DE69905054T2 - KRISTALLINE FORMEN VON EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH - Google Patents
KRISTALLINE FORMEN VON EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OHInfo
- Publication number
- DE69905054T2 DE69905054T2 DE69905054T DE69905054T DE69905054T2 DE 69905054 T2 DE69905054 T2 DE 69905054T2 DE 69905054 T DE69905054 T DE 69905054T DE 69905054 T DE69905054 T DE 69905054T DE 69905054 T2 DE69905054 T2 DE 69905054T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound according
- aze
- cgl
- eto2c
- pab
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 -C1-6 alkyl ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical class CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 77
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 45
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 40
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 40
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 24
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UNFAAXQGZJDPCX-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound NCC1=CC=C(C(\N)=N\O)C=C1 UNFAAXQGZJDPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011083 clear filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- OBOJZPLHHDGCCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-[2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]azetidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]amino]acetate Chemical compound C1CC(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C#N)N1C(=O)C(NCC(=O)OCC)C1CCCCC1 OBOJZPLHHDGCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KKQZWTDAJBOBSS-UHFFFAOYSA-N n'-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound NCNC(=N)C1=CC=CC=C1 KKQZWTDAJBOBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste Formen eines Arzneistoffs, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Bei der Formulierung von Arzeistoffzusammensetzungen ist es wichtig, daß der Arzneistoff in einer Form vorliegt, in der er bequem gehandhabt und verarbeitet werden kann. Dies ist nicht nur unter dem Gesichtspunkt der Bereitstellung eines wirtschaftlichen Herstellungsverfahrens, sondern auch unter dem Gesichtspunkt der nachfolgenden Herstellung pharmazeutischer Formulierungen (z. B. oralen Dosisformen wie Tabletten), die den Wirkstoff enthalten, von Bedeutung.
- Außerdem ist es bei der Herstellung von oralen Arzneistoffzusammensetzungen wichtig, daß nach Verabreichung an einen Patienten ein zuverlässiges, reproduzierbares und konstantes Plasmakonzentrationsprofil des Arzneistoffs geliefert wird. Besonders wichtig ist dies bei der Herstellung von Zusammensetzungen mit Antithrombotika.
- Sehr wichtige Faktoren sind auch die chemische Stabilität, die Stabilität in festem Zustand und die "Haltbarkeit" der Wirkstoffe. Der Arzneistoff und Zusammensetzungen, in denen er enthalten ist, sollten über beträchtliche Zeiträume effektiv gelagert werden können, ohne eine wesentliche Veränderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften der Wirkkomponenten (z. B. ihrer chemischen Zusammensetzung, Dichte, Hygroskopizität und Löslichkeit) zu zeigen.
- Des weiteren ist es auch wichtig, einen Arzneistoff in einer chemisch möglichst reinen Form bereitzustellen.
- Mit amorphen Substanzen können sich in dieser Hinsicht erhebliche Probleme ergeben. So sind derartige Substanzen beispielsweise in der Regel schwer zu handhaben und zu formulieren, sorgen für unzuverlässige Löslichkeit und erweisen sich häufig als instabil und chemisch unrein.
- Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, können die obigen Probleme gelöst werden, wenn ein Arzneistoff leicht in stabiler kristalliner Form erhältlich ist.
- Daher ist es bei der Herstellung von wirtschaftlichen und pharmazeutisch unbedenklichen Arzneistoffzusammensetzungen wichtig, nach Möglichkeit Arzneistoffe in einer in beträchtlichem Maße kristallinen und stabilen Form bereitzustellen.
- Es ist jedoch hervorzuheben, daß dieses Ziel nicht immer erreichbar ist. Vielmehr ist es in der Regel nicht möglich, aus der Molekularstruktur alleine vorherzusagen, welches Kristallisationsverhalten eine Verbindung, entweder als solche oder in Form eines Salzes, an den Tag legen wird. Dies kann nur empirisch bestimmt werden.
- In der internationalen Patentanmedlung WO 97/23499 wird eine Reihe von Verbindungen beschrieben, die sich als brauchbare Prodrugs von Thrombininhibitoren erwiesen haben, wobei die Thrombininhibitoren die allgemeine Formel:
- RaO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-H
- aufweisen, wobei Ra für H, Benzyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, Cgl für Cyclohexylglycin steht, Aze für S-Azetidin-2- carbonsäure steht und Pab-H für 4-Aminomethylamidinobenzol steht. Die aktiven Thrombininhibitoren selbst werden in der früheren internationalen Patentanmeldung WO 94/29336 beschrieben.
- In der WO 97/23499 wird auch die Verbindung:
- EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
- konkret beschrieben, wobei Pab-OH für 4-Aminomethylbenzolamidoxim steht. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung wird in Beispiel 17 der WO 97/23499 beschrieben, wo sie durch präparative RPLC gereinigt und in amorpher Form isoliert wird.
- Aus der WO 97/23499 geht nicht hervor, ob es möglich ist, EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH in kristalliner Form bereitzustellen. Es finden sich auch keinerlei Angaben dazu, wie diese Verbindung in einer derartigen Form erhalten werden könnte.
- Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH in einer oder mehreren, in beträchtlichem Maße kristallinen Formen erhältlich ist.
- Gegenstand der Erfindung ist daher EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze- Pab-OH oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in einer in beträchtlichem Maße kristallinen Form (im folgenden "die erfindungsgemäßen Verbindungen").
- Es wurde zwar gefunden, daß es möglich ist, EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH und Salze davon in Formen herzustellen, die zu mehr als 80% kristallin sind, ist unter "in beträchtlichem Maße kristallin" mehr als 10% (z. B. mehr als 20%), vorzugsweise mehr als 30% und besonders bevorzugt mehr als 40% kristallin zu verstehen. Der Kristallinitätsgrad (%) kann vom Fachmann mittels Röntgenpulverbeugung (XRPD) ermittelt werden. Es kommen aber auch andere Techniken in Betracht, wie z. B. Festphasen-NMR, FT-IR, Raman-Spektroskopie, Differentialkalorimetrie (DSC) und Mikrokalorimetrie.
- Als geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze seien anorganische und organische saure und basische Additionssalze genannt, wie z. B. Halogenwasserstoffsalze (z. B. HBr-Salze), Carbonsäuresalze, Niederalkansulfonsäuresalze (z. B. lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkansulfonat-, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub3;-Alkansulfonat- und insbesondere Ethan- und Methansulfonatsalze) und Ammonium- und Aminsalze. Erwähnt seien auch Toluolsulfonatsalze. Für eine vollständige Aufzählung von Salzen, die erwähnt werden können, sei auf Berge at al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977), verwiesen. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch nicht in Salzform vor.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines Solvats (einschließlich eines Hydrats) oder anders vorliegen.
- Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit gemäß WO 97/23499 hergestelltem EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH eine verbesserte Stabilität aufweisen.
- Gegenstand der Erfindung ist ferner eine stabile Form von EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
- Unter "Stabilität" fallen im Rahmen der vorliegenden Erfindung die chemische Stabilität und die Stabilität in festem Zustand.
- Unter "chemische Stabilität" fällt, daß die Verbindung bzw. das Salz in isolierter Form oder in Form einer Formulierung, in der sie zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen vorliegt (z. B. in einer oralen Dosisform, wie einer Tablette, Kapsel usw.), unter normalen Lagerungsbedingungen mit unwesentlichem Grad an chemischem Abbau oder Zersetzung.
- Unter "Stabilität in festem Zustand" fällt, daß die Verbindung bzw. das Salz in isolierter fester Form oder in Form einer festen Formulierung, in der sie zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen vorliegt (z. B. in einer oralen Dosisform, wie einer Tablette, Kapsel usw.), unter normalen Lagerungsbedingungen mit unwesentlichem Grad an Transformation in festem Zustand (z. B. Kristallisation, Umkristallisation, Phasenübergang in festem Zustand, Hydratisierung, Dehydratisierung, Solvatisierung oder Desolvatisierung) gelagert werden kann.
- Beispiele für "normale Lagerungsbedingungen" sind Temperaturen zwischen minus 80 und plus 50ºC (vorzugsweise zwischen 0 und 40ºC und besonders bevorzugt Raumtemperaturen, wie z. B. 15 bis 30ºC), Drücke zwischen 0,1 und 2 bar (vorzugsweise bei Normaldruck), relative Feuchte zwischen 5 und 95% (vorzugsweise 10 bis 75%) und/oder Einwirkung von 460 lux UV/sichtbarem Licht über längere Zeiträume (d. h. mehr als sechs Monate). Es kann sich herausstellen, daß erfindungsgemäße Verbindungen unter derartigen Bedingungen zu weniger als 15%, besonders bevorzugt zu weniger als 10% und insbesondere zu weniger als 5% chemisch abgebaut/zersetzt bzw. in festem Zustand transformiert werden. Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß die oben angeführten Ober- und Untergrenzen für Temperatur, Druck und relative Feuchte Extreme normaler Lagerungsbedingungen darstellen und daß bestimmte Kombinationen dieser Extreme bei der normalen Lagerung (z. B. einer Temperatur von 50ºC und einem Druck von 0,1 bar) nicht anzutreffen sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zweckmäßigerweise durch Kristallsation von EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH oder einem Salz von EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl- Aze-Pab-OH erhältlich.
- Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, bei dem man EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon kristallisiert.
- EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon können mit oder ohne Lösungsmittelsystem kristallisiert werden (z. B. kann die Kristallisation aus einer Schmelze, unter überkritischen Bedingungen oder durch Sublimation erfolgen). Vorzugsweise erfolgt die Kristallisation jedoch aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem.
- Es wurde gefunden, daß die Kristallisation von EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon vorteilhafterweise durch Kristallisation nach Auflösung der betreffenden Verbindung bzw. des betreffenden Salzes oder noch vorteilhafter aus Lösungen, die aus Reaktionslösungen, in denen die betreffende Verbindung bzw. das betreffende Salz gebildet worden ist, extrahiert worden sind, oder besonders vorteilhaft aus Reaktionslösungen, in denen die betreffende Verbindung bzw. das betreffende Salz gebildet worden ist, erfolgen kann.
- Das Lösungsmittelsystem kann heterogen oder homogen sein und somit ein oder mehrere organische Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäurealkylester (z. B. lineare oder verzweigte Essigsäure-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylester, wie z. B. Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester und Essigsäurebutylester), Niederalkylalkohole (z. B. lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylalkohole) (z. B. Ethanol, Isopropanol), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. aliphatische C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffe, wie C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;- Kohlenwasserstoffe) (z. B. Isooctan und n-Heptan) und aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. aromatische C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Kohlenwasserstoffe) (z. B. Toluol), Dialkylketone (z. B. Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylketone) (z. B. Aceton, Methylisobutylketon), Acetonitril und Dialkylether (z. B. Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylether) (z. B. Diisopropylether), und/oder wäßrige Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, enthalten. Man kann auch Gemische aus beliebigen der oben aufgeführten Lösungsmittel verwenden.
- Verschiedene kristalline Formen können verschiedene Löslichkeiten in verschiedenen organischen Lösungsmitteln bei einer gegebenen Temperatur aufweisen. In dieser Hinsicht können oben aufgeführte Lösungsmittel als "Antilösungsmittel" (d. h. ein Lösungsmittel, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen schlecht löslich sind) eingesetzt werden und so den Kristallisationsprozeß unterstützen.
- Wenn die Kristallisation aus einem Reaktionslösungsmittel, in dem EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH oder ein Salz davon gebildet worden ist, oder aus einem Lösungsmittel nach Extraktion stattfindet, eignen sich als Lösungsmittel u. a. Essigsäurealkylester (wie z. B. Essigsäureethylester), Toluol, Methylisobutylketon, Niederalkylalkohole (wie z. B. Ethanol) usw.
- Die Kristallation von erfindungsgemäßen Verbindungen aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem kann durch Übersättigung in einem Lösungsmittelsystem, das EtO&sub2;C- CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH oder ein Salz davon enthält, (z. B. durch Kühlen, Lösungsmittelverdampfung und/oder Zugabe von Antilösungsmittel (d. h. einem Lösungsmittel, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen schlecht löslich sind (z. B. Isooctan, n-Heptan, Diisopropylether, Toluol, Aceton))) oder durch Verringerung der Löslichkeit der Substanz durch Zugabe eines Salzes (wie z. B. NaCl oder Triethalamin HCl) erreicht werden.
- Die Kristallisationstemperaturen und Kristallisationszeiten hängen von der Konzentration der Verbindung in Lösung und von dem verwendeten Lösungsmittelsystem ab.
- Die Kristallisation kann auch mit oder ohne Impfung mit Kristallen der entsprechenden kristallinen erfindungsgemäßen Verbindung und/oder durch Einstellung des pH- Werts initiiert und/oder bewirkt werden.
- Erfindungsgemäße Verbindungen können in Form eines Solvats (einschließlich der Form eines Hydrats, wie eines Monohydrats) oder anders (z. B. in Form eines Anhydrats) hergestellt werden. (Unter "Anhydrat" sind in diesem Zusammenhang auch "Ansolvate" zu verstehen.)
- Um zu gewährleisten, daß ein Anhydrat hergestellt wird, sollte das Lösungsmittel, aus dem die Kristallisation erfolgt, vorzugsweise entweder vor oder während des Kristallisationsprozesses getrocknet werden, um den Wassergehalt unter ein kritishes Niveau zu senken, das vorzugsweise bei der Kristallisation nicht überschritten werden sollte. Lösungsmittel können während des Kristallisationsprozesses getrocknet werden, beispielsweise durch Verringerung des Wassergehalts einer Mischung aus der zu kristallisierenden Verbindung und einem entsprechenden System aus organischem Lösungsmittel und wäßrigem Lösungsmittel (z. B. durch Erhöhung der vorliegenden Menge an organischem Lösungsmittel und/oder Abtrennung von Wasser durch Bildung eines Azeotrops mit aufeinanderfolgenden Destillationen). Nichtsdestotrotz wurde gefunden, daß für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen es sich um Anhydrate handelt, eine derartige Lösungsmitteltrocknung zur Gewährleistung der Bildung nicht notwendig ist.
- Um zu gewährleisten, daß ein Monohydrat hergestellt wird, muß in dem Lösungsmittel, aus dem die Kristallisation erfolgt, Wasser vorhanden sein. Der Wassergehalt sollte vorzugsweise während der Kristallisation über dem oben erwähnten kritischen Niveau gehalten werden.
- Das "kritische Niveau" des Wassers hängt von Faktoren wie der Temperatur, der Konzentration der zu kristallisierenden Verbindung in Lösung, dem Verunreinigungsprofil und dem eingesetzten Lösungsmittelsystem ab, kann aber auf nicht erfindungsgemäße Art und Weise bestimmt werden.
- Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet somit eine erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Anhydrats und eine erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Monohydrats.
- Zur Herstellung von kristallinem Anhydrat kann man EtO&sub2;C- CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH aus einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln (wie z. B. Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Aceton, Ethanol, Isopropanol, Isooctan, Diisopropylether), Wasser oder Gemischen davon, die gegebenenfalls so getrocknet worden sind und/oder während des Kristallisationsprozesses so getrocknet werden, daß der Wassergehalt unter dem oben erwähnten kritischen Niveau liegt, kristallisieren. Somit kann man Anhydrat durch Kristallisation aus einem weitgehend wasserfreien Lösungsmittel herstellen.
- Unter "weitgehend wasserfrei" fällt, daß der Wassergehalt im Lösungsmittelsystem unter demjenigen liegt, der für ein bestimmtes Lösungsmittelsystem und einen bestimmten Satz von Kristallisationsbedingungen zur Bildung von höchstens 10% Monohydrat führt.
- Zur Herstellung von kristallinem Monohydrat kann man dagegen EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH aus einem wasserhaltigen Lösungsmittelsystem oder einer Kombination aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, einschließlich organischen Lösungsmitteln, die Wasser lösen können (z. B. Essigsäureethylester, Ethanol, Isopropanol), kristallisieren.
- Kristallines Monohydrat kann man auch erhalten, indem man die Substanz in wäßriger Lösung (z. B. Wasser oder Gemischen aus Wasser und einem Alkohol, wie z. B. Ethanol oder Isopropanol) mit niedrigem pH-Wert löst und dann eine schwache Base zugibt, bis der pH-Wert einen Wert von etwa 5 bis 6 (bei Raumtemperatur) übersteigt (und vorzugsweise gerade darüber liegt).
- Kristallines Monohydrat kann auch über andere kristalline Formen (wie z. B. eine Anhydratform) hergestellt werden. Dies wird dann erreicht, wenn der oben angesprochene kritische Wassergehalt bei der Kristallisation überschritten wird. Ganz analog kann man ein kristallines Anhydrat aus einem kristallinen Monohydrat herstellen, indem man den Wassergehalt während des Kristallisationsprozesses unter den oben erwähnten kritischen Wassergehalt senkt.
- Ob Anhydrat oder Monohydrat kristallisiert, hängt mit der Kinetik und den Gleichgewichtsbedingungen der jeweiligen Formen unter den speziellen Bedingungen zusammen. Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, hängt die erhaltene kristalline Form somit sowohl von der Kinetik als auch der Thermodynamik des Kristallisationsprozesses ab. Unter bestimmten thermodynamischen Bedingungen (Lösungsmittelsystem, Temperatur, Druck und Konzentration an erfindungsgemäßer Verbindung) kann eine kristalline Form stabiler als eine andere (oder sogar irgendeine andere) sein. Kristalline Formen mit relativ geringer thermodynamischer Stabilität können jedoch kinetische bevorzugt sein. Somit können außerdem kinetische Faktoren, wie Zeit, Verunreinigungsprofil, Rühren, Anwesenheit oder Abwesenheit von Keimen usw., Einfluß darauf nehmen, welche Formen erscheinen. Somit können die hier diskutierten Verfahrensweisen vom Fachmann entsprechend so ausgelegt werden, daß man verschiedene kristalline Formen erhält.
- Kristallines Monohydrat kann auch durch Elutriation anderer kristalliner Formen (z. B. einer wasserfreien Form) in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln (wie z. B. Ethanol oder Isopropanol) hergestellt werden. Die dabei gebildete Aufschlämmung sollte vorzugsweise mit Kristallen des kristallinen Monohydrats beimpft werden, um zu gewährleisten, daß eine entsprechende Transformation stattfindet. Wie zuvor gibt es einen kritischen Wassergehalt, der von dem eingesetzten Lösungsmittelsystem und der Temperatur abhängt.
- Somit wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen in einer Form durch Umkristallisation in andere kristalline Formen umgewandelt werden können.
- Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Umwandlung einer kristallinen Form einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine andere, bei dem man eine erfindungsgemäße Verbindung aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem umkristallisiert.
- Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen es sich um Anhydrate handelt, enthalten höchstens 3%, vorzugsweise 2%, weiter bevorzugt 1% und weiter bevorzugt 0,5% (w/w) Wasser, unabhängig davon, ob derartiges Wasser gebunden (Kristallwaser oder anders) ist oder nicht. Hydrate enthalten mindestens 0,5 mol Wasser pro mol EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH.
- Bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Form eines Anhdyrats vorliegen. Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine erfindungsgemäße Verbindung, die höchstens 3 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 2 Gew.-% Wasser enthält, unabhängig davon, ob derartiges Wasser gebunden (Kristallwaser oder anders) ist oder nicht.
- Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines sauren oder basischen Additionssalzes hergestellt werden soll, kann man der Kristallisationsmischung vor der Durchführung der Kristallisation eine entsprechende Menge der entsprechenden Säure oder Base zugeben. Alternativ dazu kann man nach der Zugabe des Salzes das gesamte Lösungsmittel abdampfen und die erhaltene kristalline und/oder amorphe Form des Salzes in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie z. B. Ameisensäureeahylester oder einem Alkylalkohol, wie n- Heptanol oder n-Octanol, wieder auflösen und die erhaltene Lösung dann zur Induktion der Kristallisation rühren.
- Bevorzugte Additionssalze sind saure Additionssalze, wie z. B. Hydrobromid- und Methasulfonatsalze.
- Die Herstellung und Charakterisierung von u. a. Anhydrat- und Monohydratformen erfindungsgemäßer Verbindungen wird im folgenden beschrieben. Verschiedene kristalline Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen (z. B. Anhydrat und Monohydrat) können leicht mittels Röntgenpulverbeugungsmethoden (XRPD) charakterisiert werden, wie beispielsweise nachstehend beschrieben.
- Um zu gewährleisten, daß die hier beschriebenen kristallinen Formen in Abwesenhait anderer hier beschriebener kristalliner Formen hergestellt werden, werden Kristallisationen vorzugsweise durchgeführt, indem man mit Keimen und/oder Impfkristallen der gewünschten kristallinen Form in völliger Abwesenheit von Keimen und/oder Impfkristallen anderer hier beschriebener kristalliner Formen impft. Dies gilt insbesondere für jede der speziellen kristallinen Formen, deren Herstellung nachstehend in den Beispielen beschrieben wird.
- Erfindungsgemäße Verbindungen können nach dem Fachmann gut bekannten Methoden isoliert werden, beispielsweise durch Dekantieren, Filtrieren oder Zentrifugieren.
- Verbindungen können nach Standardmethoden getrocknet werden. Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, können die Trocknungstemperatur und die Trocknungszeit die Eigenschaften von Verbindungen (oder Salzen), die in Form von Solvaten, wie z. B. Hydraten, vorliegen, in festem Zustand beeinflussen (so kann z. B. bei erhöhten Temperaturen und/oder vermindertem Druck Dehydratisierung auftreten). Beispielsweise gibt es nach der Bildung von kristallinem Monohydrat eine kritische Feuchte, unterhalb von der nicht getrocknet werden sollte, da das Kristallwasser verloren gehen kann und eine Transformation in festem Zustand auftreten kann, d. h. das Kristallwasser geht verloren, wenn die Kristalle bei hohen Temperaturen oder sehr kleinen Drücken über einen längeren Zeitraum getrocknet werden.
- Es wurde gefunden, daß man durch Anwendung des hier beschriebenen Kristallisationsverfahrens erfindungsgemäße Verbindungen mit einer chemischen Reinheit herstellen kann, die über der chemischen Reinheit des zunächst zu isolierenden EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH oder Salzes liegt.
- Eine weitere Reinigung erfindungsgemäßer Verbindungen kann nach dem Fachmann gut bekannten Methoden erfolgen, So kann man beispielsweise Verunreinigungen durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem (z. B. Essigsäureethylester, Isopropanol, Isooctan, Ethanol, Wasser oder einer Kombination dieser Lösungsmittel) entfernen. Geeignete Temperaturen und Zeiten für die Umkristallisation hängen von der Konzentration der Verbindung bzw. des Salzes in Lösung und von dem verwendeten Lösungsmittelsystem ab.
- Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wie hier beschrieben kristallisiert oder umkristallisiert werden, liegt die resultierende Verbindung bzw. das resultierende Salz in einer Form vor, die die oben erwähnte verbesserte chemische Stabilität und Stabilität in festem Zustand aufweist.
- Erfindungsgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral, intravenös, subkutan, bukkal, rektal, dermal, nasal, tracheal, bronchial, auf einer anderen parenteralen Route oder durch Inhalation in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, die die erfindungsgemäße Verbindung in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosisform enthält, verabreicht werden. Vorzugsweise liegt die erfindungsgemäße Verbindung jedoch in einer Form vor, die für die orale Verabreichung geeignet ist.
- Je nach der Erkrankung und dem zu behandelnden Patienten sowie dem Verabreichungsweg können die erfindungsgemäßen Verbindungen in variierenden Dosen verabreicht werden (siehe unten).
- Die erfindungsgemäßen Verbindugen können ferner vor der Formulierung zu einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung weiter verarbeitet werden. So kann man beispielsweise die kristalline Form zu kleineren Teilchen mahlen oder zerreiben.
- Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
- Die in einer derartigen Formulierung eingesetzte Menge an erfindungsgemäßer Verbindung hängt von dem zu behandelnden Leiden und dem zu behandelnden Patienten sowie der eingesetzten Verbindung bzw. den eingesetzten Verbindungen ab, kann aber auf nicht erfindungsgemäße Art und Weise bestimmt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Wert, da sie nach der Verabreichung im Körper zu Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung metabolisiert werden. Sie sind daher als Pharmazeutika und insbesondere als Prodrugs pharmakologisch wirksamer Verbindungen indiziert.
- Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, obwohl sie an sich gegenüber Thrombin unwirksam sind, im Körper zu hochwirksamen Thrombin-Inhibitoren metabolisiert, wie beispielsweise in den in WO 97/23499 beschriebenen Tests demonstriert wird. Es wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Leiden bzw. Zuständen, bei denen die Inhibierung von Thrombin erforderlich oder wünschenswert ist, einschließlich derjenigen gemäß WO 97/23499, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, geeignet sind.
- Geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindung bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, liegen bei peroraler Verabreichung im Bereich von 2 bis 200 mg und bei parenteraler Verabreichung bei 1 bis 100 mg und/oder bei peroraler Verabreichung bei 0,001 bis 20 mg/kg und vorzugsweise bei 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht und bei parenteraler Verabreichung bei 0,0005 bis 10 mg/kg und vorzugsweise bei 0,005 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht.
- Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, bei dem die Inhibierung von Thrombin gefordert oder gewünscht ist, bei dem man einem Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
- Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei erwähnt, daß der Begriff "Behandlung" im Rahmen der vorliegenden Erfindung die therapeutische Behandlung sowie die Prophylaxe eines Leidens bzw. Zustands einschließt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß sie in einer Form vorliegen, die für eine verbesserte Handhabbarkeit sorgt. Des weiteren haben die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vorteil, daß sie in Formen hergestellt werden können, die eine verbesserte chemische Stabilität und Stabilität in festem Zustand (einschließlich geringerer Hygroskopizität) aufweisen. Somit können die Verbindungen bei der Lagerung über längere Zeiträume stabil sein.
- Erfindungsgemäße Verbindungen können auch den Vorteil aufweisen, daß sie möglicherweise in guten Ausbeuten, in höherer Reinheit, in kürzerer Zeit, bequemer und billiger kristallisiert werden als zuvor hergestellte Formen von EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
- Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren durch die folgenden Beispiele erläutert, aber in keiner Weise eingeschränkt. Es zeigen:
- Fig. 1 ein Röntgenpulverdiffraktogramm für die gemäß Beispiel 1 erhaltene kristalline Form von EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- Fig. 2 ein Röntgenpulverdiffraktogramm für die gemäß Beispiel 6 erhaltene kristalline Form von EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH-monohydrat;
- Fig. 3 ein Röntgenpulverdiffraktogramm für die gemäß Beispiel 9 erhaltene kristalline Form von EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH-hydrobromid;
- Fig. 4 ein Röntgenpulverdiffraktogramm für die gemäß Beispiel 12 erhaltene kristalline Form von EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH-methansulfonat;
- Fig. 5 ein Röntgenpulverdiffraktogramm für die gemäß Beispiel 14 erhaltene kristalline Form von EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH.
- Die Röntgenpulverbeugungsanalyse (XRPD) wurde an Proben vorgenommen, die nach Standardmethoden vorbereitet worden waren, beispielsweise gemäß C. Giacovazzo et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; R. Jenkins und R. L. Snyder (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; C. W. Bunn (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; oder H. P. Klug & L. EL Alexander (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Röntgenanalysen wurden auf einem Siemens D5000 Diffraktometer und/oder einem Philips X'Pert MPD durchgeführt.
- Die Differentialkalorimetrie (DSC) wurde auf einem Mettler DSC820 Instrument nach Standardmethoden durchgeführt, wie beispielsweise gemäß G. W. H. Höhne et al. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin.
- Die thermogravimetrische Analyse (TGA) wurde auf einem Mettler Toledo TGA850 Instrument durchgeführt.
- Gemäß den nachstehenden Beispielen hergestellte Formen zeigten "im wesentlichen" die gleichen XRPD- Diffraktogramme und/oder DSC- und/oder TGA-Thermogramme wie andere nachstehend beschriebene Beispiele, wonach aus den relevanten Diffraktogrammen/Thermogrammen (im Rahmen der Meßungenauigkeit) offensichtlich war, daß die gleiche kristalline Form gebildet worden war. Somit können DSC-Onsettemperaturen im Bereich von ±5ºC (z. B. ±2ºC) und XRPD-Abstandswerte im Bereich von ±2 in der letzten Dezimalstelle variieren.
- 200 mg EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (amorph, erhalten durch Gefriertrocknung von nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 17 der internationalen Patentanmeldung WO 97/23499 erhaltenem Produkt) wurde in einem Gemisch aus Diisopropylether und Isopropanol (14 mL; 1 : 1) gelöst. Dabei bildete sich zunächst eine homogene Lösung, die 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Durch Filtration und Trocknung (Umgebungstemperatur) wurden 160 mg kristallines Produkt erhalten.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind nachstehend tabellarisch aufgeführt (Tabelle 1, worin RI für relative Intensität steht) und in Fig. 1 dargestellt. Tabelle 1
- Aus Einkristall-Röntgendaten wurde eine Elementarzelle bestimmt. Diese war triklin mit P1-Symmetrie, Z = 1, und den folgenden Abmessungen: a = 5,149(1) Å, b = 10,466(1) Å, c = 12,317 (1) Å, α = 80,32 (1)º, β = 79,78 (1)º, γ = 75,57 (1)º und V = 627,2(2) ų. Die DSC bei einer Heizrate von 5ºC/min in einem geschlossenen Tiegel mit einem Loch unter Stickstoffstrom zeigte eine Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 150ºC, einer Peaktemperatur von etwa 151ºC und einer zugehörigen Wärme von etwa 113 J/Gramm gefolgt von einer Exotherme im Bereich 190-280ºC. Die TGA zeigte eine Massenabnahme von etwa 0,6 Gew.-% um 150ºC.
- 70 mL Essigsäureethylester wurden in 140,3 g einer extrahierten Lösung von EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (hergestellt in Analogie zu der in der WO 97/23499 beschriebenen Verfahrensweise, wobei Ethanol als Lösungsmittel verwendet, mit Aceton gequencht, die erhaltene Losung aufkonzentriert und mit Essigsäureethylester extrahiert wurde) eingetragen. Die so hergestellte Lösung enthielt Essigsäureethylester, Ethanol und Wasser (8,7 Gew.-%). Die Lösung wurde durch aufeinanderfolgende Destillationen bei 250 mbar und einer Badtemperatur von 60ºC aufkonzentriert und getrocknet. 70 mL Essigsäureethylester wurden zu der Ausgangslösung gegeben, die aufkonzentriert wurde, bis 46 g Lösung verblieben. Dann wurden 103 mL Essigsäureethylester in die Lösung gegeben, die wiederum aufkonzentriert wurde, bis 70,5 g verblieben. In Analogie zu dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellte Impfkristalle wurden zugegeben, wonach die resultierende Suspension 3 Stunden bei 40ºC gerührt und 5 Stunden auf 20ºC, dann 2,5 Stunden auf 5ºC und schließlich 1 Stunde auf -5ºC gekühlt wurde. Dann wurde die Aufschlämmung über Nacht bei der Endtemperatur gerührt, wonach die Kristalle abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht bei 40ºC getrocknet wurden.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche Diffraktogramm, die gleiche Onsettemperatur und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 1 erhaltene Form.
- 3,0 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (roh; hergestellt nach dem in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) wurden in 49,5 mL Isopropanol und 4,5 ml gereinigtem Wasser bei 60ºC gelöst. Die Lösung wurde durch aufeinanderfolgende Destillationen bei 100 mbar und einer Badtemperatur von 60ºC aufkonzentriert und getrocknet. Die Lösung wurde zunächst aufkonzentriert, bis 17,5 g verblieben. Dann wurden 30 mL Isopropanol zugegeben, wonach die Lösung aufkonzentriert wurde, bis 20 g verblieben. Dann wurden 1,8 g Isopropanol und EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH- Impfkristalle (erhalten in Analogie zu dem in nachstehendem Beispiel 5 beschriebenen Verfahren) zugegeben, wonach die Suspension 3 Stunden bei 40ºC gerührt und dann 5 Stunden auf 20ºC, 2,5 Stunden auf 5ºC und schließlich 1 Stunde auf -5ºC gekühlt wurde. Dann wurde die Aufschlämmung über Nacht bei der Endtemperatur gerührt, wonach die Kristalle abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht bei 40ºC getrocknet wurden.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche Diffraktogramm, die gleiche Onsettemperatur und Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 1 erhaltene Form.
- 4,0 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (roh; hergestellt nach dem in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) wurden in 2 mL gereinigtem Wasser, 16 mL Ethanol und 45 mL Essigsäureethylester bei 55ºC gelöst. Die Lösung wurde durch aufeinanderfolgende Destillationen bei 250 mbar und einer Badtemperatur von 55ºC aufkonzentriert und getrocknet. Die Lösung wurde zunächst aufkonzentriert, bis 30 g verblieben. Dann wurden 32 mL Essigsäureethylester zugegeben, wonach die Lösung aufkonzentriert wurde, bis 28 g verblieben. Dann wurden weitere 16 mL Essigsäureethylester zugegeben, wonach die Lösung aufkonzentriert wurde, bis 33 g verblieben. Nach Zugabe von EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH-Impfkristallen (erhalten nach obigem Beispiel 3) wurde die Suspension 3 Stunden bei 40ºC gerührt und dann 5 Stunden auf 20ºC, dann 2,5 Stunden auf 5ºC und schließlich 1 Stunde auf -5ºC gekühlt. Dann wurde die Aufschlämmung über Nacht bei der Endtemperatur gerührt, wonach die Kristalle abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht bei 40ºC getrocknet wurden.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche Diffraktogramm, die gleiche Onsettemperatur und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 1 erhaltene Form.
- 3,0 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (roh; hergestellt nach dem in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) wurden in 4,5 mL gereinigtem Wasser und 49,5 mL Isopropanol bei 55 bis 60ºC gelöst. Die Lösung wurde durch aufeinanderfolgende Destillationen bei 100 mbar und einer Badtemperatur von 60ºC aufkonzentriert und getrocknet. Die Lösung wurde zunächst aufkonzentriert, bis 16 g verblieben. Dann wurde die Lösung bei 40ºC gerührt, mit 18 mL Isooctan und dann mit EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH-Impfkristallen (erhalten nach obigem Beispiel 3) versetzt. Dann wurde die Suspension 3 Stunden bei 40ºC gerührt und dann 6 Stunden auf 15ºC gekühlt. Dann wurde die Aufschlämmung über Nacht bei der Endtemperatur gerührt, wonach die Kristalle abfiltriert, mit einem Gemisch aus Isopropanol und Isooctan (1 : 1) gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht bei 40ºC getrocknet wurden.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche Diffraktogramm, die gleiche Onsettemperatur und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 1 erhaltene Form.
- 3,0 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (roh; hergestellt nach dem in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) wurden in 1, 5 mL gereinigtem Wasser, 10, 5 mL Ethanol und 36 mL Essigsäureethylester bei 55ºC gelöst. Die Lösung wurde durch Destillationen bei 250 mbar und einer Badtemperatur von 55ºC aufkonzentriert, bis 18 g verblieben. Dann wurden 30 mL Essigsäureethylester in die Lösung gegeben, die dann aufkonzentriert wurde, bis 21 g verblieben. Dann wurden 3,7 g Essigsäureethylester, 0,9 g gereinigtes Wasser und EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH&supmin; Impfkristalle (erhalten nach obigem Beispiel 3) zugegeben. Dann wurde die Suspension 3 Stunden bei 40ºC gerührt und dann 5 Stunden auf 20ºC, dann 2,5 Stunden auf 5ºC und 1 Stunde auf -5ºC gekühlt. Dann wurde die Aufschlämmung noch einen Tag bei der Endtemperatur gerührt, wonach die Kristalle abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und unter vermindertem Druck (150 mbar) über Nacht bei 40ºC getrocknet wurden.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind nachstehend tabellarisch aufgeführt (Tabelle 2, worin RI für relative Intensität steht) und in Fig. 2 dargestellt. Die DSC bei einer Heizrate von 5ºC/min in einem geschlossenen Tiegel mit einem Loch unter Stickstoffstrom zeigte eine Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 94ºC, einer Peaktemperatur von etwa 109ºC und einer zugehörigen Wärme von etwa 171 J/Gramm gefolgt von einer Exotherme im Bereich 170-290ºC. Die Kristalle wurde mittels Karl- Fischer-Titration und TGA analysiert. Die TGA zeigte eine Massenabnahme von etwa 3,5 Gew.-% um 85ºC, was einem Monohydrat und einer bei ungefähr 210ºC beginnenden Zersetzung entspricht. Tabelle 2
- 5,0 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (roh; hergestellt nach dem in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) wurden in 45 mL Isopropanol und 30 mL gereinigtem Wasser bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde filtriert, bis sie klar war, und durch Destillation unter vermindertem Druck bei 40ºC aufkonzentriert, bis 45 g verblieben. Dann wurde die Lösung mit 10ºC/Stunde von 40 auf -10ºC abgekühlt. Dann wurde die Aufschlämmung einen Tag bei der Endtemperatur gerührt, wonach die Kristalle abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck (150 mbar) über Nacht bei 40ºC getrocknet wurden.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche Diffraktogramm, die gleiche Onsettemperatur und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 6 erhaltene Form.
- 2,7 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (roh; hergestellt nach dem in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) wurden bei 70ºC in 20 mL Ethanol und 30 mL gereinigtem Wasser gelöst. Die Lösung wurde gerührt und mit EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH-Impfkristallen (erhalten in Analogie zu dem in obigem Beispiel 6 beschriebenen Verfahren) versetzt. Dann wurde das Ethanol über einen Zeitraum von 2 Tagen langsam abgedampft. Die Kristalle wurden abfiltriert und übers Wochenende bei 40ºC (200 mbar) getrocknet. Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche Diffraktogramm, die gleiche Onsettemperatur und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 6 erhaltene Form.
- 7,08 g EtO&sub2;C--CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (roh; hergestellt nach dem in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) wurden in 200 mL Isopropanol und 2,52 g 47%igem HBr bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde bei 40ºC unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde zur Entfernung des Wassergehalts mit weiteren 120 mL Isopropanol versetzt, wonach die erhaltene Lösung bis zur Trockne eingedampft wurde. Die amorphe Substanz wurde dann bei Umgebungstemperatur in Heptanol gelöst. Nach einigem Rühren bildeten sich Kristalle. Die Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt, wonach die Kristalle abfiltriert, mit Heptanol gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht bei 80ºC getrocknet wurden.
- Die Kristalle wurden mittels Titration mit 0,1M NaOH und Titration mit 0,1M AgNO&sub3; analysiert. Die Konzentration an Substanz belief sich gemäß der Titration mit NaOH auf 96,6 Gew.-%. Die Br-Menge belief sich gemäß der AgNO&sub3;- Titration auf 13,9 Gew.-%, was unter der Annahme eines Mono-HBr-Salzes eine Salzkonzentration von 96,4 Gew.-% ergibt. Bei dem Rest handelte es sich um Lösungsmittelrückstände.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind nachstehend tabellarisch aufgeführt (Tabelle 3, worin RI für relative Intensität steht) und in Fig. 3 dargestellt. Tabelle 3
- Die DSC bei einer Heizrate von 5ºC/min in einem geschlossenen Tiegel mit einem Loch unter Stickstoffstrom zeigte eine Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 166ºC, einer Peaktemperatur von etwa 167ºC und einer zugehörigen Wärme von etwa 69 J/Gramm gefolgt von einer Exotherme im Bereich 170-220ºC.
- 8 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (roh; hergestellt nach dem in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) wurden in 120 mL Isopropanol und 2,9 g 47%igem HBr bei 40 bis 50ºC gelöst. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, was einen amorphen Rückstand ergab, der in 1-Octanol gelöst wurde. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, und nach einer Weile trat Kristallisation auf. Die Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt, wonach die Kristalle abfiltriert, mit 1-Octanol gewaschen und unter vermindertem Druck übers Wochenende bei 80ºC getrocknet wurden.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD und DSC analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche Diffraktogramm und die gleiche Onsettemperatur wie die gemäß obigem Beispiel 9 erhaltene Form.
- 1 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (roh; hergestellt nach dem in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) wurden in 22 mL Isopropanol und 0,36 g 47%igem HBr bei 45ºC gelöst. Die Lösung wurde filtriert, bis sie klar war, und durch Destillation unter vermindertem Druck aufkonzentriert, bis 3,85 g verblieben. Die Lösung wurde bei 4000 gerührt und langsam mit 6 mL Toluol versetzt. Dann wurde Lösung mit Kristallen des HBr-Salzes (erhalten in Analogie zu dem Verfahren gemäß obigem Beispiel 9) beimpft. Als sich die Suspension weiß färbte, wurden noch 9 mL Toluol zugegeben. Die Aufschlämmung wurde gerührt und die Temperatur auf 20ºC gesenkt. Die Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt, wonach die Kristalle abfiltriert, mit Toluol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet wurden.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD und DSC analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche Diffraktogramm und die gleiche Onsettemperatur wie die gemäß obigem Beispiel 9 erhaltene Form.
- 10 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (roh; hergestellt nach dem in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) wurden in 500 mL Isopropanol und 2,03 g Methansulfonsäure (1 Äq.) bei 50ºC gelöst. Die Lösung wurde bei 50ºC unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, wobei sich eine amorphe feste Substanz bildete. 1,5 g dieser Substanz wurden in 15 mL Ameisensäureethylester gelöst, wonach die Lösung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Ameisensäureethylester gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht bei 40ºC getrocknet. Die Kristalle wurden durch Zweiphasentitration mit 0,1 M NaOH analysiert. Unter der Annahme der Bildung des Monomesylats wurde eine Konzentration (99,9%) berechnet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind nachstehend tabellarisch aufgeführt (Tabelle 4, worin RI für relative Intensität steht) und in Fig. 4 dargestellt.
- Die DSC bei einer Heizrate von 5ºC/min in einem geschlossenen Tiegel mit einem Loch unter Stickstoffstrom zeigte eine Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 134ºC, einer Peaktemperatur von etwa 137ºC und einer zugehörigen Wärme von etwa 93 J/Gramm gefolgt von einer Exotherme im Bereich 140-220ºC. Tabelle 4
- 3,0 g der amorphen Substanz aus dem ersten Teil des obigen Beispiels 12 wurden in 15 mL Octanol gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Octanol gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD und DSC analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche Diffraktogramm und die gleiche Onsettemperatur wie die gemäß obigem Beispiel 12 erhaltene Form.
- 0,0029 g EDTA wurden in 16,4 g wäßrigem Hydroxylamin (50 gew.-%ig) und 110 mL Ethanol gelöst und dann in einen ummantelten Glasreaktor gegeben, der bei einer Temperatur von 32ºC gehalten wurde. Dann wurden 118,5 g einer Lösung von N-[1-Cyclolhexyl-2-[2-[[[[4- [cyano]phenyl]methyl]amino]carbonyl]-1-azetidinyl]-2- oxoethyl]glycinethylester(S-(R*,S*))(EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl- Aze-NH-CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;-CN) in Essigsäurebutylester (ungefähre Konzentration 36 Gew.-%) in den Reaktor gegeben. Nach 18 Stunden Rühren war die Lösung/Suspension opak. Es wurde eine Probe zur Überprüfung des Umsatzes mittels HPLC entnommen. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 14,4 mL gequencht und dann mit 307 mL Essigsäurebutylester versetzt. Nach Einstellung der Manteltemperatur auf 70ºC wurde die Suspension 1 Stunde bei einer Temperatur von 70ºC gerührt, um den Niederschlag in Lösung zu bringen. Dann wurde die Temperatur des Temperierbads auf 40ºC eingestellt und die Lösung noch 78 Stunden gerührt. Es lagen immer noch Teilchen vor. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde in einen ummantelten Glasreaktor eingetragen und bei 40ºC gerührt. Dann wurde ein Extraktionsprogramm gestartet. Alle Extraktionen wurden bei 40ºC durchgeführt. Nach Zugabe von 110 mL Na&sub2;CO&sub3;/NaCl (10%/10% (w/w)) wurde die Lösung 10-20 Minuten gemischt. Dann wurde das Rühren eingestellt, so daß sich die Phasen trennen konnten. Die Wasserphase wurde entfernt. Nach Zugabe von 12,5 g Ethanol und zusätzlichen 110 mL wäßrigem Na&sub2;CO&sub3;/NaCl. (10%/10% (w/w)) wurde die Lösung einige Minuten gerührt. Nach Phasentrennung wurde die Wasserphase abgetrennt. Nach Zugabe von 12,5 g Ethanol und 110 mL der wäßrigen Na&sub2;CO&sub3;/NaCl-Lösung (10%/10% (w/w)) wurde die Lösung einige Minuten gerührt. Nach Phasentrennung wurde die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wurde unter Rühren mit 4 g Ethanol und 31 mL Wasser versetzt. Dann wurde der pH-Wert durch Zugabe von HCl (8 gew.-%ig) auf 7 eingestellt. Die Lösung wurde gemischt, und nach Phasentrennung wurde die Wasserphase entfernt. 52,9 g der Extraktionslösung, die etwa 4 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze- Pab-OH enthielt, wurden in einen Rundkolben eingetragen. Nach Zugabe von 4 mL eines Gemischs aus Essigsäurebutylester und Ethanol im Volumenverhältnis 35 : 65 wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei einem Druck von 100-200 mbar und einer Badtemperatur von 73ºC abgezogen, bis 53,1 g Lösung verblieben. Dann wurden weitere 4 mL des obigen Lösungsmittelgemischs zugegeben und weiteres Lösungsmittel abgezogen, bis 54,74 g Lösung verblieben. Diese Verfahrensweise wurde einige Male wiederholt 4 mL wurden zugegeben, die Lösung wurde durch Abdampfen aufkonzentriert, bis 56,02 g verblieben, 4 mL wurden zugegeben, die Lösung wurde wiederum aufkonzentriert, bis 56,04 g verblieben, weitere 4 mL wurden zugegeben und die Lösung wurde wiederum aufkonzentriert, bis 33, 43 g verblieben. 2,2 g der Lösung wurden zur Analyse der Lösungsmittelzusammensetzung mittels GC und des Wassergehalts mittels Karl-Fischer-Titration abgezogen. Der Wassergehalt betrug 1,0 Gew.-%. Nach Zugabe von 0,34 mL Wasser wurde der Kolben in ein bei 40ºC gehaltenes Temperierbad gestellt. Die Lösung wurde mit einem Teflon-Impeller 3 Stunden gerührt und dann innerhalb von 5 Stunden auf 20ºC, innerhalb von 2,5 Stunden auf 5ºC und innerhalb von einer Stunde auf -5ºC abgekühlt. Dann wurde die Lösung zwei Stunden bei -5ºC gerührt. Die Lösung war immer noch fast klar. Dann wurde die Lösung innerhalb von 1,5 Stunden auf -20ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur noch 20 Stunden gerührt. Es bildete sich eine sehr viskose weiße Aufschlämmung. Die Kristalle wurden mittels Vakuumfiltration abfiltriert und dann über Nacht bei 150 mbar und 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittel GC, XRPD, TGA, DSC und Karl- Fischer-Titration analyisert. Die Kristalle wurden mittels XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind nachstehend tabellarisch aufgeführt (Tabelle 5, worin RI für relative Intensität steht) und in Fig. 5 dargestellt. Tabelle 5
- Die DSC bei einer Heizrate von 5ºC/min in einem geschlossenen Tiegel mit einem Loch unter Stickstoffstrom zeigte eine Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 169ºC, einer Peaktemperatur von etwa 170ºC und einer zugehörigen Wärme von etwa 142 J/Gramm gefolgt von einer Exotherme im Bereich 180-280ºC. Die TGA zeigte eine Massenabnahme von etwa 0,7 Gew.-% um 170ºC. Aus Einkristall- Röntgendaten wurde eine Elementarzelle bestimmt. Diese war orthorombisch mit P2&sub1;2&sub1;2&sub1;-Symmetrie, Z = 4, und den folgenden Abmessungen: a = 7,753 (1) Å, b = 14,331 (1) Å, c = 22,276 (1) Å, α = β = γ = 90º und V = 2471,6(4) ų.
- Eine Lösung von etwa 9 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-NH-CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;- CN in einem Gemisch aus Essigsäureethylester und gereinigtem Wasser (Konzentration an Gelöstem etwa 23% (w/v gesamt), Wasserkonzentration etwa 10% (w/w gesamt) wurde mit 50 mL Ethanol versetzt. Dann wurde die Lösung auf eine Temperatur von 39ºC eingestellt und mit einer Mischung aus 0,61 mg EDTA und 3,62 g Hydroxylamin (aq., 50 gew.-%ig) versetzt. Nach 1 h 50 min wurden Impfkristalle von EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH-anhydrat (hergestellt in Analogie zu dem in obigem Beispiel 14 beschriebenen Verfahren) zugegeben. Nach 1 h 50 min wurden Impfkristalle von EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH- Anhydrat (hergestellt in Analogie zu dem Verfahren gemäß obigem Beispiel 14) zugegeben. Dann wurde die Suspension innerhalb von 3 Stunden auf 60ºC erhitzt. Nach 6 Stunden bei 60ºC wurde durch Verringerung der Manteltemperatur um 10ºC/h abgekühlt, bis die Temperatur in der Nähe von -10ºC lag. Dann wurden die Kristalle noch 2 Stunden gereift. Die Kristalle wurden von der Mutterlauge abfiltriert, mit 20 mL Ethanol und dann mit weiteren 10 mL Ethanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- Eine Lösung von etwa 4,5 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-NH-CH&sub2;- C&sub6;H&sub4;-CN in einem Gemisch aus Essigsäureethylester und gereinigtem Wasser (Konzentration an Gelöstem etwa 24% (w/v gesamt), Wasserkonzentration etwa 10% (w/w gesamt) wurde mit 9 mL Essigsäureethylester und 11,2 mL Ethanol versetzt. Dann wurde die Lösung auf eine Temperatur von 41ºC eingestellt und mit einer Mischung aus 0,3 mg EDTA und 1,78 g Hydroxylamin (aq., 50 gew.-%ig) versetzt. Nach 1 h 40 min wurden Impfkristalle von EtO&sub2;C-CH&sub2;- (R)Cgl-Aze-Pab-OH-anhydrat (hergestellt in Analogie zu dem in obigem Beispiel 14 beschriebenen Verfahren) zugegeben. Dann wurde die Suspension 22 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 2,79 g Aceton wurde die Suspension noch 19 h gerührt. Die Kristalle wurden von der Mutterlauge abfiltriert, mit 2 · 10 mL Ethanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- Eine Lösung von etwa 30 kg EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-NH-CH&sub2;- C&sub6;H&sub4;-CN in 130 L eines Gemischs aus Essigsäureethylester und gereinigtem Wasser wurde mit 151 kg Ethanol versetzt. Dann wurde die Lösung auf eine Temperatur von 38ºC eingestellt und mit einer Mischung aus 2,1 g EDTA und 12,0 kg Hydroxylamin (aq., 51 gew.-%ig) versetzt. Nach etwa 1,5 bis 2 Stunden wurden 171 g Impfkristalle von EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH-anhydrat (hergestellt in Analogie zu dem in obigem Beispiel 14 beschriebenen Verfahren) zugegeben. Dann wurde die Suspension etwa 23 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 19 kg Aceton wurde die Suspension noch 30 min gerührt. Dann wurde die Suspension auf 73ºC erhitzt, bis sich alle Kristalle gelöst hatten, wonach die Lösung durch Verringerung der Manteltemperatur um 10ºC/h abgekühlt wurde. Bei einer Temperatur von etwa 61ºC wurden weitere 172 g der gleichen Impfkristalle zugegeben, wonach weiter abgekühlt wurde, bis die Temperatur in der Nähe von -10ºC lag. Dann wurden die Kristalle noch 11 Stunden gereift. Die Kristalle wurden von der Mutterlauge abzentrifugiert, mit 90 kg Isopropanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- Eine Lösung von etwa 5 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-NH-CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;- CN in einem Gemisch aus Essigsäureethylester und gereinigtem Wasser (Konzentration an Gelöstem etwa 26% (w/v gesamt), Wasserkonzentration etwa 10% (w/w gesamt) wurde mit 12,5 mL Ethanol versetzt. Dann wurde die Lösung auf eine Temperatur von 41ºC eingestellt und mit einer Mischung aus 0,3 mg EDTA und 7,49 g Hydroxylamin (aq., 50 gew.-%ig) versetzt. Nach 1 h 40 min wurden Impfkristalle von EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH-anhydrat (hergestellt in Analogie zu dem in obigem Beispiel 14 beschriebenen Verfahren) zugegeben. Dann wurde die Suspension 22 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 2,79 g Aceton wurde die Suspension noch 19 h gerührt. Die Kristalle wurden von der Mutterlauge abfiltriert, mit 2 x 10 mL Ethanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- Eine Lösung von etwa 9 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-NH-CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;- CN in einem Gemisch aus Essigsäureethylester und gereinigtem Wasser (Konzentration an Gelöstem etwa 23% (w/v gesamt), Wasserkonzentration etwa 10% (w/w gesamt) wurde mit 56 mL Ethanol versetzt. Dann wurde die Lösung auf eine Temperatur von 50ºC eingestellt und mit einer Mischung aus 0,6 mg EDTA und 3,49 g Hydroxylamin (aq., 50 gew.-%ig) versetzt. Nach 1 h 40 min wurden 50 mg Impfkristalle von EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH-anhydrat (hergestellt in Analogie zu dem in obigem Beispiel 14 beschriebenen Verfahren) zugegeben. Dann wurde die Suspension 18 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 3,1 g Aceton wurde die Suspension noch 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Suspension über einen Zeitraum von 0,5 Stunden auf 75ºC erhitzt. 40 Minuten später wurde die Temperatur des Bads auf 25ºC gesenkt (d. h. die Kristallsuspension wurde durch natürliches Abkühlen abgekühlt). 21 Stunden später wurden die Kristalle von der Mutterlauge abfiltriert und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- 2,0 g rohes EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (hergestellt in Analogie zu den in den obigen Beispielen 14 bis 19 beschriebenen Verfahren) wurden in einem Gemisch aus 13 mL Isopropanol, 5 mL gereinigtem Wasser und 0,65 g Ethanol bei 70ºC gelöst. Die Lösung wurde gerührt und innerhalb von 1,5 h von 70 auf 55ºC abgekühlt. Nach Zugabe von 2 mL Aceton wurde innerhalb von 5 h von 55ºC auf 30ºC und innerhalb von 3 h von 30ºC auf 0ºC abgekühlt. Dann wurde die Suspension 340 min bei der Endtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 4 mL Isopropanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- 2,0 g rohes EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (hergestellt in Analogie zu den in den obigen Beispielen 14 bis 19 beschriebenen Verfahren) wurden in einem Gemisch aus 1,5 mL Isopropanol, 4,8 mL gereinigtem Wasser und einer Lösung von 0,001 g Natriumhydroxid in 0,2 ml gereinigtem Wasser bei 70ºC gelöst. Die Lösung wurde 1,5 h bei 70ºC gerührt und dann innerhalb von 7 h auf 0ºC abgekühlt. Dann wurde die Suspension 55 min bei der Endtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 5 mL Isopropanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- 1,5 g rohes EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (hergestellt in Analogie zu den in den obigen Beispielen 14 bis 19 beschriebenen Verfahren) wurden in einem Gemisch aus 10,13 mL Isopropanol, 3,75 mL gereinigtem Wasser und 1,13 mL Essigsäureethylester bei 70ºC gelöst. Die Lösung wurde auf 55ºC abgekühlt und dann innerhalb von 5,5 h auf 0ºC abgekühlt. Die Suspension wurde 695 min bei der Endtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 3 mL Isopropanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- 31,0 kg rohes EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (hergestellt in Analogie zu den in den obigen Beispielen 14 bis 19 beschriebenen Verfahren) wurden in einem Gemisch aus 158 kg Isopropanol und 78 kg gereinigtem Wasser bei 71ºC gelöst. Nach Klarfiltration wurden weitere 24 kg Isopropanol zugegeben. Dann wurde die Lösung auf 57ºC abgekühlt und die Kristallisation durch Zugabe von 78 g Impfkristallen (hergestellt in Analogie zu dem in obigem Beispiel 14 beschriebenen Verfahren) gestartet. Die Suspension wurde gerührt und dabei mit 10ºC/h auf 0ºC abgekühlt. Die Suspension wurde dann 11 h bei der Endtemperatur gerührt. Nach Zentrifugation der Aufschlämmung wurden die Kristalle mit 84 kg Isopropanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- 3,0 g rohes EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (hergestellt in Analogie zu den in den obigen Beispielen 14 bis 19 beschriebenen Verfahren) wurden in einem Gemisch aus 22,5 mL Isopropanol, 7,5 mL gereinigtem Wasser und 37,1 mg Salzsäure (32%ig) bei 70ºC gelöst. Die Lösung wurde 3 h bei 70ºC gerührt und dann innerhalb von 0,5 h auf 55ºC abgekühlt, wonach die Kristallisation ohne Impfung begann. Die Suspension wurde dann innerhalb von 5,5 h auf 0ºC abgekühlt. Die Suspension wurde 740 min bei der Endtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 7,5 mL Isopropanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- 3,0 g EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (hergestellt in Analogie zu den in den obigen Beispielen 14 bis 19 beschriebenen Verfahren) wurden in einem Gemisch aus 22,5 mL Isopropanol und 7,5 mL gereinigtem Wasser bei 70ºC gelöst. Die Lösung wurde 3 h bei 70ºC gerührt und dann innerhalb von 0,5 h auf 55ºC abgekühlt, wonach die Kristallisation ohne Impfung begann. Die Suspension wurde dann innerhalb von 5,5 h auf 0ºC abgekühlt. Die Suspension wurde 760 min bei der Endtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 7,5 mL Isopropanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet.
- Die Kristalle wurden mittels XRPD, DSC und TGA analysiert und zeigten im wesentlichen das gleiche XRPD- Diffraktogramm, das gleiche DSC-Thermogramm und die gleiche Massenabnahme wie die gemäß obigem Beispiel 14 erhaltene Form.
- vs = sehr stark
- s = stark
- m = mittel
- w = schwach
- vw = sehr schwach
Claims (30)
1. EtO&sub2;C-CH&sub2;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH oder ein pharmazeutisch
unbedenkliches Salz davon in einer zu mehr als 10%
kristallinen Form.
2. Verbindung nach Anspruch 1 in einer zu mehr als 20%
kristallinen Form.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 in einer zu mehr
als 30% kristallinen Form.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in
einer zu mehr als 40% kristallinen Form.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in
einer zu mehr als 80% kristallinen Form.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form
eines Anhydrats.
7. Verbindung nach Anspruch 6, die nicht in Salzform
vorliegt.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit
einem Wassergehalt von höchstens 2% (w/w).
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8,
gekennzeichnet durch eine Differentialkalorimetrie-
Kurve bei einer Heizrate von 5ºC/min in einem
geschlossenen Tiegel mit einem Loch unter
Stickstoffstrom mit einer Endotherme mit einer
extrapolierten Onsettemperatur von etwa 150ºC,
einer Peaktemperatur von etwa 151ºC und einer
zugehörigen Wärme von etwa 113 J/Gramm gefolgt von
einer Exotherme im Bereich 190-280ºC und/oder ein
Röntgenpulverdiffraktogramm, das durch Peaks mit
d-Werten bei 12,0, 10,0, 8,2, 7,2, 6,0, 5,5, 5,0,
4,92, 4,85, 4,80, 4,42, 4,22, 4,11, 4,06, 3,99,
3,78, 3,72, 3,62, 3,34, 3,11, 3,10 und 3,03 Å
gekennzeichnet ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8,
gekennzeichnet durch eine Differentialkalorimetrie-
Kurve bei einer Heizrate von 5ºC/min in einem
geschlossenen Tiegel mit einem Loch unter
Stickstoffstrom mit einer Endotherme mit einer
extrapolierten Onsettemperatur von etwa 169ºC,
einer Peaktemperatur von etwa 170ºC und einer
zugehörigen Wärme von etwa 142 J/Gramm gefolgt von
einer Exotherme im Bereich 180-280ºC und/oder ein
Röntgenpulverdiffraktogramm, das durch Peaks mit d-
Werten bei 12,0, 11,1, 8,8, 7,2, 6,8, 6,6, 6,5,
6,4, 6,0, 5,8, 5,6, 5,3, 5,2, 4,75, 4,52, 4,39,
4,31, 4,29, 4,25, 4,06, 4,00, 3,82, 3,73, 3,71,
3,69, 3,66, 3,59, 3,55, 3,41, 3,37, 3,34, 3,29,
3,25, 3,22, 3,10, 3,03, 3,00, 2,91, 2,78, 2,73,
2,62, 2,51, 2,46, 2,40, 2,38, 2,34, 2,29 und 2,26 Å
gekennzeichnet ist.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form
eines Monohydrats.
12. Verbindung nach Anspruch 11, die nicht in Salzform
vorliegt.
13. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, gekennzeichnet
durch eine Differentialkalorimetrie-Kurve bei einer
Heizrate von 5ºC/min in einem geschlossenen Tiegel
mit einem Loch unter Stickstoffstrom mit einer
Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur
von etwa 94ºC, einer Peaktemperatur von etwa 109ºC
und einer zugehörigen Wärme von etwa 171 J/Gramm
gefolgt von einer Exotherme im Bereich 170-290ºC
und/oder ein Röntgenpulverdiffraktogramm, das durch
Peaks mit d-Werten bei 16,4, 13,7, 9,4, 8,2, 7,1,
6,2, 5,5, 5,1, 4,98, 4,75, 4,68, 4,57, 4,48, 4,27,
4,21, 4,11, 4,04, 3,93, 3,89, 3,83, 3,68, 3,52,
3,47, 3,34, 3,26, 3,02, 2,61 und 2,42 Å
gekennzeichnet ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 11
in Form eines Hydrobromidsalzes.
15. Verbindung nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch
eine Differentialkalorimetrie-Kurve bei einer
Heizrate von 5ºC/min in einem geschlossenen Tiegel
mit einem Loch unter Stickstoffstrom mit einer
Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur
von etwa 166ºC, einer Peaktemperatur von etwa 167ºC
und einer zugehörigen Wärme von etwa 69 J/Gramm
gefolgt von einer Exotherme im Bereich 170-220ºC
und/oder ein Röntgenpulverdiffraktogramm, das durch
Peaks mit d-Werten bei 12,0, 10,1, 9,5, 6,0, 5,7,
5,6, 5,2, 5,1, 4,95, 4,74, 4,57, 4,41, 4,35, 4,17,
4,07, 4,03, 3,92, 3,82, 3,72, 3,69, 3,62, 3,51,
3,48, 3,38, 3,25, 3,06, 2,92, 2,86, 2,71, 2,53 und
2,33 Å gekennzeichnet ist.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 11
in Form eines Methansulfonatsalzes.
17. Verbindung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch
eine Differentialkalorimetrie-Kurve bei einer
Heizrate von 5ºC/min in einem geschlossenen Tiegel
mit einem Loch unter Stickstoffstrom mit einer
Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur
von etwa 134ºC, einer Peaktemperatur von etwa 137ºC
und einer zugehörigen Wärme von etwa 93 J/Gramm
gefolgt von einer Exotherme im Bereich 140-220ºC
und/oder ein Röntgenpulverdiffraktogramm, das durch
Peaks mit d-Werten bei 12,0, 11,7, 10,4, 10,2, 8,3,
7,8, 6,0, 5,6, 5,5, 5,2, 5,1, 5,0, 4,98, 4,90,
4,75, 4,63, 4,54, 4,46, 4,15, 4,06, 3,92, 3,84,
3,74, 3,65, 3,56, 3,47, 3,39, 3,22, 3,12, 2,95,
2,88, 2,76, 2,74, 2,69, 2,65, 2,54, 2,52, 2,49,
2,27, 2,21, 2,04 und 2,02 Å gekennzeichnet ist.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 17, bei dem man EtO&sub2;C-CH&sub2;-
(R)Cgl-Aze-Pab-OH oder ein pharmazeutisch
unbedenkliches Salz davon kristallisiert.
19. Verfahren nach Anspruch 18, bei dem man EtO&sub2;C-CH&sub2;-
(R)Cgl-Aze-Pab-OH oder das Salz aus einem
Lösungsmittel kristallisiert.
20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem man das
Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus
Essigsäureestern, Niederalkylalkoholen, aliphatischen
und aromatischen Kohlenwasserstoffen,
Dialkylethern, Dialkylketonen, Acetonitril, wäßrigen
Lösungsmitteln oder Gemischen davon auswählt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, bei dem man das
Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus
Essigsäure-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylestern, linearen oder verzweigten
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylalkoholen, aliphatischen
C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffen, aromatischen
C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffen, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylethern, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylketonen,
Acetonitril, Wasser oder Gemischen davon auswählt.
22. Verfahren nach Anspruch 21, bei dem man das
Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus
Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Ethanol,
Isopropanol, Isooctan, n-Heptan, Toluol,
Diisopropylether, Aceton, Methylisobutylketon,
Acetonitril, Wasser oder Gemischen davon auswählt.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
einem der Ansprüche 6 bis 10, bei dem es sich um
ein Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22
handelt, bei dem der Wassergehalt des
Lösungsmittelsystems unter demjenigen liegt, der
zur Bildung von höchstens 10% einer Form gemäß
Anspruch 11 führt.
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
einem der Ansprüche 6 bis 8 oder 10, bei dem es
sich um ein Verfahren nach einem der Ansprüche 19
bis 22 handelt, bei dem das Lösungsmittel Wasser
enthält.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
einem der Ansprüche 11 bis 13, bei dem es sich um
ein Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22
handelt, bei dem das Lösungsmittel Wasser enthält.
26. Verfahren zur Umwandlung einer kristallinen Form
einer Verbindung nach Anspruch 1 in eine andere,
bei dem man eine Verbindung nach Anspruch 1 aus
einem geeigneten Lösungsmittelsystem
umkristallisiert.
27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur
Verwendung als Pharmazeutikum.
28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur
Verwendung als Prodrug.
29. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17
zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen
Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
30. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung eines Leidens, bei dem
die Inhibierung von Thrombin erforderlich oder
erwünscht ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802974A SE9802974D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | New crystalline forms |
| PCT/SE1999/001514 WO2000014110A1 (en) | 1998-09-03 | 1999-09-02 | CRYSTALLINE FORMS OF EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69905054D1 DE69905054D1 (de) | 2003-02-27 |
| DE69905054T2 true DE69905054T2 (de) | 2003-11-06 |
Family
ID=20412468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69905054T Expired - Lifetime DE69905054T2 (de) | 1998-09-03 | 1999-09-02 | KRISTALLINE FORMEN VON EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6225287B1 (de) |
| EP (1) | EP1107980B1 (de) |
| JP (2) | JP3493341B2 (de) |
| KR (1) | KR100629825B1 (de) |
| CN (1) | CN1204143C (de) |
| AP (1) | AP1520A (de) |
| AR (1) | AR029312A1 (de) |
| AT (1) | ATE231521T1 (de) |
| AU (1) | AU763421B2 (de) |
| BG (1) | BG105384A (de) |
| BR (1) | BR9913464A (de) |
| CA (1) | CA2341259A1 (de) |
| CU (1) | CU23015A3 (de) |
| CZ (1) | CZ2001775A3 (de) |
| DE (1) | DE69905054T2 (de) |
| DK (1) | DK1107980T3 (de) |
| EA (1) | EA003264B1 (de) |
| EE (1) | EE200100135A (de) |
| ES (1) | ES2192101T3 (de) |
| HK (1) | HK1034721A1 (de) |
| HR (1) | HRP20010132B1 (de) |
| HU (1) | HUP0104330A2 (de) |
| ID (1) | ID28779A (de) |
| IL (1) | IL141433A0 (de) |
| IS (1) | IS1942B (de) |
| MY (1) | MY121394A (de) |
| NO (1) | NO20011083L (de) |
| NZ (2) | NZ510070A (de) |
| OA (1) | OA11908A (de) |
| PL (1) | PL346544A1 (de) |
| SA (1) | SA99200682B1 (de) |
| SE (1) | SE9802974D0 (de) |
| SK (1) | SK2802001A3 (de) |
| TR (1) | TR200100700T2 (de) |
| TW (1) | TWI247013B (de) |
| UA (1) | UA66869C2 (de) |
| WO (1) | WO2000014110A1 (de) |
| YU (1) | YU17301A (de) |
| ZA (1) | ZA200101763B (de) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9802974D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
| SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
| SE9902550D0 (sv) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Astra Ab | New crystalline forms |
| US20020115603A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-08-22 | Chiron Corporation | Methods and compositions for the treatment of peripheral artery disease |
| GB0015981D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| KR100540021B1 (ko) * | 2000-10-12 | 2005-12-29 | 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 신규한 결정 구조를 갖는 에리트로마이신 유도체 및 그의제조 방법 |
| US7129233B2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| US7838560B2 (en) | 2002-03-11 | 2010-11-23 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Urokinase inhibitors, production and use thereof |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| DE10301300B4 (de) | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| DE10342108A1 (de) | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| US20050111007A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-05-26 | Zetetic Institute | Catoptric and catadioptric imaging system with pellicle and aperture-array beam-splitters and non-adaptive and adaptive catoptric surfaces |
| US20050209211A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-22 | Devalina Law | Trihemihydrate, anhydrate and novel hydrate forms of Cefdinir |
| WO2005091696A1 (fr) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Quanta Display Inc. | Structure a cadres pour module retroeclaire |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
| TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
| EP2062909A1 (de) * | 2007-11-21 | 2009-05-27 | SOLVAY (Société Anonyme) | Herstellung von Peptiden und Reinigungsverfahren |
| EP2361572B1 (de) * | 2010-02-26 | 2013-04-17 | Biedermann Technologies GmbH & Co. KG | Implantat zur Stabilisierung der Knochen oder Wirbelkörper |
| US9550585B2 (en) | 2014-06-09 | 2017-01-24 | Space Systems/Loral, Llc | Highly inclined elliptical orbit de-orbit techniques |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| US4315011A (en) * | 1978-07-12 | 1982-02-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | 1-Alkyl-9-bromohexahydroindolo quinolizium salts and use thereof to increase blood flow |
| GB2096988B (en) * | 1980-11-20 | 1984-08-01 | Beecham Group Ltd | Aromatic hydroxyamines |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| SE504185C2 (sv) * | 1994-11-08 | 1996-12-02 | Astra Ab | Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer |
| AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| US5830805A (en) * | 1996-11-18 | 1998-11-03 | Cornell Research Foundation | Electroless deposition equipment or apparatus and method of performing electroless deposition |
| SE9802974D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
-
1998
- 1998-09-03 SE SE9802974A patent/SE9802974D0/xx unknown
-
1999
- 1999-08-24 TW TW088114464A patent/TWI247013B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-01 MY MYPI99003779A patent/MY121394A/en unknown
- 1999-09-02 WO PCT/SE1999/001514 patent/WO2000014110A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-02 DE DE69905054T patent/DE69905054T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-02 SK SK280-2001A patent/SK2802001A3/sk unknown
- 1999-09-02 AT AT99968671T patent/ATE231521T1/de active
- 1999-09-02 NZ NZ510070A patent/NZ510070A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 ID IDW20010492A patent/ID28779A/id unknown
- 1999-09-02 EA EA200100194A patent/EA003264B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 DK DK99968671T patent/DK1107980T3/da active
- 1999-09-02 CZ CZ2001775A patent/CZ2001775A3/cs unknown
- 1999-09-02 AR ARP990104422A patent/AR029312A1/es unknown
- 1999-09-02 NZ NZ524486A patent/NZ524486A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 AP APAP/P/2001/002078A patent/AP1520A/en active
- 1999-09-02 BR BR9913464-0A patent/BR9913464A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 UA UA2001021083A patent/UA66869C2/uk unknown
- 1999-09-02 PL PL99346544A patent/PL346544A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-02 YU YU17301A patent/YU17301A/sh unknown
- 1999-09-02 IL IL14143399A patent/IL141433A0/xx unknown
- 1999-09-02 US US09/424,770 patent/US6225287B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-02 HU HU0104330A patent/HUP0104330A2/hu unknown
- 1999-09-02 AU AU60147/99A patent/AU763421B2/en not_active Ceased
- 1999-09-02 CN CNB998128384A patent/CN1204143C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-02 TR TR2001/00700T patent/TR200100700T2/xx unknown
- 1999-09-02 JP JP2000568867A patent/JP3493341B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-02 KR KR1020017002730A patent/KR100629825B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 CA CA002341259A patent/CA2341259A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-02 EP EP99968671A patent/EP1107980B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-02 OA OA00100056A patent/OA11908A/en unknown
- 1999-09-02 EE EEP200100135A patent/EE200100135A/xx unknown
- 1999-09-02 CU CU20010061A patent/CU23015A3/es unknown
- 1999-09-02 ES ES99968671T patent/ES2192101T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-18 SA SA99200682A patent/SA99200682B1/ar unknown
-
2001
- 2001-01-04 US US09/753,655 patent/US6440939B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 HR HR20010132A patent/HRP20010132B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 IS IS5870A patent/IS1942B/is unknown
- 2001-03-01 ZA ZA200101763A patent/ZA200101763B/en unknown
- 2001-03-02 NO NO20011083A patent/NO20011083L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-03-26 BG BG105384A patent/BG105384A/xx unknown
- 2001-08-02 HK HK01105394A patent/HK1034721A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-20 US US10/147,908 patent/US6888007B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-26 JP JP2003300959A patent/JP2004075687A/ja active Pending
-
2005
- 2005-03-11 US US11/077,210 patent/US20050153901A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-22 US US11/507,513 patent/US20060287249A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69905054T2 (de) | KRISTALLINE FORMEN VON EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH | |
| DE60112729T2 (de) | Hcl-salze von 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion | |
| DE60008921T2 (de) | Kristalline form von (s)-2-ethoxy-3-4-(2-4-methansulfonyloxyphenyl-ethoxy)phenyl]propansäure | |
| DE69229339T2 (de) | Kristallines tiagabinehydrochlorid-monohydrat, seine herstellung und verwendung | |
| DE20115704U1 (de) | Amlodipinmaleat mit hoher Reinheit | |
| WO2007140917A2 (de) | KRISTALLINE FORMEN VON 11 ß-(4-ACETYLPHENYL)-20, 20, 21,21, 21-PENTAFLUOR-17- HYDROXY-19-NOR-17α-PREGNA-4,9-DIEN-3-ON | |
| DE60030723T2 (de) | Substanziell kristalline form von melagatran | |
| US20240043465A1 (en) | Co-crystal forms of a novobiocin analog and proline | |
| HUE029847T2 (en) | Optimized synthesis of pure non-polymorphic bile acids having a defined particle size | |
| DE602004006268T2 (de) | Substituierte diketopiperazine und deren verwendung als oxytocynantagonisten | |
| DE60009276T2 (de) | Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum | |
| DE69715196T2 (de) | Modifizierte form des hydrochlorids der r(-)-n-(4,4-di(-3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotinsäure | |
| DE69001004T2 (de) | Zusammensetzung gegen leberkrankheiten. | |
| DE69718216T2 (de) | Polymorphe von donepezyl-hydrochlorid und verfahren zur herstellung | |
| DE60212434T2 (de) | Rosiglitazon-edisylate und ihre verwendung als antidiabetika | |
| US20200268716A1 (en) | Luliconazole as anti-acanthamoeba agent and method for producing the same | |
| DE60115062T2 (de) | Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum | |
| US10894768B2 (en) | Salt of (R)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3′-chloro-4′-fluoro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)carbamate and crystal form thereof | |
| US20090171094A1 (en) | 1-benzyl-4-[(5, 6-dimethoxy- 1- indanon)- 2- yl]-methyl piperidine p-toluenesulfonate or crystal thereof | |
| DE69106276T2 (de) | Säureadditionssalze einer optisch aktiven Alaninanilidverbindung und diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DE60217168T2 (de) | 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dion-benzolsulfonat; prozess zu seiner herstellung; polymorphe i, ii und iii davon; und seine verwendung als pharmazeutischer wirkstoff | |
| DE102007032613A1 (de) | Spiraprilhydrochlorid und polymorphe Formen davon |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |