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Hintergrund
der Erfindung
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Seit
der erfolgreichen Entwicklung des kristallinen thermoplastischen
Polyglycolids (PG) und des 10/90 Poly-l-lactid-co-glycolids (PLG)
als resorbierbare Nahtmaterialien wurden viele erfolgreiche Ansätze unternommen,
um eine Reihe neuer resorbierbarer, kristalliner Homopolymere sowie
segmentierter Copolymere und Blockcopolymere durch Ringöffnungs-
oder Kondensationspolymerisation herzustellen, die in einer Vielfalt von
biomedizinischen und pharmazeutischen Anwendungen einsetzbar sind.
Inzwischen werden einige Monomere als notwendige Vorstufen für die Herstellung
von vollständig
resorbierbaren Polyestern durch Ringöffnungspolymerisation betrachtet.
Diese Monomere sind Glycolid, Lactid und p-Dioxanon. Bei den resorbierbaren
Polymeren vom Kondensationstyp wurden nur bestimmte Polyanhydride
und Polyalkylenoxalate als kristalline thermoplastische Materialien
anerkannt. Größte Bedeutung
haben für
die Copolymere dieser Erfindung kristalline resorbierbare thermoplastiche
Copolymere, die durch Endverkappung von resorbierbaren, sogenannten „weichen" Blöcken oder
Segmenten von niedrigem Tg (Glasübergangstemperatur)
mit kristallisierbaren Ketten von relativ hohem Tg, die üblicherweise
als „harte" Blöcke oder
Segmente bezeichnet werden, ausgebildet sind. Siehe beispielsweise
US-Patente Nr. 5,554,170; 5,431,679; 5,403,347; 5,236,444; 5,133,739 und
4,429,080. EP-A-0618250 offenbart einen Herstellungsprozess für abbaubare
Copolyester auf Basis von Milchsäure.
Die Ausdrücke
Segment und Block werden verwendet, um relativ kurze bzw. lange
Strukturen aus Struktureinheiten in der Polymerkette zu bezeichnen.
Beim Konstruieren von weichen Segmenten oder Blöcken wurden im Stand der Technik
polare cyclische Monomere als Vorstufen verwendet, um diese Molekülgruppen
in im Wesentlichen amorpher, hochflexibler Form durch Ringöffnungspolymerisation
herzustellen. Die meisten Segmente oder Blöcke aus dem Stand der Technik
sind jedoch so ausgebildet, dass sie geringe Mengen an hydrolytisch
labilen Esterverbindungen enthalten, die aus Glycolid oder p-Dioxanon
abgeleitet sind, um eine zeitgerechte Resorption des gesamten Block/Segmentcopolymers
zu erreichen. Und in handelsüblichen Produkten
mit der hart-weich Segment/Blockmolekülarchitektur wurden die Hartkomponenten
der Copolymere primär
oder vollständig
aus Glycolidketten ausgebildet. Leider führen die labilen Verknüpfungen
in den weichen Segmenten oder Blöcken
nicht nur zu einer Erleichterung ihrer Resorption, sondern auch
zu einer vorzeitigen oder verfrühten
und plötzlichen
Reduzierung des Molekulargewichts der Last tragenden langen Ketten und
daher zu einer verfrühten
Reduzierung der Bruchfestigkeit und damit verbundener physikalisch-mechanischer
Eigenschaften von Implantaten, die auf diesen Copolymeren beruhen.
Dies führte
zum Anreiz, die neuen, linearen, semikristallinen Block/Segmentcopolymere
zu entwickeln, die Gegenstand dieser Erfindung sind, worin die weichen
Blöcke
oder Segmente so ausgelegt sind, dass sie weniger polare Kettensequenzen
umfassen, die durch schrittweise Polymerisation von acyclischen
Vorstufen gebildet sind, aus denen keine resorbierbaren Homopolymere
erwartet werden, um die hydrolytische Instabilität des gesamten Block/Segmentsystems mit
den traditionelleren Hartkomponenten zu minimieren. Dementsprechend
handelt ein Aspekt dieser Erfindung von Block/Segmentcopolymeren,
deren Weichsegment durch schrittweise Polymerisation eines Alkandiols
und Diesters gebildet sind, die nicht als übliche Vorstufen für resorbierbare
Homopolymere bekannt sind, und das/der weiche Segment/Block wird
ferner durch Endverkappung des zuvor genannten schrittweise polymerisierten
Alkylendicarboxylatprepolymers mit einem cyclischen Ester und/oder
Carbonat gebildet, das sich von denen unterscheidet, die dafür bekannt
sind, dass sie labile Esterverbindungen ausbilden wie Glycolid und β-Dioxan.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist auf ein kristallines, resorbierbares Block/Segmentcopolymer
gerichtet umfassend das Reaktionsprodukt aus (a) einem linearen
Prepolymer umfassend ein Polyalkylendicarboxylat von einer oder
mehreren Säure(n)
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Bernsteinsäure, Glutarsäure, Sebacinsäure und
Adipinsäure;
und (b) einem Monomer ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Glycolid, l-Lactid und Mischungen davon;
worin das lineare Prepolymer mit mindestens einem Monomer ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus cyclischem Carbonat, ε-Caprolacton und 1,5-Dioxapan-2-on
endverkappt ist. Bevorzugt ist das Polyalkylendicarboxylat ein Polytrimethylendicarboxylat
einer oder mehrerer dieser Säuren.
Bevorzugt erfolgt die Endverkappung vor einer Reaktion mit Glycolid,
Lactid oder Mischungen davon. Besonders bevorzugt wird das Prepolymer
zunächst
mit Trimethylencarbonat, ε-Caprolacton
oder einer Mischung der beiden endverkappt. Das Prepolymer umfasst
von ungefähr
20 Gew.-% bis ungefähr
80 Gew.-% des gesamten Copolymers und bevorzugt von ungefähr 30 Gew.-%
bis ungefähr
70 Gew.-%.
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Es
ist bevorzugt, dass das Prepolymer amorph ist oder dass das Prepolymer
eine Schmelztemperatur von oder unter 50°C aufweist, besonders bevorzugt
von oder unter 37°C.
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Die
Copolymere der vorliegenden Erfindung können bei der Herstellung einer
Vielzahl von bioresorbierbaren medizinischen Produkte verwendet
werden. Gewisse Typen der vorliegenden Copolymere sind spezielle
zur Ausbildung von Monofilamentnahtmaterial geeignet.
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Ausführliche
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
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Die
vorliegende Erfindung ist gerichtet auf den Aufbau von Segment/Blockcopolymerketten,
um resorbierbare Materialien für
die Herstellung von biomedizinischen Artikeln mit kontrollierten
Resorptions- und
Festigkeitsretentionsprofilen zur Verfügung zu stellen. Die Copolymere
der vorliegenden Erfindung weisen eine amorphe Phase oder eine Phase
mit niedriger Schmelztemperatur auf, die primär auf weichen Segmenten oder
Blöcken
beruht, deren Ketten im Wesentlichen keine deutlich hydrolytisch
labilen Esterverbindungen aufweisen und daher eine insgesamt minimierte
hydrolytische Instabilität
ergeben.
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Die
vorliegenden Copolymere sind als Blöcke oder Segmente definiert,
weil sie vom Typ mit Blöcken oder
Segmenten aus „harte" Phasen bildenden
Monomeren und einem oder mehreren Blöcken oder Segmenten aus „weiche" Phasen bildenden
Monomeren ausgebildet sind. Im allgemeinen verleihen die Hartphasenblöcke oder
-segmente dem gesamten Copolymer mechanische Festigkeit und die
Weichphasenblöcke
oder -segmente machen das Copolymer nachgiebig. Der Ausdruck „Blockcopolymer" bezieht sich typischerweise auf
ein Copolymer mit zwei oder mehr Blöcken oder lange Strukturen
mit wiederholten Struktureinheiten wie der allgemeinen Form A-B,
A-B-A oder (A-B)n. Ein „segmentiertes Copolymer" wird typischerweise
als eines mit zahlreichen relativ kurzen Strukturen wie -a-b-a-b
... oder -a-b-c-a-b ... betrachtet, wo das a, b und c kürzer sind
als das A und B der Blockcopolymere. Die vorliegenden Copolymere
werden hier als „Block/Segmentcopolymere" bezeichnet, weil
sie eine begrenzte Anzahl von langen Blöcken oder mehrere kurze Segmente
pro Kette enthalten können.
Diese Ausdrücke
sind zur Unterscheidung der vorliegenden Copolymere von statistischen
Copolymeren gedacht.
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Die
Copolymere der vorliegenden Erfindung werden gebildet durch Copolymerisation
eines Prepolymers, das letztlich die weichen Blöcke oder Segmente bildet, mit
einem oder mehreren Monomeren, die letztlich die harten Blöcke oder
Segmente bilden. Das Prepolymer der vorliegenden Erfindung ist mindestens
ein Polyalkylendicarboxylat, bevorzugt ein Polytrimethylendicarboxylat
von Glutar-, Adipin-, Sebacin- und/oder Bernsteinsäure. Besonders
bevorzugt ist das Polytrimethylendicarboxylat mit mindestens einem
oder mehreren Monomeren der Gruppe von cyclischem Carbonat, ε-Caprolacton
und 1,5-Dioxapan-2-on endverkappt. Das bevorzugte cyclische Carbonat
ist Trimethylencarbonat. Auf diese Weise ist in einer bevorzugten
Ausführungsform
ein Polytrimethylendicarboxylat der Bernsteinsäure mit Trimethylencarbonat
endverkappt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist ein Polytrimethylendicarboxylat
der Bernsteinsäure
mit einer Mischung von Trimethylencarbonat und ε-Caprolacton endverkappt.
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Allgemein
dürfen
die weichen Blöcke
oder Segmente nicht zur Kristallisation zwischen 25–50°C fähig sein
und ein hohes Maß an
Kettenmobilität
um die Raumtemperatur zeigen. Das heißt, bevorzugt ist das Prepolymer,
das letztlich den weichen Block bildet, entweder amorph oder es
weist eine Schmelztemperatur von 50° oder weniger auf. Besonders
bevorzugt ist es entweder amorph oder es weist eine Schmelztemperatur
von 37°C
oder weniger auf. Gegebenenfalls ist das Prepolymer eine Flüssigkeit.
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An
die weichen Blöcke
oder Segmente sind ein oder mehr Blöcke oder Segmente angeknüpft, die
zur Kristallisation unter herrschenden Prozessbedingungen in der
Lage sind, um die kristalline oder harte Komponente des endgültigen Copolymersystems
zu bilden. Bevorzugt sind Hartkomponenten primär aus Struktureinheiten aufgebaut,
die aus Glycolid, Lactid oder Mischungen davon gebildet sind. Gegebenenfalls
sind kleinere Costruktureinheiten (oder Sequenzen) in den Hartsegmenten
aus Trimethylencarbonat oder ε-Caprolacton
gebildet.
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In
Abhängigkeit
von der beabsichtigten Anwendung dieser Copolymere, können die
harten und weichen Blöcke
oder Segmente jeweils ungefähr
20 Gew.-% bis ungefähr
80 Gew.-% des gesamten Systems umfassen. Besonders bevorzugt können die
weichen Komponenten von ungefähr
30 Gew.-% bis ungefähr
70 Gew.-% umfassen und die harten Komponenten können ungefähr 30 Gew.-% bis ungefähr 70 Gew.-%
umfassen.
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Allgemein
können
die Copolymere der vorliegenden Erfindung wie folgt hergestellt
werden, obwohl, wie oben angemerkt, andere Monomere auch im Rahmen
der vorliegenden Erfindung liegen. Das Prepolymer wird durch eine
vorausgehende Polymerisation von 1,3-Propandiol mit, beispielsweise,
Diethylsuccinat in Gegenwart eines metallorganischen Katalysators
wie Zinnoctoat und Dibutylzinnoxid unter Standardpolykondensationsbedingungen
gebildet, die einstufige Kondensation bei 120–220°C unter Atmosphärendruck
bei Temperaturen im Bereich zwischen 220–250°C beinhaltet. Das erhaltene
Polykondensat wird dann bevorzugt mit einer gleichen Gewichtsmenge
an Trimethylencarbonat und ε-Caprolacton unter
ringöffnender
Polymerisation endverkappt, um das Prepolymer zu erhalten. Das Prepolymer
wird dann weiter mit Glycolid, einer 95/5-Mischung von Glycolid
und l-Lactid oder einer 5/95-Mischung von Glycolid und l-Lactid
verkappt, um das endgültige
kristalline Copolymer der vorliegenden Erfindung herzustellen.
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Spurenmengen
des nicht umgesetzten Monomers werden durch Extraktion oder Destillation
unter reduziertem Druck bei einer geeigneten Temperatur aus dem
Prepolymer entfernt. Die Zusammensetzung des Polymers wird durch
NMR und IR bestimmt. Das Molekulargewicht des Polymers und seine
Reinheit werden durch die inhärente
Viskosität
bzw. Gelpermeationschromatographie (GPC) bestimmt. Thermische Um wandlungen
werden durch Differentialscanningkalorimetrie (DSC) bestimmt. Die
Schmelzrheologie des Polymers wird unter Verwendung der Kapillarrheometrie
ermittelt.
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Bei
den unten angegebenen Beispielen wurde das gemahlene Polymer zunächst getrocknet,
um Feuchtigkeitsspuren und nicht umgesetztes Monomer unter reduziertem
Druck bei Temperaturen im Bereich zwischen 40°C und 110°C zu entfernen. In Abhängigkeit
von der Schmelztemperatur (Tm) des Hartsegments (Blocks) des Polymers
kann ein Schmelzspinnen (unter Verwendung eines Einschneckenextruders)
bei Temperaturen im Bereich zwischen 140–250°C ereicht werden. Das Extrudat
wird an der Spinndüse
gereckt, um den gewünschten
Durchmesser zu erhalten und wird durch ein Abschreckbad geführt (kalte
Luft, Stickstoff oder Eiswasser). Das Extrudat kann getrocknet werden
und in einem einzigen oder einem 2-stufigen Prozess verzogen werden,
um ein Verstreckungsverhältnis
von 4 bis 8 × zu
erhalten. Es kann einen Tempern der Fasern mit oder ohne Zug vor
und/oder nach dem Verstrecken vorgenommen werden, um ein erforderliches
Maß an
Kristallinität
und Zugeigenschaften zu entwickeln.
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Bei
gemäß der unten
angegebenen Beispiele hergestellten Fasern beinhalten Bestimmungen
(1) Bestimmung von Zugeigenschaften der Faserzugfestigkeit, Knotenfestigkeit,
Dehnung und Modul (typischerweise können diese zwischen 50 und
110 Kpsi, 40 und 65 Kpsi, 20 und 80 Prozent bzw. 100 bis 600 Kpsi
liegen), (2) Erhalt der Bruchfestigkeit in vitro bei Inkubation
in einem Phosphatpuffer bei 37°C
oder 50°C über eine
Dauer von 3 bis 56 Tagen, wobei die Bruchfestigkeit periodisch unter
Verwendung eines Universalzugprüfgeräts bestimmt
wird, (3) Erhalt der Bruchfestigkeit in vivo am Rattenmodell, wo
das Nahtmaterial subkutan über
1 bis 10 Wochen implantiert ist und einzelne Stücke periodisch explantiert
werden, um den Prozentsatz der erhaltenen Bruchfestigkeit unter
Verwendung eines Universalzugprüfgeräts bestimmt
wird, wobei typischerweise der prozentuale Bruchfestigkeitserhalt
(in Abhängigkeit
von der Nahtmaterialzusammensetzung) zwischen 30–90, 20–80, 0–70, 0–50, 0–40 und 0–20 über Zeiträume von 1, 2, 3, 6, 8 bzw.
10 Wochen liegen kann.
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Um
das Resorptionsprofil in vitro zu bestimmen, werden die Nahtmaterialien
in einem Phosphatpuffer bei 37, 50 und 80°C über 2 bis 60 Tage inkubiert
und der Massenverlust an einzelnen Probestücken periodisch bestimmt. Zur
Bestimmung des Resorptionsprofils und der Gewebereaktion in vivo
werden Segmente des Nahtmaterials im Gluteusmuskel der Ratte (oder
einem ähnlich
großen
Muskel) implantiert. Der Muskel wurden dann aus einer getöteten Ratte
nach unterschiedlichen Zeiträumen
entnommen, seziert und angefärbt,
um (unter Verwendung von histopathologischen Standardtechniken)
die Gewebereaktion zu bestimmen und die Resorption wurde als prozentuale
Veränderung
der Querschnittsfläche
gemessen. Bei vielen der gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellten Nahtmaterialien wurde eine Resorption innerhalb
eines Zeitraums von sechs Wochen bis 30 Monaten gefunden.
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Speziell
ist ein bedeutender Aspekt der vorliegenden Erfindung die Produktion
von nachgiebigem, resorbierbarem Monofilamentnahtmaterial, das kontrollierbar
einen beträchtlichen
Teil seiner ursprünglichen Bruchfestigkeit
in vivo über
einen Zeitraum von 1 bis 10 Wochen erhalten kann und in 26 Wochen
bis 30 Monaten resorbiert wird, was primär von der Zusammensetzung und
dem Gewichtsanteil der Weich- und Hartsegmente abhängt. In
einem anderen Aspekt ist diese Erfindung auf die Verwendung der
in dieser Erfindung beschriebenen Polymere für die Herstellung von extrudierten
oder geformten Filmen zur Verwendung als Barrieresysteme zur Vermeidung
von postoperativer Adhäsion
oder als nachgiebige Abdeckungen, Abdichtungen oder Barrieren für Verbrennungen
und Geschwüre
sowie andere betroffene/geschädigte
Gewebe. In einem anderen Aspekt ist diese Erfindung auf die Verwendung
von Polymeren zur Herstellung von Nonwovens und insbesondere durch
Schmelzblasen (Melt-blown) hergestellten textilen Flächengebilden
zur Verwendung bei der Gewebewiederherstellung, -regeneration und/oder
Gewebetechnik (Tissue Engineering) gerichtet. In einem anderen Aspekt
ist diese Erfindung auf extrudierte Bänder zur Verwendung beim Zurückhalten
von Gewebe oder Organen bei chirurgischen Eingriffen gerichtet.
In einem anderen Aspekt ist diese Erfindung auf die Verwendung der
hier beschriebenen Polymere zur Herstellung von extrudierten Kathetern
zur Verwendung als vorübergehende
Leitungen und mikrozellulären
Schaum mit kontinuierlichen Porenstrukturen zur Verwendung in der
Gewebetechnik und in der Führung
des Wachstums von Nervenenden gerichtet. Ein anderer Aspekt dieser Erfindung
ist auf die Verwendung der Polymere zur Herstellung von Spritzgussartikeln
zur Verwendung als Barrieren oder Verschlüsse bei der Unterstützung der
Funktion gewisser biomedizinischer Produkte gerichtet, die in harten
und weichen Geweben verwendet werden und die bei der Wiederherstellung,
Augmentation, Substitution von Knochen oder beim Umleiten/Unterstützen der
Funktionen verschiedener Arten von Gewebe darunter Knochen, Knorpel
und Lunge sowie Gefäßgewebe
und Teilen der gastrointestinalen und urinogenitalen Systeme eingesetzt
werden können.
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Es
ist vorgesehen, dass es wünschenswert
sein kann, gewisse Arten der verschiedenen biomedizinischen Produkte
aus den Copolymeren dieser Erfindung einzufärben, um die Sichtbarkeit im
Operationsfeld zu erhöhen.
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Die
Block- oder Segmentpolymere dieser Erfindung können unter Verwendung irgendeiner
bekannten Technik in chirurgische Gegenstände ausgebildet werden, wie
beispielsweise Extrusion, Spritzgießen, Schmelzblasen, Spinnen
und/oder Gießen
aus der Lösung.
Die Copolymere können
allein oder in Mischung mit anderen resorbierbaren Zusammensetzungen
oder in Kombination mit nicht resorbierbaren Zu sammensetzungen verwendet
werden. Das Copolymer kann auch mit anderen resorbierbaren oder
nicht resorbierbaren Copolymeren gemeinsam extrudiert werden, um
Bikomponentenfasern oder -filme auszubilden. Es kann eine breite
Vielfalt von chirurgischen Artikeln oder Komponenten davon aus den
Copolymeren dieser Erfindung gefertigt werden. Dies umfassen, ohne
darauf beschränkt
zu sein, Clips und andere Befestigungsmittel, Klammern, Nahtmaterial,
Stifte, Schrauben, prothetische Produkte, Knochen- und Gefäßverschlüsse, Wundauflagen,
Nahttupfer, Gerüste
für Gewebekleber,
Wundabedckungen, Gerüste
für die
Gewebetechnik, Produkte für die
Pharmakotherapie, Anastomoseringe und andere implantierbare Produkte,
die fest, hohl oder Mizellenkonstruktionen sein können. Aus
den Copolymeren dieser Erfindung hergestellte Fasern können verwirkt
oder verwoben werden, mit oder ohne andere Fasern, die entweder
resorbierbar oder nicht resorbierbar sein können, um Netze oder Flächengebilde
auszubilden. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können als
resorbierbare Beschichtung für
chirurgische Produkte verwendet werden, darunter Nahtmaterial und
Stents. Bevorzugt werden die Copolymere jedoch zu Fasern versponnen,
die als Nahtmaterial, entweder als Monofilament oder Multifilamente
verwendet werden können.
Das Nahtmaterial der vorliegenden Erfindung kann an eine chirurgische
Nadel angebracht sein.
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Es
liegt ferner im Rahmen dieser Erfindung, eine oder mehrere medizinisch-chirurgisch
nutzbare Substanzen in die Copolymere und Produkte einzubringen,
die Gegenstand dieser Erfindung sind, z. B. solche, die den Heilungsprozess
beschleunigen oder vorteilhaft modifizieren, wenn Artikel an einer
chirurgischen Reparaturstelle angewendet werden. So kann Nahtmaterial
zum Beispiel therapeutische, antimikrobielle oder Wachstum regulierende
Stoffe tragen, die kontrollierbar an der Reparaturstelle freigegeben
werden können.
Copolymere dieser Erfindung können
auch als ganzes Produkt oder Teil eines Produkts zum Aufnehmen von
radioaktiven Materialien verwendet werden, die in onkologischen
Verfahrensweisen zugeordnet sind.
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Damit
die Fachleute die vorliegende Erfindung. besser praktisch ausführen können, werden
die folgenden Erläuterungen
der Herstellung typischer Copolymere und ihre Umwandlung in nutzbare
Artikel und anschließende
Charakterisierung/Prüfung
und Bewertung angegeben.
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Beispiel 1
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Diethylsuccinat
(2,3 Mol) wurde mit 1,3-Propandiol (4,6 Mol) in Gegenwart von Dibutylzinnoxid
bei einem Verhältnis
von Monomer zu Katalysator von 25000 zu 1 umgesetzt. Der Ansatz
wurde in einem trockenen Reaktionskolben unter Argon bei 220°C 5,5 h lang
erhitzt und dann bei 0,1 mmHg über
30 h weiter umgesetzt, während
dieser Zeit wurde die Temperatur von Raumtemperatur auf 200°C erhöht. Das
erhaltene Polysuccinat hatte ein Mw von
11993, ein Mn von 7396 und eine Polydispersität von 1,62
gemessen durch GPC.
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Beispiel 2
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Diethylsuccinat
(2,3 Mol) wurde mit 1,3-Propandiol (4,6 Mol) in Gegenwart von Dibutylzinnoxid
bei einem Verhältnis
von Monomer zu Katalysator von 25000 zu 1 umgesetzt. Der Ansatz
wurde in einem trockenen Reaktionskolben unter Argon bei 220°C 5,5 h lang
erhitzt und dann bei 0,1 mmHg über
36,5 h weiter umgesetzt, während
dieser Zeit wurde die Temperatur von Raumtemperatur auf 200°C erhöht. Das
erhaltene Polysuccinat hatte ein Mw von
8033, ein Mn von 4813 und eine Polydispersität von 1,67
gemessen durch GPC.
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Beispiel 3
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Das
Polytrimethylensuccinat von Beispiel 1 wurde mit Trimethylencarbonatmonomer
(TMC) bei einem Gewichtsverhältnis
von 1 zu 4 umgesetzt. Der Ansatz wurde in einem trockenen Kolben
unter Argon bei 150°C 3
h lang umgesetzt und dann 3 h lang bei 180°C, während mit 34 Upm gerührt wurde.
Dieses Prepolymer hatte ein Mw von 55174,
ein Mn von 29031 und eine Polydispersität von 1,90
gemessen durch GPC. Das Polysuccinat/TMC-Prepolymer wurde mit Glycolid
bei einem Gewichtsverhältnis
von 35 zu 65 umgesetzt. Der Ansatz wurde bei 50°C und 0,1 mmHg über 30 min
getrocknet und dann bei 230°C
unter Argon 1,5 h lang umgesetzt. Die inhärente Viskosität des erhaltenen
Polymers gemessen als Lösung
in Hexafluorisopropanol betrug 0,98 und die durch Differentialscanningkalorimetrie
gemessene Schmelztemperatur betrug 213,8°C.
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Beispiel 4
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Das
Polytrimethylensuccinat von Beispiel 2 wurde mit Trimethylencarbonatmonomer
(TMC) bei einem Gewichtsverhältnis
von 1 zu 4 umgesetzt. Der Ansatz wurde in einem trockenen Kolben
unter Argon bei 150°C 3
h lang umgesetzt und dann 3 h lang bei 180°C, während mit 36 Upm gerührt wurde.
Dieses Prepolymer hatte ein Mw von 36791,
ein Mn von 25240 und eine Polydispersität von 1,46
gemessen durch GPC. Das Polysuccinat/TMC-Prepolymer wurde mit Glycolid
bei einem Gewichtsverhältnis
von 35 zu 65 umgesetzt; dem Ansatz wurden 0,1 Gew.-% D&C Violet #2 zugesetzt.
Der Ansatz wurde bei 37°C
und 0,1 mmHg 80 min lang getrocknet, und dann 30 min bei 50°C und 0,1
mmHg Sobald er trocken war, wurde der Ansatz bei 230°C unter Argon 1,5
h lang umgesetzt. Die inhärente
Viskosität
des erhaltenen Polymers gemessen als Lösung in Hexafluorisopropanol
betrug 0,96 und die durch Differentialscanningkalorimetrie gemessene
Schmelztemperatur betrug 217,3°C.
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Beispiel 5
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Das
Polytrimethylensuccinat von Beispiel 1 wurde mit Trimethylencarbonatmonomer
(TMC) bei einem Gewichtsverhältnis
von 1 zu 1 umgesetzt. Der Ansatz wurde in einem trockenen Kolben
unter Argon bei 150°C 3
h lang umgesetzt und dann 3 h lang bei 180°C, während mit 34 Upm gerührt wurde.
Dieses Prepolymer hatte ein Mw von 23653,
ein Mn von 12633 und eine Polydispersität von 1,87
gemessen durch GPC. Das Polysuccinat/TMC-Prepolymer wurde mit Glycolid
bei einem Gewichtsverhältnis
von 35 zu 65 umgesetzt. Der Ansatz wurde bei 50°C und 0,1 mmHg über 30 min
getrocknet und dann bei 230°C
unter Argon 1,5 h lang umgesetzt. Die inhärente Viskosität des erhaltenen
Polymers gemessen als Lösung
in Hexafluorisopropanol betrug 0,68 und die durch Differentialscanningkalorimetrie
gemessene Schmelztemperatur- betrug 216,6°C.
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Beispiel 6
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Extrusion von Copolymeren
der Beispiele 3, 4 und 5
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Diese
Polymere wurden unter Verwendung eines Randcastle Mikrotruders extrudiert.
Die Bedingungen für
die Extrusion sind unten in Tabelle 1 angegeben. Entsprechende Extrudateigenschaften
sind in Tabelle II gezeigt. Die inhärente Viskosität wurde
als Lösung
in Hexafluorisopropanol gemessen; Schmelztemperatur und Wärmefluss
wurden unter Verwendung der Differentialscanningkalorimetrie gemessen.
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Tabelle
I Extrusionsbedingungen
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Tabelle
II Extrudateigenschaften
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Beispiel 7
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Extrusion des Polymers
von Beispiel 4
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Das
Verspinnen wurden unter Verwendung eines Extruders von Hills Research
and Development in Melbourne, Florida vorgenommen. Der Extruder
wurde mit einer Zenith-Pumpe mit 1168 ccm/Umdr. und einer Monofilamentdüse ausgerüstet. Ein
Abschreckbad wurde drei Zoll unter der Düse positioniert. Die Extruderschneckenzonentemperatur
wurde auf 178°C,
215°C, 212°C und 206°C eingestellt
und die Schneckengeschwindigkeit wurde auf 40 Upm eingestellt; die
Düsenkopftemperatur wurde
auf 204°C
eingestellt. Die ersponnene Faser wurde auf eine Aufnahmespule aufgewickelt.
Die ersponnene Faser hatte einen Durchmesser von 15,2 mil und eine
Schmelztemperatur von 213,3°C.
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Beispiel 8
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Faserverstrecken
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Das
Verstrecken wurde in einer bis drei Stufen unter Verwendung erwärmter Glycerinbäder vorgenommen.
Die Verstreckbedingungen sind in Tabelle III angegeben.
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Tabelle
III Verstreckbedingungen
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Beispiel
9
Mechanische und thermische Eigenschaften der Fasern
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Beispiel 10
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Bewertung von Monofilamentnahtmaterial
in vitro
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Ausgewählte Monofilamente
wurden in Phosphatpuffer (pH = 7,4) bei 37°C bis zu sechs Wochen inkubiert.
Der Puffer wurde wie folgt hergestellt. Einbasiges Kaliumphosphat
(5,2 g) wurde in 190 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Zweibasiges
Kaliumphosphat (28,2 g) wurde in 810 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Die beiden
Lösungen
wurden mit 1000 ml destilliertem Wasser vermischt und der pH der
fertigen Lösung
wurde auf 7,4 eingestellt. Der Pufferlösung wurde Natriumazid auf
eine End konzentration von 0,05% zugesetzt. Die Monofilamente wurden
wöchentlich
unter Zug bei einer Rate von 25 mm/min getestet, um den Erhalt der
Faserbruchfestigkeit (BSR, breaking strength retention) zu verfolgen.
Ergebnisse der Untersuchung in vitro sind in Tabelle V angegeben.
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Tabelle
V Bruchfestigkeitserhalt in vitro
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Beispiel 11
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Bewertung von Monofilamentnahtmaterial
in vivo
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellte Monofilamente wurden in den Rücken von
Sprague Dawley Ratten implantiert, um den Bruchfestigkeitserhalt
der Faser nach einigen Wochen Verweilen in vivo zu bestimmen. Die
Ratten wurden zuvor mit Medikamenten behandelt, anästhesiert
und für
den chirurgischen Eingriff vorbereitet. Es wurden Schnitte 2 cm
seitlich der Rückenmittellinie
gesetzt und eine subkutane Tasche wurde durch stumpfe Austrennung
geschaffen. Zwei neun Zoll lange Monofilamentabschnitte wurden in
jede Tasche implantiert, so dass sich insgesamt vier Fasern pro
Ratte ergeben. Die Ratten wurden zu bestimmten Zeitpunkten in einer
mit Kohlenmonoxid gefüllten
Kammer euthanisiert, das Nahtmaterial aus ihrem Rücken entnommen
und mit dem erhaltenen Material Zugversuche durchgeführt. Ergebnisse
dieser Untersuchung sind in Tabelle VI dargestellt.
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Tabelle
VI Bruchfestigkeitserhalt in vivo
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Es
ist offensichtlich, dass im Lichte oder oben genannten Lehre andere
Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung möglich sind.
Es versteht sich daher, dass Veränderungen
in besonderen Ausführungsformen
der beschriebenen Erfindung vorgenommen werden können, die im ganzen vorgesehenen
Rahmen der Erfindung liegen, wie sie durch die Ansprüche definiert
ist.