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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Zuständen der
Säugetierhaut
zum Stimulieren von Bindegewebssynthese in Situationen, in denen
eine solche Bindegewebssynthese vorteilhaft ist.
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Hintergrund der Erfindung
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Östrogene
sind Hormonverbindungen, die weitreichende biologische Effekte auf
Zielgewebe ausüben. Die
durch die Östrogene
betroffenen Hauptorgane sind der Fortpflanzungstrakt, die Genitalien,
Knochen, Blutgefäße und Haut.
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Das
wichtigste natürliche Östrogen
ist 17-β-Östradiol,
das als das Hormon angesehen wird, das für die meisten, wenn nicht alle
normalen physiologischen Prozesse dieser Klasse von Verbindungen
verantwortlich ist. Zwei andere natürliche Östrogene sind Östron, einem
Vorläufer
von 17-β-Östradiol,
und Östriol,
einem Stoffwechselprodukt von 17-β-Östradiol.
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Ein
anderes Östrogen,
17-α-Östradiol,
ist das Isomer oder Epimer von 17-β-Östradiol und ist biologisch
viel schwacher als sein β-Isomer
bei systemischer Verabreichung. Es wird berichtet, dass 17-α-Östradiol in
Tierversuchen nur 0,4 bis 2% der Potenz von 17-β-Östradiol auf die Fortpflanzungsfunktion
in Nagetieren hat. Bei subkutaner Verabreichung an Menschen fehlte
dem 17-α-Östradiol
die biologische Aktivität
auf eine Anzahl von Markern für
die Fortpflanzungsfunktion. Aus diesen Gründen wird davon ausgegangen,
dass 17-α-Östradiol
ein physiologisch unwichtiges Östrogen
ist und entsprechend minimalen therapeutischen Wert oder medizinische
Verwendung hat.
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Es
ist bekannt, dass die Haut auf einige Östrogene, einschließlich 17-β-Östradiol,
reagiert. Östrogene stimulieren
Fibroblasten innerhalb der Dermis und erhöhen die Konzentrationen an
Bindegewebsmatrixmolekülen.
Die Synthese von Collagen, Elastin und Nicht-Protein- Molekülen, wie
etwa Hyaluronsäure,
sind erhöht, wenn Östrogene über systemische
oder topische Wege verabreicht werden. Entsprechend behält oder
besitzt die Haut eine erhöhte
Dicke und Unversehrtheit. Eine solche Haut hat ein besseres Erscheinungsbild
und ist funktionell in der Lage, Umgebungsstressbedingungen zu widerstehen.
Die topische Behandlung der Haut von Frauen mit Östrogenmangel zeigte ebenfalls
eine Beseitigung von Falten, eine Erhöhung im Wassergehalt und eine
verbesserte Hautelastizität
bei topischer Behandlung mit 17-β-Östradiol.
Zusätzlich
würde man
erwarten, dass eine verletzte Haut in der Anwesenheit von Östrogenen
rascher heilen wird, da Fibroblasten in einem aktivierten Zustand
wären.
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Da
17-β-Östradiol
viele Organsysteme beeinflusst, ist es nicht wünschenswert, diese Chemikalie
nur bei einer Behandlung von topischen hautbezogenen Zuständen zu
verwenden. Stattdessen wäre
es wünschenswerter,
ein Östrogen
zu verwenden, das in seiner Wirkung auf die Haut selektiver ist.
Obwohl 17-β-Östradiol
topisch verabreicht werden und lokale Effekte auf die Haut haben
kann, hat es das Potential, in den Blutstrom absorbiert zu werden,
wo es unerwünschte
biologische Antworten in nicht-kutanen Geweben verursachen kann.
Zum Beispiel wird die Abgabe von 17-β-Östradiol für eine Östrogenersatztherapie häufig durch
anhaltende Freisetzung aus einer Vorrichtung erzielt, die topisch
auf die Haut aufgebracht ist. Dieses Abgabeverfahren zeigt, dass
17-β-Östradiol
ideal als eine Verbindung geeignet ist, die Hautbarriere zu überwinden und
im Blutkreislauf zu akkumulieren. Daher können auf diesem Wege ausreichende
Blutkonzentrationen von 17-β-Östradiol
erzielt werden, um eine biologische Aktivität auf alle Organsysteme auszuüben. Daher
ist eine topische Verabreichung von 17-β-Östradiol nicht wünschenswert,
obwohl seine Wirkungen auf die Haut von Vorteil sein können.
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Wir
haben überraschenderweise
entdeckt, dass eine relativ unwichtige Größe, die eine niedrige Potenz
in biologischen Systemen hat, 17-α-Östradiol,
als eine topische Behandlung verwendet werden kann, die in ihren
Effekten auf die Haut selektiver ist. Unsere Studien zeigen, dass
topisches 17-α-Östradiol
genauso effektiv wie 17-β-Östradiol
beim Induzieren der Synthese von neuen Bindegewebsmolekülen in der
Dermis von Mäusehaut
ist und trotzdem aufgrund seiner schwachen Aktivität als ein
systemisch verabreichtes Östrogen davon
ausgegangen werden kann, dass 17-α-Östradiol
insignifikante biologische Antworten auf nicht-kutane Gewebe bewirkt,
wie etwa den Fortpflanzungstrakt, wenn es in den Blutkreislauf nach
topischer Verabreichung absorbiert wird. Obgleich über die
Verwendung von 17-α-Östradiol
im Zusammenhang mit Alopezie, Haarausfall oder Haarwachstum berichtet
worden ist, hat es keine Daten gegeben, die zeigten, dass es bei
der Behandlung von anderen Hautzuständen wirksam war.
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Es
ist daher eine Aufgabe unserer Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung
von Hautzuständen
bereitzustellen, in denen eine stimulierte Bindegewebssyntehese
von Vorteil ist.
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Es
ist noch eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zur
Behandlung von Hautzuständen bereitzustellen,
einschließlich
gealterter, sonnengeschädigter
Haut, Hautatrophie und zum Heilen von Wunden, ohne übermäßige Nebenwirkungen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Wir
haben überraschenderweise
herausgefunden, dass eine Zusammensetzung, enthaltend eine Bindegewebssynthese-wirksame
Menge an 17-α-Östradiol
und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger in einem Verfahren zum
Behandeln von Haut verwendet werden kann, die von einer Bindegewebssynthese
durch topische Auftragung profitieren würde. Unerwarteterweise sind
die Zusammensetzungen in der Lage, bei topischer Verabreichung Bindegewebssynthese
zu erzeugen, aber keine anderen biologischen oder physiologischen
Effekte systemisch zu bewirken. Darüber hinaus haben wir auch gefunden,
dass eine Epidermis-Proliferationsverstärkungs-wirksame
Menge an 17-α-Östradiol
und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger in einem Verfahren zum
Behandeln der Haut verwendet werden kann, die von einer verstärkten Epidermisproliferation
profitieren würde,
wie etwa bei der Behandlung von Akne und anderen solchen Hautzuständen.
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Detaillierte Beschreibung
der bevorzugten Ausführungsformen
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Wie
in Ansprüchen
1 und 9 beansprucht, betrifft diese Erfindung die Verwendung von
17-α-Östradiol als eine topische
Behandlung von Haut, die die Stimulation von Bindegewebssyntehese,
wie etwa gealterter oder sonnengeschädigter Haut, und/oder die Verstärkung von
Epidermisproliferation erfordert, wie etwa Haut, die durch Akne
oder andere Zustände
betroffen ist.
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Insbesondere
betrifft diese Erfindung Verfahren zum Verwenden einer Zusammensetzung
zur Behandlung von, unter anderem, gealterter, sonnengeschädigter Haut,
Hautatrophie, Akne und zum Heilen von Wunden und möglicherweise
zum Verhindern von Narbenbildung aufgrund von Hauttrauma. Das Östrogen 17-α-Östradiol
ist eine Verbindung der folgenden Struktur:
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Zusammensetzungen,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, enthalten bevorzugt 17-α-Östradiol
in einer wirksamen Menge zum Stimulieren von Bindegewebssynthese
und/oder Verstärken
der Epidermisproliferation und/oder der allgemeinen Beeinflussung
von hautbezogenen Wachstumsprozessen. Bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen
dieser Erfindung von ungefähr
0,001% bis ungefähr
5%, bevorzugter von ungefähr
0,01% bis ungefähr
2% und am bevorzugtesten von ungefähr 0,1% bis ungefähr 1 Gew.% des
aktiven Inhaltsstoffs, 17-α-Östradiol.
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Die
Verbindungen, die in den Verfahren dieser Erfindung aktiv sind,
können
topisch mit jedem Mittel verabreicht werden, das Fachleuten bekannt
ist. Wenn die Abgabeparameter des topisch aktiven pharmazeutischen
oder kosmetischen Mittels dies erfordern, kann die topisch aktive
Zusammensetzung bevorzugt weiter einen pharmazeutisch oder kosmetisch
akzeptablen Träger
enthalten, der in der Lage ist, als ein Abgabesystem zu funktionieren,
um die Penetration des topisch aktiven Mittels in die Haut zu ermöglichen.
Daher kann die topisch aktive Zusammensetzung in der Form einer
Flüssigkeit,
eines Gels oder einer Creme oder eines anderen herkömmlichen
pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptablen Trägers formuliert sein.
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Bevorzugt
werden die Zusammensetzungen auf die Haut über eine Zeitperiode verabreicht,
die ausreicht, um hautbezogene Prozesse zu beeinflussen, z. B. Bindegewebssyntehese
zu stimulieren oder die Epidermisproliferation zu verstärken. Im
Allgemeinen werden die Effekte der Auftragung und Verwendung der
Zusammensetzungen nach näherungsweise
4 bis ungefähr
24 Wochen Behandlung sichtbar. Es wird bevorzugt, die Zusammensetzung
in einer wirksamen Menge einmal oder zweimal pro Tag aufzutragen.
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Die
Zusammensetzungen können
zusätzlich
zu 17-α-Östradiol
andere dermatologisch aktive Verbindungen und Materialien enthalten,
ausgewählt
aus Sonnenschutzinhaltsstoffen, Alpha-Hydroxysäuren, Retinoiden, Beta-Hydroxysäuren, anti-entzündliche
Substanzen, antibakterielle Substanzen, anti-Pilzsubstanzen und
Antioxidantien. Solche anderen aktiven Inhaltsstoffe können mit
17-α-Östradiol
kombiniert werden, um bestimmte dermatologische Zustände, wie
etwa Erythem, Akne, Lichtschädigung,
Psoriasis und andere Zustände
zu behandeln und/oder zu verhindern, die Fachleuten bekannt sind.
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Die
Zusammensetzungen können
als Cremes, Öle,
Gele, Emulsionen, Salben oder andere Formen formuliert werden, die
Fachleuten bekannt sind.
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Die
stimulatorische Aktivität
von 17-α-Östradiol
auf die Bindegewebssynthese in der Dermis kann durch die folgenden
beiden Verfahren demonstriert werden. In einem Verfahren wird ein
Mangel an Bindegewebssynthese durch eine langfristige Exposition
von Mäusehaut
gegenüber
ultravioletter (UV) Strahlung induziert. Dieses Modell ist verwendet
worden, um die Reparationseffekte von Retinoiden auf die Bindegewebssynthese
nach einem Abbrechen der UV-Exposition zu demonstrieren. Die Reparatur
kann als eine Region von neuem Bindegewebe sichtbar gemacht werden,
das sich als eine subepidermale Bande in der Papillarhaut nach topischer
Retinoidbehandlung bildet (Kligman LH, Kapitel 10: Animal Models
of Photodamage and Ist Treatment, Seiten 136–156, in: Photodamage, herausgegeben
von B. A. Gilchrest, 1995, Blackwell Science, Cambridge, MA). Das
alte verformte elastotische Gewebe, das während UV-Exposition erzeugt
worden ist, wird durch die Retinoid-induzierte, neue Bindegewebszone
komprimiert.
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In
dem zweiten Verfahren erhöhen
topische Östrogene
die Dicke der gesamten Haut durch Verstärken ihres Wassergehalts. Dies
beruht auf Östrogen-stimulierten
Zunahmen in Hyaluronsäure,
die ein Biomolekül ist,
das eine starke Wasserbindungsfähigkeit
hat (Grosman et al. Acta Pharmacol. Toxicol., 1971, Vol. 30, Seiten
458–464).
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Lichtschädigung des
Bindegewebes wurde in haarlosen Albinomäusen (Skh-1) (sechs bis acht
Wochen alt) durch Exposition der dorsalen Rumpfhaut gegenüber UV aus
FS40-Fluoreszenzröhren, drei
Tage pro Woche (Montag, Mittwoch, Freitag) für zehn Wochen induziert. Die
UV-Dosis begann mit einer minimalen Erythemdosis (MED) und wurde
allmählich
auf 4,5 MEDs bei Woche 5 erhöht
und dann mit 4,5 MEDs für
fünf weitere
Wochen fortge setzt. Zum Beginn von Woche 11 wurden die Mäuse topisch
mit 0,1 ml Testmaterial auf der dorsalen Rumpfhaut dreimal pro Woche
(Montag, Mittwoch, Freitag) für
6 bis 10 Wochen behandelt. Am Ende der Behandlung wurde die dorsale
Haut ausgeschnitten und in 10% gepuffertes Formalin gebracht. Die
Proben wurden eingebettet, geschnitten und mit Luna-Aldehyd-Fuchsin auf
elastische Fasern gefärbt.
Die Hautreparaturzone, definiert als das Gebiet von der Verbindung
Epidermis-Dermis zum oberen Teil des komprimierten elastotischen
Materials, wurde durch Messen der Tiefe der Zonen mit einem Bildanalysator
quantifiziert.
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Eine Östrogen-induzierte
Verdickung der Haut wurde in haarlosen Albinomäusen (Skh-1) beurteilt. Die Haut
wird topisch für
3 Tage mit 0,1 ml Testmaterial behandelt. Am nächsten Tag nach der letzten
Dosis wird eine doppelte Hautfaltendicke mit einer Ingenieursschublehre
gemessen.
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Die
folgenden Beispiele dienen als Veranschaulichungen der Zusammensetzungen
dieser Erfindung, jedoch beschränken
sie nicht den Umfang der hierin beschriebenen Erfindung.
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Beispiel 1
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Haarlose
Albinomäuse
wurden für
10 Wochen behandelt, wie oben dargestellt, und die Tiefe der Reparaturzone
wurde gemessen.
| Behandlung | Dosis
(%) | Tiefe
der Reparaturzone (µm) ± SE |
| Träger | - | 24.9 ± 0.8 |
| 17-α-Östradiol | 0.50 | 71.8 ± 3.0 |
| 17-β-Östradiol | 0.01 | 57.4 ± 6.1 |
| All-Trans-Retinsäure | 0.03 | 72.0 ± 2.6 |
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Die
Ergebnisse zeigen, dass 17-α-Östradiol
bei 0,50% die Bindegewebsreparatur mehr als 17-β-Östradiol
und in gleichem Maße
wie All-Trans-Retinsäure
stimuliert, wobei die letztere für
ihre vorteilhaften Effekte auf gealterte oder sonnengeschädigte Haut
gut bekannt ist.
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Beispiel 2
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Dieses
Beispiel zeigt die Dosis-Antwort-Beziehungen von 17-α-Ostradiol
bei Verwendung für
6 bis 10 Wochen.
| Behandlung | Dosis (%) | Tiefe der
Reparaturzone (µm) ± SE |
| 6
Wochen | 10
Wochen |
| Träger | - | 24.5 ± 1.0 | 25.2 ± 1.7 |
| 17-α-Östradiol | 0.05 | - | 36.8 ± 2.4 |
| 17-α-Östradiol | 0.1 | - | 44.3 ± 2.3 |
| 17-α-Östradiol | 0.5 | 44.6 ± 2.7 | 51.6 ± 3.5 |
| 17-β-Östradiol | 0.1 | 46.3 ± 0.9 | 38.7 ± 2.5 |
| All-Trans-Retinsäure | 0.03 | 44.5 ± 3.9 | 59.0 ± 2.3 |
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Die
Ergebnisse zeigen eine Antwort, die von der Dosis der Verbindung
abhängig
ist, ebenso wie den Effekt der Behandlungszeit. Wiederum ist 17-α-Östradiol
in seinen Effekten auf die Bindegewebsreparatur äquivalent im Vergleich zu 17-β-Östradiol
und All-Trans-Retinsäure
nach entweder sechs oder zehn Behandlungswochen.
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Beispiel 3
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Dieses
Beispiel vergleicht die Effekte von 17-α-Östradiol und 17-β-Östradiol
bei zunehmenden Konzentrationen im Vergleich mit dem Effekt von
All-Trans-Retinsäure.
Die Behandlungen dauerten 10 Wochen.
| Behandlung | Dosis
(%) | Tiefe
der Reparaturzone (µm) ± SE |
| Träger | - | 28.0 ± 3.1 |
| 17-α-Östradiol | 0.05 | 34.3 ± 3.7 |
| 17-α-Östradiol | 0.01 | 49.4 ± 3.7 |
| 17-α-Östradiol | 0.5 | 62.4 ± 4.2 |
| 17-β-Östradiol | 0.005 | 45.2 ± 3.1 |
| 17-β-Östradiol | 0.01 | 53.4 ± 2.1 |
| 17-β-Östradiol | 0.1 | 68.2 ± 6.0 |
| All-Trans-Retinsäure | 0.03 | 72.0 ± 3.3 |
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Dies
zeigt eine dosisabhängige
Antwort von 17-α-Östradiol
und 17-β-Östradiol.
Während
17-β-Östradiol
potenter ist, zeigt 17-α-Östradiol
einen identischen therapeutischen Effekt.
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Beispiel 4
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Dieses
Beispiel vergleicht die Effekte von 17-α-Östradiol und 17-β-Östradiol
auf Hautverdickung nach 3 Tagen topischer Behandlung.
| Behandlung | Dosis
(%) | Hautfaltendicke
(mm) ± SE |
| Träger | - | 1.12 ± 0.05 |
| 17-α-Östradiol | 0.01 | 1.16 ± 0.07 |
| 17-α-Östradiol | 0.1 | 1.43 ± 0.06 |
| 17-α-Östradiol | 0.5 | 1.52 ± 0.14 |
| 17-β-Östradiol | 0.001 | 1.25 ± 0.08 |
| 17-β-Östradiol | 0.01 | 1.62 ± 0.11 |
| 17-β-Östradiol | 0.1 | 1.50 ± 0.13 |
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Dies
zeigt, dass 17-α-Östradiol
in seinen Effekten auf die Hautverdickung aufgrund von Wasserzurückbehaltung,
vermittelt durch zunehmende Mengen an Hyaluronsäure, so effektiv wie 17-β-Östradiol
ist.
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Alle
diese Beispiele zeigen die unerwartete topische Aktivität von 17-α-Östradiol
auf Bindegewebe der Haut. Darüberhinaus
hat, da 17-α-Östradiol
keine anderen Östrogen-Antworten
zeigt, es keine der Nachteile von anderen bekannten Östrogenen,
wie etwa 17-β-Östradiol.
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Beispiel 5
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Dieses
Beispiel zeigt die Dosis-Antwort-Beziehungen von 17-α-Östradiol
auf die Dicke der Epidermis bei Verwendung für 10 Wochen.
| Behandlung | Dosis
(%) | Epidermisdicke
(µm) ± SE |
| Träger | - | 26.6 ± 1.9 |
| 17-α-Östradiol | 0.05 | 29.3 ± 0.3 |
| 17-α-Östradiol | 0.1 | 37.3 ± 1.8 |
| 17-α-Östradiol | 0.5 | 42.9 ± 3.8 |
| 17-β-Östradiol | 0.005 | 32.0 ± 1.2 |
| 17-β-Östradiol | 0.01 | 28.3 ± 1.8 |
| 17-β-Östradiol | 0.1 | 48.1 ± 2.9 |
| All-Trans-Retinsäure | 0.03 | 52.8 ± 3.6 |
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Diese
Ergebnisse zeigen, dass 17-α-Östradiol
und 17-β-Östradiol
wie das Retinoid, All-Trans-Retinsäure, durch
Erhöhen
der Dicke der Epidermis wirken. Daher wäre 17-α-Östradiol bei solchen Hautzuständen von
Vorteil, in denen eine Epidermis-Atrophie vorliegt, entweder aufgrund
von intrinsischer Alterung der Haut oder in pathologischen Zuständen, die
durch übermäßige Sonnenexposition,
Verletzung, etc. verursacht wird. Eine verstärkte Epidermisproliferation
wäre auch
von Wert in Zuständen,
wie Akne, bei denen eine Stimulation der follikulären Epithele
einen comedolytischen Effekt hätte,
was dem Ausstoß von
hyperkeratinisiertem Material zuträglich ist.