DE69833157T2

DE69833157T2 - Stabile orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein substituiertes Pyridylsulfinylbenzimidazol

Info

Publication number: DE69833157T2
Application number: DE69833157T
Authority: DE
Inventors: Dilip Kumar Gurgaon-122001 Thacharodi; Ashok Amritsar-143001 Kampal
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 1998-05-28
Filing date: 1998-12-07
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2018-12-08
Also published as: ZA9810765B; RU2216321C2; AU1979699A; ATE315396T1; EP0960620A1; WO1999061022A1; EP0960620B1; CN1136850C; ES2256910T3; CN1237415A; US20020128293A1; BR9910723A; DE69833157D1

Description

Technischer Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein substituiertes Pyridylsulfinylbenzimidazol mit einer die Sekretion von Magensäure inhibierenden Wirkung als aktivem Bestandteil und einen Träger, der als stabilisierender Hilfsstoff wirkt. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung.
US 4,255,431 , US 4,628,098 und US 4,758,579 offenbaren substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazole (wie Omeprazol) als sehr wirksame Inhibitoren der Magensäuresekretion. Diese Verbindungsklasse inhibiert die Magensäuresekretion durch Inhibierung der Aktivität der H⁺-K⁺-ATPase (Protonenpumpe). Medikamente dieser Klasse sind als sehr instabil in saurer Umgebung bekannt. Auch in Gegenwart von Feuchtigkeit und organischen Lösungsmitteln sind sie instabil. Daher müssen die Rezeptur der dem Patienten zu verabreichenden Medikamente und das Verfahren zur Herstellung der Rezeptur so gestaltet werden, daß die Wirkstoffe sowohl vor Feuchtigkeit als auch vor saurer Umgebung geschützt werden. Wegen der in sauren Magenflüssigkeiten auftretenden sehr schnellen Zersetzung sollten die Rezepturen auch eine enterale (darmlösliche) Beschichtung erhalten.
US 4,786,505 offenbart eine orale pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Omeprazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung oder ein alkalisches Salz des Omeprazols, ggf. zusammen mit einer alkalischen Verbindung enthaltenden Kern, einer oder mehreren Unterschichten mit inert reagierenden Verbindungen, die sich in Wasser lösen oder rasch zerfallen, oder polymeren wasserlöslichen filmbildenden Verbindungen, ggf. mit pH-puffernden alkalischen Verbindungen und einer äußeren enteralen Beschichtung. Die alkalisch reagierende Verbindung ist eine pharmazeutisch zulässige Substanz (oder Substanzen), die um jedes Omeprazolteilchen einen "Mikro-pH" von nicht weniger als 7, vorzugsweise 8, erzeugt, wenn Wasser auf den Teilchen des Gemischs adsorbiert wird oder wenn Wasser in kleinen Mengen zum Gemisch zugefügt wird. Die Unterschicht trennt den omeprazolhaltigen Kern von den freie Carboxylgruppen enthaltenden Polymer(en) der enteralen Beschichtung. Diese können sonst während der Beschichtung oder bei der Lagerung Abbau des Omeprazols verursachen.
JP 05-194,225 offenbart Rezepturen für Tabletten, Granulat und Kapseln, worin die Magengeschwüre inhibierenden Benzimidazole durch Mischen mit Aminosäuren und Puffersubstanzen stabilisiert werden.
US 5,385,739 offenbart eine stabile Mikrogranulatrezeptur mit einem neutralen Kern von Zucker und Stärke und einer aus einer Verdünnung von Omeprazol in Mannit in im wesentlichen gleichen Mengen bestehenden aktiven Schicht, wobei die aktive Omeprazolschicht etwa 10 Gewichtsprozent einer Carboxymethylstärke und 5 Gewichtsprozent Natriumlaurylsulfat enthält, und wobei die Verdünnung von Omeprazol in Mannit mittels Hydroxypropylcellulose als hochviskosem Bindemittel auf dem neutralen Kern angebracht wird.
Die internationale Anmeldung WO 97/12581 offenbart eine Zusammensetzung, die a) einen Kern mit Omeprazol als aktivem Prinzip, wobei der Kern aus miteinander vermischten und dann gepreßten Körnchen und dem aktiven Prinzip Omeprazol besteht und dieses nicht in Form eines alkalischen Salzes vorliegt, b) eine Zwischenschicht und c) eine enterale Schicht enthält. Die dort offenbarte Zusammensetzung wird als frei von alkalisch reagierenden Verbindungen bezeichnet, die früher als notwendig angesehen worden waren, jedoch enthält jede der Beispielzusammensetzungen der WO 97/12581 im Kern entweder ein Schmiermittel wie Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat oder Talkum oder in der Zwischenschicht Talkum. Diese Verbindungen sind Alkali- oder Erdalkalisalze und als naturgemäß alkalisch bekannt.
WO 96/01623 offenbart eine orale pharmazeutische Darreichungsform in mehreren Tabletten, welche Tablettenhilfsstoffe und einzeln enteral beschichtete und geschichtete Einheiten eines Kernmaterials mit aktiven Substanzen wie ggf. mit alkalischen Verbindungen gemischtes Omeprazol, bedeckt mit einer oder mehreren Schichten, von denen mindestens eine eine enterale Schicht ist. Die Anmeldung offenbart nicht die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als Stabilisator für Omeprazol. Beispiel 8 der Anmeldung offenbart eine Zusammensetzung mit Omeprazol und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 6:1.
US 5,178,867 beschreibt ein Medikamentenabgabesystem, bestehend aus einem Fach, einer halbdurchlässigen Wand, Mittel zur Steigerung des Flüssigkeitsdurchgangs in die Darreichungsform in der Wand und einem Durchlaß zur Abgabe des Medikaments aus der Darreichungsform in der Wand Es wird die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als flüssiges Fließmittel zur Steigerung des Volumens des Flüssigkeitsdurchgangs im Fach beschrieben. Da die Ansprüche der vorliegenden Anmeldung auf vernetztes, wasserunlösliches Polyvinylpyrrolidon beschränkt sind, wäre solches Polyvinylpyrrolidon darüber hinaus auch nicht als flüssiges Fließmittel geeignet.
EP-A-519 365 beschreibt eine orale Aufmachungsform von Pantoprazol, die aus einem Kern, einer Zwischenschicht und einer äußeren magensaftresistenten Schicht besteht.
WO 97/12580 beschreibt eine orale Zusammensetzung mit einem Kern, der ein säureempfindliches Benzimidazol, z. B. Pantoprazol, enthält, einer Zwischenschicht und einer enteralen Schicht. Omeprazol ist in den Ansprüchen der Anmeldung ausdrücklich ausgenommen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine stabile orale pharmazeutische Zusammensetzung mit einem substituierten Pyridylsulfinylbenzimidazol als aktivem Bestandteil bereitzustellen, das eine Inhibitorwirkung für die Magensaftsekretion hat, und mit einem Träger, wobei die Zusammensetzung frei von alkalischen Verbindungen ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung einer stabilen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer Mischung, die ein substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazol und einen Träger enthält, bereitzustellen, wobei die Mischung nicht unter Bildung harter ganzer Kerneinheiten gepresst wird, sondern in Form von Pulver oder Granulat in enteral beschichtete oder aus enteralem Material hergestellte Kapseln gefüllt wird. Wenn die Kapseln sich auflösen, verteilen sich die Teilchen des Medikaments frei in der gastrointestinalen Flüssigkeit, um eine schnelle Auflösungs- und Absorptionsgeschwindigkeit zu bewirken.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer Mischung, die ein substituiertes Pyridylsulfinylbenzimidazol enthält, bereitzustellen, wobei das Verfahren einfach, weniger zeitraubend und wirtschaftlicher als die Verfahren des Standes der Technik ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß in einer Mischung, die ein substituiertes Pyridylsulfinylbenzimidazol und eines oder mehrere durch Polymerisation von Monomeren, von denen mindestens eines Vinylpyrrolidon ist, erhaltene Polymere enthält, das substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazol stabilisiert wird. Die Mischung zeigt, obwohl sie frei von alkalisch reagierenden Verbindungen ist, keine Farbänderung, wie sie an Zusammensetzungen, bei denen das Benzimidazol einen Abbau erfahren hat, typischerweise beobachtet wird.
Dementsprechend liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die stabil und zur oralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, die eine Mischung eines substituierten Pyridylsulfinylbenzimidazols mit Inhibitorwirkung auf die Magensaftsekretion in einer zur Inhibierung der Magensaftsekretion bei diesem Patienten ausreichenden Menge mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger umfaßt, wobei der Träger mindestens ein Polymer umfaßt, das zumindest teilweise aus Vinylpyrrolidon-Monomereinheiten besteht. Ggf. enthält die Mischung andere pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe. Die Zusammensetzung hat erstrebenswert die Form einer einfachen Pulver- oder Granulatmischung aus aktivem Bestandteil und Träger zusammen mit anderen einbezogenen Hilfsstoffe, in eine enterale Kapsel gefüllt, d. h. in eine Kapsel, die mit einem enteralen Polymer beschichtet ist oder aus einem solchen hergestellt ist.
Die vorliegende Erfindung gibt auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an, die stabil und zur oralen Verabreichung an einen Patienten geeig net ist, umfassend das Zusammenmischen eines substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazols mit Inhibitorwirkung für die Magensäuresekretion mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger, der zumindest ein Polymer umfaßt, das zumindest teilweise aus Vinylpyrrolidon-Monomereinheiten besteht, zusammen mit irgendwelchen ggf. eingeschlossenen pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen. Das Gemisch in Form einer einfachen Pulvermischung wird dann in enterale Kapseln gefüllt, d. h. Kapseln, die mit einem enteralen Polymer beschichtet sind oder aus einem solchen bestehen. Alternativ wird das Gemisch in Form einer Pulvermischung granuliert und das Granulat in eine enterale Kapsel gefüllt.
Während das Herstellungsverfahren für die Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik Schritte zur Umwandlung von Pulvergemischen in Kerneinheiten wie Granalien, Pellets oder Tabletten, und auch den Schritt des Auftragens einer Unterschicht auf diese Kerneinheiten einschließt, erfordert das Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung diese Schritte nicht, weil das Pulvergemisch ohne Kompression zu ganzen Kerneinheiten und ohne Auftragen einer Unterschicht in die enteralen Kapseln gefüllt wird. Ferner können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eine einfache Mischung, enthaltend ein substituiertes Pyridylsulfinylbenzimidazol und ein oder mehrere Polymere, die durch Polymerisation von Monomeren erhalten werden, von denen zumindest eines Vinylpyrrolidon ist, sein, während die Kerneinheiten der Zusammensetzungen des Standes der Technik mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Aus den angeführten Gründen ist das erfindungsgemäße Verfahren einfach, weniger zeitaufwendig und wirtschaftlicher als das Verfahren nach dem Stand der Technik.
Eingehende Beschreibung der Erfindung
Erfindungsgemäß kann das substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazol mit Inhibitorwirkung auf die Magensäuresekretion eines der folgenden sein:

a) ein substituiertes Pyridylsulfinylbenzimidazol mit der Struktur der unten gezeigten Formel I
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und beide ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Halogen, Carbomethoxy, Carboethoxy und C_1-4-Alkyl, -Alkoxy oder -Alkanoyl in beliebiger Stellung besteht, R⁶ aus der aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R³ und R⁵ gleich oder verschieden sind und beide aus der aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxyethoxy und Ethoxyethoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R⁴ Methoxy ist, ODER
b) ein substituiertes Pyridylsulfinylbenzimidazol mit der Struktur der unten gezeigten Formel II:
worin R¹ Wasserstoff, Methoxy oder Trifluormethyl, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, R⁴ ein fluoriertes C_2-5-Alkyl und n 0 oder 1 ist, ODER
c) ein substituiertes Pyridylsulfinylbenzimidazol mit der Struktur der unten gezeigten Formel III:
worin R¹ C_1-3-Alkyl, das zumindest teilweise fluorsubstituiert ist, oder Chlordifluormethyl, R² Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy, das ganz oder teilweise fluorsubstituiert sein kann, oder R¹ und R² zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das R¹ gebunden ist, ein ganz oder teilweise fluorsubstituiertes C_1-2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy, R⁴ C_1-3-Alkoxy, einer von R³ und R⁵ C_1-3-Alkoxy und der andere Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl und n 0 oder 1 ist.

Zu Beispielen substituierter Pyridylsulfinylbenzimidazole, die als aktive Bestandteile in den neuen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, gehören Omeprazol, das unter die Definition der Formel I fällt, Lansoprazol, das unter die Definition der Formel II fällt und Pantoprazol, das unter die Definition der Formel III fällt. Die in der Zusammensetzung verwendete Menge des aktiven Bestandteils ist jene, die eine therapeutisch wirksame Dosis ergibt, d. h. eine Menge, die zur Inhibierung der Magensäuresekretion in einem geeigneten Behandlungsplan mit täglichen Dosen bei einem Patienten ausreicht.
Erfindungsgemäß enthält die pharmazeutischen Zusammensetzung zusätzlich zum substituierten Pyridylsulfinylbenzimidazol einen Träger, der ein oder mehrere Polymere enthält, die durch Polymerisation von Monomeren erhalten werden, von denen mindestens eins Vinylpyrrolidon ist.
Ein Beispiel der erfindungsgemäß verwendbaren Polymerklasse sind Polyvinylpyrrolidone, auch als Povidon oder PVP bekannt. Die Pharmakopöe der Vereinigten Staaten (US Pharmacopoiea XXII) beschreibt Povidon als ein im Wesentlichen aus 1-Vinyl-2-pyrrolidongruppen bestehendes synthetisches Polymer. Polyvinylpyrrolidone sind allgemein von BASF unter der Marke Kollidon oder von ISP unter der Marke Plasdone erhältlich. Polyvinylpyrrolidon ist als wasserlösliches Polymer oder als vernetztes wasserunlösliches Polymer erhältlich. Beispiele wasserlöslicher Polyvinylpyrrolidone umfassen PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90 und PVP K-120 mit angenäherten Molekulargewichten von 2500, 8000, 10000, 30000, 50000, 400000, 1000000 bzw. 3000000. Lösliches PVP wird herkömmlich als Bindemittel in Tablettenrezepturen verwendet. Erfindungsgemäß wird lösliches PVP in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als stabilisierender Hilfsstoff und als Verdünnungsmittel für das substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazol verwendet.
Vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist ein Polymer, das durch ein Polymerisationsverfahren erhalten wird, das ein physikalisch vernetztes Polyvinylpyrrolidon erzeugt ( US 3,933,766 ), das in Wasser und allen üblichen Lösungsmitteln unlöslich ist. Beispiele erfindungsgemäß verwendbarer vernetzter Polyvinylpyrrolidone umfassen verschiedene Qualitäten, wie jene, die unter den Marken Kollidon CL, Crospovidone M und Kollidon CL-M von BASF erhältlich sind. Wegen seiner hohen Quellfähigkeit wird vernetztes Polyvinylpyrrolidon herkömmlich als Sprengmittel für Tabletten verwendet, in der vorliegenden Erfindung dient es jedoch als stabilisierender Hilfsstoff und als Verdünnungsmittel für das substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazol.
Ein anderes Beispiel einer erfindungsgemäß verwendbaren Polymerklasse sind wasserlösliche Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, die durch Copolymerisation von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat gebildet werden. Ein Beispiel eines erfindungsgemäß verwendbaren Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymers ist das von BASF unter der Marke Kollidon VA-64 erhältliche Copolymer. In der vorliegenden Erfindung wird das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer als stabilisierender Hilfsstoff und als Verdünnungsmittel für das substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazol verwendet.
Erfindungsgemäß ist der pharmazeutisch akzeptable Träger in einer Menge von etwa 10 % bis etwa 98 %, bevorzugt von etwa 50 % bis etwa 90 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
Erfindungsgemäß kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch übliche pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe enthalten. In der Pharmazie wohlbekannte pharmazeutische Hilfsstoffe können im "Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ed. A. Wade and P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, London", im "U.S. FDA listing of inactive ingredients" und in anderen Quellen der pharmazeutischen Literatur aufgefunden werden.
In bevorzugten Ausführungsformen können die pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffe Fettsäureglyceride umfassen. Ein Beispiel für erfindungsgemäß verwendbare Fettsäureglyceride ist eine Glyceridmischung (z. B. Mono-, Di- und/oder Triglyceride) von langkettigen (z. B. C₁₂-C₁₈) Fettsäuren, beispielsweise die Produktlinie, die unter der Marke Gelucire (Gattofosse Corporation) erhältlich ist. Ein anderes Beispiel erfin dungsgemäß verwendbarer Fettsäureglyceride ist ein Glyceridgemisch (z. B. Triglyceride) von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (z. B. C₈-C₁₀), beispielsweise die Produktlinie, die unter den Marken Miglyol, Crodamol GTC/C, MCT-Öl, Neobee M5, AKOMED, Nesatol und dergleichen erhältlich ist. Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eingeschlossenen Fettsäureglyceride können auch in Form von Pflanzenölen vorliegen, wie Rizinusöl, hydriertes Rizinusöl oder hydrierte vegetabilische Glyceride, wie die unter der Marke Witepsol erhältlichen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden ein substituiertes Pyridylsulfinylbenzimidazol mit Inhibitorwirkung für die Magensäuresekretion, ein Träger mit einem oder mehreren, Vinylpyrrolidon-Monomereinheiten enthaltenden Polymeren, ggf. zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen, zur Herstellung einer Mischung oder eines Granulats zusammengemischt, die so erhaltene Mischung oder das Granulat werden in Kapseln gefüllt und die Kapseln dann enteral beschichtet, oder Mischung oder Granulat werden in Kapseln gefüllt, die eine enterale Beschichtung haben oder aus enteralem Material hergestellt sind. In Ausführungsformen, bei denen einer der pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffe ein Fettsäureglycerid ist, wird ein flüssiges Fettsäureglycerid mit den anderen Zutaten der Zusammensetzung gemischt oder ein festes Fettsäureglycerid wird erst über seinen Schmelzpunkt erwärmt und die erhaltene Flüssigkeit mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung vermischt, um ein Granulat zu erhalten.
Die erfindungsgemäß verwendeten Kapseln können Hart- oder Weichkapseln sein. Die äußere Schale der Kapseln kann aus einem oder mehreren filmbildenden Mitteln, Wasser und Weichmacher bestehen. Die Schale kann auch färbende oder opak machende Mittel enthalten. Beispiele von filmbildenden Mitteln, die für die Schale verwendet werden können, umfassen Gelatine, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcel lulose und dergleichen. Wenn die Schale vom üblichen Typ, z. B. aus Gelatine hergestellt ist, erhält sie eine enterale Beschichtung. Alternativ ist die Kapsel eine enterale Kapsel, wobei die Schale selbst von enteraler Art ist. Die Schale enteraler Kapseln kann aus einem oder mehreren filmbildenden Polymeren hergestellt werden, von denen mindestens eines enteraler Art ist. Die Zusammensetzung enteraler Kapseln ist eine bekannte Technik. Beispielsweise kann die Schale aus einem Gemisch von Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose mit einem oder mehreren enteralen Polymeren, wie enterales Polyacrylatpolymer, Celluloseacetatphthalat, Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat oder Celluloseacetatbutyrat, oder aus einer Mischung von Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylacetatphthalat oder aus Calciumalginat oder dergleichen hergestellt werden. Die enteralen Polymere können als freie Säuren oder als Salze vorliegen. Wenn die Schale vom herkömmlichen Typ ist, kann nach bekannter Technik eine äußere Beschichtung aufgetragen werden. Die Beschichtungszusammensetzung kann wäßrig sein oder auf organischem Lösungsmittel basieren. Die Trocknung der aufgetragenen Beschichtungszusammensetzung kann durch übliche Mittel oder Anwenden von Vakuum erfolgen.
Bei einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden ein substituiertes Pyridylsulfinylbenzimidazol mit Inhibitorwirkung für die Magensäuresekretion, ein Träger mit einem oder mehreren Vinylpyrrolidonpolymeren, ggf. zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen, miteinander vermischt, um eine Pulvermischung zu erhalten, und die so erhaltenen Pulvermischung wird üblichen Arbeitsschritten zur Herstellung von Granulat oder Tabletten unterworfen.
Die vorliegende Erfindung wird durch folgende Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Omeprazol und vernetztes Polyvinylpyrrolidon wurden in den in Tabelle 1 angegebenen Mengen miteinander vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde in Kapseln gefüllt.
Tabelle 1
Die Kapseln wurden in einem "Freund-Hi-Coater" unter Verwendung der in Tabelle 2 angegebenen Beschichtungszusammensetzung bis zu einer Gewichtszunahme von 10 % enteral beschichtet.
Tabelle 2
Beispiel 2
Omeprazol und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer wurden in den in Tabelle 3 angegebenen Mengen miteinander vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde in Kapseln gefüllt.
Tabelle 3
Die Kapseln wurden unter Verwendung der in Tabelle 2 angegebenen Beschichtungszusammensetzung in einem "Freund-Hi Coater" zu einer Gewichtszunahme von 10 % enteral beschichtet.
Beispiel 3
Omeprazol, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer und vernetztes Polyvinylpyrrolidon wurden in den in Tabelle 4 angegebenen Mengen miteinander vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde in Kapseln gefüllt.
Tabelle 4
Die Kapseln wurden unter Verwendung der in Tabelle 2 angegebenen Beschichtungszusammensetzung in einem "Freund-Hi Coater" zu einer Gewichtszunahme von 10 % enteral beschichtet.
Beispiel 4
Omeprazol und Polyvinylpyrrolidon (PVP-K 30) wurden in den in Tabelle 5 angegebenen Mengen miteinander vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde in Kapseln gefüllt.
Tabelle 5
Die Kapseln wurden unter Verwendung der in Tabelle 2 angegebenen Beschichtungszusammensetzung in einem "Freund-Hi Coater" zu einer Gewichtszunahme von 10 % enteral beschichtet.
Beispiel 5
Omeprazol und die anderen Bestandteile wurden in den in Tabelle 6 angegebenen Mengen miteinander vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde in Kapseln gefüllt.
Tabelle 6
Die Kapseln wurden in einem "Freund-Hi-Coater" zu einer Gewichtszunahme von 10 % enteral beschichtet.
Beispiel 6
Omeprazol und Kollidon CL-M wurden in den in Tabelle 7 angegebenen Mengen miteinander vermischt. AKOMED R (Fettsäureglycerid bestehend aus Capryl/Caprinsäuretriglycerid und hergestellt aus Kokosnuß- und/oder Palmkernöl) und Gelucire 33/01 (Glyceridgemisch, z. B. Mono-, Di- und/oder Triglyceride langkettiger Fettsäuren) wurden 20 min auf 60°C erwärmt, gut gerührt und auf 30°C gekühlt. Mit dem flüssigen Gemisch wurde die Omeprazol-Kollidon-Mischung granuliert. Die Granalien wurden durch ein Nr. 22 mesh-Sieb gesiebt und in Kapseln gefüllt. Die Kapseln wurden in einem "Freund-Hi-Coater" unter Verwendung der Beschichtungszusammensetzung der Tabelle 2 bis zu einer Gewichtszunahme von 10 % enteral beschichtet.
Tabelle 7
Die enteral beschichteten Kapseln der Beispiele 1 bis 6 wurden geprüft, wie in der US-Pharmacopoiea XIII, Seite 1795, unter Lösetest (Methode B) für Darreichungsformen mit verzögerter Freigabe (enteral beschichtet) beschrieben. Im sauren Zustand wurde Omeprazol nicht aus den Kapseln freigesetzt. Die Daten für die prozentuale Freisetzung im Pufferzustand sind in Tabelle 8 angegeben.
Tabelle 8
In einem anderen Versuch wurden die enteralen Kapseln der Beispiele 1 bis 6 in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte bei 40°C/75 % RF (relative Feuchte) aufbewahrt. Die in die enteralen Kapseln eingefüllten pharmazeutischen Zusammensetzungen zeigten keine Anzeichen von Instabilität wie Änderung der Farbe oder des Aussehens, wie in Tabelle 9 angegeben.
Tabelle 9
Der Gehalt an Omeprazol in den 30 d wie oben angegeben gelagerten Kapseln wurde durch ein stabilitätsanzeigendes HPLC-Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 gezeigt.
Tabelle 10
Obwohl die Erfindung mit Bezug auf spezielle Ausführungsformen beschrieben wurde, geschah dies nur zur Veranschaulichung. Zahlreiche alternative Ausführungsformen sind für den Fachmann offensichtlich und werden als im Bereich der beanspruchten Erfindung liegend angesehen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, welche stabil und für eine orale Verabreichung bei einem Patienten geeignet ist, enthaltend eine Mischung aus Omeprazol mit einer eine Magensäuresekretion inhibierenden Aktivität in einer Menge, die ausreichend ist, die Magensäuresekretion in dem Patienten zu inhibieren, und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei der Träger vernetztes Polyvinylpyrrolidon enthält, wobei die Mischung innerhalb einer Kapselhülle enthalten ist und die Kapselhülle entweder mit einem darmlöslichen Material beschichtet ist oder aus einem darmlöslichen Material hergestellt ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 98 Gew.-% der Mischung ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Träger von ungefähr 50 Gew.-% bis ungefähr 90 Gew.-% in der Mischung enthalten ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Mischung des Weiteren ein Fettsäureglycerid enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die innerhalb der Kapselhülle enthaltende Mischung in Form einer Pulvermischung vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die in der Kapselhülle enthaltende Mischung in der Form von Granalien vorliegt.
Verfahren zur Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche für eine orale Verabreichung geeignet ist, wobei die Zusammensetzung eine Mischung von Omeprazol mit einer eine Magensäuresekretion inhibierenden Aktivität in einer Menge, die zur Inhibierung der Magensäuresekretion in dem Patienten ausreichend ist, und ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 98 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers, welcher vernetztes Polyvinylpyrrolidon aufweist, enthält, wobei die Mischung innerhalb einer Kapselhülle enthalten ist und die Kapselhülle entweder mit einem darmlöslichen Material beschichtet ist oder aus einem darmlöslichen Material hergestellt ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 98 Gew.-% der Mischung ausmacht, umfassend das Mischen von eine Magensäuresekretion inhibierende Aktivität aufweisendem Omeprazol in einer Menge, die ausreichend ist, die Magensäuresekretion in einem Patienten zu inhibieren, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, welcher vernetztes Polyvinylpyrrolidon enthält, um eine Mischung zu ergeben, und Einfüllen der Mischung in eine Kapselhülle, welche entweder mit einem darmlöslichen Material beschichtet ist oder aus einem darmlöslichen Material hergestellt ist.
Verfahren nach Anspruch 6, des Weiteren umfassend die Mischung von wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger in die Mischung.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der pharmazeutisch akzeptable Arzneimittelträger ein Fettsäureglycerid ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Einfüllen der Mischung in Form einer Pulvermischung in eine aus einem darmlöslichen Material hergestellte Kapsel umfasst ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Beschichten einer Kapselhülle mit einem darmlöslichen Material und Einfüllen der Mischung in Form einer Pulvermischung in die Kapselhülle umfasst ist.
Verfahren nach Anspruch 6 umfassend eine Granulierung der Mischung, um Granalien zu bilden, und Einfüllen der Granalien in eine aus einem darmlöslichen Material hergestellte Kapselhülle.
Verfahren nach Anspruch 6 umfassend eine Granulierung der Mischung, um so Granalien zu bilden, Beschichtung einer Kapselhülle mit einem darmlöslichen Material und Einfüllen der Granalien in die Kapselhülle.