneimitteln und/oder Substraten in Geweben von Vorteil. Wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit sind tritiierte Isotope, d.h. 3H- Isotope, und Kohlenstoff-14-Isotope, d.h. 14C-Isotope, besonders bevorzugt. Weiterhin kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie Deuterium, d.h. 2H, durch höhere metabolische Stabilität, beispielsweise höhere Halbwertszeit in vivo, oder geringere Mindestdosen, bestimmte Vorteile bei der Therapie haben und somit unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotop markierte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 1 und deren Prodrugs können im Allgemeinen durch die in den Schemata und/oder den im Folgenden angeführten Beispielen und Herstellungsbeispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei ein nicht isotop markiertes Reagens durch ein leicht erhältliches isotop markiertes Reagens ersetzt wird.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel 1 können asymmetrische Zentren besitzen und somit in verschiedenen enantiomeren Formen vorliegen. Alle optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel 1 und deren Mischungen sind ebenfalls von der Erfindung umfasst. Was die Verbindungen der Formel 1 anbetrifft, so umfasst die Erfindung die Verwendung eines Racemats, einer oder mehrerer enantiomerer Formen, einer oder mehrerer diastereomerer Formen oder deren Mischungen. Insbesondere kann das Kohlenstoffatom, an das die Gruppen R8 und R9 gebunden sind, ein chirales Zentrum darstellen; die vorliegende Erfindung umfasst alle Stereoisomeren auf Basis dieses chiralen Zentrums. Die Verbindungen der Formel 1 können auch als Tautomere vorliegen. Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung aller solcher Tautomeren und deren Mischungen. Bestimmte Verbindungen der Formel 1 können Oximgruppen enthalten, so wie beispielsweise Verbindungen, in denen R3, R4, R5, R6 oder R7 für -CH=NOR12 steht, die in der E-Konfiguration oder der Z-Konfiguration vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt racemische Mischungen von Verbindungen der Formel 1 ein, die solche Oximgruppen oder spezifische E- oder Z-Isomeren solcher Verbindungen enthalten.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel 1 können wie folgt hergestellt werden.
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 1 können die Verbindungen der Formel 1 durch Hydrolyse eines Ethers der Formel 2 als Zwischenverbindung, worin R für C1-C6-Alkyl steht, nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Rühren der Zwischenverbindung der Formel 2 in einer wässrigen Säurelösung. Eine geeignete Säure ist beispielsweise Salzsäure. Das erhaltene Chinolinon der Formel 1, worin R1 Wasserstoff ist, kann durch dem Fachmann bekannte N-Alkylierung in ein Chinolinon, in dem R1 eine andere der oben angegebenen Bedeutungen als Wasserstoff aufweist, überführt werden.
  • Schema 1
    Figure 00120001
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 2 können Verbindungen der Formel 1(b), die Verbindungen der Formel 1, in denen R8 Hydroxy bedeutet, darstellen, durch Umsetzung eines Ketons der Formel 3 als Zwischenverbindung mit einer Zwischenverbindung der Formel H-R9 erhalten werden, wobei R9 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist und in der Imidazolylgruppe von R9 ein freies Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe wie beispielsweise einer Sulfonylgruppe (z.B. einer Dimethylaminosulfonyl-Gruppe) geschützt sein kann, die nach der Additionsreaktion entfernt werden kann. Diese Reaktion erfordert die Anwesenheit einer geeigneten starken Base, wie z.B. sek.-Butyllithium, und wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines geeigneten Silanderivats, wie beispielsweise Chlor-tert.-Butyldimethylsilan, durchgeführt. Die Silylgruppe kann mit Hilfe einer Fluoridquelle, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid, entfernt werden. Es können auch andere Verfahren mit Schutzgruppen, analog zu den Silanderivaten, angewandt werden.
  • Schema 2
    Figure 00130001
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 3 können Verbindungen der Formel 1(b-1), die Verbindungen der Formel 1 darstellen, in denen die gestrichelte Linie eine Bindung ist und R1 Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung einer Zwischenverbindung der Formel 21 mit einer Zwischenverbindung der Formel H-R9 erhalten werden, wobei R9 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist. Die erhaltene Zwischenverbindung der Formel 22 wird durch Rühren mit einer Säure, z.B. TiCl3, in Gegenwart von Wasser einer Ringöffnung der Isoxazolgruppe unterzogen. Durch anschließende Behandlung der erhaltenen Zwischenverbindung der Formel 23 mit einem geeigneten Reagens, wie beispielsweise R2CH2COCl oder R2CH2COOC2H5, wobei R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, erhält man entweder unmittelbar eine Verbindung der Formel 1(b-1) oder eine Zwischenverbindung, die durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butylat, in eine Verbindung der Formel 1(b-1) überführt werden kann.
  • Schema 3
    Figure 00140001
  • Die Zwischenverbindungen der Formel 21 können durch Behandlung einer Zwischenverbindung der Formel 16, die in Zusammenhang mit Schema 9 beschrieben ist, unter sauren Bedingungen hergestellt werden.
  • Gemäß dem nachstehend aufgeführten Schema 4 können Verbindungen der Formel 1, worin R8 einen Rest der Formel -NR12R13 darstellt, wobei R12 und R13 die oben genannten Bedeutungen aufweisen (diese Verbindungen sind im Folgenden durch Formel 1(g) dargestellt), erhalten werden durch Reaktion einer Zwischenverbindung der Formel 13, in der W eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen darstellt, mit einem Reagens der Formel 14. Diese Reaktion kann durch Rühren der Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
  • Schema 4
    Figure 00150001
  • Die Verbindungen der Formel 1(g) und andere Ausführungsformen der Formel 1, in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, können durch dem Fachmann bekannte Hydrierungsverfahren in Verbindungen überführt werden, in denen die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt. Verbindungen, in denen die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt, können durch den Fachmann bekannte Oxidationsverfahren in Verbindungen überführt werden, in denen die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt.
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 5 können Verbindungen der Formel 1, worin R8 für eine Hydroxygruppe steht (diese Verbindungen sind durch die Formel 1(b) dargestellt), durch dem Fachmann bekannte Verfahren, u.a. O-Alkylierung oder O-Acylierung, in Verbindungen der Formel 1(c) überführt werden, worin R12 mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel 1(b) mit einem Alkylierungsmittel wie R12-W, worin R12 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie z.B. DMF, in Gegenwart einer Base wie z.B. Natriumhydrid. W stellt eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen oder eine Sulfonylgruppe dar.
  • Schema 5
    Figure 00160001
  • Alternativ zur obigen Reaktion können die Verbindungen der Formel 1(c) auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1(b) mit einem Reagens der Formel R12-OH, worin R12 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in einem sauren Medium erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1(b) können auch in Verbindungen der Formel 1(g), worin R12 für Wasserstoff steht und R13 durch C1-C6-Alkylcarbonyl ersetzt ist, überführt werden, und zwar durch Ritter-Reaktion von Verbindungen der Formel 1(b) mit C1-C6-Alkyl-CN in einem sauren Medium wie z.B. Schwefelsäure. Weiterhin können die Verbindungen der Formel 1(b) auch durch Umsetzung mit Ammoniumacetat und anschließende Behandlung mit wässrigem NH3 in Verbindungen der Formel 1(g), worin R12 und R13 für Wasserstoff stehen, überführt werden.
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 6 können die oben erwähnten Verbindungen der Formel 1(b) auch durch geeignete Reduktion, beispielsweise durch Rühren in Trifluoressigsäure in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie z.B. Natriumborhydrid, oder alternativ durch Rühren in Essigsäure in Gegenwart von Formamid, in Verbindungen der Formel 1(d), worin R8 für Wasserstoff steht, überführt werden. Weiterhin kann die Verbindung der Formel 1(d), worin R8 für Wasserstoff steht, durch Umsetzung mit einem Reagens der Formel 5, worin W eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Diglyme in Gegenwart einer Base wie z.B. Kalium-tert.-butylat, in eine Verbindung der Formel 1(e), worin R12 für C1-C10-Alkyl steht, überführt werden.
  • Schema 6
    Figure 00170001
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 7 können die Verbindungen der Formel 1 erhalten werden durch Umsetzung eines Nitrons der Formel 6 mit einem Carbonsäureanhydrid wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, wobei der entsprechende Ester in 2-Stellung der Chinolingruppe gebildet wird. Dieser Chinolinester kann in situ unter Verwendung einer Base wie z.B. Kaliumcarbonat, zum entsprechenden Chinolinon hydrolysiert werden.
  • Schema 7
    Figure 00170002
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung eines Nitrons der Formel 6 mit einem Sulfonyl enthaltenden elektrophilen Reagens wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base wie z.B. wässrigem Kaliumcarbonat erhalten werden. Die Reaktion umfasst zunächst die Bildung eines 2-Hydroxy-chinolin-Derivats, das anschließend zum gewünschten Chinolinonderivat tautomerisiert wird. Die Reaktion kann durch Herstellen von Bedingungen der dem Fachmann bekannten Phasentransferkatalyse beschleunigt werden.
  • Verbindungen der Formel 1 können auch durch eine intramolekulare photochemische Umlagerung von den oben erwähnten Verbindungen der Formel 6 erhalten werden. Die Umglagerung kann durch Lösen des Reagens in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel und Bestrahlen bei einer Wellenlänge von 366 nm durchgeführt werden. Vorteilhaft werden entgaste Lösungen verwendet und die Reaktion in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter sauerstofffreiem Argon oder gasförmigem Stickstoff, durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu minimieren und eine Verringerung der Ausbeute zu vermeiden.
  • Die Reste der Verbindungen der Formel 1 können durch dem Fachmann bekannte Reaktionen oder Umwandlungen funktioneller Gruppen in andere Reste überführt werden, die unter die Formel 1 fallen. Einige solcher Umwandlungen sind bereits vorstehend beschrieben. Weitere Beispiele sind die Hydrolyse von Carbonsäureestern zur entsprechenden Carbonsäure oder zum entsprechenden Alkohol; die Hydrolyse von Amiden zu den entsprechenden Carbonsäuren oder Aminen; die Hydrolyse von Nitrilen zu den entsprechenden Amiden; Aminogruppen an Imidazol- oder Phenylgruppen können durch Wasserstoff ersetzt werden mittels dem Fachmann bekannter Diazotierungsreaktionen und anschließendes Austauschen der Diazogruppe durch Wasserstoff; Alkohole können in Ester und Ether überführt werden; primäre Amine können in sekundäre oder tertiäre Amine überführt werden; Doppelbindungen können zur entsprechenden Einfachbindung hydriert werden.
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 8 können die oben erwähnten Zwischenverbindungen der Formel 3 durch Umsetzung eines Chinolinonderivats der Formel 8 mit einer Zwischenverbindung der Formel 9 oder derem funktionellen Deri vat unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart einer starken Säure (z.B. Polyphosphorsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Die Zwischenverbindung der Formel 8 kann durch Cyclisierung einer Zwischenverbindung der Formel 7 mittels Rühren in Gegenwart einer starken Säure wie z.B. Polyphosphorsäure gebildet werden. Gewünschtenfalls kann anschließend an den Ringschluss eine Oxidation erfolgen, die durch Rühren der nach dem Ringschluss gebildeten Zwischenverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Brombenzol), in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Brom oder Jod durchgeführt wird. In dieser Stufe kann der Rest R1 mittels einer dem Fachmann bekannten Umwandlungsreaktion für funktionelle Gruppen in eine andere Gruppe überführt werden.
  • Schema 8
    Figure 00190001
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 9 können die Zwischenverbindungen der Formel 3(a-1), die Zwischenverbindungen der Formel 3 darstellen, in denen die gestrichelte Linie eine Bindung ist und R1 und R2 für Wasserstoff stehen, ausgehend von einer Zwischenverbindung der Formel 17, die leicht durch Schützen des entsprechenden Ketons erhalten wird, hergestellt werden. Die Zwischenverbindung der Formel 17 wird mit einer Zwischenverbindung der Formel 18 in Gegenwart einer Base wie z.B. Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. einem Alkohol (z.B. Methanol) gerührt. Bei der resultierenden Zwischenverbindung der Formel 16 wird durch Rühren mit einer Säure wie z.B. TiCl3 in Gegenwart von Was ser der Ketalrest hydrolysiert und die Isoxazolgruppe einer Ringöffnung unterzogen. Anschließend kann unter Verwendung von Essigsäureanhydrid eine Zwischenverbindung der Formel 15 hergestellt werden, die in Gegenwart einer Base wie z.B. Kalium-tert.-butylat cyclisiert.
  • Die Zwischenverbindungen der Formel 3(a-1) können durch dem Fachmann bekannte N-Alkylierung in Zwischenverbindungen der Formel 3(a) überführt werden, die Zwischenverbindungen der Formel 3 darstellen, worin die gestrichelte Linie eine Bindung ist, R2 für Wasserstoff steht und R1 die obigen Bedeutungen außer Wasserstoff aufweist.
  • Schema 9
    Figure 00210001
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 10 beginnt ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel 3(a-1), worin R1 für Wasserstoff steht, mit einer Zwischenverbindung der Formel 16, die unter katalytischen Hydrierbedingungen, z.B. unter Verwendung von gasförmigem Wasserstoff und Palla dium auf Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF) in eine Zwischenverbindung der Formel 19 überführt werden können. Diese kann durch Acetylierung, z.B. durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid (beispielsweise Essigsäureanhydrid) in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Toluol und anschließende Behandlung mit einer Base wie beispielsweise Kalium-tert.-butylat, in einem inerten Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyethan in eine Zwischenverbindung der Formel 20 überführt werden. Die Zwischenverbindung der Formel 3(a-1) kann erhalten werden, indem man die Zwischenverbindung der Formel 20 sauren Bedingungen aussetzt.
  • Schema 10
    Figure 00220001
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 11 kann die oben beschriebene Zwischenverbindung der Formel 2 durch Umsetzung einer Zwischenverbindung der Formel 10, worin W eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen darstellt, mit einem Keton der Formel 11 erhalten werden. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man die Zwischenverbindung der Formel 10 durch Rühren mit einer starken Base wie beispielsweise Butyllithium in eine metallorganische Verbindung überführt und anschließend das Keton der Formel 11 zufügt. Bei dieser Reaktion erhält man zunächst ein Hydroxy-Derivat (R8 ist Hydroxy), jedoch kann man dieses durch dem Fachmann bekannte Umwandlungsreaktionen für funktionelle Gruppen in andere Zwischenverbindungen überführen, in denen R8 eine andere Bedeutung aufweist.
  • Schema 11
    Figure 00230001
  • Gemäß dem nachstehenden angeführten Schema 12 können die als Zwischenverbindungen dienenden Nitrone der Formel 6 durch N-Oxidation eines Chinolinderivats der Formel 12 unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels wie beispielsweise m-Chlorperoxybenzoesäure oder H2O2 in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Dichlormethan erhalten werden.
  • Schema 12
    Figure 00230002
  • Die N-Oxidation kann auch mit einem Vorläufer eines Chinolins der Formel 12 durchgeführt werden.
  • Gemäß dem nachstehend angeführten Schema 13 kann die Verbindung der Formel 26 hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 25 mit einer Zwischenverbindung der Formel 27, worin R12 für Wasserstoff oder Phenyl steht. Diese Reaktion erfordert die Anwesenheit einer geeigneten Base wie beispielsweise tert.-Butyllithium (wenn R12 = H) oder Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin (wenn R12 = Phenyl) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF. Die Gruppe -SR12 kann reduktiv mit Raney-Nickel oder oxidativ mit Salpetersäure oder wässrigem Wasserstoffperoxid in Essigsäure aus der Verbindung der Formel 26 entfernt werden.
  • Schema 13
    Figure 00240001
  • Die Verbindungen der Formel 1 sowie einige der oben beschriebenen Zwischenverbindungen können in ihrer Struktur ein oder mehrere stereogene Zentren aufweisen. Diese können in R- oder S-Konfiguration vorliegen. Oximgruppen, wo R3, R4, R5, R6 oder R7 für -CH=NOR12 steht, können in E- oder Z-Konfiguration vorliegen.
  • Die mit Hilfe der obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel 1 sind im Allgemeinen racemische Mischungen von Enantiomeren, die nach dem Fachmann bekannten Trennmethoden aufgetrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel 1 können durch Reaktion mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salze überführt werden, die anschließend z.B. durch selektive oder fraktionelle Kristallisation getrennt werden; die Enantiomeren werden mit Alkali daraus freigesetzt. Alternativ können die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel 1 getrennt werden durch Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen festen Phase. Die stereochemisch reinen isomeren Formen können auch aus den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen geeigneter Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, dass die Reaktion stereospezifisch abläuft. Wenn ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht wird, wird dieses bevorzugt durch stereospezifische Herstellungsverfahren gewonnen, bei welchen vorteilhaft enantiomerenreine Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1, die basischer Natur sind, können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine breite Palette verschiedener Salze bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Tiere pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis oft angebracht, die Verbindung der Formel 1 zunächst als pharmazeutisch nicht akzeptables Salz aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, dieses dann einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens in die freie Base zu überführen und die freie Base wiederum in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz zu überführen. Die Säureadditionssalze der basischen erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einfache Weise durch Behandlung der basischen Verbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmedium oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol erhalten werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Salz in fester Form. Weiter kann das gewünschte Säureadditionssalz aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel ausgefällt werden, indem man der Lösung eine geeignete anorganische oder organische Säure zusetzt. Kationische Salze der Verbindungen der Formel 1 werden ähnlich hergestellt, jedoch durch Reaktion einer Carboxygruppe mit einem geeigneten kationischen Salzreagens wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin), Ethanolamin, Tromethamin oder Diethanolamin.
  • Die Verbindungen der Forme! 1 und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate (nachstehend kollektiv "die therapeutischen Verbindungen" genannt) können oral, transdermal (z.B. mit Hilfe eines Pflasters), parenteral oder topisch verabreicht werden. Bevorzugt ist die orale Verabreichung. Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate zweckmäßig in Tagesdosen zwischen ca. 1,0 mg und ca. 500 mg verabreicht, vorzugsweise zwischen ca. 1 und ca. 100 mg, in Form von Einzeldosen oder mehrfachen (aufgeteilten) Dosen. Die therapeutischen Verbindungen werden gewöhnlich in Tagesdosen zwischen ca. 0,01 und ca. 10 mg pro kg Körpergewicht in Form von Einzeldosen oder Mehrfachdosen verabreicht. Abweichungen sind in Abhängigkeit von Gewicht und Zustand der behandelten Person und dem konkret gewählten Verabreichungsweg möglich. In einigen Fällen können Dosierungen unterhalb der oben genannten Untergrenze mehr als ausreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne schädliche Nebenwirkungen angewandt werden können, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zunächst in mehrere kleinere Dosen aufgeteilt werden, die über den Tag verteilt verabreicht werden.
  • Die therapeutischen Verbindungen können auf einem der beiden oben genannten Wege allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Streckmitteln verabreicht werden, wobei die Verabreichung in Einzel- oder Mehrfachdosen erfolgt. Insbesondere können die erfindungsgemäßen neuen therapeutischen Verbindungen in Form der verschiedensten Präparate verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägerstoffen in Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gels, Pasten, Lotionen, Elixieren, Sirupen usw. kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. Orale pharmazeutische Kompositionen können außerdem entsprechend gesüßt und/oder mit Geschmacksstoffen versehen sein.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat oder Glycin enthalten, mit verschiedenen Sprengmitteln, wie beispielsweise Stärke (bevorzugt Maisstärke, Kartoffelstärke oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten sowie mit Granulatbindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum kombiniert werden. Weiterhin werden zur Tablettenherstellung oft Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk eingesetzt. Feste Kompositionen ähnlicher Art können auch als Füllung für Gelatinekapseln dienen; bevorzugte Materialien sind hier z.B. Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Zur Herstellung wässriger Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, Farbstoffen oder Färbemitteln kombiniert werden sowie gegebenenfalls mit Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln, und mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und deren Kombinationen.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der therapeutischen Verbindung in Sesamöl oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol eingesetzt werden. Die wässrigen Lösungen sollten erforderlichenfalls in geeigneter Weise gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für die intravenöse Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für die intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen erfolgt unter sterilen Bedingungen nach dem Fachmann allgemein bekannten pharmazeutischen Standardverfahren.
  • Die therapeutischen Verbindungen können auch topisch verabreicht werden, was in der Pharmazie üblicherweise bevorzugt durch Cremes, Gelees, Gels, Pasten, Salben und dergleichen geschieht.
  • Die therapeutischen Verbindungen können außer dem Menschen auch Säugetieren verabreicht werden. Die einem Säugetier zu verabreichende Dosis hängt von der Tierart und der zu behandelnden Krankheit oder Störung ab. Die therapeutischen Verbindungen können Tieren in Form von Kapseln, Boli, Tabletten oder Flüssigkeiten zum Tränken verabreicht werden, oder durch Injektionen oder Implantate appliziert werden. Solche Formulierungen werden auf übliche Weise gemäß der standardmäßigen Praxis der Veterinärmedizin hergestellt. Alternativ können die therapeutischen Verbindungen mit dem Futter verabreicht werden, wofür ein konzentrierter Futterzusatz oder Premix zum Mischen mit dem normalen Futter bereitet werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel 1 sind als Inhibitoren der Ras-Farnesylierung wirksam und können zur Behandlung von Krebs und zur Hemmung von abnormalem Zellwachstum bei Säugetieren und Menschen eingesetzt werden. Die Wirkung der Verbindungen der Formel 1 als Inhibitoren der Ras-Farnesylierung kann an ihrer Fähig keit, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die Ras-Farnesyltransferase in vitro zu hemmen, gemessen werden. Dieses Verfahren ist im Folgenden beschrieben.
  • Ein Rohpräparat humaner Farnesyltransferase (FTase), enthaltend die Cytosolfraktion von homogenisiertem Gehirngewebe, wird verwendet, um die Verbindungen in einem 96-Vertiefungen-Assay zu screenen. Die Cytosolfraktion wird hergestellt durch Homogenisieren (Dounce-Homogenisator, 10-15-maliger Durchlauf) von ca. 40 g frischem Gewebe in 100 ml eines Puffers, enthaltend Saccharose, MgCl2 und EDTA, Zentrifugieren der Homogenate bei 1000 grams im Verlauf von 10 Minuten bei 4G, erneutes Zentrifugieren des Überstandes bei 17 000 grams im Verlauf von 15 Minuten bei 4G und Sammeln des erhaltenen Überstands. Dieser Überstand wird auf eine Endkonzentration von 50 mM Tris HCl (pH 7,5), 5 mN DTT, 0,2 M KCl, 20 mM ZnCl2 und 1 mM PMSF verdünnt und wiederum bei 178 000 grams im Verlauf von 90 Minuten bei 4G zentrifugiert. Der Überstand, genannt "rohe FTase", wurde auf die Proteinkonzentration untersucht, in Aliquote aufgeteilt und bei –70°C gelagert.
  • Der zur Messung der in vitro-Hemmung von menschlicher FTase verwandte Assay stellt eine Modifikation des von Amersham LifeScience beschriebenen Verfahrens zur Verwendung von deren Farnesyltransferase (3H) Scintillation Proximity Assay (SPA)-Kit (TRKQ 7010) dar. Die enzymatische Aktivität der FTase wird mit Hilfe einer 100 ml-Probe bestimmt, die 50 mM (N-2-Hydroxyethyl)piperazin-N-(2-ethan-sulfonsäure) (HEPES), pH 7,5, 30 mM MgCl2, 20 μM KCl, 5 mM Na2HPO4, 5 mM Dithiothreitol (DTT), 0,01 % Triton X-100, 5 % Dimethylsulfoxid (DMSO), 20 mg roher FTase, 0,12 mM [3H]-Farnesylpyrophosphat ([3H]-FPP; 36000 dpm/pmol, Amersham LifeScience) und 0,2 mM biotinyliertes Ras-Peptid KTKCVIS (Bt-KTKCVIS), das N-terminal an der alpha-Aminogruppe biotinyliert ist und an Ort und Stelle synthetisiert und durch HPLC gereinigt wurde. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet und nach 45 Minuten Inkubation bei 37°C durch Zugabe von EDTA (im Kit TRKQ 7010 als STOP-Reagens enthalten) beendet. Prenyliertes und unprenyliertes Bt-KTKCVIS wird durch Zugabe von 10 ml SPA-Granulat mit Steptavidin-Überzug (TRKQ 7010) pro Vertiefung und Inkubieren des Reaktionsgemischs im Verlauf von 30 Minuten bei Raumtemperatur gebunden. Die an das SPA-Granulat gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines MicroBeta 1450-Plattenzählers bestimmt. Unter diesen Versuchsbedingungen ist die enzymatische Aktivität linear zur Konzentration des Prenylgruppenakzeptors, Bt-KTKCVIS, und der rohen FTase, ist jedoch sättigend hinsichtlich des Prenyldonors FPP. Die Reaktionszeit des Assays verläuft ebenfalls linear.
  • Die Testverbindungen werden in 100 % Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. Die Hemmung der Aktivität der Farnesyltransferase wird durch Berechnung des Verhältnisses des Prozentsatzes der Aufnahme von tritiertem Farnesyl in Gegenwart der Testverbindung zum Prozentsatz von dessen Aufnahme in den Kontrollvertiefungen (ohne Inhibitor) bestimmt. Die IC50-Werte, d.h. die zur Erreichung der Hälfte der maximalen Farnesylierung von Bt-KTKCVIS erforderliche Konzentration, wird aufgrund der bei verschiedenen Dosierungen erhaltenen Werte bestimmt.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung. In den Bespielen steht "Et" für Ethyl, "Me" für Methyl und "Ac" für Acetyl.
  • BEISPIEL 1
  • 3-{6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd
  • 1A. 5-[2-(4-Chlorphenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-3-(3-jodphenyl]-benzo[c]isoxazol
  • 38,7 g (127 mMol) 2-(4-Chlorphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-dioxolan wurden unter trockenem Stickstoff in 190 ml Methanol (MeOH) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 46,3 g (190 mMol) (3-Jodphenyl)acetonitril und 25,4 g (625 mMol) Natriumhydroxid (NaOH) zugegeben. Darauf wurde die Lösung zum Rückfluss erhitzt, und man ließ bei dieser Temperatur 2 Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und MeOH wurde im Vakuum entfernt. Das erhaltene rote Öl wurde zwischen Dichlormethan (DCM) und 0,1N wässrigem NaOH verteilt. Die DCM-Phase wurde nacheinander mit 0,1N wässrigem NaOH und mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt eines dunkelroten Öls eingeengt. Das Öl wurde in MeOH gerührt, und die Titelverbindung fiel als gelber Feststoff aus. Dieser wurde mit MeOH gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 52,4 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 1B. [6-Amino-3-(4-chlor-benzoyl)-cyclohexa-2,4-dienyl]-(3-jodphenyl)-methanon
  • 65,4 g (130 mMol) 5-[2-(4-Chlorphenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-3-(3-jodphenyl)-benzo[c]isoxazol wurden in einer Lösung von 500 ml Tetrahydrofuran (THF) und 100 ml DCM aufgelöst. Es wurden 500 ml einer 10 Gew.-% Lösung von Titan(III)chlorid in 20-30 Gew.% Salzsäure (HCl) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Danach wurden weitere 100 ml einer 10 Gew.-% Lösung von Titan(III)chlorid in 20-30 Gew.% HCl zugefügt, und es wurde weitere 2,5 h gerührt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und die erhaltene heterogene Lösung wurde mit DCM extrahiert. Die DCM-Phase wurde nacheinander mit wässrigem gesättigtem NaHCO3 und mit Salzlösung gewaschen, danach über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 60 g der Titelverbindung als orangefarbenes Öl im Vakuum eingeengt. Das Öl wurde ohne Reinigung weiterverwendet.
  • 1C. 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-jodphenyl)-1H-chinolin-2-on
  • 60 g (130 mMol) [6-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-cyclohexa-2,4-dienyl]-(3-jodphenyl)-methanon wurden in trockener Stickstoff-Atmosphäre in 450 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Der Lösung wurden 180 ml Triethylamin (NEt3), 50 ml Essigsäureanhydrid (Ac2O) und 1,60 g (13,0 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt und bei dieser Temperatur 20 h gerührt. Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der gebildete Niederschlag wurde durch ein Filter abgesaugt. Der Feststoff wurde mit Ethylether (Et2O) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 63 g der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiterverwendet wurde.
  • 1D. 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-jodphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
  • 63 g (130 mMol) 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-jodphenyl)-1H-chinolin-2-on wurden in trockener Stickstoff-Atmoshpäre in 500 ml THF gelöst. Der Lösung wurden 550 ml wässriges 10N NaOH, 13,8 g (60,5 mMol) Benzyltriethylammoniumchlorid und 13,5 ml (212,0 mMol) Methyliodid zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt und danach zwischen DCM und Wasser verteilt. Die DCM-Phase wurde nacheinander viermal mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 51,2 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden, der ohne Reinigung weiterverwendet wurde.
  • 1E. 6-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-4-(3-vinylphenyl)-1H-chinolin-2-on
  • Eine Lösung von 120 mg (0,28 mMol) 1,4-bis(Diphenylphosphin)butan in 15 ml Toluol wurde unter trockener Stickstoff-Atmosphäre mit 108 mg (0,28 mMol) Dichlor-bis(benzonitril)palladium(II) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min. bei Raumtemperatur gerührt, wonach mit 85 ml Toluol verdünnt wurde. Darauf wurden 14,0 g (28,0 mMol) 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-jodphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on und 9,1 ml (32,9 mMol) Tributyl(vinyl)zinn zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erhitzt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit DCM chromatographiert, bis die Zinnverunreinigungen entfernt waren. Nach weiterer Chromatographie mit DCM/MeOH (99:1) erhielt man 9,61 g der Titelverbindung.
  • 1F. 6-[(Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-2-phenylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-vinylphenyl)-1H-chinolin-2-on
  • 4,5 ml (26,5 mMol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin wurden in trockener Stickstoff-Atmosphäre in einer Lösung von 100 ml wasserfreiem THF und 50 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan gelöst, und die erhaltene Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. Dann wurden der Lösung 9,6 ml (24,1 mMol) 2,5 M n-Butyllithium in Hexan zugegeben, und das Gemisch wurde 20 min. gerührt. Darauf wurden der erhaltenen Lösung 4,58 g (24,1 mMol) 1-Methyl-2-phenylthio-1-H-imidazol zugegeben, und es wurde bei –78°C im Verlauf von 45 min. gerührt. Es wurde mit 9,64 g (24,1 mMol) 6-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-4-(3-vinylphenyl)-1H-chinolin-2-on versetzt, die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigen NH4Cl beendet, und die Lösung wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die wässrige Phase wurde weitere zweimal mit EtOAc gewaschen. Die EtOAc-Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines gelben Öls im Vakuum eingeengt. Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gradienten von EtOAc/Hexan (1:1 → 4:1) als Eluens gereinigt, und man erhielt 8,66 g der Titelverbindung als Schaum.
  • 1G. 3-{6-[4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd
  • 8,66 g (14,7 mMol) 6-[(Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-2-phenylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-vinylphenyl)-1H-chinolin-2-on wurden in einer Lösung von 40 ml THF und 35 ml Wasser gelöst. Dieser Lösung wurden 4,12 g (35,2 mMol) 4-Methylmorpholin-N-oxid und 9,2 ml einer 2,5 Gew.-% Lösung von Osmiumtetroxid in 2-Methyl-2-propanol zugegeben. Dem erhaltenen Gemisch wurde Aceton zugefügt, bis das Gemisch homogen wurde, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Über Nacht bildeten sich 5,0 g eines weißen Niederschlags, der durch ein Filter abgesaugt wurde. Der weiße Niederschlag wurde in Ethanol suspendiert, und dem Reaktionsgemisch wurden 10 g Raney-Nickel zugegeben. Es wurde zum Rückfluss erhitzt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde durch Celite® filtriert, und das Filtermaterial wurde mit reichlich Ethanol gewaschen. Die Ethanolfiltrate wurden vereinigt und unter Erhalt von 2,59 g eines weißen Feststoffs im Vakuum eingeengt. Der weiße Feststoff wurde in 50 ml THF suspendiert. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 2,13 g (10 mMol) Natriumperiodat in 25 ml Wasser versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur im Verlauf von 2 h gerührt. Danach wurde die Lösung zwischen 0,01N NaOH und DCM verteilt. Die DCM-Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man die Titelverbindung als wachsartigen Feststoff erhielt, den man ohne Reinigung weiterverwendete.
    Cl m/z 484 [M + 1]; 1H-NMR (CD3OD) δ 9,98 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,53 – 7,68 (m, 4H), 7,14 – 7,27 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).
  • BEISPIEL 2
  • 3-{6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd-O-benzyl-oxim
  • 202 mg (0,418 mMol) 3-{6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd wurden in trockener Stickstoff-Atmosphäre in einer Lösung von 2,0 ml DCM und 2,0 ml MeOH gelöst.
  • Dieser Lösung wurden 66,8 mg (418 mMol) O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid zugefügt, und das Gemisch wurde im Verlauf von 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde im Vakuum eingeengt und durch Ringchromatographie unter Verwendung von MeOH/EtOAc/NH4OH (5:95:0,1) als Eluens gereinigt, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls erhalten wurde.
    Cl m/z 589 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,05 – 7,33 (m, 13H), 6,48 (s, 1H), 6,12 (brs, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,27 (s, 3H).
  • BEISPIEL 3
  • 3-{6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd-O-methyloxim
  • Es wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid eingesetzt wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Cl m/z 513 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,46 (brs, 1H), 7,14 – 7,38 (m, 9H), 6,61 (s, 1H), 6,25 (brs, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
  • BEISPIEL 4
  • 3-{6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd-O-ethyloxim
  • Es wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid O-Ethylhydroxylamin-Hydrochlorid eingesetzt wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Cl m/z 527 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,96 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,1, 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,07 – 7,33 (m, 9H), 6,52 (s, 1H), 6,13 (brs, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 5
  • 3-{6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd-O-tert.-butyloxim
  • Es wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid O-tert.-Butylhydroxylamin-Hydrochlorid eingesetzt wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Cl m/z 555 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,38 (brs, 1H), 7,15 – 7,32 (m, 7H), 7,03 (brs, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
  • BEISPIEL 6
  • 3-{6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd-O-allyloxim
  • Es wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid O-Allylhydroxylamin-Hydrochlorid eingesetzt wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Cl m/z 539 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 1,5 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (brs, 1H), 7,00 – 7,32 (m, 9H), 6,43 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,28 (s, 3H).
  • BEISPIEL 7
  • 3-{6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehydoxim
  • Es wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid Hydroxylamin-Hydrochlorid eingesetzt wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Cl m/z 499 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,41 (brs, 1H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 – 7,30 (m, 7H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
  • BEISPIEL 8
  • 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
  • 8A. 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
  • Eine Lösung von 3,10 g (7,87 mMol) 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-1H-chinolin-2-on, erhalten gemäß dem in der PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 97/21701 (veröffentlicht am 19. Juni 1997) beschriebenen Verfahren, in 28 ml DMF wurde mit 2,56 g (7,87 mmol) Cäsiumcarbonat und 2,13 g (15,7 mMol) (Brommethyl)cyclopropan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur im Verlauf von 12 h gerührt, dann mit 25 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit je 10 ml 1N HCl sowie einmal mit 20 ml Salzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines schwarzen Rückstands im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat : Petrolether 1:9 – 3:7 als Eluens ergab 2,39 g (68 %) 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on als weißlicher Schaum.
    Cl m/z 448 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 – 7,59 (m, 3H), 7,44 – 7,34 (m, 5H), 7,28 – 7,24 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,29 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 – 1,23 (m, 1H), 0,60 – 0,51 (m, 4H).
  • 8B. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
  • Eine Lösung von 1,61 g (8,2 mMol) 2-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyl)-1-methyl-1H-imidazol in 40 ml THF wurde bei –78°C mit 7,9 ml (10,3 mMol) einer 1,3 M Lösung von sek.-Butyllithium in Cyclohexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt, 3 h gerührt und auf –78°C abgekühlt. Über eine Kanüle wurde dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 2,87 g (6,4 mMol) 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlor-phenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on in 20 ml THF zugegeben, es wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 12 ml Ammoniumchlorid versetzt, mit 200 ml Ether verdünnt und mit 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt; man erhielt 4,35 g 6-[[2-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-chlorphenyl)-hydroxy-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on als gelben Schaum. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
  • Eine Lösung von 4,24 g rohen 6-[[2-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-chlorphenyl)-hydroxy-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-ons in 100 ml THF wurde mit 10,0 mMol einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumchlorid in THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, in 200 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml 1N HCl, 100 ml wässrigem NaHCO3 und 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines hellgrünen Schaums im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von EtOAc:Petrolether:NH4OH 1:1:0,01 erhielt man 2,3 g (68 %) 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on als hellgelben Feststoff.
    Cl m/z 530 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ = 7,60 (dd, J = 9,13, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,36 – 7,15 (m, 8H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,25 – 4,20 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,27 – 1,22 (m, 1H), 0,59 – 0,50 (m, 4H);
    13C-NMR (CDCl3): d = 162,0, 149,0, 142,5, 139,9, 136,0, 134,5, 133,7, 130,0, 129,9, 128,9, 128,7, 128,4, 128,2, 126,9, 125,7, 121,7, 114,8, 46,1, 33,5, 9,9, 4,1.
  • BEISPIEL 9
  • 6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
  • Eine Lösung von 2,3 g (4,35 mMol) 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on in 60 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 15 ml Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, eine Stunde lang gerührt, auf 45°C erwärmt und eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, wobei man 2,15 g (85 %) 6-[Chlor-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on-Hydrochlorid in Form eines hellgelben Pulvers erhielt.
  • Eine Lösung von 2,15 g (3,7 mMol) 6-[Chlor-(4-chlor-phenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on-Hydrochlorid in 40 ml THF wurde mit Ammonium behandelt, bei Raumtemperatur 2 h gerührt und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat/Wasser (1:1) verdünnt und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines rohen gelben Schaums im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von EtOAc:MeOH:NEt3 9:1:0,01 erhielt man 1,54 g (79 %) 6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on als gelben Schaum.
    Cl m/z 529 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ = 7,58 – 7,52 (m, 2H), 7,40 – 7,39 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 2,1, 1,2 Hz, 1H), 7,33 – 7,21 (m, 3H), 7,10 – 7,04 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,28 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 1,30 – 1,22 (m, 1H), 0,62 – 0,52 (m, 4H).
  • Trennung der Enantiomeren des 6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-ons
  • 0,68 g 6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on wurden durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie an CHIRALCEL® OD (hergestellt von der Fa. Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) (20 μm; Eluens: Hexan/Isopropanol/Diethylamin 60/40/0,1; 25°C) in die Enantiomeren aufgetrennt und gereinigt. Unter diesen Bedingungen wurden 0,21 g des rascher eluierenden Enantiomers A und 0,20 g des langsamer eluierenden Enantiomers B erhalten. Beide Enantiomeren wiesen eine optische Reinheit von über 97 % auf.
  • BEISPIEL 10
  • 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
  • Es wurde gemäß Beispiel 13 verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von 1,2,3-Triazol Pyrrolidin eingesetzt wurde. Man erhielt 35,3 mg (35 %) 4-(3-Chlor-phe nyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on als gelben Feststoff.
    Cl m/z 583 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ = 7,56 – 7,30 (m, 6H), 7,25 – 7,20 (m, 6H), 6,86 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,23 – 2,20 (m, 4H), 1,61 – 1,49 (m, 4H), 1,31 – 1,24 (m, 1H), 0,62 – 0,52 (m, 4H).
  • BEISPIEL 11
  • 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on; Hydrochlorid
  • Es wurde gemäß Beispiel 13 verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von 1,2,3-Triazol N-Methylpiperazin eingesetzt wurde. Man erhielt 17,5 mg 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on als gelben Feststoff.
    Cl m/z 612 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ = 7,50 – 7,20 (m, 12H), 6,85 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,86 – 2,03 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 1,37 – 1,24 (m, 1H), 0,61 – 0,52 (m, 4H).
  • BEISPIEL 12
  • 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-piperidin-1-yl-methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
  • Es wurde gemäß Beispiel 13 verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von 1,2,3-Triazol Piperidin eingesetzt wurde. Man erhielt 31,3 mg (31 %) 4-(3-Chlor-phenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-piperidin-1-yl-methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on als gelben Schaum.
    Cl m/z 597 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ = 7,87 – 7,24 (br.m, 12H), 6,78 (br.s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,24 (br.s, 2H), 3,45 (br.s, 3H), 1,70 – 1,18 (m, 9H), 0,93 – 0,88 (m, 2H), 0,58 – 0,55 (m, 4H).
  • BEISPIEL 13
  • 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-pyrazol-1-yl-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
  • Es wurde gemäß Beispiel 13 verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von 1,2,3-Triazol Pyrazol eingesetzt wurde. Man erhielt 29,6 mg (30 %) 4-(3-Chlor-phenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-pyrazol-1-yl-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on als gelbes Öl.
    Cl m/z 580 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ = 7,62 (s, 1H), 7,51 – 7,48 (m, 2H), 7,38 – 7,36 (m, 1H), 7,30 – 7,21 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,05 – 6,97 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,30 (dd, J = 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,29 – 1,23 (m, 1H), 0,59 – 0,50 (m, 4H).
  • BEISPIEL 14
  • 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-morpholin-4-yl-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on: Hydrochlorid
  • Es wurde gemäß Beispiel 13 verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von 1,2,3-Triazol Morpholin eingesetzt wurde. Man erhielt 53,1 mg 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-morpholin-4-yl-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on als gelben Feststoff.
    Cl m/z 599 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ = 7,60 – 7,10 (m, 12H), 6,89 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,68 (br.s, 4H), 3,42 (br.s, 3H), 2,39 (br.s, 4H), 1,29 (br.s, 1H), 0,60 – 0,55 (m, 4H).
  • BEISPIEL 15
  • 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-cyclopropylamino-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
  • Es wurde gemäß Beispiel 13 verfahren, mit dem Unterschied, dass an Stelle von 1,2,3-Triazol Cyclopropylamin eingesetzt wurde. Man erhielt 20,4 mg (38 %) 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-cyclopropylamino-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on als gelben Feststoff.
    Cl m/z 569 [M + 1]; 1H-NMR (CDCl3) δ = 7,64 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 – 7,33 (m, 4H), 7,28 – 7,15 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,90 – 1,89 (m, 1H), 1,27 – 1,23 (m, 1H), 0,58 – 0,52 (m, 4H), 0,31 – 0,14 (m, 4H).

Claims (36)

  1. Verbindung der Formel 1
    Figure 00410001
    oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate, worin die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolin-2-on-Rings eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung sein kann; R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl und -(CR13R14)t(C3-C10-Cycloalkyl), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und die Cycloalkylgruppe an eine C6-C10-Arylgruppe, einen gesättigten C5-C8-Ring oder eine vier- bis zehngliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert sein kann; und wobei die vorstehenden R1-Gruppen mit Ausnahme von Wasserstoff, aber einschließlich der genannten, gegebenenfalls vorhandenen ankondensierten Ringe, gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-C10-Alkylgruppen substituiert sind; R2 für Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl steht; R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, -OR12, -C(O)R12 und -CH=NOR12; R6 und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten; R8 für Wasserstoff, -OR12 oder -NR12R13 steht; R9 für -(CR13R14)t(Imidazolyl) steht, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und die Imidazolylgruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C10-Alkylgruppen substituiert ist; R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen; R12 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und -(CR13R14)t(C6-C10-Aryl), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und die Arylgruppe gegebenenfalls an eine C6-C10-Arylgruppe, einen gesättigten C5-C8-Ring oder einen 4- bis 10-gliedrigen Heterocyclus ankondensiert ist; wobei die R12-Gruppen mit Ausnahme von Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert sind durch 1 – 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C1-C6-Alkoxy; R13 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, wobei, wenn R13 und R14 die Gruppe (CR13R14)t bilden, jedes für jede Wiederholung von t, für t größer als 1 unabhängig definiert ist; und R15 ausgewählt ist aus den für R12 angegebenen Substituenten, mit der Ausnahme, dass R15 nicht Wasserstoff bedeutet; mit der Maßgabe, dass, wenn R1 nicht für -(CR13R14)t(C3-C10-Cycloalkyl) steht, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls wie in der Definition von R1 angegeben substituiert ist, mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 für -CH=NOR12 steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 für -CH=NOR12 steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyclopropylmethyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R8 für -OR12 oder -NR12R13 steht, wobei R12 und R13 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Cyclopropylmethyl steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R2 für Wasserstoff steht und R8 für -OR12 oder -NR12R13 steht, wobei R12 und R13 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen aufweisen.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyclopropylmethyl steht, R2 für Wasserstoff steht, R9 eine gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl substituierte Imidazolylgruppe darstellt und R4, R5, R10 und R11 unabhängig aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 3-{6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd-O-methyloxim; 3-{6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl}-benzaldehyd-O-ethyloxim; 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on; und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten der vorstehenden Verbindungen.
  8. Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate zur Verwendung als Arzneimittel.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, für den die Inhibierung der Farnesylproteintransferase indiziert ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Zustand in abnormalem Zellwachstum besteht.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei das abnormale Zellwachstum Krebs darstellt.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Krebs ausgewählt ist aus Lungenkrebs, Knochenkrebs, Krebs der Bauchspeicheldrüse, Hautkrebs, Krebs des Kopfes oder Halses, Hautmelanom oder intraokulärem Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Enddarmkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Gebärmutterhalskarzinom, Vaginalkarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin's Disease, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Epithelkörperchenkrebs, Nebennierenkrebs, Sarkom der Weich teilgewebe, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronischer oder akuter Leukämie, lymphozytärem Lymphom, Blasenkrebs, Nieren- oder oder Harnleiterkrebs, Nierenzellenkarzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralen Nervensystems (ZNS), Lymphom des primären ZNS, Tumoren des Rückenmarks, Glioma des Stammhirns und Hypophysenadenom, oder eine Kombination von zwei oder mehreren der genannten Krebsarten darstellt.
  13. Verwendung nach Anspruch 10, wobei das abnormale Zellwachstum eine gutartige proliferative Krankheit darstellt.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die gutartige proliferative Krankheit Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie oder Restenose darstellt.
  15. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Zustand eine durch Farnesylproteintransferase begünstigte Infektion darstellt.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Infektion den Hepatitus delta-Virus oder Malaria darstellt.
  17. Pharmazeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  18. Komposition nach Anspruch 17 zur Behandlung eines Zustands, für den die Inhibierung der Farnesylproteintransferase indiziert ist.
  19. Komposition nach Anspruch 18, wobei der Zustand in abnormalem Zellwachstum besteht.
  20. Komposition nach Anspruch 19, wobei das abnormale Zellwachstum Krebs darstellt.
  21. Komposition nach Anspruch 20, wobei der Krebs ausgewählt ist aus Lungenkrebs, Knochenkrebs, Krebs der Bauchspeicheldrüse, Hautkrebs, Krebs des Kopfes oder Halses, Hautmelanom oder intraokulärem Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Enddarmkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Gebärmutterhalskarzinom, Vaginalkarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin's Disease, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Epithelkörperchenkrebs, Nebennierenkrebs, Sarkom der Weichteilgewebe, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronischer oder akuter Leukämie, lymphozytärem Lymphom, Blasenkrebs, Nieren- oder oder Harnleiterkrebs, Nierenzellenkarzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralen Nervensystems (ZNS), Lymphom des primären ZNS, Tumoren des Rückenmarks, Glioma des Stammhirns und Hypophysenadenom, oder eine Kombination von zwei oder mehreren der genannten Krebsarten darstellt.
  22. Komposition nach Anspruch 19, wobei das abnormale Zellwachstum eine gutartige proliferative Krankheit darstellt.
  23. Komposition nach Anspruch 22, wobei die gutartige proliferative Krankheit Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie oder Restenose darstellt.
  24. Komposition nach Anspruch 18, wobei der Zustand eine durch Farnesylproteintransferase begünstigte Infektion darstellt.
  25. Komposition nach Anspruch 24, wobei die Infektion den Hepatitus delta-Virus oder Malaria darstellt.
  26. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels in Kombination mit einem Anti-Tumor-Wirkstoff aus der Gruppe, enthaltend Inhibitoren der Mitose, Alkylierungsmittel, anti-metabolische Wirkstoffe, interkaläre Antibiotika, Wachstumsfaktor-Inhibitoren, Zellzyklus-Inhibitoren, Enzyme, Topoisomerase-Inhibitoren, Biomodulatoren, Anti-Hormone und Anti-Androgene, zur Behandlung von abnormalem Zellwachstum.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei das abnormale Zellwachstum Krebs darstellt.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei der Krebs ausgewählt ist aus Lungenkrebs, Knochenkrebs, Krebs der Bauchspeicheldrüse, Hautkrebs, Krebs des Kopfes oder Halses, Hautmelanom oder intraokulärem Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Enddarmkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Gebärmutterhalskarzinom, Vaginalkarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin's Disease, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Epithelkörperchenkrebs, Nebennierenkrebs, Sarkom der Weichteilgewebe, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronischer oder akuter Leukämie, lymphozytärem Lymphom, Blasenkrebs, Nieren- oder oder Harnleiterkrebs, Nierenzellenkarzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralen Nervensystems (ZNS), Lymphom des primären ZNS, Tumoren des Rückenmarks, Glioma des Stammhirns und Hypophysenadenom, oder eine Kombination von zwei oder mehreren der genannten Krebsarten darstellt.
  29. Verwendung nach Anspruch 26, wobei das abnormale Zellwachstum eine gutartige proliferative Krankheit darstellt.
  30. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die gutartige proliferative Krankheit Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie oder Restenose darstellt.
  31. Pharmazeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate, einen Anti-Tumor-Wirkstoff aus der Gruppe, enthaltend Inhibitoren der Mitose, Alkylierungsmittel, anti-metabolische Wirkstoffe, interkaläre Antibiotika, Wachstumsfaktor-Inhibitoren, Zellzyklus-Inhibitoren, Enzyme, Topoisomerase-Inhibitoren, Biomodulatoren, Anti-Hormone und Anti-Androgene, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  32. Komposition nach Anspruch 31, zur Behandlung von abnormalem Zellwachstum.
  33. Komposition nach Anspruch 32, wobei das abnormale Zellwachstum Krebs darstellt.
  34. Komposition nach Anspruch 33, wobei der Krebs ausgewählt ist aus Lungenkrebs, Knochenkrebs, Krebs der Bauchspeicheldrüse, Hautkrebs, Krebs des Kopfes oder Halses, Hautmelanom oder intraokulärem Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Enddarmkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Gebärmutterhalskarzinom, Vaginalkarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin's Disease, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Epithelkörperchenkrebs, Nebennierenkrebs, Sarkom der Weichteilgewebe, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronischer oder akuter Leukämie, lymphozytärem Lymphom, Blasenkrebs, Nieren- oder oder Harnleiterkrebs, Nierenzellenkarzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralen Nervensystems (ZNS), Lymphom des primären ZNS, Tumoren des Rückenmarks, Glioma des Stammhirns und Hypophysenadenom, oder eine Kombination von zwei oder mehreren der genannten Krebsarten darstellt.
  35. Komposition nach Anspruch 32, wobei das abnormale Zellwachstum eine gutartige proliferative Krankheit darstellt.
  36. Komposition nach Anspruch 35, wobei die gutartige proliferative Krankheit Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie oder Restenose darstellt.
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