DE69904602T2

DE69904602T2 - Substituierte 1,8-naphthyridin-4(1h)-one als phosphodiesterase 4-inhibitoren

Info

Publication number: DE69904602T2
Application number: DE69904602T
Authority: DE
Inventors: Fox Kleinman
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 1999-08-05
Publication date: 2003-04-30
Anticipated expiration: 2019-08-06
Also published as: DK1104420T3; EP1104420A1; ES2188194T3; CO5130004A1; PA8480001A1; AU4924999A; HN1999000130A; HRP20010107A2; BG105321A; EE200100085A; DE69904602D1; TNSN99155A1; US6174895B1; BR9912902A; SV1999000120A; HUP0103466A3; HK1038917A1; NO20010684L; CZ2001485A3; MA26669A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft 1-Aryl-3-arylmethyl-1,8-naphthyridin- 4(1H)-one, die selektive Inhibitoren von Phosphodiesterase Typ 4 (PDE4), und der Herstellung von Tumornekrosefaktor (TNF) sind und als solche nützlich zur Behandlung von Atemwegs-, allergischen, rheumatoiden, Körpergewichtsregulierungs-, entzündlichen und Zentralnervensystem-Leiden, wie Asthma, chronisch obstrukiver Lungenkrankheit, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, toxischem Schock, Fibrose, Lungenüberempfindlichkeit, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Gewichtskontrolle, Polyarthritis, Kachexie, Morbus Crohn, ulcerativer Colitis, arthritischen Zuständen und anderen entzündlichen Krankheiten, Depression, Mulitinfarkt- Demens und AIDS sind.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, um solche Verbindungen zur Behandlung der vorhergehenden Krankheiten bei Säugetieren, insbesondere Menschen, zu verwenden und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Seit der Erkenntnis, dass 3',5'-cyclisches Adenosin-Phosphat (cAMP) ein intrazellulärer sekundärer Messenger ist, war die Hemmung der Phospodiesterasen ein Ziel zur Modulation und demgemäß therapeutischen Intervention bei einer Reihe von Krankheitsprozessen. Kürzlich wurden verschiedene Klassen von PDE gefunden und ihre selektive Hemmung hat zu einer verbesserten Arzneimitteltherapie geführt. Genauer wurde erkannt, dass die Hemmung von PDE4 zur Hemmung der Freisetzung entzündlicher Mediatoren und der Entspannung der glatten Muskeln in den Atemwegen führen kann, siehe z. B. EP-A 0 779 292. Somit würden Verbindungen, die PDE4 hemmen, die aber eine geringe Aktivität gegenüber anderen PDE-Arten haben, die Freisetzung entzündlichen Mediatoren hemmen und die glatten Muskeln der Atemwege entspannen, ohne kardiovaskuläre Wirkungen oder Antitrombozytenwirkungen zu erzeugen.
In letzter Zeit durchgeführtes molekulares Klonen hat eine Komplexität und Diversität der PDE4-Enzyme gezeigt. Es ist bekannt, dass es vier verschiedene PDE4-Isozyme (A, B, C und D) gibt, die jeweils von einem separaten Gen kodiert werden. Kinetische Untersuchungen von menschlichem rekombinantem Material deuten darauf hin, dass diese vier Isozyme sich in ihren Km's und Vmax bezüglich der Hydrolyse von cAMP unterscheiden können. Eine Analyse der Gewebeverteilung von PDE4- mRNA deutet darauf hin, dass jedes Isozym in einem zellspezifischen Muster angeordnet ist. Anders als beim menschlichen Skelettmuskel exprimieren z. B. menschliche periphäre Blutleukozyten die PDE4C-Botschaft nicht und Eosinophile von Meerschweinchen exprimieren hauptsächlich die PDE4D-Botschaft. Die strukturelle Diversität und Verteilungsdiversität von PDE4-Isozymen bietet eine Möglichkeit, um einen Isozymselektiven Inhibitor aufzufinden, der nur die Funktion von entzündlichen Zellen blockiert. Unter Verwendung selektiver PDE4D-Isozyminhibitoren wurde gezeigt, dass PDE4D-Isozym eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Aktivierung und Degranulation menschlicher Eosinophiler spielt. Bei einem Primatenmodell für Asthma hemmen PDE4D-Isozym-selektive Verbindungen eine Antigen induzierte Lungeneosinophilie. Daher zeigen PDE4D-Inhibitoren durch selektive Blockierung des D-Isozyms verminderte Nebenwirkungen und behalten ihre antiasthmatische (entzündungshemmende) Wirksamkeit.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl-, (C&sub5;-C&sub9;)- Heteroaryl- und (C&sub2;-C&sub9;)-Heterocycloalkylgruppen, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppen gegebenenfalls mit Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, Amino-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino-, ((C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl)&sub2;-amino-, Thio-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Cyano-, Carboxy-, Carboxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl-, Aminosulfonyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaminosulfonyl- oder ((C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl)&sub2;-aminosulfonylresten substituiert sind;
R² eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl- oder (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroarylgruppe ist und
R³ Wasserstoff, ein Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxy-, Amino-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino-, ((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;- amino-, Thio-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Carboxy-, Carboxy-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl-, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl-, Aminosulfonyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaminosulfonyl- oder ((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;-aminosulfonylrest ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorhergehenden Baseverbindungen der Erfindung herzustellen, sind solche, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare. Anionen enthalten, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, saures Citrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2- hydroxy-3-naphthoat)].
Die Erfindung betrifft auch Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden können, um pharmazeutisch annehmbare Basesalze von den Verbindungen der Formel I herzustellen, die sauer sind, sind solche, die nichttoxische Basesalze mit solchen Verbindungen bilden. Solche nichttoxische Basesalze schließen solche ein, die von pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Alkalikationen (z. B. Kalium und Natrium) und Erdalkalikationen (z. B. Calcium und Magnesium), abgeleitet sind, Ammonium- oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin- (meglumine) und die Niedrig-Alkanolammoniumsalze und anderen Basesalze von pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen.
Wenn nicht anderes angegeben, können die Alkyl- und Alkenylgruppen, auf die hier Bezug genommen wird, ebenso wie die Alkylanteile anderer Gruppen, auf die hier Bezug genommen wird (z. B. Alkoxy), linear oder verzweigt sein und sie können auch cyclisch sein (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische Anteile enthalten. Wenn nicht anders angegeben, schließt Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
Der Ausdruck (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylrest, wenn er hier verwendet wird, betrifft Cycloalkylgruppen, die null bis zwei ungesättigte Bindungen enthalten, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cy¬ clopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, 1,3- Cyclohexadien-, Cycloheptyl-, Cycloheptenyl-, Bicyclo[3.2.1]¬ octan-, Norbonanylgruppen etc.
Der Ausdruck (C&sub2;-C&sub9;)-Heterocycloalkylgruppe bedeutet, wenn er hier verwendet wird, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropryranyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Methylendioxyl, Chromenyl, Isoxazolidinyl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidinyl, 1,3- thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Piperidinyl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, Tetrahydroazepinyl, Piperazinyl, Chromanyl etc. Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass die Verbindung der (C&sub2;-C&sub9;)- Heterocycloalkylringe über einen Kohlenstoff oder ein sp³- hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
Der Ausdruck (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroarylrest, wenn er hier verwendet wird, bezieht sich auf Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Purinyl, 6,7- Dihydro-5H-[1]pyrindinyl, Benzo[b]thiophenyl, 5,6,7,8- Tetrahydrochinolin-3-yl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzoxazinyl etc.
Der Ausdruck (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylrest, wenn er hier verwendet wird, bezieht sich auf Phenyl- oder Naphthylreste.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R¹ ein (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl- oder (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroarylrest ist. Andere bevorzugte Verbindungen der, Formel I schließen solche ein, worin R² ein (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl- oder (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroarylrest ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Atemwegs-, allergischen, rheumatoiden, Körpergewichtsregulierung-, entzündlichen und Zentralnervensystem-Leiden, wie Asthma, chronisch obstrukiver Lungenkrankheit, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, toxischem Schock, Fibrose, Lungenüberempfindlichkeit, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Gewichtskontrolle, Polyarthritis, Kachexie, Morbus Crohn, ulcerativer Colitis, arthritischen Zuständen und anderen entzündlichen Krankheiten, Depression, Multiinfarkt-Demens und AIDS bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Behandlung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegs-, allergischen, rheumatoiden, Körpergewichtsregulierungs-, entzündlichen und Zentralnervensystem- Leiden, wie Asthma, chronisch obstrukiver Lungenkrankheit, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, toxischem Schock, Fibrose, Lungenüberempfindlichkeit, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Gewichtskontrolle, Polyarthritis, Kachexie, Morbus Crohn, ulcerativer Colitis, arthritischen Zuständen und anderen entzündlichen Krankheiten, Depression, Multiinfarkt-Demens und AIDS bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sind R¹, R² und R³ in den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie oben definiert. Schema 1 Schema 2
In Reaktion 1 von Schema 1 wird die Carbonsäureverbindung der Formel V in die entsprechende Amidverbindung der Formel IV umgewandelt, indem V mit einem Aminsalz der Formel H&sub3;C-NH¬ OCH&sub3;·HCl umgesetzt wird in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, einer Base, wie Triethylamin, und einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur, bevorzugt Raumtemperatur, über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde und etwa 32 Stunden, bevorzugt etwa 24 Stunden lang durchgeführt.
Bei der Reaktion 2 von Schema 1 wird die Amidverbindung der Formel IV in die entsprechende Pyridinverbindung der Formel III umgewandelt, indem IV mit einer Pyridinverbindung der Formel
in Gegenwart eines etherischen Lösungsmittels umgesetzt wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa -78ºC bis etwa 0ºC, bevorzugt etwa -78ºC über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 8 Stunden, bevorzugt etwa 4 Stunden lang durchgeführt.
In Reaktion 3 von Schema 1 wird die Pyridinverbindung der Formel III in die entsprechende Verbindung der Formel II umgewandelt, indem III mit einem Amin der Formel R²-NH&sub2;, rein oder in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, umgesetzt wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 70ºC und etwa 150ºC, bevorzugt etwa 100ºC über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 8 Stunden, bevorzugt etwa 2 Stünden lang durchgeführt.
In Reaktion 4 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel II in die entsprechende Naphthyridin-4(1H)-on-Verbindung der Formel I umgewandelt, indem II mit Lithiumdiisopropylamid in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran umgewandelt wird. Ethylformiat wird zu der gebildeten Reaktionsmischung zugegeben bei einer Temperatur zwischen etwa -78ºC und etwa 100ºC, bevorzugt etwa -78ºC bis 60ºC über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde und etwa 5 Stunden, bevorzugt etwa 2 Stunden.
In Reaktion 1 von Schema 2 wird die Aldeydverbindung der Formel VI in die entsprechende Aminoverbindung der Formel VII umgewandelt, indem VI mit einem Amin der Formel (CH&sub3;)&sub2;NH in Gegenwart von Kaliumcarbonat und einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylester, umgesetzt wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa -78ºC und etwa 60ºC, be¬ vorzugt etwa -60ºC bis Raumtemperatur, über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 8 Stunden, bevorzugt etwa 4 Stunden lang durchgeführt.
In Reaktion 2 von Schema 2 wird die Aminverbindung von Formel VII in die entsprechende Pyridinverbindung der Formel VIII umgewandelt, indem VII mit einer Pyridinverbindung der Formel
in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Dioxan umgesetzt wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und etwa 150ºC, bevorzugt etwa Raumtemperatur bis etwa 80ºC, über einen Zeitraum von etwa 0,5 Stunden bis etwa 2 Stunden, bevorzugt etwa 1 Stunde lang durchgeführt.
In Reaktion 3 von Schema 2 wird die Pyridinverbindung der Formel VIII in die entsprechende Naphthyridin-4(1H)-on- Verbindung der Formel I umgewandelt, indem VIII mit einem Amin der Formel R²NH&sub2; in Gegenwart eines aprotischen basischen Lösungsmittels, wie Pyridin, umgesetzt wird. Der Ansatz wird über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde und etwa 16 Stunden, bevorzugt etwa 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das so gebildete Zwischenprodukt wird mit einer organischen Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in Gegenwart eines etherischen Lösungsmittels, wie Dimethoxyethan umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Menschen oder Tiere pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis oft wünschenswert, anfangs die Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch nichtannehmbares Salz zu isolieren und dann einfach letzteres wieder in die freie Baseverbindung umzuwandeln durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz und anschließend letztere freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionsalz umzuwandeln. Die Säureadditionsalze der basischen Verbindung der Erfindung können leicht hergestellt werden, indem die Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium behandelt wird oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten. Das gewünschte Säureadditionssalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel ausgefällt werden, indem der Lösung eine geeignete Mineralsäure oder organische Säure zugegeben wird. Pharmazeutisch annehmbare Salze von Aminogruppen schließen Hydrochlorid (bevorzugt), Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Succinat, Citrat, Tartrat, Lactat, Mandelat, Methansulfonat (Mesylat) und p-Toluolsulfonat (Tosylat) ein. Kationische Salze der Verbindungen der Formel I werden in ähnlicher Weise hergestellt, außer durch Reaktion einer Carboxygruppe, z. B. wenn R³ ein Carboxyrest ist, mit einem geeigneten kationischen Salzreagenz, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumine), Ethanolamin, Tromethamin oder Diethanolamin.
Solche erfindungsgemäßen Verbindungen, die sauer sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen Alkali- oder Erdalkalisalze und insbesondere Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden mit üblichen Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um pharmazeutisch annehmbare Basesalze der Erfindung herzustellen, sind solche, die nichttoxische Basesalze mit den sauren Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden. Solche nichttoxischen Basesalze schließen solche ein, die von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc. abgeleitet sind. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kationen enthält, behandelt werden und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, bevorzugt bei vermindertem Druck. Alternativ können sie auch hergestellt werden, indem Niedrigalkanolische Lösungen der sauren Verbindungen und das gewünschte Alkalialkoxid miteinander vermischt werden und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird auf gleiche Weise wie vorher. In jedem Fall werden bevorzugt stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endproduktes sicherzustellen.
Zur Verabreichung an Menschen für die heilende oder prophylaktische Behandlung entzündlicher Krankheiten liegen orale Dosierungen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon (der aktiven Verbindungen) allgemein in einem Bereich von 0,1 bis 1000 mg täglich in einzelnen oder verteilten Dosen für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Die aktiven Verbindungen können in einzelnen oder verteilten Dosen verabreicht werden. Einzelne Tabletten oder Kapseln sollten allgemein 0,1 bis 100 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Dosierungen für die intravenöse Verabreichung liegen typischerweise, je nach Bedarf, in einem Bereich von 0,1 bis 10 mg pro Einzeldosis. Für intranasale oder inhalierende Verabreichung wird die Dosierung im Allgemeinen formuliert als 0,1- bis 1%-ige (G/V) Lösung. In der Praxis bestimmt der Arzt die tatsächliche Dosis, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet ist und diese variiert mit dem Alter, Gewicht und Ansprechvermögen des jeweiligen Patienten. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall und natürlich können in Einzelfällen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche notwendig sein und all diese Dosierungen liegen im Schutzbereich der Erfindung.
Für die menschliche Verwendung können die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung allein verabreicht werden, werden aber im Allgemeinen in einer Mischung mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern, die ausgewählt werden im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis verabreicht. Sie können z. B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Hilfsstoffe, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Hilfsstoffen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verabreicht, die andere Substanzen enthalten kann, z. B. genug Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
Außerdem können die aktiven Verbindungen topisch verabreicht werden, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden, und dies kann erfolgen mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten und Salben gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis.
Die therapeutischen Verbindungen können auch an ein anderes Säugetier als einen Menschen verabreicht werden. Die Dosierung, die dem Säugetier verabreicht werden soll, hängt ab von der Tierart und der Krankheit oder der Störung, die behandelt werden soll. Die therapeutischen Verbindung können an Tiere in Form von Kapseln, Boli, Tabletten oder Beizen verabreicht werden. Die therapeutischen Verbindungen können auch an Tiere durch Injektion oder als Implantat verabreicht werden. Solche Präparate werden in üblicher Weise gemäß der Standardveterinärpraxis hergestellt. Als Alternative können die therapeutischen Verbindungen mit dem Tierfutter verabreicht werden und für diesen Zweck kann ein konzentriertes Futteradditiv oder eine Vormischung hergestellt werden, und mit dem normalen Tierfutter vermischt werden.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, PDE4 zu hemmen, kann mit dem folgenden Assay bestimmt werden.

Hemmung von PDE4-Isozymen

Herstellung von Testverbindungen:

Verbindungen werden in DMSO in einer Konzentration von 1 · 10&supmin;² M gelöst oder mit einer höheren Konzentration, wenn Löslichkeit ein Thema ist und dann 1 : 25 in Wasser verdünnt (4 · 10&supmin;&sup4; M Verbindung, 4% DMSO). Weitere Reihenverdünnungen erfolgen in 4% DMSO, um die gewünschten Konzentrationen zu erreichen. Die End-DMSO-Konzentration im Test ist 1%.
In Doppelversuchen werden die folgenden Bestandteile in der Reihenfolge in ein Scintillationsgläschen gegeben (alle Konzentrationen sind als Endkonzentrationen im Gläschen angegeben).
25 ul Verbindung oder DMSO (1%, als Leerwert)
25 ul [³H] cAMP-haltiger Testpuffer (1 uM [³H] cAMP, 50 mM Tris, 10 mM MgCl&sub2;, pH 7,5)
25 ul 5'-Nucleotidase (0,001 Einheit) (Sigma #N5880)
25 ul PDE4 Isozym (1/1200-1/2400 Verdünnung in Prep #1)
Die Reaktionsgläschen werden geschüttelt und 30 Minuten lang in ein Wasserbad (37ºC) gestellt, wonach die Reaktion gestoppt wird, indem 1 ml Dowex 1 · 8 Harz, Chloridform (1 : 3 Aufschlämmung in destilliertem Wasser) zugegeben wird. 3 ml Ready Safte Scintillationsflüssigkeit werden direkt in jedes Gläschen gegeben. Jedes Gläschen wird gut gemischt und die Radioaktivität gezählt, nachdem sich das Harz abgesetzt hat (ungefähr 4 Stunden bei Raumtemperatur).

Datenberechnungen und Interpretation

Der Prozentanteil Hemmung wird bestimmt mit der Formel:
Die IC&sub5;&sub0; ist definiert als die Konzentration der Verbindung, die 50% der Radioaktivität hemmt und wird mit Microsoft Excel oder einer anderen geeigneten Software bestimmt.

Hemmung der Degranulation von Eosinophilen und Aktivierung in menschlichem Vollblut

Messung der Degranulation und Aktivierung von menschlichen Eosinophilen im Blut

Blutgewinnung und Inkubation mit der Verbindung

100 ml Blut werden von normalen Freiwilligen in Vacutainer- Röhrchen #6480 (14,3 USP-Einheiten Natriumheparin/ml Blut) erhalten. Heparinisiertes Blut wird in konischen 50 ml Zentrifugengläschen bei 22ºC zusammengefasst. 1 ml Blut wird in ein 12 · 75 mm silikonisiertes Glasröhrchen, das 1 ul DMSO oder 1 ul Testverbindung enthält, in 3-fachem Ansatz gegeben. Nach dem Vermischen werden die Röhrchen 15 Minuten lang in ein Schüttelwasserbad mit 37ºC gestellt. 1 ul PGE1 in DMSO wird zu allen Röhrchen zugegeben auf eine Endkonzentration von 1 uM. Nach dem Vermischen werden 100 ul PBS (negative Kontrolle) oder Sephadex G-15-Perlen in PBS (8,25-16,5. mg/ml Endkonzentration) zu den Röhrchen zugegeben. Nach dem Vermischen werden alle Röhrchen in einem Schüttelwasserbad bei 37ºC 1 bis 2 Stunden lang inkubiert.

Herstellung von Plasmaproben

Am Ende der Inkubation werden 20 ul 15% EDTA in PBS zu jedem Teströhrchen zugegeben. Nach dem Vermischen werden die Proben mit 2000 Upm (Sorvall 6000B Zentrifuge) bei 22ºC 5 Minuten lang zentrifugiert.

EDN- (oder EPX) und LTE4-Messungen und die Wirkung der Verbindungen

Alle Plasmaproben werden auf EDN- (von Eosinophilen abgeleitetes Neurotoxin) und LTE4-(Leukotrien E4)-Pegel getestet. Intensive Untersuchungen deuten darauf hin, dass Sephadex- Perlen die Eosinophil-vermittelte EDN- und LTE4-Freisetzung in menschlichem Vollblut anschalten. Die Pegel von EDN und LTE4 werden mit einem RIA (Kabi Pharmacia Diagnostics) bzw. EIA (Cayman Chemical) bestimmt. Die EDN- und LTE4-Pegel werden berechnet durch Vergleichen mit einer Standardkurve unter Verwendung von Microsoft Excel oder einer anderen geeigneten Software. Prozent Kontrolle EDN- oder LTE4-Freisetzung wird berechnet:
% Kontrolle EDN = [EDN(Verbindung) - EDN(Leerwert)]/[EDN(gesamt) - EDN(Leerwert)]
% Kontrolle LTE4 = [LTE4(Verbindung) - LTE4(Leerwert)]/[LTE4(gesamt) - LTE4(Leerwert)]
wobei der Leerwert der Gehalt an EDN oder LTE4 in Abwesenheit von Sephadex-Perlen ist und der Gesamtwert der Pegel an EDN oder LTE4 in Gegenwart von Sephadex-Perlen ist. Ein IC&sub3;&sub0;- oder IC&sub5;&sub0;-Wert wird definiert als die Konzentration einer Verbindung, die die spezifische EDN- oder LTE4-Freisetzung um 30 bzw. 50% hemmt.

Hemmung der Lungeneosinophilie

Um diese Verbindungen bezüglich ihrer Lungenwirksamkeit auszuwerten, wurde ein wohl bekanntes Affenmodell für Asthma verwendet (Turner et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149, 1153-1159, 1994). Der Kontakt von atopischen Macaca fascicularis-Affen mit Antigen verursacht einen signifikanten Influx von entzündlichen Zellen, die in der Bronchoalveolar- (BAL)flüssigkeit dieser Affen 4 bis 24 Stunden nach Antigenkontakt beobachtet werden. Bei diesem Modell hemmen PDE4D- Isozym-selektive Verbindungen, die subkutan gegeben werden, die pulmonare Eosinophilen-Infiltration signifikant um 59-76% 24 Stunden nach dem Antigenkontakt. Diese Verbindungen beeinflussen jedoch nicht die Neutrophilen- oder Lymphozyteninfiltration, was die selektive Hemmung der Eosinophilen- Antwort durch diese Verbindungen zeigt.

Hemmung der TNF-Produktion in isolierten Human-Monozyten

Die Fähigkeit der Verbindung I oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die Produktion von TNF zu hemmen und demzufolge ihre Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten, die die Produktion von TNF beinhalten, zu zeigen, wird durch den folgenden in vitro Assay erläutert:
Periphäres Blut (100 ml) von menschlichen Freiwilligen wird in Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) gesammelt. Einkernige Zellen werden durch FICOLL/Hypaque isoliert und dreimal in kompletem HBSS gewaschen. Die Zellen werden in einer Endkonzentration von 1 · 10&sup6; Zellen/ml in vorgewärmtem RPMI (das 5% FCS, Glutamin, pen/step und Nystantin enthält) resuspendiert. Monozyten werden mit 1 · 10&sup6; Zellen in 1,0 ml in 24 Napf- Platten ausplattiert. Die Zellen werden bei 37ºC (5% Kohlendioxid) inkubiert und an den Platten 2 Stunden lang anhaften gelassen, wonach nicht anhaftende Zellen durch vorsichtiges Waschen entfernt werden. Die Testverbindungen (10 ml) werden dann zu den Zellen in 3 bis 4 Konzentrationen zugegeben und 1 Stunde lang inkubiert. LPS (10 m) wird zu den geeigneten Näpfen zugegeben. Die Platten werden über Nacht (18 Stunden) bei 37ºC inkubiert. Am Ende des Inkubationszeitraumes wurde TNF analysiert mit einem Sandwich-ELISA (R&D Quantikine Kit). IC&sub5;&sub0;-Bestimmungen erfolgten für jede Verbindung auf Basis der linearen Regressionsanalyse.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, nicht aber durch die Details davon beschränkt.

Beispiel 1

1-(4-Fluorphenyl)-3-phenylmethyl)-1,8-naphthyridin-4(1H)-on

Ein Lösung von 2,67 ml (1,98 g, 19,6 mmol) Diisopropylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wurde auf -78ºC gekühlt und tropfenweise mit 7,80 ml (19,5 mmol) einer Lösung von 2,5 M n- Butyllithium in Hexan behandelt. Nach 5-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 2,16 g (6,53 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 11 in 8 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und die entstehende rote Mischung 5 Minuten lang rühren gelassen, bevor sie mit 0,890 ml (0,816 g, 110 mmol) frisch destilliertem Ethylformiat (aus Calciumhydrid) behandelt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen (als das Trockeneisbad schmolz), 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 2 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde durch Zugabe von 5 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und zwischen 150 ml Ethylacetat und 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung aufgetrennt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 3,74 g eines gelben Feststoffs ergab. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie (Präabsorptionstechnik) unter Verwendung von 50% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel, ergab 1,5 g eines fahlgelben Feststoffs, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, was 1,3 g (59% Ausbeute) der Titelverbindung lieferte. Schmelzpunkt 208-209ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2;OF: C, 76,35; H, 4,58; N, 8,48. Gefunden: C, 76,13; H, 4,59; N, 8,47.

Beispiele 2 bis 6

Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 6 wurden mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei das angegebene Substrat die Verbindung von Herstellungsbeispiel 11 ersetzte.

Beispiel 7

3-[(4-Acetylphenyl)methyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,8- naphthyridin-4(1H)-on

Eine Mischung von 266 mg (0,650 mmol) der Verbindung von Beispiel 5, 0,242 ml (0,259 g, 0,716) von (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn, 8 mg (0,007 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)¬ palladium(0) und 2 ml Benzol wurde 16 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 0,120 ml (1- Ethoxyvinyl)tributylzinn und 7 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und das Erhitzen weitere 16 Stunden lang fortgesetzt. Die gekühlte Mischung wurde durch Celite filtriert, wobei unter Verwendung von Ethylacetat als Spülmittel gespült wurde und das Filtrat mit wässriger 1 n Salzsäurelösung und Kochsalzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft wurde, was 700 mg eines weißen Feststoffs ergab. Die Umkristallisation aus EtOAc-Hexan lieferte 85 mg (35% Ausbeute) der Titelverbindung als weißes Pulver, Schmelzpunkt 227-229ºC. ¹H-NMR(CDCl&sub3;) d 2,55 (3H, s), 3,97 (2H, s), 7,18-7,88 (10H, m), 8,60 (1H, dd, J = 2,4 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 2,7 Hz); APcI MS (m/e) 373 (M&spplus; + 1).

Beispiel 8

1-(4-Fluorphenyl)-3-[[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]methyl]-1,8- naphthyridin-4(1H)-on

Eine Lösung von 49 mg (0,13 mmol) der Verbindung von Beispiel 7 in 7 ml Methanol wurde auf 0ºC gekühlt und mit 5,0 mg (0,13 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0ºC und zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Zugabe von 2 ml Wasser abgeschreckt. Die Mischung wurde eingeengt, um Methanol zu entfernen, und der Rückstand wurde zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser aufgetrennt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 22 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab, Schmelzpunkt 197-198ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub2;F: C, 73,78; H, 5,11; N, 7,48. Gefunden: C, 73,41; H, 5,20; N, 7,41.

Beispiel 9

1-(3-Dimethylamino)phenyl-3-(phenylmethyl)-1,8-naphthyridin- 4(1H)-on

Eine Mischung von 180 mg (0,46 mmol) der Verbindung von Beispiel 2, 0,087 ml (71 mg, 0150 mmol) Tris(dimethylamino)¬ boran, 8 mg (0,009 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), 6 mg (0,018 mmol) Trio-tolylphosphin, 61 mg (0,63 mmol) Natrium-t-butoxid und 5 ml Toluol wurde 3 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;So&sub4;) und eingeengt. Es wurde gefunden, dass der Rückstand nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielt und er wurde daher 16 Stunden lang in identischer Weise, wie oben beschrieben, wieder behandelt. Nach Aufarbeitung wurde das rohe Produkt (150 mg) durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von 50% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel, was 72 mg eines Öls ergab, das sich beim Stehen verfestigte. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan lieferte 44 mg (27% Ausbeute) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle, Schmelzpunkt 129-130ºC. ¹H-NMR(CDCl&sub3;) d 2,96 (6H, s), 3,94 (2H, s), 6,62-6,80 (3H, m), 7,15-7,39 (7H, m), 7,57 (1H, s), 8,62 (1H, dd, J = 2,4 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 2,8 Hz); APcI MS (m/e) 356 (M&spplus; + 1).

Beispiel 10

1-(3-Chlorphenyl)-3-(phenylmethyl)-1,8-naphthyridin-4(1H)-on

Eine Mischung von 185 mg (0,603 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 20, 0,0980 ml (118 mg, 0,926 mmol) 3- Chloranilin und 3 ml Pyridin wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde zwischen Ethylacetat und wässriger 1 n Salzsäurelösung aufgetrennt und die abgetrennte organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 120 mg eines Feststoffs ergab. Dieser wurde direkt mit 0,0700 ml (71,2 mg, 0,468 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 2 ml DME vereinigt und die Mischung 3 Stunden lang auf 60ºC erhitzt, gekühlt und zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung aufgetrennt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 151 mg eines gelben Halbfeststoffs ergab. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie unter Verwendung von 25% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel lieferte 53 mg (49% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 169,5-171ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2;OCl: C, 72,73; H, 4,36; N, 8,08. Gefunden: C, 72,71; H, 4,40; N, 8,11.

Beispiel 11

trans-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[4-(2-hydroxy-2- propyl)]cyclohexyl]methyl-1,8-naphthyridin-4(1H)-on

In ein 10 ml Teflonröhrchen wurde eine Mischung von 49 mg (0,096 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 18, 1 ml Tetrahydrofuran und 25 ul HF·Pyridin-Komplex (Aldrich) gegeben. Der Inhalt wurde 4 Tage lang auf 45ºC erwärmt, wonach weitere 1 ml Tetrahydrofuran und 25 ul H·Pyridin-Komplex zugegeben wurden. Das Erwärmen auf 45ºC wurde dann weitere 3 Tage fortgesetzt. Die gekühlte Mischung wurde mit überschüssigem festen Natriumhydrogencarbonat versetzt, mit Ethylacetat verdünnt und durch einen Pfropfen aus Glaswolle filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, was 78 mg eines gelben Feststoffs ergab, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde unter Verwendung von 20-75% Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel, was 17 mg (45%) der Titelverbindung als weißen Feststoff nach Verreiben mit Ether lieferte, Schmelzpunkt 207,5-209ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) d, 0,91-1,28 (6H, m), 1,12 (6H, s), 1,79-1,88 (4H, m), 2,43 (2H, d, J = 7 Hz), 7,20-7,41 (5H, m), 7,60 (1H, s), 8,58 (1H, dd, J = 2,4), 8,74 (1H, dd, J = 2,8 Hz); APcI MS (m/e) 395 (M&spplus; + 1).

Herstellungsbeispiel 1

trans-1-Brommethyl-4-(2-hydroxy-2-propyl)-cyclohexan

Eine Mischung von 1,994 g (11,57 mmol) trans-p-Menthan-7,8- diol (zur Herstellung siehe: G. Ohloff.; W. Giersch, Helv. Chim. Acta., 1980, 63, 76), 3,035 g (11,57 mmol) Triphenylphosphin und 20 ml Benzol wurde in einem Eisbad gekühlt und portionsweise mit 2,060 g (11,57 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 50 ml Hexan verdünnt und die Feststoffe wurde durch Filtrieren aufeinanderfolgend durch Celite und Filterpapier entfernt. Das Filtrat wurde mit 0,5 Na&sub2;S&sub2;O&sub3;-Lösung (2 · 100 ml), 1 n Natriumhydroxidlösung (1 · 50 ml), Kochsalzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;So&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verdünnt und filtriert, um Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Flash- Chromatographie gereinigt unter Verwendung von 10-50% EtOAc- Hexan als Elutionsmittel, was 3,382 g (88%) der Titelverbindung als Öl ergab. ¹H-NMR(CDCl&sub3;) d 0,93-1,28 (6H, m), 1,15 (6H, s), 1,58 (1H, br, s), 1,83-2,00 (4H, m), 3,27 (2H, d, J = 7 Hz).

Herstellungsbeispiel 2

trans-1-Brommethyl-4-(2-t-butyldimethylsilyloxy-2-propyl)¬ cyclohexan

Eine Lösung von 249 mg (1,06 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 in 2 ml Ethan wurde mit 0,246 ml (227 mg, 2,18 mmol) 2,6-Lutidin und anschließend 0,365 ml (419 mg, 1,59 mmol) TBDSOTf versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und zwischen 50 ml Hexan und 50 ml Wasser aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit wässriger 1 n Salzsäurelösung (2 · 50 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 · 25 ml), Kochsalzlösung (1 · 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 411 mg eines klaren Öls ergab. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel lieferte 369 mg (100%) der Titelverbindung als Öl. ¹H-NMR(CDCl&sub3;) d 0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,85 (6H, s), 0,93-1,20 (6H, m), 1,82-1,97 (4H, m), 3,26 (2H, d, J = 6 Hz).

Herstellungsbeispiel 3

trans-N-Methoxy-N-methyl-4-(2-t-butyldimethylsilyloxy-2- propyl)-cyclohexanpropanamid

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid mit -78ºC, die durch Zugabe von 39,2 ml (98,0 mmol) 2,5 n-BuLi-Lösung in Hexan zu 13,7 ml (9,92 g, 98,0 mmol) Diisopropylamin in 220 ml THF hergestellt worden war, wurden 2,80 ml (2,94 g, 49,0 mmol) Essigsäure (destilliert aus KMnO&sub4;) tropfenweise in einer solchen Rate zugegeben, dass die Exotherme -60ºC nicht überstieg. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde die entstehende Suspension mit 17,1 ml (17,6 g, 98 mmol) Hexamethylphosphoramid behandelt, was eine hellbraune Lösung ergab, zu der 8,56 g (24,5 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurden. Die Mischung wurde bei -78ºC 1 Stunde lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde durch Zugabe von 300 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 · 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was 9,78 g (> 100%) roher trans-4-(2-t-Butyldimethylsilyloxy-2- propyl)cyclohexanpropansäure als Öl ergab.
Eine Mischung von der obigen Säure, 3,19 g (32,7 mmol) N,O- Dimethylhydroxylaminhydrochlorid, 6,28 g (32,7 mmol) DEC·HCl und 250 ml Methylenchlorid wurde mit 8,30 ml (32,7 mmol) Triethylamin versetzt und die entstehende Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen 300 ml Ethylacetat und 300 ml wässriger 1 n Salzsäurelösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 200 ml Rückwaschlösung der wässrigen Phase vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 · 400 ml), Kochsalzlösung (1 · 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was 7,81 g eines braunen Öls ergab. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie unter Verwendung von 20% Ethylacetat- Hexan als Elutionsmittel lieferte 1,08 g (10%) der Titelverbindung als braunes Öl. ¹H-NMR(CDCl&sub3;) d 0,04 (6H, s), 0,83 (9H, s), 0,83-1,18 (6H, m), 1,12 (6H, s), 1,50 (2H, br q, J = 7 Hz), 1,77-1,82 (4H, m), 2,41 (2H, br t, J = 8 Hz), 3,16 (3H, s), 3,67 (3H, s).

Herstellungsbeispiel 4

N-Methoxy-N-methyl-3-phenylpropanamid

Eine Suspension von 10,2 g (68,1 mmol) Hydrozimtsäure, 14,4 g (74,9 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, 7,31 g (74,9 mmol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid in 250 ml Methylenchlorid wurde auf 0ºC gekühlt und mit 19,1 ml (13,9 g, 136 mmol) Triethylamin versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter langsamen Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 250 ml Ethylacetat aufgenommen, mit wässriger 1 n Salzsäurelösung (2 · 150 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 100 ml), Kochsalzlösung (1 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, was 13,11 g (99%) der Titelverbindung als Öl ergab. Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;No&sub2;: C, 68,37; H, 7,82; N, 7,25. Gefunden: C, 68,65; H, 8,11; N, 7,18.

Herstellungsbeispiele 5 und 6

Die Verbindungen der Herstellungsbeispiele (HB) 5 und 6 wurden als Öle mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 4 hergestellt, wobei 3-(4-Bromphenyl)propansäure (zur Herstellung siehe: Adamczyk et al., J. Org. Chem., 1984, 49, 4226) bzw. 3-(4-Dimethylaminophenyl)propansäure (zur Herstellung siehe: D. A. Lightner et al., Tetrahedron, 1991, 47, 9759) die Zimtsäure ersetzten. Die Verbindung von Herstellungsbeispiel 6 wurde weiter mit Flash-Chromatographie unter Verwendung von 30-50% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereingt.

Herstellungsbeispiel 7

1-(2-Fluor-3-pyridinyl)-3-phenyl-1-propanon

Eine Lösung von 2,33 ml (1,99 g, 17,8 mmol) Diisopropylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wurde auf -78ºC gekühlt und tropfenweise mit 7,12 ml (17,8 mmol) einer Lösung von 2,5 M n- Butyllithium in Hexan versetzt. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung 5 Minuten lang bei -78ºC gerührt und tropfenweise mit 1,53 ml (1,36 g, 17,8 mmol) frisch destilliertem 2-Fluorpyridin versetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die gelbe Mischung 15 Minuten lang bei -78ºC gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,44 g (17,8 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 4 in 2 ml THF versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei -78ºC gerührt und dann durch Zugabe von 5 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen 175 ml Ethylacetat und 150 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung aufgetrennt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu 3,49 g eines orangefarbenen Öls eingeengt. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie unter Verwendung von 25% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel lieferte 940 mg (23%) der Titelverbindung als gelbes Öl. ¹H-NMR(CDCl&sub3;) d 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,32- 3,64 (2H, m), 7,17-7,33 (6H, m), 8,29-8,38 (2H, M); APcIMS (m/e) 229 (M&spplus;).

Herstellungsbeispiele 8 bis 10

Die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 8 bis 10 wurden mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 7 hergestellt, wobei die Verbindung von Herstellungsbeispiel 4 durch das angegebene Substrat ersetzt wurde:

Herstellungsbeispiel 11

1-[2-(4-Fluoranilino)-3-pyridinyl]-3-phenyl-1-propanon

Eine Mischung von 3,01 g (13,1 mol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 7 und 5,00 ml (5,86 g, 52,8 mmol) p- Fluoranilin wurde 2 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Überschüssiges Anilin wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand in Ethylacetet gelöst, mit Wasser, Kochsalzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 4,1 g eines gelben Feststoffs ergab, der 1 Stunde lang in wässriger 1 n Salzsäurelösung am Rückfluss erhitzt wurde. Die gekühlte Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 3,6 g (86% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff ergab. Die analytische Probe wurde hergestellt durch Umkristallisation aus Hexan, Schmelzpunkt 100,5-102ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub2;OF: C, 74,98; H, 5,35; N, 8,74. Gefunden: C, 74,95; H, 5,40; N, 8,78.

Herstellungsbeispiele 12 bis 17

Die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 12 bis 17 wurden hergestellt mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 11, wobei die Verbindung von Herstellungsbeispiel 7 durch das angegebenen Substrat ersetzt wurde und p-Fluoranilin durch das angegebene Anilin oder Amin ersetzt wurde.

Herstellungsbeispiel 18

trans-3-[[4-(2-t-Butyldimethylsilyloxy-2- propyl)]cyclohexyl]methyl-1-(4-fluorphenyl)-1,8-naphthyridin- 4(1H)-on

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid mit -78ºC, die durch Zugabe von 1,41 ml (3,52 mmol) 2,5 M n- Butyllithiumlösung in Hexan zu einer Lösung von 0,493 ml (0,356 g, 3,52 mmol) von Diisopropylamin in 7 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war, wurde tropfenweise ein Lösung von 0,439 g (0,880 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 17 zugegeben. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde die entstehende orangefarbene Mischung mit 0,284 ml (0,261 g, 3,52 mmol) Ethylformiat und anschließend 0,306 ml (0,315 g, 1,76 mmol) Hexamethylphosphoramid versetzt. Die entstehende rote Mischung wurde 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde durch Zugabe von 50 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und die organische Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (1 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt zu einem dunklen Öl, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde unter Verwendung von 20-50% Ethylacetat als Elutionsmittel, was 123 mg (27%) der Titelverbindung als Schaum liefert. ¹H- NMR (CDCl&sub3;) d 0,00 (6H, s), 0,80 (9H, s), 0,85-1,05 (6H, m), 1,08 (6H, s), 1,73-1,83 (4H, m), 2,41 (2H, d, J = 7 Hz), 7,19- 7,40 (5H, m), 7,58 (1H, s), 8,57 (1H, dd, J = 2,4 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 2,8 Hz); APcIMS (m/e) 509 (M&spplus; + 1), 377 (Base).

Herstellungsbeispiel 19

N,N-Dimethyl-3-phenyl-(E)-1-propen-1-amin

Eine Mischung von 19,6 ml (20,0 g, 149 mmol) Zimtaldehyd, 40,6 g (298 mmol) Kaliumcarbonat und 150 ml Ether wurde auf -60ºC gekühlt und mit einer vorgekühlten (-78ºC) Lösung von 17,8 ml (13,5 g, 300 mmol) flüssigem Dimethylamin, von dem Gas bei -78ºC kondensiert, in 20 ml Ether versetzt. Nach 0,5- stündigem Rühren bei -60ºC wurde die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann weitere 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt und destilliert, was 10,2 g (42% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff ergab, Siedepunkt 95-100ºC/2,8-3,0 Torr. Die Flüssigkeit polymerisierte beim Stehen langsam und wurde direkt verwendet. ¹H-NMR(CDCl&sub3;) d 2,57 (6H, s), 3,30 (2H, d, J = 7 Hz), 4,35 (1H, dt, J = 7,14 Hz), 5,99 (1H, dt, J = 1,14 Hz), 7,15-7,32 (5H, m).

Herstellungsbeispiel 20

1-(2-Chlor-3-pyridinyl)-3-(dimethylamino)-2-(phenylmethyl)-2- propen-1-on

Zu einer Mischung von 1,23 g (7,73 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 19, 1,60 ml (1,16 g, 11,5 mmol) Triethylamin und 10 ml Dioxan wurden 1,36 g (7,73 mmol) 2- Chlornicotinoylchlorid zugegeben. Die entstehende orangefarbene Suspension wurde 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 0,5 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt und die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 · 50 ml), Kochsalzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt zu 1,6 g eines orangefarbenen Feststoffs lieferte. Die Umkristallisation aus eiskaltem Hexan ergab 170 mg (7% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 115-120ºC. ¹H- NMR (DMSO-d&sup6;) d 2,89 (6H, s,) 3,80-4,02 (2H, m), 6,82 (1H, br s), 7,11-7,44 (6H, m), 7,20 (1H, d, J = 7 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz).

Claims

1. Verbindung der Formel

oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryl-, (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl- und (C&sub2;-C&sub9;)-Heterocycloalkylgruppen, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppen gegebenenfalls mit Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, Amino-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino-, ((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;-amino-, Thio-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Cyano-, Carboxy-, Carboxy-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl-, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl-, Aminosulfonyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaminosulfonyl- oder ((C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl)&sub2;-aminosulfonylresten substituiert sind;

R² eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl- oder (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroarylgruppe ist und

R³ Wasserstoff, ein Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, Amino-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino-, ((C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl)&sub2;-amino-, Thio-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Carboxy-, Carboxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)- Acyl-, Aminosulfonyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaminosulfonyl- oder ((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl)&sub2;-aminosulfonylrest ist.

2. Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 1, worin R¹ ein (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl- oder (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroarylrest ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Atemwegs-, allergischen, rheumatoiden, Körpergewichtsregulierungs-, entzündlichen oder Zentralnervensystemleidens, wie Asthma, chronisch obstruktiver Lungenkrankheit, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, toxischem Schock, Fibrose, Lungenüberempfindlichkeit, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Gewichtskontrolle, Polyarthritis, Kachexie, Morbus Crohn, ulcerativer Colitis, einem arthritischen Zustand oder einer anderen entzündlichen Krankheit, Depression, Multiinfarktdemens oder AIDS bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen umfassend eine Menge einer Verbindung (I) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Verhütung oder Behandlung, und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

4. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung als Arzneimittel.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Atemwegs-, allergischen, rheumatoiden, Körpergewichtsregulierungs-, entzündlichen oder Zentralnervensystemleidens, wie Asthma, chronisch obstruktiver Lungenkrankheit, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, toxischem Schock, Fibrose, Lungenüberempfindlichkeit, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Gewichtskontrolle, Polyarthritis, Kachexie, Morbus Crohn, ulcerativer Colitis, einem arthritischen Zustand oder einer anderen entzündlichen Krankheit, Depression, Multiinfarktdemens oder, AIDS bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen.