DE69832982T2

DE69832982T2 - Dolastatin 15 derivate

Info

Publication number: DE69832982T2
Application number: DE69832982T
Authority: DE
Inventors: Bernd Janssen; Teresa Barlozzari; Andreas Haupt; Thomas Zierke; Andreas Kling
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1997-07-18
Filing date: 1998-07-07
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2018-07-08
Also published as: ES2258819T3; HUP0004234A3; US6458765B1; AU8475898A; BR9810911A; US20030153505A1; JP4508413B2; PL197884B1; DE69832982D1; US8163698B2; JP2001515010A; TR200000132T2; JP2009137967A; IL133784A; CA2296036C; NO326827B1; US20130046077A1; JP2009137968A; KR20010021998A; CY1107047T1

Description

Hintergrund der Erfindung
Etliche kurze Peptide mit signifikanter Aktivität als Zellwachstumsinihibitoren wurden aus dem im Indischen Ozean vorkommenden Seehasen Dolabella auricularia (Bai et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859–1864 (1990); Beckwith et al., J. Natl. Cancer Inst., 85: 483–488 (1993) und darin zitierte Literaturstellen) isoliert. Hierzu zählen die Dolastatine 1–10 (US-Patent 4,816,444 im Namen von Pettit et al.) und Dolastatin-15 (europäische Patentanmeldung 398558). Dolastatin-15 inhibiert zum Beispiel merklich das Wachstum der lymphozytären Leukämie-Zelllinie P388 (PS-System) des National Cancer Institutes, was ein starker Hinweis auf eine Wirksamkeit gegen verschiedene Arten von bösartigen Tumoren beim Menschen ist.
Die in Dolabella auricularia vorkommenden außerordentlich geringen Mengen an verschiedenen Dolastatinpeptiden waren Motivation für Anstrengungen (etwa Schwierigkeiten in der Reinigung genügender Mengen für eine Beurteilung und Verwendung) zur Synthese dieserVerbindungen (Roux et al., Tetrahedron 50: 5345–5360 (1994); Shioiri et al., Tetrahedron 49: 1913–24 (1993); Patino et al., Tetrahedron 48: 4115–4122 (1992) und darin zitierte Literaturstellen). Synthetisch gewonnenes Dolastatin-15 weist jedoch Nachteile auf, wie eine geringe Löslichkeit in wässrigen Systemen und die Notwendigkeit teurer Ausgangsmaterialien für die Synthese. Diese wiederum führten zu der Synthese und Beurteilung strukturell modifizierter Dolastatin-15-Derivate (vgl.: Biorg. Med. Chem. Lett. 4: 1947–50 (1994); WO 93 03504; JP-A-06234790; WO 93 23424).
Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an synthetisch gewonnenen Verbindungen mit der biologischen Aktivität von Dolastatin-15, die eine brauchbare Wasserlöslichkeit haben und sich wirtschaftlich und rentabel herstellen lassen.
Die WO 93/23424, WO 97/17364, WO 97/22621, WO 96/40751 und WO 96/40752 beschreiben Dolastatinderivate und deren antineoplastische Wirkung.
Zusammenfassung der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Zellwachstumsinhibitoren, die Peptide der Formel I, A-B-D-E-F-(G)_r-(K)_s-L (I)sind, worin A, B, D, E, F, G, K, s, r und L die in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Behandlung von Krebs bei einem Säuger, beispielsweise einem Menschen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Peptide mit antineoplastischer Wirkung. Sie umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten und die Verwendung zur Behandlung von Krebs bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, durch Verabreichung dieser Zusammensetzungen an den Säuger.
Dolastatin-15, ein aus dem Seehasen Dolabella auricularia isoliertes Peptid, ist ein wirksamer Inhibitor des Zellwachstums. Diese Verbindung ist jedoch nur in Spurenmengen im Seehasen enthalten und ist somit schwierig zu isolieren. Dolastatin-15 ist auch kostspielig herzustellen und seine Wasserlöslichkeit ist gering. Wie hierin gezeigt, kann jedoch Dolastatin-15 als ein Ausgangspunkt zur Entwicklung von Verbindungen dienen, die diese Nachteile überwinden, solange die antineoplastische Wirkung erhalten oder eine größere antineoplastische Wirkung als die des Naturprodukts gezeigt wird. Die Anmelder haben gefunden, dass bestimmte strukturelle Modifikationen von Dolastatin-15 zu Verbindungen führen, die im Vergleich zu Dolastatin-10 und Dolastatin-15 ein überraschend verbesserten therapeutisches Potential für die Behandlung neoplastischer Erkrankungen haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem günstig hergestellt werden, wie nachfolgend ausführlich beschrieben.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „einwertiger Rest" ein elektroneutrales Molekülfragment bedeuten, das eine kovalente Bindung mit einem zweiten, neutralen Molekülfragment auszubilden vermag. Einwertige Reste umfassen das Wasserstoffatom, Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen, Halogenatome wie Fluor-, Chlor- und Bromatome, Arylgruppen, wie Phenyl- und Naphthylgruppen, und Alkoxygruppen, wie Methoxy- und Ethoxygruppen. Zwei einwertige Reste an benachbarten Atomen, die über eine sigma-Bindung verbunden sind, können zwischen den benachbarten Atomen auch eine pi-Bindung ausbilden. Zwei einwertige Reste können auch z. B. über eine Polymethyleneinheit unter Ausbildung einer cyclischen Struktur miteinander verbunden sein. Beispielsweise kann die Struktureinheit -N(R)R', worin R und R' jeweils für einen einwertigen Rest stehen, zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring ausbilden. Außerdem können zwei einwertige Reste, die an dasselbe Atom gebunden sind, auch einen zweiwertigen Rest bilden, wie ein Sauerstoffatom oder eine Alkylidengruppe, z. B. eine Propylidengruppe.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck „normales Alkyl" eine unverzweigte oder geradkettige Alkylgruppe, z. B. Normalpropyl (n-Propyl, -CH₂CH₂CH₃).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Formel I A-B-D-E-F-(G)_r-(K)_s-L (I),dargestellt werden, worin A, B, D, E, F, G und K für α-Aminosäurereste stehen, wie im Folgenden definiert; s und r unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen; und L für einen einwertigen Rest, wie eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, wie eine β-Hydroxylaminogruppe, eine Hydrazidogruppe, eine Alkoxygruppe, eine Thioalkoxygruppe, eine Aminoxygruppe oder eine Oximatogruppe.
Die Peptide der Formel I sind im Allgemeinen aus L-Aminosäuren aufgebaut, sie können aber eine oder mehrere D-Aminosäuren enthalten. In der nachfolgenden Erörterung umfasst die Bezugnahme auf eine bestimmte Aminosäure beide Enantiomeren, sofern nicht ein spezielles Enantiomer angegeben ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, einschließlich Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Schwefelsäure, L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin vorliegen.
Es folgt eine Beschreibung der vorliegenden Erfindung, einschließlich einer ausführlichen Beschreibung von einzelnen Bestandteilen und von Verfahren zur Verwendung der beanspruchten Verbindungen.
Erfindungsgemäße Verbindungen
Identität von A
In einer Ausführungsform ist A ein Prolinderivat der Formel II_a,
worin n_a für 0, 1, 2 oder 3 steht. R_a steht für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder Fluor-substituierte lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₃-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis etwa 3 Fluoratome substituiert ist; geeignete Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl oder Cyclopropyl; Methyl, Ethyl oder Isopropyl werden bevorzugt.
In dieser Ausführungsform steht R¹ _a für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, oder eine Phenylgruppe. Die Phenylgruppe kann substituiert sein; geeignete Substituenten umfassen ein oder mehrere Halogenatome, wobei Fluor-, Chlor- und Bromatome bevorzugt werden, C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen. R_a und R¹ _a können auch gemeinsam eine Propylenbrücke bilden.
R² _a, R³ _a, R⁴ _a und R⁵ _a stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl, Ethyl oder Propyl, vorzugsweise für eine Methylgruppe.
In einer weiteren Ausführungsform steht A für ein α-Aminosäurederivat der Formel IV_a,
worin m_a für 1 oder 2 steht und R_a die zuvor genannte Bedeutung aufweist. R⁷ _a steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, z. B. Isopropyl.
In einer weiteren Ausführungsform steht A für ein α-Aminosäurederivat der Formel V_a,
worin R_a und R⁷ _a die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen.
In einer weiteren Ausführungsform steht A für ein substituiertes Prolinderivat der Formel VI_a,
worin R_a und R¹ _a die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und X_a für eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder ein Fluoratom steht.
In einer weiteren Ausführungsform steht A für ein Thiaprolylderivat der Formel VII_a,
worin R_a, R¹ _a, R² _a, R³ _a, R⁴ _a und R⁵ _a die für die entsprechenden Substituenten in Formel II_a angegebenen Bedeutungen aufweisen.
In einer weiteren Ausführungsform steht A für ein 1,3-Dihydroisoindol-Derivat der Formel VIII_a
worin R_a die für R_a in Formel II_a angegebene Bedeutung aufweist.
In einer weiteren Ausführungsform steht A für ein 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonsäurederivat der Formel IX_a,
worin Z_a für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht und R_a die zuvor für Formel II_a angegebene Bedeutung aufweist. Der 3-Carbonylsubstituent kann entweder exo- oder endoständig angeordnet sein.
In einer weiteren Ausführungsform steht A für ein α-Aminosäurederivat der Formel X_a,
worin n_a die zuvor für n_a in Formel II_a angegebene Bedeutung aufweist und R⁷ _a und R_a die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Identität von B
B steht für einen Valyl-, Isoleucyl-, allo-Isoleucyl-, Norvalyl-, 2-tert-Butylglycyl- oder 2-Ethylglycylrest. B kann auch ein α-Aminosäurerest der Formel II_b,
sein, worin R² _b für ein Wasserstoffatom steht und R² _b für Methyl, Ethyl, Propyl oder Alkoxyalkyl steht, worin Alkoxy für Methoxy oder Ethoxy steht. In bevorzugten Ausführungsformen steht R² _b für eine Cyclopropylgruppe, eine lineare oder verzweigte Butylgruppe, vorzugsweise eine tert-Butylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine 1-Methoxyethylgruppe oder eine 1-Methylvinylgruppe. Des Weiteren können R¹ _b und R² _b zusammen eine Isopropylidengruppe bilden.
Identität von D
D steht für einen N-Alkylvalylrest, N-Alkyl-2-ethylglycylrest, N-Alkyl-2-tert-butylglycylrest, N-Alkylnorleucylrest, N-Alkylisoleucylrest, N-Alkyl-allo-isoleucylrest oder N-Alkylnorvalylrest, worin die N-Alkylgruppe eine Methylgruppe oder Ethylgruppe ist.
In einer weiteren Ausführungsform steht D für einen α-Aminosäurerest der Formel II_d,
worin R_d die für R_a in Formel II_a angegebene Bedeutung aufweist, R¹ _d für ein Wasserstoffatom steht und R² _d für Methyl, Ethyl oder Propyl steht. In bevorzugten Ausführungsformen steht R² _d für eine Cyclopropylgruppe, eine lineare oder verzweigte Butylgruppe, vorzugsweise eine tertiär-Butylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine 1-Methoxyethylgruppe oder eine 1-Methylvinylgruppe. Des Weiteren können R¹ _d und R² _d zusammen eine Isopropylidengruppe ausbilden.
Oder D kann ein Prolinderivat der Formel III_d sein,
worin n_d für 1 oder 2 steht und R³ _d für Wasserstoff, Alkyl oder Fluor-substituiertes C₁-C₃-Alkyl steht. X_d steht für ein Wasserstoffatom und falls n_d für 1 steht, kann X_d auch für eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder ein Fluoratom stehen.
Identität von E
E steht für einen Prolyl-, Thiazolidinyl-4-carbonyl-, Homoprolyl- oder Hydroxyprolylrest oder einen cyclischen α-Aminocarbonsäurerest der Formel II_e,
worin n_e für 0, 1 oder 2 steht. R¹ _e steht für Wasserstoff, oder unsubstituiertes oder Fluorsubstituiertes C₁-C₃-Alkyl. R² _e und R³ _e stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe. R⁴ _e steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder ein Fluoratom. R⁵ _e steht für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom. Falls n_e 1 ist, können R³ _e und R⁴ _e zusammen ein Doppelbindung ausbilden oder R⁴ _e und R⁵ _e können zusammen einen über eine Doppelbindung gebundenen Sauerstoffrest ausbilden. Falls n_e den Wert 1 oder 2 hat, können R¹ _e und R² _e zusammen eine Doppelbindung ausbilden.
In einer weiteren Ausführungsform steht E für einen 2- oder 3-Aminocyclopentancarbonsäurerest der Formel III_e
worin R_e für Methyl oder Ethyl steht und R¹ _e für Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Fluorsubstituiertes C₁-C₃-Alkyl steht.
Identität von F
F steht für einen Prolyl-, Thiazolidinyl-4-carbonyl-, Homoprolyl- oder Hydroxyprolylrest. F kann auch ein cyclischer α-Aminosäurerest der Formel II_f sein,
worin n_f für 0, 1 oder 2 steht. R¹ _f steht für Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes C₁-C₃-Alkyl. R² _f und R³ _f stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. R⁴ _f steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder ein Fluoratom. R⁵ _f steht für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom. Falls n_f den Wert 1 hat, können R³ _f und R⁴ _f eine Doppelbindung ausbilden oder R⁴ _f und R⁵ _f können zusammen einen über eine Doppelbindung gebundenen Sauerstoffrest bilden. Falls n_f den Wert 1 oder 2 hat, können R¹ _f und R² _f zusammen eine Doppelbindung ausbilden.
In einer weiteren Ausführungsform steht F für einen 2- oder 3-Aminocyclopentancarbonsäurerest der Formel III_f
worin R_f für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe steht und R¹ _f für Wasserstoff, oder unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes C₁-C₃-Alkyl steht.
In einer weiteren Ausführungsform steht F für einen N-Alkylglycylrest oder N-Alkylalanylrest und die Alkylgruppe ist vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
Identität von G
G steht für einen α-Aminosäurerest der Formel II_g,
worin R¹ _g für ein Wasserstoffatom oder Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht. R² _g steht für ein Wasserstoffatom oder eine Ethyl-, Isopropyl-, tert-Butyl-, Isobutyl-, 2-Methylpropyl-, Cyclohexyl methyl-, Benzyl-, Thiazolyl-2-methyl-, Pyridyl-2-methyl-, n-Butyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Naphthylmethyl- oder n-Propylgruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe. Geeignete Phenylsubstituenten umfassen ein oder mehrere Halogenatome, vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder eine Dioxomethylengruppe. Oder R¹ _g und R² _g können zusammen mit dem α-Kohlenstoffatom einen Cyclopentanring oder Cyclohexanring oder einen benzanellierten Cyclopentanring, wie z. B. die Indanylgruppe, ausbilden.
Identität von K
K steht für einen α-Aminosäurerest der Formel II_k,
worin R¹ _k die für R¹ _g in Formel II_g angegebene Bedeutung aufweist und R² _k die für R² _g in Formel II_g angegebene Bedeutung aufweist.
Identität von L
In einer Ausführungsform steht L für eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe der Formel II_l
worin R¹ _l für einen einwertigen Rest, wie ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₁₈-Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-C₁-C₆-alkoxygruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxy-C₁-C₆-alkoxy- oder Heteroaryl-C₁-C₆-alkoxygruppe. Die Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe. Die Heteroarylgruppe ist ein 5- oder 6-gliedriges, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltendes, Ringsystem, wie z. B. eine Heteroarylgruppe, die sich ableitet von Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazol, Pyrazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Isoindol, Indazol, Chinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Benzimidazol, Benzopyran, Benzothiazol, Oxadiazol, Thiadiazol oder Pyridin. Geeignete Arylsubstituenten umfassen ein oder mehrere Halogenatome, vorzugsweise Fluor-, Brom- oder Chloratome, C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethylgruppen, eine Dioxymethylengruppe oder Nitrogruppen.
R² _l ist ein einwertiger Rest, wie ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₁₈-Alkylgruppe, eine C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe. Die Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe. Die Heteroarylgruppe ist ein 5- oder 6-gliedriges, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltendes, Ringsystem, wie z. B. eine Heteroarylgruppe, die sich ableitet von Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazol, Pyrazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Isoindol, Indazol, Chinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Benzimidazol, Benzopyran, Benzothiazol, Oxadiazol, Thiadiazol oder Pyridin. Geeignete Arylsubstituenten umfassen ein oder mehrere Halogenatome, vorzugsweise Fluor-, Brom- oder Chloratome, C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethylgruppen, eine Dioxymethylengruppe oder Nitrogruppen.
Alternativ kann R² _l die Formel II_r aufweisen,
worin a_l für eine ganze Zahl, wie 0, 1, 2, 3, 4 oder 5, steht. R³ _l ist ein einwertiger Rest, vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. R⁴ _l steht für einen einwertigen Rest, der ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes carbocyclisches System mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe sein kann, wobei Aryl und Heteroaryl und bevorzugte Substituenten die für R² _l in Formel II_l angegebenen Bedeutungen aufweisen.
R² _l kann auch ein Substituent der Formel III_r sein, -(CH₂)₂-W_l-R⁵ _l (III_r),worin W_l für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R⁶ _l steht. R⁵ _l ist ein einwertiger Rest, wie ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl- oder C₃-C₇-Cycloalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder Arylmethylgruppe, wobei Aryl und seine bevorzugten Substituenten die für R² _l in Formel II_l angegebenen Bedeutungen aufweisen. R⁶ _l ist ein einwertiger Rest, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, eine C₁-C₁₈-Alkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder Arylmethylgruppe, wobei Aryl und seine bevorzugten Substituenten die für R² _l in Formel II_l angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Oder R² _l kann auch ein Substituent der Formel IV_r sein,
worin b_l für eine ganze Zahl, vorzugsweise 2, 3 oder 4, steht. Z_l kann auch ein einwertiger Rest sein, wie eine Formyl-, Aminocarbonyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe, oder eine cyclische oder acyclische Acetal- oder Thioacetalgruppe.
R² _l kann auch ein Substituent der Formel V_r sein,
worin b_l die zuvor genannte Bedeutung aufweist. R⁷ _l kann ein einwertiger Rest sein, wie eine Polyglycolgruppe der Formel
, worin d_l eine ganze Zahl ist, vorzugsweise im Bereich von etwa 2 bis etwa 4 oder von etwa 40 bis etwa 90.
R² _l kann des Weiteren ein Kohlenhydrat der Formel VI_r sein,
worin R⁸ _l ein einwertiger Rest ist, wie ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkanoylgruppe oder C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Benzylgruppe.
L kann ebenfalls eine β-Hydroxylaminogruppe der Formel III_l sein,
worin R⁹ _l für einen einwertigen Rest, wie ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe steht, wobei Aryl und seine bevorzugten Substituenten die für R² _l angegebenen Bedeutungen aufweisen. R¹⁰ _l steht für einen einwertigen Rest, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, Alkyl, z. B. Methyl, oder eine Phenylgruppe.
Wenn r und/oder s für 1 steht, kann L auch eine Aminogruppe der Formel IV_l sein,
worin R² _l und R⁴ _l jeweils für einen einwertigen Rest stehen. R² _l und R⁴ _l können auch über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verknüpft sein.
Eine weitere Unterklasse erfindungsgemäßer Verbindungen umfasst Peptide der Formel I, worin L für eine Hydrazidogruppe der Formel V_l steht,
und R¹¹ _l für einen einwertigen Rest, vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, steht. R¹² _l kann ein einwertiger Rest, wie ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C₁-C₄-alkyl- oder Heteroaryl-C₁-C₄-alkylgruppe sein, worin Aryl, Heteroaryl und ihre bevorzugten Substituenten unter den für R² _l genannten Wahlmöglichkeiten ausgewählt sein können.
Wenn r und/oder s für 1 steht, kann R¹¹ _l auch unter den zuvor für R¹² _l genannten Wahlmöglichkeiten ausgewählt sein und die zwei Reste können außerdem zusammen eine Propylenbrücke oder Butylenbrücke ausbilden.
Eine weitere Unterklasse erfindungsgemäßer Verbindungen umfasst Peptide der Formel I, worin L für einen einwertigen Rest der Formel -O-R¹³ _l oder der Formel -S-R¹³ _l steht, worin R¹³ _l ein einwertiger Rest ist, wie eine C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, eine lineare oder verzweigte C₂-C₁₆-Alkenylmethylgruppe oder eine C₁-C₁₆-Alkylgruppe, die mit 1 bis etwa 5 Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, substituiert sein kann.
R¹³ _l kann auch für den Rest -(CH₂)_e-R¹⁴ _l stehen, worin e für eine ganze Zahl, vorzugsweise 1, 2 oder 3, steht. R¹⁴ _l ist ein einwertiger Rest, vorzugsweise ein gesättigter oder teilweise ungesättigter C₃-C₁₀-Carbocyclus.
R¹³ _l kann des Weiteren der einwertiger Rest -[CH₂-CH=C(CH₃)-CH₂]_f-H sein, worin f eine ganze Zahl, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4, bedeutet.
R¹³ _l kann auch für den Rest -[CH₂-CH₂-O]_g-CH₃ stehen, worin g eine ganze Zahl, vorzugsweise im Bereich von 1 bis etwa 5, bedeutet.
R¹³ _l kann auch für den Rest -(CH₂)_h-Aryl oder -(CH₂)_h-Heteroaryl stehen, wobei Aryl und Heteroaryl auch substituiert sein können und zusammen mit ihrem bevorzugten Substituenten unter der für R² _l genannten Gruppe ausgewählt sein können. h ist eine ganze Zahl, vorzugsweise 0, 1, 2 oder 3.
R¹³ _l kann des Weiteren ein Rest -(CH₂)_b-W_l-R⁵ _l sein. b, W_l und R⁵ _l können jeweils unter den für Formel IV_l beschriebenen Wahlmöglichkeiten ausgewählt sein.
Eine weitere Unterklasse erfindungsgemäßer Verbindungen umfasst Peptide der Formel I, in denen L für eine Aminoxygruppe der Formel -O-N(R¹⁵ _l)(R¹⁶ _l) steht, worin R¹⁵ _l und R¹⁶ _l unabhängig voneinander für einen einwertigen Rest stehen, der ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, die durch Halogenatome, vorzugsweise Fluoratome, substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-C₁-C₄-alkylgruppe sein kann. Aryl- und Heteroarylgruppen und deren bevorzugte Substituenten können unter den für R² _l genannten Wahlmöglichkeiten ausgewählt sein. R¹⁶ _l kann unter den für R¹⁵ _l genannten Wahlmöglichkeiten ausgewählt sein. Außerdem können R¹⁵ _l und R¹⁶ _l zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus ausbilden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen des Weiteren die Salze der zuvor beschriebenen Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren.
Eine weitere Unterklasse erfindungsgemäßer Verbindungen umfasst Peptide der Formel I, worin L für eine Oximatogruppe der Formel -O-N=C(R¹⁵ _l)(R¹⁶ _l) steht, wobei R¹⁵ _l und R¹⁶ _l unter den zuvor genannten Wahlmöglichkeiten ausgewählt sein können und außerdem zusammen ein cyclisches System mit vorzugsweise etwa 3 bis etwa 7 Ringatomen ausbilden können. Dieses cyclische System kann außerdem an ein oder mehrere aromatische Ringe anelliert sein. Besonders bevorzugte cyclische Systeme werden nachfolgend dargestellt.
In einer Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen der Formel I bereit, worin A für ein Aminosäurederivat steht, das ausgewählt ist unter N-Alkyl-D-prolyl, N-Alkyl-L-prolyl, N-Alkyl-D-Piperidin-2-carbonyl und N-Alkyl-L-Piperidin-2-carbonyl, worin Alkyl für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht; und B für einen Valyl-, Isoleucyl- oder 2-t-Butyl-L-glycylrest steht.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel I, worin r und s jeweils für 0 stehen. A ist ein Aminosäurederivat, das ausgewählt ist unter D-N-Methyl-Piperidin-2-carbonyl, L-N-Methyl-Piperidin-2-carbonyl, N-Methyl-L-prolyl, N-Methyl-L-thiazolidin-4-carbonyl, L-Prolyl, L-Piperidin-2-carbonyl, N-Propyl-D-Piperidin-2-carbonyl, D-Piperidin-2-carbonyl, N-Ethyl-D-Piperidin-2-carbonyl, N-Methyl-[2,2,5,5-tetramethyl]-L-thiazolidin-2-carbonyl, N-Isopropyl-D-Piperidin-2-carbonyl, D-Prolyl, N-Methyl-D-prolyl, 1-Aza-[3.3.0]bicyclooctyl-5-carbonyl, N,N-Dimethyl-2-[4-fluor]phenyl-glycyl, N-Methyl-[2,2,5,5-tetramethyl]thiazolidin-2-carbonyl, D,L-1-Aminoindan-1-carbonyl, 2-[N,N-Dimethylamino]indan-2-carbonyl, 5-[N,N-Dimethylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-5-carbonyl, 1-[N,N-Dimethylamino]indan-2-carbonyl, N-Methylpiperidin-2-carbonyl, N-Methyl-L-prolyl, N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carbonyl, N-Methylazetidin-2-carbonyl, N-Isopropylazetidin-2-carbonyl, N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonyl, 1-[N,N-Dimethylamino]cyclohexyl-1-carbonyl, 1-[N,N-Dimethylamino]cyclopentyl-1-carbonyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonyl. B steht für Valyl, Isoleucyl oder 2-tert-Butylglycyl. D steht für N-Methylvalyl, N-Methyl-2-t-butylglycyl oder N-Methylisoleucyl. E und F stehen jeweils unabhängig für Prolyl, Thiaprolyl, Homoprolyl, Hydroxyprolyl, 3,4-Didehydroprolyl, 4-Fluorprolyl und 3-Methylprolyl. L bedeutet eine Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel R¹ _l-N-R² _l, worin R¹ _l und R² _l unabhängig unter Wasserstoff, Alkoxy, Hydroxy, Alkyl und Alkylaryl ausgewählt sind.
In einer besonders bevorzugten Unterklasse der erfindungsgemäßen Verbindungen stehen r und s jeweils für 0. A ist ein Aminsäurederivat, das ausgewählt ist unter D-N-Methyl-Piperidin-2-carbonyl, N-Ethyl-D-Piperidin-2-carbonyl, N-Isopropyl-D-Piperidin-2-carbonyl, N-Methyl-D-prolyl, 1-Aza-[3.3.0]bicyclooctyl-5-carbonyl, N-Methyl-[2,2,5,5-tetramethyl]-thiazolidin-2-carbonyl, D,L-1-Aminoindan-1-carbonyl, N,N-Dimethyl-2-(R,S)-methyl-2-phenylglycin, 5-[N,N-Dimethylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-5-carbonyl, 1-[N,N-Dimethylamino]indan-2-carbonyl, N-Methyl-Piperidin-2-carbonyl, N-Methyl-D,L-prolyl, N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carbonyl, N-Methylazetidin-2-carbonyl, N-Isopropylazetidin-2-carbonyl, 1-[N,N-Dimethylamino]cyclohexyl-1-carbonyl und 1-[N,N-Dimethylamino]cyclopentyl-1-carbonyl. B steht für Valyl; D steht für N-Methylvalyl; und E und F stehen jeweils für Prolyl. L steht für eine C₁-C₆-Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel R¹ _l-N-R² _l, worin R¹ _l und R² _l jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, linearem, cyclischem oder verzweigtem C₁-C₁₂-Alkyl und Phenylalkyl.
Syntheseverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Verfahren der Peptidsynthese hergestellt werden. So können die Peptide schrittweise aus einzelnen Aminosäuren oder durch Verknüpfung geeigneter kleiner Peptidfragmente aufgebaut werden. Beim schrittweisen Aufbau wird die Peptidkette schrittweise ausgehend vom C-Terminus um eine Aminsäure pro Schritt verlängert. Bei der Fragmentkupplung können Fragmente unterschiedlicher Längen miteinander verknüpft werden und die Fragmente können ihrerseits durch schrittweisen Aufbau aus Aminosäuren oder durch Fragmentkupplung noch kürzerer Peptide erhalten werden.
Sowohl beim schrittweisen Aufbau als auch bei der Fragmentkupplung ist es erforderlich, die Einheiten unter Ausbildung einer Amidbindung zu verknüpfen, was durch eine Reihe enzymatischer und chemischer Verfahren erreicht werden kann. Chemische Verfahren zur Ausbildung der Amidbindung sind ausführlich in Standardwerken der Peptidchemie beschrieben, einschließlich Müller, Methoden der organischen Chemie Bd. XV/2, 1–364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart und Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31–34 und 71–82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 85–128, John Wiley & Sons, New York, (1976). Bevorzugte Verfahren umfassen das Azidverfahren, das symmetrische und gemischte Anhydridverfahren, die Verwendung von in situ generierten oder vorgeformten aktivierten Estern, die Verwendung von Urethan-geschützten N-Carboxyanhydriden von Aminosäuren und die Ausbildung der Amidbindung unter Verwendung von Kupplungsreagenzien, wie Carbonsäureaktivatoren, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), Pivaloylchlorid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDCl), n-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), N,N-Bis(2-oxo-oxazolidinyl)amidophosphorylchlorid (BOP-Cl), Bromtris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (PyBrop), Diphenylphosphorylazid (DPPA), Castro-Reagenz (BOP, PyBop), O-Benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Salze (HBTU), O-Azabenzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Salze (HATU), Diethylphosphorylcyanid (DEPCN), 2,5-Diphenyl-2,3-dihydro-3-oxo-4-hydroxythiophendioxid (Steglich-Reagenz; HOTDO), und 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI). Die Kupplungsreagenzien können für sich oder in Kombination mit Zusatzstoffen wie N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (DMAP), N-Hydroxybenzotriazol (HOBt), N-Hydroxyazabenzotriazol (HOAt), N-Hydroxybenzotriazin (HOOBt), N-Hydroxysuccinimid (HOSu) oder 2-Hydroxypyridin verwendet werden.
Obgleich die Verwendung von Schutzgruppen in enzymatischen Peptidsynthesen im Allgemeinen nicht erforderlich ist, ist das reversible Schützen reaktiver Gruppen, die nicht an der Ausbildung der Amidbindung beteiligt sind, in der chemischen Synthese für beide Reaktionspartner notwenig. Drei herkömmliche Schutzgruppenverfahren werden bei der chemischen Peptidsynthese bevorzugt: das Benzyloxycarbonyl-(Z), das t-Butoxycarbonyl-(Boc) und das 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-(Fmoc) Verfahren. Angegeben ist jeweils die Schutzgruppe an der α-Aminogruppe der kettenverlängernden Einheit. Eine ausführliche Übersicht über Aminosäureschutzgruppen findet man bei Müller, Methoden der organischen Chemie Bd. XV/1, S. 20–906, Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Die zum Aufbau der Peptidkette verwendeten Einheiten können in Lösung, in Suspension oder in einem Verfahren, ähnlich dem von Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: (1963) 2149 beschriebenem, umgesetzt werden.
Zur Peptidsynthese geeignete Lösungsmittel umfassen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, insbesondere Wasser, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, Dichlormethan (DCM), 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und Gemische dieser Lösungsmittel.
Man kann die Peptidsynthese auf dem polymeren Träger in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, in dem die Ausgangsaminosäurederivate löslich sind, durchführen. Bevorzugte Lösungsmittel weisen jedoch harzquellende Eigenschaften auf, wie DMF, DCM, NMP, Acetonitril und DMSO und Gemische dieser Lösungsmittel. Nach der Synthese wird das Peptid von dem polymeren Träger entfernt. Die Bedingungen, unter denen diese Abspaltung für verschiedene Harztypen erfolgt, ist in der Literatur beschrieben. Die am häufigsten verwendeten Abspaltungsreaktionen sind die unter Säure- oder Palladiumkatalyse, wobei erstere z. B. in flüssigem wasserfreiem Fluorwasserstoff, wasserfreier Trifluormethansulfonsäure, verdünnter oder konzentrierter Trifluoressigsäure und Essigsäure/Dichlormethan/Trifluorethanol-Mischungen durchgeführt wird. Die Palladium-katalysierte Abspaltung kann in THF oder THF-DCM-Mischungen in Gegenwart einer schwachen Base, wie Morpholin, durchgeführt werden. Unter diesen Bedingungen werden bestimmte Schutzgruppen ebenfalls abgespalten.
Ein teilweises Entschützen des Peptids kann auch vor bestimmten Derivatisierungsreaktionen notwendig sein. Zum Beispiel kann man am N-Terminus dialkylierte Peptide durch Kupplung der entsprechenden N,N-Dialkylaminosäure an das Peptid in Lösung oder am polymeren Träger, durch reduktive Alkylierung des Harz-gebundenden Peptids in DMF/1% Essigsäure mit NaCNBH₃ und dem entsprechenden Aldehyd oder durch Hydrierung des Peptids in Lösung in Gegenwart des entsprechenden Aldehyds oder Ketons und Pd/Kohlenstoff herstellen.
Die verschiedenen hierin beschriebenen nicht natürlich vorkommenden Aminosäuren ebenso wie die verschiedenen Molekülteile, die keine Aminosäure sind, können kommerziell erworben werden oder aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden. Z. B. kann man Aminosäurebausteine mit den Resten R¹ und R² nach dem von Wuensch und Weyl in Methoden der organischen Chemie, Bd. XV, Springer Verlag: Stuttgart, S. 306 (1974) und der darin genannten Literatur beschriebenem Verfahren herstellen.
Verfahren zur Verwendung der beanspruchten Verbindungen
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur teilweise oder vollständigen Hemmung der Bildung oder zur sonstigen Behandlung (z. B. Umkehr oder Hemmung der weiteren Entwicklung) von soliden Tumoren (z. B. Tumore der Lunge, der Brust, des Kolons, der Prostata, der Blase, des Rektums oder endometriale Tumore) oder hämatologische Entartungen (z. B. Leukämien, Lymphome) bei einem Säuger, z. B. einem Menschen, wobei dem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder Kombination von Verbindungen der Formel I verabreicht wird. Die Verbindung(en) kann (können) für sich oder in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindung(en) und einen verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält, verabreicht werden. Die Verabreichung kann auf jede Weise erfolgen, die für pharmazeutische, vorzugsweise onkologische Mittel üblich ist, einschließlich orale und parenterale Wege, wie subkutan, intravenös, intramuskulär und intraperitoneal, nasal oder rektal. Die Verbindungen können für sich oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung oder Verbindungen der Formel I enthalten, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, der für den gewünschten Verabreichungsweg geeignet ist, verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen können Kombinationsprodukte sein, d. h., sie können auch andere therapeutische Wirkstoffe enthalten.
Die dem Säuger, wie einem Menschen, zu verabreichende Dosierung enthält eine therapeutisch wirksame Menge einer hierin beschriebenen Verbindung. Wie hierin verwendet, bedeutet eine „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die ausreicht, die Bildung eines Tumors oder einer hämatologischen Entartung (teilweise oder vollständig) zu hemmen oder die Entwicklung eines soliden Tumors oder einer anderen Entartung umzukehren oder ihren weiteren Fortschritt vorzubeugen oder zu verringern. Für einen bestimmten Zustand oder für ein bestimmtes Behandlungsverfahren wird die Dosierung nach bekannten Verfahren empirisch ermittelt, und hängt von Faktoren ab, wie der biologischen Aktivität der speziell verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Alter, der Gesundheit und dem Körpergewicht des Empfängers, der Art und dem Ausmaß der Symptome, der Häufigkeit der Behandlung, der Verabreichung anderer Behandlungen und der gewünschten Wirkung. Eine typische Tagesdosis beträgt etwa 0,05 bis etwa 50 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht bei oraler Verabreichung und etwa 0,01 bis etwa 20 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Verabreichungsformen verabreicht werden, beispielsweise unbeschichtete oder (Film-)beschichtete Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Suppositorien oder Lösungen. Diese werden auf übliche Weise hergestellt. Die Wirksubstanzen können für diesen Zweck mit üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln verarbeitet werden, wie Tablettenbindemitteln, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettenzerfallsstoffen, Fließregulatoren, Weichmachern, Benetzungsmitteln, Dispergiermittel, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Freisetzungsverzögerungszusammensetzungen, Antioxidantien und/oder Treibgasen (siehe H. Sücker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Die auf diese Weise erhaltenen Verabreichungsformen enthalten üblicherweise etwa 1 bis etwa 90 Gew.-% des Wirkstoffs.
Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert, die nicht beschränkend sind.
Beispiele
Die proteinogenen Aminosäuren werden in den Beispielen unter Verwendung des bekannten Dreibuchstabencodes abgekürzt. Weitere verwendete Abkürzungen sind: TFA = Trifluoressigsäure, Ac = Essigsäure, DCM = Dichlormethan, DMSO = Dimethylsulfoxid, Bu = Butyl, Et = Ethyl, Me = Methyl, Bzl = Benzyl. In den genannten Verbindungen sind alle proteinogenen Aminosäuren L-Aminosäuren, sofern nichts Gegenteiliges vermerkt ist. Andere verwendete Abkürzungen: Me₂Val = N,N-Dimethylvalin, MeVal = N-Methylvalin, Bn = Benzyl, Me₂Aib = [2-N,N-Dimethylamino]isobuttersäure.
Allgemeine Verfahren
Die erfindungsgemäßen Peptide werden entweder durch klassische Lösungssynthese unter Verwendung der Standard-Z- und Boc-Methodik, wie zuvor beschrieben, oder durch Standardverfahren der Festphasensynthese unter Verwendung von Boc- und Fmoc-Schutzgruppentechniken hergestellt.
Im Fall der Festphasensynthese werden die N,N-Dialkylpenta- oder -hexapeptidsäuren vom festen Träger freigesetzt und in Lösung weiter mit den entsprechenden C-terminalen Aminen gekuppelt. Man verwendete BOP-Cl und PyBrop als Reagenzien zur Kupplung der Aminosäure, die auf die N-Methylaminosäuren folgt. Die Reaktionszeiten wurden entsprechend erhöht. Zur reduktiven Alkylierung des N-Terminus wurde das Peptid-Harz am N-Terminus entschützt und danach mit einem dreifachen molaren Überschuss an Aldehyd oder Keton in DMF/1% Essigsäure unter Zugabe von drei Äquivalenten NaCNBH₃ umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung (negativer Kaiser-Test) wurde das Harz mehrmals mit Wasser, Isopropanol, DMF und Dichlormethan gewaschen.
Bei der Lösungssynthese ist die Verwendung entweder Boc-geschützter Aminosäure-NCAs (N-tert.-Butyloxycarbonylaminosäure-N-carboxyanhydriden), Z-geschützter Aminosäure-NCAs (N-Benzyloxycarbonylaminosäure-N-carboxyanhydriden) oder die Verwendung von Pivaloylchlorid als Kondensationsmittel zur Kupplung der Aminosäure, die auf die N-Methylaminosäuren folgt, am vorteilhaftesten. Man kann die reduktive Alkylierung des N-Terminus beispielsweise durch Umsetzung der N-terminal entschützten Peptide oder Aminosäuren mit den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen unter Verwendung von NaCNB₃ oder Wasserstoff-Pd/C erreichen.
Valyl-N-methylvalyl-prolyl-prolylbenzylamid-Hydrochlorid wurde beispielsweise nach den in der deutschen Patentanmeldung DE 19527575 A1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Reinigung und Charakterisierung der Peptide
Die Peptidreingung erfolgte durch Gelchromatographie (SEPHADEX G-10, G-15/10 HOAc, SEPHADEX LH₂O/MeOH), Mitteldruckchromatographie (stationäre Phase: HD-SIL C-18, 20–45 μm, 100 Å; mobile Phase: Gradient mit A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/Wasser), präparative HPLC (stationäre Phase: Wasser DELTA-Pak C-18, 15 μm, 100 Å; mobile Phase: Gradient mit A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/Wasser) oder durch Kristallisation.
Die Reinheit der erhaltenden Produkte wurde durch analytische HPLC (stationäre Phase: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 μm, 300 Å; mobile Phase: Acetonitril-Wasser-Gradient, gepuffert mit 0,1% TFA, 40°C; oder 3,9 mm VYDAC C-18, 30°C) bestimmt. Die Charakterisierung erfolgt durch Fast-Atom-Bombardment-Massenspektroskopie und NMR-Spektroskopie.
Beispiel 1: Synthese von [N-Methyl-L-piperidin-2-carbonyl]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Verbindung 1) und [N-Methyl-D-piperidin-2-carbonyl]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Verbindung 2)
Herstellung von N-Methyl-piperidin-2-carbonsäure
Man löste N-Methyl-piperidin-2-carbonsäureethylester (5,1 g) in einer Mischung aus 100 ml Methanol und 10 ml Wasser. Man gab NaOH (8 g) zu und rührte das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Danach neutralisierte man die Lösung mit Salzsäure, dampfte bis zur Trockne ein und dampfte viermal mit Toluol ein. Der erhaltene pulvrige Rückstand wurde direkt im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
Herstellung von [N-Methyl-piperidin-2-carbonyl]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn
Man löste den Rückstand (5,05 g), der wie zuvor beschrieben hergestellt worden war, und H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn × HCl (4,88 g) in 50 ml trockenem DMF. Nach Abkühlen der Lösung in einem Eisbad gab man 1,52 g DEPCN und 2,66 ml Triethylamin zu. Das Reaktionsgemisch rührte man 2 h bei 0°C und danach über Nacht bei Raumtemperatur. Man entfernte das DMF durch Verdampfen bei vermindertem Druck. Den Rückstand verdünnte man mit Dichlormethan und wusch die organische Phase mit wässriger Salzsäure (pH 2) und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und dampfte zur Trockne ein. Danach trennte man das Diastereomerengemisch durch Flash-Chromatographie mit einem Gradienten unter Verwendung von Heptan/Ethylacetat und Dichlormethan/Methanol. Unter den im vorausgehenden Abschnitt beschriebenen HPLC-Bedingungen (C-18 Umkehrphase) hat Isomer 1 eine Retentionszeit von 14,9 Minuten, und Isomer 2 hat eine Retentionszeit von 15,8 Minuten. Beide Isomere wurden durch Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrometrie charakterisiert ([M + H]⁺ = 639).
Beispiel 2 Herstellung von Me₂Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Verbindung 3)
Herstellung von 2-[N,N-Dimethylamino]-isobuttersäure
Man löste 2-Aminoisobuttersäure (10,3 g) in 200 ml Methanol. Nach Zugabe von 25 ml wässrigem Formaldehyd und 1 g 10% Pd/C hydrierte man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtrierte den Katalysator ab und dampfte das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisierte man aus Isopropanol, wobei man 4,8 g des gewünschten Produkts erhielt.
Herstellung von Me₂Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn × HCl
Man löste 2-[N,N-Dimethylamino]-isobuttersäure (1,3 g, 10 mmol) und 5,5 g (10 mmol) H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn × HCl in 50 ml trockenem DMF. Nach Abkühlen auf 0°C gab man 1,6 g DEPCN (10 mmol) und 2,9 ml Triethylamin zu dem Reaktionsgemisch. Die erhaltene Mischung wurde 2 h bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach gab man Eiswasser (50 ml) zu und extrahierte das erhaltene Gemisch zweimal mit Diethylether. Die Etherextrakte wusch man mit 1 N NaOH (1×) und wässrigem NaCl (3×), trocknete danach über Natriumsulfat und dampfte unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man kristallisierte das Produkt aus 100 ml Diethylether mit HCl/Ether und kristallisierte aus Aceton um, wobei man 1,2 g des gewünschten Produkts erhielt, das durch Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrometrie charakterisiert wurde ([M + H]⁺ = 627).
Beispiel 3 Herstellung von [N,N-Dimethyl-2-ethyl-2-phenylglycyl]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn × HCl (Verbindung 4)
Herstellung von [N,N-Dimethyl-2-ethyl-2-phenylglycyl]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn × HCl
Man löste 2,07 g (10 mmol) N,N-Dimethyl-2-ethyl-2-phenylglycin und 5,5 g (10 mmol) H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn × HCl in 100 ml trockenem DMF. Nach Abkühlen auf 0°C gab man 1,6 g DEPCN (10 mmol) und 2,9 ml Triethylamin zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 2 h bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur und arbeitete danach wie zuvor beschrieben auf. Man kristallisierte das rohe Produkt aus Diethylether mit HCl/Ether um, wobei man 4 g des gewünschten Produkts erhielt, das durch Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrometrie charakterisiert wurde ([M + H]⁺ = 703).
Beispiel 4 Herstellung von [N-Methyl-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Verbindung 5)
Herstellung von Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn
Man löste 3,74 g Z-D-Pro-OH (15 mmol, BACHEM) und 8,25 g H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn × HCl (15 mmol) in 80 ml trockenem DMF. Nach Kühlen auf 0°C gab man 2,4 g DEPCN (2,25 ml, 15 mmol) und 4,2 ml Triethylamin (30 mmol) zu. Man rührte das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur, und verdampfte danach das DMF unter vermindertem Druck. Den Rückstand verdünnte man mit Ethylacetat und wusch sorgfältig mit verdünnter wässriger HCl (pH 2), Wasser, verdünnter wässriger NaOH (pH 9–10) und Wasser. Die organische Phase trocknete man über Natriumsulfat und dampfte zur Trockne ein, wobei man 9,2 g des gewünschten geschützten Pentapeptids.
Herstellung von D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn × HCl
Man löste 8,2 g (11 mmol) Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn in 70 ml Methanol. Nach Zugabe von 0,7 ml konzentrierter Salzsäure und 0,3 g 10% Palladium/Holzkohle zur Lösung hydrierte man die erhaltene Mischung. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, den man in Wasser löste, man stellte den pH auf 2 ein und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die wässrige Phase stellte man auf pH 9–10 und extrahierte zweimal mit Dichlormethan. Die organischen Extrakte dampfte man ein und löste den Rückstand in Diethylether und kristallisierte durch Zugabe von HCl/Ether als Hydrochloridsalz um, wobei man 6,5 g des gewünschten Produkts erhielt.
Herstellung von [N-Methyl-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn × HCl
Man löste 1,94 g (3 mmol) D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn × HCl in 30 ml Methanol. Zu dieser Lösung gab man danach 0,3 g 10% Pd/Holzkohle und 1,5 ml wässrige Formaldehydlösung und hydrierte das Reaktionsgemisch. Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel löste man den erhaltenen Rückstand in Wasser, stellte auf pH 2 und extrahierte zweimal mit Diethylether und mehrmals mit Dichlormethan. Die wässrige Phase stellte man auf pH 9–10 und extrahierte mehrmals mit Dichlormethan. Die organischen Extrakte trocknete man über Natriumsulfat und dampfte zur Trockne ein. Der Rückstand wurde als Hydrochloridsalz kristallisiert, wobei man 0,5 g des gewünschten Produkts erhielt, das durch Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrometrie charakterisiert wurde ([M + H]⁺ = 625).
Die in Tabelle 1 genannten Verbindungen wurden gemäß den in den Beispielen 1–4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Wenn Verbindungen als „Isomer 1" oder „Isomer 2" bezeichnet werden, so ist das Isomer 1 das Diastereomer mit der kürzeren Retentionszeit im analytischen Umkehrphase-HPLC-System. Die Ergebnisse der Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrometrie sind für ausgewählte Verbindungen in Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 1

*bezeichnet ein Referenzbeispiel

Die Symbole Xaa in Tabelle 1 stehen für die folgenden Aminosäuren oder deren Reste:

Xaa:: N-Methyl-valin
Xab:: Prolyl-N-benzylamid
Xac:: L-N-Methyl-piperidin-2-carbonsäure
Xad:: D-N-Methyl-piperidin-2-carbonsäure
Xae:: N-Methyl-L-prolin
Xaf:: N-Methyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure
Xag:: N,N-Dimethylglycin
Xah:: L-Prolin
Xai:: L-Piperidin-2-carbonsäure
Xak:: 2-[N,N-Dimethylamino]-isobuttersäure
Xal:: L-Thiazolidin-4-carbonsäure
Xam:: N-Propyl-D-piperidin-2-carbonsäure
Xan:: L-3,4-Didehydroprolin
Xao:: D-Piperidin-2-carbonsäure
Xap:: Prolin-tert.-butylester
Xaq:: N-Ethyl-D-piperidin-2-carbonsäure
Xar:: N-Methyl-[2,2,5,5-tetramethyl]-L-thiazolidin-2-carbonsäure
Xas:: N-Isopropyl-D-piperidin-2-carbonsäure
Xat:: N,N-Dimethyl-2-cyclopropyl-glycin
Xau:: N,N-Dimethyl-2-ethyl-2-phenyl-glycin
Xav:: D-Prolin
Xaw:: N-Methyl-D-prolin
Xax:: N,N-Dimethyl-2-[2-fluor]phenyl-glycin
Xay:: 1-Aza-[3.3.0]bicyclooctyl-5-carbonsäure
Xaz:: N,N-Dimethyl-2-[4-fluor]phenyl-glycin
Xba:: N-Methyl-[2,2,5,5-tetramethyl]-thiazolidin-2-carbonsäure
Xbb:: 2-(R,S)-Ethyl-2-phenyl-glycin
Xbc:: D,L-1-Aminoindan-1-carbonsäure
Xbd:: N,N-Dimethyl-2-(R,S)-methyl-2-phenyl-glycin
Xbe:: 2-[N,N-Dimethylamino]indan-2-carbonsäure
Xbf:: 5-[N,N-Dimethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-5-carbonsäure
Xbg:: N-Isopropyl-2-(R,S)-ethyl-2-phenyl-glycin
Xbh:: 1-[N,N-Dimethylamino]indan-2-carbonsäure
Xbi:: N,N-Dimethyl-2-propyl-2-phenyl-glycin
Xbk:: N,N-Dimethyl-2-[4-methoxy]phenyl-glycin
Xbl:: N-Methyl-3-hydroxy-D,L-valin
Xbm:: N,N-Dimethyl-D,L-2-isopropyl-2-phenyl-glycin
Xbn:: Prolin-N-methoxy-N-methyl-amid
Xbo:: N-Methyl-piperidin-2-carbonsäure
Xbp:: Prolin-isopropylamide
Xbq:: Prolin-isoxazolidinyl
Xbr:: Prolin-N-methoxy-N-benzylamid
Xbs:: N-Methyl-D,L-prolin
Xbt:: Prolin-[5-phenyl]isoxazolidinyl
Xbu:: N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure
Xbv:: N-Methyl-azetidin-2-carbonsäure
Xbw:: N-Isopropyl-azetidin-2-carbonsäure
Xbx:: Prolin-tert-butylamid
Xby:: N,N-Dimethyl-[O-methyl]serin
Xbz:: N,N-Dimethyl-[O-methyl]threonin
Xca:: N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
Xcb:: Prolin-pentyl(3)amid
Xcc:: Prolin-(R)-phenethylamid
Xcd:: Prolin-(S)-phenethylamid
Xce:: 1-[N,N-Dimethylamino]cyclohexyl-1-carbonsäure
Xcf:: 1-[N,N-Dimethylamino]cyclopentyl-1-carbonsäure
Xcg:: 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
Xch:
Xci:
Xck:
Xcl:
Xcm:
Xcn:
Xco:
Xcp:
Xcq:
Xcr:
Xcs:: L-2-tert-Butyl-glycin
Xct:: N-Methyl-L-isoleucin

Tabelle 2: Ergebnisse der FAB-MS-Analyse ausgewählter Verbindungen
Beispiel 5 Evaluierung der biologischen Aktivität
In vitro Methodik
Man beurteilte die Zytotoxität unter Verwendung einer Standard-Methodik für adhärente Zelllinien, wie den Mikrokultur-Tetrazolium-Assay (MTT). Einzelheiten zu diesem Assay sind veröffentlicht (Alley, M. C. et al., Cancer Research 48: 589–601, (1988)). Man verwendete exponentiell wachsende Kulturen von HT-29-Colonkarzinomzellen, um Kulturen in Mikrotiterplatten anzulegen. Zellen wurden mit 5 000–20 000 Zellen pro Well in 96-Well-Platten (in 150 ml Medium) ausgesät und über Nacht bei 37°C wachsen gelassen. Man gab die Testverbindungen zu, in 10-facher Verdünnung von 10^–4 M bis 10^–10 M. Die Zellen wurden danach 48 Stunden inkubiert. Um die Anzahl der lebensfähigen Zellen in jedem Well zu bestimmen, gab man den MTT-Farbstoff zu (50 ml einer 3 mg/ml Lösung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid in Kochsalzlösung). Man inkubierte diese Mischung 5 Stunden bei 37°C und gab danach in jeden Well 50 ml 25% SDS, pH 2. Nach Inkubieren über Nacht wurde die Extinktion eines jeden Wells bei 550 nm mit einem ELISA-Lesegerät abgelesen. Es wurden die Mittelwerte +/– Standardabweichung der Daten aus wiederholten Wells unter Verwendung der Formel-% T/C (% behandelte, lebensfähige Zellen/Kontrolle) berechnet. Die Konzentration der Testverbindung, die T/C von 50% Wachstumshemmung ergab, wurde als IC₅₀ bezeichnet.
Tabelle 3 zeigt die IC₅₀-Werte, die in dem HT-29 Assay für eine Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen bestimmt wurde.
Tabelle 3
In vivo-Methodik
Man kann außerdem die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen präklinischen Assays auf in-vivo Aktivität, die auf klinische Anwendbarkeit hindeuten, untersuchen. Solche Tests werden mit Nacktmäusen, in die Tumorgewebe, vorzugsweise menschlichen Ursprungs transplantiert wurde („Xenotransplantat"), durchgeführt, wie dies auf diesem Gebiet bekannt ist. Die Testverbindungen werden nach ihrer Verabreichung an die Xenotransplantattragenden Mäuse auf ihre Antitumorwirksamkeit untersucht.
Genauer gesagt können menschliche Tumore, die in athymischen Nacktmäusen gewachsen waren, in neue Empfängertiere transplantiert werden, wobei man Tumorfragmente mit einer Größe von etwa 50 mg verwendete. Der Transplantationstag ist Tag 0. Sechs bis zehn Tage später werden die Mäuse mit den Testverbindungen in Gruppen von 5–10 Mäusen für jede Dosis behandelt, die als intravenöse oder interperitoneale Injektion verabreicht wurden. Die Verbindungen werden täglich über 5 Tage, 10 Tage oder 15 Tage, bei Dosen von 10–100 mg/kg Körpergewicht, gegeben. Tumordurchmesser und Körpergewichte werden zweimal in der Woche gemessen. Die Tumorgrößen werden unter Verwendung der mit einer Schublehre gemessenen Durchmesser und der Formel: (Länge × Breite2)/2 = mg Tumorgewichtberechnet. Mittlere Tumorgewichte werden danach für jede Behandlungsgruppe berechnet und die T/C-Werte werden für jede Gruppe bezogen auf die unbehandelten Kontrolltumore bestimmt.
Die hierin als Beispiele bereitgestellten Verbindungen entsprechen den SEQ ID NOs wie folgt: SEQ ID NO: 1: Verbindungen 1–4, 7, 9, 10, 12–19, 22–44, 46, 47, 49, 50, 54–59, 61–65, 67–108, 119–142, 144, 145, 147, 148, 150, 151, 153, 154, 156, 157, 159, 160, 162, 163, 165, 166, 168, 169, 171, 172, 174, 175; SEQ ID NO: 2: Verbindungen 5, 6, 8, 20, 45, 48, 51–53, 60, 66, 109–118, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 167, 170, 173; SEQ ID NO: 3: Verbindung 11; SEQ ID NO: 4: Verbindung 21.
Äquivalente
Der Fachmann erkennt oder kann mit Hilfe von Routineversuchen viele Äquivalente zu speziellen, hierin beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung feststellen. Solche Äquivalente sollen im Umfang der folgenden Ansprüche umfasst sein.

Claims

Verbindung der Formel A-B-D-E-F-(G)_r-(K)_s-L, worin r und s unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen; A für ein Prolinderivat der Formel II_a oder ein α-Aminosäurederivat der Formel IV_a, V_a, VI_a, VII_a oder VIII_a oder ein 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonsäurederivat der Formel IX_a oder ein α-Aminosäurederivat der Formel X_a steht,
worin n_a für 0 bis 3 steht;
worin m_a für 1 oder 2 steht;

worin sich die 3-Carbonyleinheit in der endo- oder exo-Position befindet,
worin n_a für 0 bis 3 steht; worin R_a für Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes lineares, verzweigtes oder cyclisches C₁-C₃-Alkyl steht; R¹ _a für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, worin die Phenylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen umfassen; oder R_a und R¹ _a gemeinsam eine Propylenbrücke bilden; und R² _a, R³ _a, R⁴ _a und R⁵ _a unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl stehen; R⁶ _a für C₁-C₆-Alkyl, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 1,1-Dimethylhydroxymethyl, 1-Trifluormethylethyl, 1-Trifluormethyl-2,2,2-trifluorethyl, Vinyl, 1-Methylvinyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl; Cycloalkylmethyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl steht, worin die Phenyl- oder Benzylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen umfassen; R⁷ _a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl steht; X_a für Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Fluor steht, und Z_a für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht, B für einen Valyl-, Isoleucyl-, allo-Isoleucyl-, Norvalyl-, 2-tert-Butylglycyl- oder 2-Ethylglycylrest; oder einen α-Aminosäurerest der Formel II_b steht,
worin R¹ _b für Wasserstoff und R² _b für Methyl, Ethyl, Propyl, lineares oder verzweigtes Butyl, Cyclopropyl, Alkoxyalkyl (worin Alkoxy für Methoxy oder Ethoxy und Alkyl für Methyl, Ethyl oder Propyl steht) oder 1-Methylvinyl steht; oder R¹ _b und R² _b gemeinsam eine Isopropylidengruppe ausbilden; D für einen N-Alkylvalyl-, N-Alkyl-2-ethylglycyl-, N-Alkyl-2-tert-butylglycyl-, N-Alkylnorleucyl-, N-Alkylisoleucyl-, N-Alkyl-allo-isoleucyl- oder N-Alkylnorvalylrest, worin die N-Alyklgruppe eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; oder einen α-Aminosäurerest der Formel II_d,
worin R^d für Wasserstoff, oder unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes C₁-C₃-Alkyl steht; R¹ _d für Wasserstoff steht; und R² _d für Methyl, Ethyl, Propyl, lineares oder verzweigtes Butyl, Cycylopropyl, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl oder 1-Methylvinyl steht; oder R¹ _d und R² _d gemeinsam eine Isopropylidengruppe ausbilden; oder einen α-Aminosäurerest der Formel III_d steht,
worin n_d für 1 oder 2; R³ _d für Wasserstoff, Alkyl oder Fluor-substituiertes C₁-C₃-Alkyl; und X_d für Wasserstoff steht; oder n_d für 1 und X_d für Fluor, Hydroxy, Methoxy, oder Ethoxy steht; E für einen Prolyl-, Thiazolidinyl-4-carbonyl-, Homoprolyl-, oder Hydroxyprolylrest; oder einen α-Aminosäurerest der Formel II_e,
worin n_e für 0, 1 oder 2 steht, R¹ _e für Wasserstoff, oder unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes C₁-C₃-Alkyl steht; R² _e und R³ _e unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Propyl stehen; R⁴ _e für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Fluor stehen; und R⁵ _e für Wasserstoff oder Fluor steht; oder n_e für 1 steht und R³ _e und R⁴ _e gemeinsam eine Doppelbindung ausbilden; oder n_e für 1 steht und R⁴ _e und R⁵ _e gemeinsam einen über eine Doppelbindung gebundenen zweiwertigen Sauerstoffrest ausbilden; oder n_e für 1 oder 2 steht und R¹ _e und R² _e gemeinsam eine Doppelbindung ausbilden; oder einen Aminocyclopentancarbonsäurerest der Formel III_e steht,
worin R_e für Methyl oder Ethyl steht und R¹ _e für Wasserstoff, oder unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes C₁-C₃-Alkyl steht; F für einen Prolyl-, Thiazolidinyl-4-carbonyl-, Homoprolyl- oder Hydroxyprolylrest; oder einen α-Aminosäurerest der Formel II_f,
worin n_f für 0, 1 oder 2 steht, R¹ _f für Wasserstoff, oder unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes C₁-C₃-Alkyl; R² _f und R³ _f unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen; R⁴ _f für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, oder Fluor steht; R⁵ _f für Wasserstoff oder Fluor steht; oder n_f für 1 steht und R³ _f und R⁴ _f gemeinsam eine Doppelbindung ausbilden; oder n_f für 1 steht und R⁴ _f und R⁵ _f gemeinsam einen über eine Doppelbindung gebundenen zweiwertigen Sauerstoffrest ausbilden; oder n_f für 1 oder 2 steht und R¹ _f und R² _f gemeinsam eine Doppelbindung ausbilden; oder einen 2- oder 3-Aminocyclopentancarbonsäurerest der Formel III_f,
worin R_f für Methyl, Ethyl oder Propyl steht und R¹ _f für Wasserstoff, oder unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes C₁-C₃-Alkyl steht; oder einen N-alkylglycyl- oder N-Alkylalanylrest steht; G für einen α-Aminosäurerest der Formel II_g steht,
worin R¹ _g für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht und R² _g für Wasserstoff, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, 2-Methylpropyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Thiazolyl-2-methyl, Pyridyl-2-methyl, n-Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, Naphthylmethyl oder n-Propyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin die Phenylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy, Ethoxy, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder eine Dioxomethylengruppe umfassen; oder R¹ _g und R² _g gemeinsam mit dem α-Kohlenstoffatom einen C₅-C₆-Ring oder einen benzannellierten C₅-Ring ausbilden; K für eine α-Aminosäure der Formel II_k steht,
worin R¹ _k für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht; und R² _k für Wasserstoff, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, 2-Methylpropyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Thiazolyl-2-methyl, Pyridyl-2-methyl, n-Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, Naphthylmethyl oder n-Propyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin die Phe nylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy, Ethoxy, Nitro oder Trifluormethylgruppen oder eine Dioxomethylengroppe umfassen; oder R¹ _k und R² _k gemeinsam mit dem α-Kohlestoffatom einen Cyclopentanring oder einen benzannellierten Cyclopentanring ausbilden; und L für eine substituierte oder unsubstituierte Amino- oder Hydrazidogruppe steht.
Verbindung der Formel A-B-D-E-F-(G)_r-(K)_s-L, worin A für ein α-Aminosäurederivat der Formel IV_a, V_a, VI_a, VII_a, VIII_a, IX_a, oder X_a mit der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung steht, B, D, E, F, G, K, r und s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und L für eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy-, Thioalkoxy-, Aminoxy- oder Oximatogruppe steht.
Verbindung der Formel A-B-D-E-F-(G)_r-(K)_s-L, worin A für ein α-Aminosäurederivat der Formel II_a, IV_a, V_a, VI_a, VII_a, VIII_a, IX_a, oder X_a mit der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung steht, B, D, E, F, G, K die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, r und s unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen; wobei zumindest eine Variable r oder s für 1 steht; und L für eine substituierte oder unsubstituierte Amino-, Hydrazido-, Alkoxy-, Thioalkoxy-, Aminoxy- oder Oximatogruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin A für ein Prolinderivat der Formel II_a; R_a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, lineares Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, oder 1-Methyl-2-fluorethyl; R¹ _a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, oder substituiertes Phenyl, worin die Phenylsubstituenten eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen umfassen; oder R_a und R¹ _a gemeinsam eine Propylenbrücke ausbilden; und R² _a, R³ _a, R⁴ _a und R⁵ _a unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A für einen α-Aminosäurerest der Formel IV_a steht, worin R⁷ _a für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht; und R_a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, oder 1-Methyl-2-fluorethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A für einen α-Aminosäurerest der Formel V_a steht, worin R⁷ _a für Methyl, Ethyl oder Isopropyl und R_a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, oder 1-Methyl-2-fluorethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A für einen α-Aminosäurerest der Formel VI_a steht, worin R_a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, lineares Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, oder 1-Methyl-2-fluorethyl; R¹ _a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, oder substituiertes Phenyl, worin die Phenylsubstituenten eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen umfassen; oder R_a und R¹ _a gemeinsam eine Propylenbrücke ausbilden; und X_a für eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe, oder ein Fluoratom steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A für einen α-Aminosäurerest der Formel VII_a, worin R_a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, oder 1-Methyl-2-fluorethyl; R¹ _a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, oder substituiertes Phenyl, worin die Phenylsubstituenten eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen umfassen; oder R_a und R¹ _a gemeinsam eine Propylenbrücke ausbilden; und R² _a, R³ _a, R⁴ _a und R⁵ _a unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A für einen α-Aminosäurerest der Formel VIII_a steht, worin R_a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, lineares Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, oder 1-Methyl-2-fluorethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A für einen Aminosäurerest der Formel IX_a steht, worin R_a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, lineares Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, oder 1-Methyl-2-fluorethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A für einen α-Aminosäurerest der Formel X_a steht, worin R⁷ _a für Methyl, Ethyl oder Isopropyl und R_a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, lineares Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, oder 1-Methyl-2-fluorethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin B für einen Rest der Formel II_b steht, worin R¹ _b für Wasserstoff und R² _b für Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, oder 1-Methylvinyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin D für einen N-Alkylvalylrest, einen N-Alkyl-2-ethylglycylrest, einen N-Alkyl-2-tert-butylglycylrest, einen N-Alkylnorleucylrest, einen N-Alkylisoleucylrest, einen N-Alkyl-allo-isoleucylrest oder einen N-Alkylnorvalylrest steht, worin die N-Alkylgruppe Methyl oder Ethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin D für einen α-Aminosäurerest der Formel II_d steht, R¹ _d für Wasserstoff und R² _d für Cyclopropyl, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, oder 1-Methylvinyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin D für einen α-Aminosäurerest der Formel III_d steht, worin R³ _d für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, lineares Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2,-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, oder 1-Fluormethyl-2-fluorethyl; und X_d für ein Wasserstoffatom steht; oder n_d für 1 steht und X_d für ein Fuoratom, oder eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin E für einen α-Aminosäurerest der Formel II_e steht, und R¹ _e für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2,-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, oder 1-Fluormethyl-2-fluorethyl steht; R² _e und R³ _e unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen; R⁴ _e für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe steht; und R⁵ _e für Wasserstoff oder Fluor steht; oder n_e für 1 steht und R³ _e und R⁴ _e gemeinsam eine Doppelbindung ausbilden; oder n_e für 1 steht und R⁴ _e und R⁵ _e gemeinsam einen über eine Doppelbindung gebundenen zweiwertigen Sauerstoffrest ausbilden; oder n_e für 1 oder 2 steht und R¹ _e und R² _e gemeinsam eine Doppelbindung ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin E für einen Aminocyclopentancarbonsäurerest der Formel III_e steht, worin R_e für eine Methyl- oder Ethylgruppe und R¹ _e für Wasserstoff, oder Methyl, Ethyl, lineares Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2,-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, oder 1-Fluormethyl-2-fluorethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin F für einen α-Aminosäurerest der Formel II_f steht, worin R¹ _f für ein Wasserstoffatom, oder Methyl, Ethyl, lineares Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, oder 1-Fluormethyl-2-fluorethyl; R² _f für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R³ _f für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R⁴ _f für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxygruppe, oder ein Fluoratom; R⁵ _f für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom steht; oder n_f für 1 steht und R³ _f und R⁴ _f gemeinsam eine Doppelbindung ausbilden; oder n_f für 1 steht und R⁴ _f und R⁵ _f gemeinsam einen über eine Doppelbindung gebundenen zweiwertigen Sauerstoffrest ausbilden; oder n_f für 1 oder 2 steht und R¹ _f und R² _f gemeinsam eine Doppelbindung ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin F für einen 2- oder 3-Aminocyclopentancarbonsäurerest der Formel III_f steht, worin R_f für Methyl oder Ethyl und R¹ _f für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, lineares Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Methyl-2-fluorethyl, oder 1-Fluormethyl-2-fluorethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin F für einen N-Alkylglycylrest oder einen N-Alkylalanylrest steht und die N-Alkylgruppe Methyl oder Ethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin G für einen α-Aminosäurerest der Formel II_g steht, worin R¹ _g für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl, und R² _g für Wasserstoff, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, 2-Methylpropyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Thiazolyl-2-methyl, Pyridyl-2-methyl, n-Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, Naphthylmethyl, n-Propyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, worin die Phenylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere C₁-C₄-Alkyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder eine Dioxomethylengruppe umfassen.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin K für eine α-Aminosäure der Formel II_k steht, worin R¹ _k für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder lineares Propyl, und R² _k für Wasserstoff, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, 2-Methylpropyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Thiazolyl-2-methyl, Pyridyl-2-methyl, lineares Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, Naphthylmethyl, n-Propyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, worin die Phenylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder eine Dioxomethylengruppe umfassen; oder R¹ _k und R² _k gemeinsam mit dem α-Kohlenstoffatom einen Cyclopentanring oder einen benzannellierten Cyclopentanring ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin L für eine Aminogruppe der Formel II_l steht,
worin R¹ _l für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₁₈-Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-C₁-C₆-alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxy-C₁-C₆-alkoxygruppe, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere C₁-C₄-alkyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Dioxymethylen-, oder Nitrogruppen umfassen; oder eine Heteroaryl-C₁-C₆-alkoxygruppe steht; und R² _l für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₁₈-Alkylgruppe, eine lineare oder verzweigte C₁-C₁₈-Alkenylgruppe, eine C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen, eine C₁-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Dioxymethylengruppe, eine C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C₁-C₆-Dialkylaminogruppe umfassen; eine Heteroarylgruppe oder eine substituierte Heteroarylgruppe, die sich ableitet von Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazol, Pyrazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Isoindol, Indazol, Chinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Benzimidazol, Benzopyran, Benzothiazol, Oxadiazol, Thiadiazol oder Pyridin, worin die Heteroarylsubstituenten eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, Hydroxyl- oder Phenylgruppen umfassen.
Verbindung nach Anspruch 23, worin R² _l die Formel II_r aufweist,
worin a_l für 0, 1, 2, 3, 4, oder 5 steht; R³ _l für Methyl, Ethyl, lineares Propyl oder Isopropyl steht; und R⁴ _l für ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes carbocyclisches System mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen, eine C₁-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Dioxymethylengruppe, eine C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C₁-C₆-Dialkylaminogruppe umfassen; eine Heteroarylgruppe oder eine substituierte Heteroarylgruppe, die sich ableitet von Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazol, Pyrazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Isoindol, Indazol, Chinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Benzimidazol, Benzopyran, Benzothiazol, Oxadiazol, Thiadiazol oder Pyridin, worin die Heteroarylsubstituenten eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, Hydroxyl- oder Phenylgruppen umfassen.
Verbindung nach Anspruch 23, worin R² _l die Formel III_r aufweist, -(CH₂)₂-W_l-R⁵ _l (III_r)worin W_l für eine Gruppe N(R⁶ _l), ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht; R⁵ _l und R⁶ _l unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylmethyl-, substituierte Aryl-, oder substituierte Arylmethylgruppe stehen, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen, eine C₁-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Dioxymethylengruppe, eine C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C₁-C₆-Dialkylaminogruppe umfassen; oder R⁶ _l für eine C₁-C₁₈-Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 23, worin R² _l für einen einwertigen Rest der Formel IV_r steht,
worin b_l für 2, 3, oder 4 steht und Z_l für eine Formyl-, Aminocarbonyl-, Hydrazinocarbonyl-, cyclische Acetal-, cyclische Thioacetal-, acyclische Acetal- oder acyclische Thioacetalgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 23, worin R² _l die Formel V_r aufweist,
worin b_l für 2, 3, oder 4 steht; und R⁷ _l für eine Polyglycolgruppe der Formel
steht, worin d_l etwa 2 bis etwa 4, oder etwa 40 bis etwa 90 beträgt.
Verbindung nach Anspruch 23, worin R² _l die Formel VI_r aufweist,
und R⁸ _l für ein Wasserstoffatom, oder eine C₁-C₄-Alkanoyl-, C₁-C₄-Alkyl-, Benzoyl-, oder Benzylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin L für eine β-Hydroxylaminogruppe der Formel III_l steht,
worin R⁹ _l für ein Wasserstoffatom, oder eine C₁-C₆-Alkyl-, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe steht, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen, eine C₁-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, ei ne Dioxymethylengruppe, eine C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C₁-C₆-Dialkylaminogruppe umfassen; und R¹⁰ _l für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin wenigstens eine Variable r oder s für 1 steht, und L für eine Aminogruppe der Formel IV_l steht,
worin R² _l und R⁴ _l unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl stehen; oder R² _l, R⁴ _l und das α-Kohlenstoffatom gemeinsam einen C₅-C₆-Carbocyclus ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin L für eine Hydrazidogruppe der Formel V_l steht,
worin R¹² _l für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl-C₁-C₄-alkylgruppe, oder eine substituierte Aryl- oder Aryl-C₁-C₄-alkylgruppe, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, oder eine oder mehrere Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Dioxymethylen-, Nitro-, Cyano-, C₁-C₇-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₇-Alkylsulfonyl-, Amino-, oder C₁-C₇-Dialkylaminogruppen umfassen; oder eine Heteroaryl-C₁-C₄-alkylgruppe, worin sich die Heteroarylgruppe ableitet von Imidazol, Pyrrol, Thiophen, Furan, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzopyran, Indol, Isoindol, Indazol oder Chinolin, und die Heteroarylsubstituenten eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, Hydroxyl- oder Phenylgruppen umfassen; und R¹¹ _l für ein Wasserstoffatom steht; oder r für 1, s für 1 oder sowohl r als auch s für 1 stehen, und R¹¹ _l für eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₃-C₈- Cycloalkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkylgruppe, eine Aryl-C₁-C₄-alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte Aryl-C₁-C₄-alkyl- oder Arylgruppe, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome, oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen, eine C₁-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Dioxymethylengruppe, eine C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C₁-C₆-Dialkylaminogruppe umfassen; eine Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl-C₁-C₄-alkylgruppe oder eine substituierte Heteroaryl- oder Heteroaryl-C₁-C₄-alkylgruppe, die sich ableitet von Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazol, Pyrazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Isoindol, Indazol, Chinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Benzimidazol, Benzopyran, Benzothiazol, Oxadiazol, Thiadiazol oder Pyridin, worin die Heteroarylsubstituenten eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, Hydroxyl- oder Phenylgruppes umfassen; oder R¹¹ _l und R¹² _l gemeinsam eine Propylenbrücke oder eine Butylenbrücke ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin L für einen einwertigen Rest der Formel -W-R¹³ _l steht, worin W für Sauerstoff oder Schwefel steht; R¹³ _l für eine C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₆-Alkenylmethyl-, C₁-C₁₆-Alkyl- oder halogen-substituierte C₁-C₁₆-Alkylgruppe steht oder R¹³ _l für einen einwertigen Rest der Formel -(CH₂)_e-R¹⁴ _l steht, e für 1, 2, oder 3, und R¹⁴ _l für eine gesättigte oder teilweise ungesättigte C₃-C₁₀-carbocyclische Gruppe steht; oder R¹³ _l für einen einwertigen Rest der Formel -[CH₂-CH=C(CH₃)-CH₂]_f-H steht, und f für 1, 2, 3, oder 4 steht; oder R¹³ _l für einen einwertigen Rest der Formel -[CH₂-CH₂-O]_g-CH₃ steht, und g für 1, 2, 3, 4, oder 5 steht; oder R¹³ _l für einen einwertigen Rest der Formel -(CH₂)_h-X steht, worin h für 0, 1, 2, oder 3, X für eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen, eine C₁-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Dioxymethylengruppe, eine C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C₁-C₆-Dialkylaminogruppe umfassen; oder X für eine Heteroarylgruppe oder eine substituierte Heteroarylgruppe steht, die sich ableitet von Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazol, Pyrazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Isoindol, Indazol, Chinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Benzimidazol, Benzopyran, Benzothiazol, Oxadiazol, Thiadiazol oder Pyridin, worin die Heteroarylsubstituenten eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, Hydroxyl- oder Phenylgruppen umfassen, eine Aryl-C₁-C₄-alkylgruppe oder eine Heteroaryl-C₁-C₄-alkylgruppe steht; oder R¹³ _l für einen einwertigen Rest der Formel -(CH₂)_b-W_l-R⁵ _l steht, b für eine ganze Zahl steht, W_l für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine Gruppe NR⁶ _l steht, b_l für 2, 3, oder 4 steht; R⁵ _l für ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes carbocyclisches System, das etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält, eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen, eine C₁-C₇-Alkoxycarbonyl gruppe, eine Dioxymethylengruppe, eine C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C₁-C₆-Dialkylaminogruppe umfassen; eine Heteroarylgruppe oder eine substituierte Heteroarylgruppe, die sich ableitet von Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazol, Pyrazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Isoindol, Indazol, Chinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Benzimidazol, Benzopyran, Benzothiazol, Oxadiazol, Thiadiazol oder Pyridin, worin die Heteroarylsubstituenten eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, Hydroxyl- oder Phenylgruppen umfassen; R⁶ _l für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₁-C₁₈-Alkanoyl-, Benzoyl-, Aryl- oder Arylmethylgruppe oder eine substituierte Aryl oder Arylmethylgruppe, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen, eine C₁-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Dioxymethylengruppe, eine C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C₁-C₆-Dialkylaminogruppe umfassen.
Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin L für eine Aminoxy gruppe der Formel -O-N(R¹⁵ _l)(R¹⁶ _l) steht, worin R¹⁵ _l und R¹⁶ _l unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine Halogen-substituierte lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-C₁-C₄ alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl-C₁-C₄-alkylgruppe oder eine substituierte Aryl- oder Aryl-C₁-C₄-alkylgruppe, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen, eine C₁-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Dioxymethylengruppe, eine C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C₁-C₆-Dialkylaminogruppe umfassen; eine Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl-C₁-C₄-alkylgruppe oder eine substituierte Heteroaryl- oder Heteroaryl-C₁-C₄-alkylgruppe, die sich ableitet von I midazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazol, Pyrazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Isoindol, Indazol, Chinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Benzimidazol, Benzopyran, Benzothiazol, Oxadiazol, Thiadiazol oder Pyridin, worin die Heteroarylsubstituenten eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, Hydroxyl- oder Phenylgruppen umfassen; oder R¹⁵ _l und R¹⁶ _l gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringgerüst ausbilden, das 5, 6 oder 7 Atome umfasst.
Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin L für eine Oximatogruppe der Formel -O-N=C(R¹⁵ _l)(R¹⁶ _l) steht, worin R¹⁵ _l und R¹⁶ _l unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine Halogen-substituierte lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl-C₁-C₄-alkylgruppe oder eine substituierte Aryl- oder Aryl-C₁-C₄-alkylgruppe, worin die Arylsubstituenten ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere C₁-C₄-Alkylgruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen, eine C₁-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Dioxymethylengruppe, eine C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C₁-C₆-Dialkylaminogruppe umfassen; eine Heteroarylgruppe oder eine substituierte Heteroarylgruppe stehen, die sich ableitet von derived Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazol, Pyrazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Isoindol, Indazol, Chinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Benzimidazol, Benzopyran, Benzothiazol, Oxadiazol, Thiadiazol oder Pyridin, worin die Heteroarylsubstituenten eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl-, Hydroxyl- oder Phenylgruppen umfassen; oder R¹⁵ _l und R¹⁶ _l gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom ein cyclisches System oder ein an das aromatische Ringsystem annelliertes cyclisches System ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 34, worin das cyclische System ausgewählt ist unter
Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin A für einen Aminosäurederivat steht, der ausgewählt ist unter N-Alkyl-D-prolyl, N-Alkyl-L-prolyl, N-Alkyl-D-piperidin-2-carbonyl, N-Alkyl-L-piperidin-2-carbonyl, worin Alkyl für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht; und B für Valyl, Isoleucyl oder 2-t-butyl-L-Glycyl steht.
Verbindung der Formel A-B-D-E-F-L, worin A für ein Aminosäurederivat steht, das ausgewählt ist unter D-N-Methyl-piperidin-2-carbonyl, L-N-Methyl-piperidin-2-carbonyl, N-Methyl-L-prolyl, N-Methyl-L-thiazolidin-4-carbonyl, L-Prolyl, L-Piperidin-2-carbonyl, N-Propyl-D-piperidin-2-carbonyl, D-Piperidin-2-carbonyl, N-Ethyl-D-piperidin-2-carbonyl, N-Methyl-[2,2,5,5-tetramethyl]-L-thiazolidin-2-carbonyl, N-Isopropyl-D-piperidin-2-carbonyl, D-Prolyl, N-Methyl-D-prolyl, 1-Aza-[3.3.0]bicyclooctyl-5-carbonyl, N,N-Dimethyl-2-[4-fluoro]phenyl-glycyl, N-Methyl-[2,2,5,5-tetramethyl]-thiazolidin-2-carbonyl, D,L-2-Aminoindan-1-carbonyl, 2-[N,N-dimethylamino]indan-2-carbonyl, 5-[N,N-dimethylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-5-carbonyl, 1-[N,N-Dimethylamino]indan-2-carbonyl, N-Methylpiperidin-2-carbonyl, N-Methyl-L-prolyl, N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carbonyl, N-Methylazetidin-2-carbonyl, N-Isopropylazetidin-2-carbonyl, N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonyl, 1-[N,N- Dimethylamino]cyclohexyl-1-carbonyl, 1-[N,N-Dimethylamino]cyclopentyl-1-carbonyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonyl; B für einen Aminosäurerest steht, der ausgewählt ist unter Valyl, Isoleucyl und 2-tert-Butylglycyl; D für einen Aminosäurerest steht, der ausgewählt ist unter N-Methylvalyl, N-Methylisoleucyl und N-Methyl-L-2-t-butylglycyl; E und F jeweils für einen Aminosäurerest stehen, der unabhängig ausgewählt ist unter Prolyl, Thiaprolyl, Homoprolyl, Hydroxyprolyl, 3,4-Didehydroprolyl, 4-Fluoroprolyl und 3-Methylprolyl; und L für eine Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel R¹ _l-N-R² _l steht, worin R¹ _l und R² _l unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Alkoxy, Hydroxy, Alkyl und Alkylaryl.
Verbindung der Formel A-B-D-E-F-L, worin A für ein Aminosäurederivat steht, das ausgewählt ist unter D-N-Methyl-piperidin-2-carbonyl, N-Ethyl-D-piperidin-2-carbonyl, N-Isopropyl-D-piperidin-2-carbonyl, N-Methyl-D-prolyl, 1-Aza-[3.3.0]bicyclooctyl-5-carbonyl, N-Methyl-[2,2,5,5-tetramethyl]-thiazolidin-2-carbonyl, D,L-1-Aminoindan-1-carbonyl, 5-[N,N-Dimethylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-5-carbonyl, 1-[N,N-Dimethylamino]indan-2-carbonyl, N-Methyl-piperidin-2-carbonyl, N-Methyl-D,L-prolyl, N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carbonyl, N-Ethylazetidin-2-carbonyl, N-Isopropylazetidin-2-carbonyl, 1-[N,N-Dimethylamino]cyclohexyl-1-carbonyl und 1-[N,N-Dimethylamino]cyclopentyl-1-carbonyl; B für Valyl steht; D für N-Methylvalyl steht; E und F jeweils für Prolyl stehen; und L für eine C₁-C₆-Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel R¹ _l-N-R² _l steht, worin R¹ _l und R² _l unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, linearem, cyclischem oder verzweigtem C₁-C₁₀-Alkyl und Phenylalkyl.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 38 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 39, wobei es sich bei dem Säuger um einen Menschen handelt.