DE69814381T2 - Carbapenemverbindungen, ihre verwendung und zwischenstufen zu ihrer herstellung - Google Patents
Carbapenemverbindungen, ihre verwendung und zwischenstufen zu ihrer herstellungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Carbapenemverbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten brauchbar sind. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine neue Carbapenemverbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die eine ausreichende antibakterielle Aktivität aufweisen und die die orale Absorption gestatten, ein orales antibakterielles Mittel, das die Verbindung als aktiven Bestandteil enthält und eine Zwischenverbindung zur Herstellung der Carbapenemverbindung und eines Salzes davon.
- Viele Verbindungen mit einem Carbapenemgerüst haben sich als Mittel zum Behandeln von Infektionskrankheiten erwiesen, wovon einige Carbapenemverbindungen mit überlegener antibakterieller Aktivität der praktischen Anwendung zugeführt wurden oder sich in der Entwicklung zur praktischen Anwendung befinden. Zum Beispiel ist eine Carbapenemverbindung der Formel (A)
- der praktischen Anwendung zugeführt worden und unter klinischen Umständen verwendet worden. Diese Carbapenemverbindung weist ein breites antibakterielles Spektrum und eine starke antibakterielle Aktivität auf und ist frei von einer Instabilität gegenüber Nierendehydropeptidase, was als ein Nachteil herkömmlicher Carbapenemverbindungen angesehen wurde. Es ist eine überlegene Eigen¬ schaft dieser Verbindung, daß sie allein, ohne einen Stabilisator zu verwenden, verabreicht werden kann.
- Diese Carbapenemverbindungen zeigen jedoch eine schlechte Absorption aus dem Verdauungstrakt, was ihren klinischen Verabreichungsweg allein auf die Injektion einschränkt. Verglichen mit Injektionen ist ein orales Mittel leicht und bequem zu verabreichen und unter klinischen Bedingungen äußerst brauchbar. Es besteht somit ein Bedürfnis nach der Entwicklung einer Carbapenemverbindung zur oralen Verabreichung, die eine wirkungsvolle antibakterielle Aktivität und ein breites antibakterielles Spektrum aufweist und die eine überlegene Absorption aus dem Verdauungstrakt zeigt.
- Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher das Bereitstellen einer Carbapenemverbindung, die eine überlegene antibakterielle Aktivität aufweist und die eine überlegene Absorption aus dem Verdauungstrakt zeigt.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen der Carbapenemverbindung.
- Noch ein in weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines Zwischenprodukts, das zur Herstellung der Carbapenemverbindung geeignet ist.
- Die Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen bei dem Versuch unternommen, die vorstehend angeführten Ziele zu erreichen und fanden, daß eine neue Carbapenemverbindung der folgenden Formel (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon eine überlegene Absorption aus dem Verdauungstrakt zeigen, eine ausreichend starke antibakterielle Aktivität aufweisen und als orale antibakterielle Mittel äußerst brauchbar sind. Weiter haben die Erfinder eine neue Zwischenproduktverbindung gefunden, die zur Herstellung der Verbindung brauchbar ist, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
- Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:
- (1) Eine Carbapenemverbindung (I) der Formel (I)
- worin
- R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Gruppe sind, die aus der aus 1-Alkanoyloxyalkyl, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl und 5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
- R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils C&sub1;&sub6;-Alkyl sind oder
- R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe bilden,
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- (2) Die Carbapenemverbindung aus vorstehend (1), wobei R¹ Pivaloyloxymethyl ist und R² 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- (3) Die Carbapenemverbindung aus vorstehend (1), wobei R¹ und R² jeweils Pivaloyloxymethyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- (4) Die Carbapenemverbindung aus vorstehend (1), die aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat-hydrochlorid,
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-diethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-methylethylaminocarbonyl-1- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1-(5- methyl-1-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-piperidinylcarbonyl)-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat und
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-azetidinylcarbonyl)-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
- (5) Ein antibakterielles Mittel umfassend die Carbapenemverbindung aus vorstehend (I), die durch die Formel (I) dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als aktiver Bestandteil.
- (6) Das antibakterielle Mittel aus vorstehend (7) zur oralen Verabreichung.
- (7) Eine Carbapenemverbindung der Formel (II)
- worin
- R² eine Gruppe ist, die aus der aus 1-Alkanoyloxyalkyl, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl und 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
- R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind oder
- R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe bilden und
- R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist, oder ein Salz davon.
- (8) Eine Carbapenemverbindung der Formel (I)
- worin
- R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Gruppe sind, die aus der aus 1-Alkanoyloxyalkyl, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl und 5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
- R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- (9) Die Carbapenemverbindung aus (8), wobei R² 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ist und R³ und R&sup4; jeweils Methyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- (10) Die Carbapenemverbindung aus (8), wobei R¹ Pivaloyloxymethyl ist und R² 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- (11) Die Carbapenemverbindung aus (8), wobei R¹ und R² jeweils Pivaloyloxymethyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- (12) Die Carbapenemverbindung aus (8), die aus der aus
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat und
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- (13) Ein antibakterielles Mittel umfassend die Carbapenemverbindung aus (8), die durch die Formel (I) dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als aktiver Bestandteil.
- (14) Das antibakterielle Mittel aus (13) zur oralen Verabreichung.
- (15) Eine Carbapenemverbindung der Formel (II)
- worin
- R² eine Gruppe ist, die aus der aus 1-Alkanoyloxyalkyl, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl und 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
- R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind und
- R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist, oder ein Salz davon.
- (16) Die Carbapenemverbindung aus (15), die aus der aus
- p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat und
- Natrium-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methylcarbapen-2-em-3-carboxylat bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder ein Salz davon.
- Jeder in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck wird im folgenden erläutert.
- Die Anzahl der Kohlenstoffatome der Alkanoylstruktureinheit von 1-Alkanoyloxyalkyl ist vorzugsweise 2 bis 10, bevorzugter 2 bis 7 und sie kann gerade, ver¬ zweigt oder cyclisch sein. Die Anzahl der Kohlenstoffatome der Alkylstruktureinheit ist vorzugsweise 1 bis 3, bevorzugter 1 oder 2.
- Beispiele von 1-Alkanoyloxyalkyl schließen Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, n-Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, n-Valeryloxymethyl, 2-Methylbutyryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, n-Hexanoyloxymethyl, 3- Methylvaleryloxymethyl, Neohexanoyloxymethyl, 2-Methylhexanoyloxymethyl, 2,2-Dimethylvaleryloxymethyl, Neoheptanoyloxymethyl, Cyclohexancarbonyloxymethyl, Cyclohexylacetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-n-Butyryloxyethyl, 1-Isobutyryloxyethyl, 1-n-Valeryloxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1- Isovaleryloxyethyl, 1-n-Hexanoyloxyethyl, 1-Cyclohexancarbonyloxyethyl und dergleichen ein.
- Die Anzahl der Kohlenstoffatome der Alkoxystruktureinheit von 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl ist vorzugsweise 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 7, und sie kann gerade, verzweigt oder cyclisch sein. Die Anzahl der Kohlenstoffatome der Alkylstruktureinheit ist vorzugsweise 1 bis 3, bevorzugter 1 oder 2.
- Das 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl wird durch 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-n-Propoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-n-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-sec-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-t-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-Pentyloxycarbonyloxyethyl und 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl veranschaulicht.
- Alkyl als R³ und R&sup4; ist gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Neohexyl und dergleichen veranschaulicht wird. Insbesondere sind Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl bevorzugt.
- Das durch R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildete cyclische Amino ist cyclisches Amino mit 4 bis 6 Ringgliedern. Beispiele des vorstehend angeführten cyclischen Amino schließen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und dergleichen ein.
- Die Carboxyschutzgruppe als R&sup5; schließt zum Beispiel t-Butyl, t-Amyl, Benzyl, p- Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Methylthiomethyl, Trityl, 2,2,2-Trichlorethyl, Trimethylsilyl, Diphenylmethoxybenzolsulfonylmethyl und Dimethylaminoethyl ein. Von diesen sind p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und Diphenylmethyl besonders bevorzugt.
- Die Carbapenemverbindung (I) und Carbapenemverbindung (II) können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden.
- Insoweit die Carbapenemverbindung (I) und Carbapenemverbindung (II) eine basische Gruppe aufweisen, können sie Säureadditionssalze bilden. Die zum Bilden eines derartigen Säureadditionssalzes verwendete Säure unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange sie pharmazeutisch annehmbar ist. Beispiele der Säure schließen anorganische Säuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, organische Säuren wie etwa Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Weinsäure und Methansulfonsäure ein.
- Wenn die Carbapenemverbindung (II) eine Carboxygruppe aufweist (d. h., wenn R&sup5; ein Wasserstoffatom ist), kann die Carboxygruppe ein Salz bilden. Beispiele des Salzes der Carboxygruppe schließen Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen), Salze einer organischen Base (z. B. Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Pyridinsalz und dergleichen) und dergleichen ein.
- Die bevorzugten Beispiele der Carbapenemverbindung (I) und Carbapenemverbindung (II) sind folgende:
- 1-Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- 1-Pivaloyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- 1-Acetoxyethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N- dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin- 3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- Diphenylmethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- p-Methoxybenzyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-Dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäure,
- 1-Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- 1-Pivaloyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- 1-Acetoxyethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapen-2- em-3-carboxylat,
- 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-di- methylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em- 3-carboxylat,
- Diphenylmethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2- em-3-carboxylat,
- p-Methoxybenzyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1 R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2- em-3-carboxylat,
- (1R,5S,6S)-2-((35,5S)-(5-N,N-Dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)- pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carbonsäure,
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat-hydrochlorid,
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-diethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-methylethylaminocarbonyl-1- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-piperidinylcarbonyl)-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat und
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-azetidinylcarbonyl)-1-(5-methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methylcarbapen-2-em-3-carboxylat.
- Die Carbapenemverbindung (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Carbapenemverbindung (II) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können durch eines der folgenden Herstellungsverfahren 1 bis 4 hergestellt werden. Herstellungsverfahren 1
- worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind und X eine Abgangsgruppe wie etwa ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom und Iod), Alkansulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Propansulfonyloxy und Butansulfonyloxy) und Arylsulfonyloxy (z. B. Phenylsulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy) ist.
- Verbindung (I) kann durch Lösen von Verbindung (IIa) (Verbindung der Formel (II), worin R&sup5; ein Wasserstoffatom ist) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört (z. B. Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Benzol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Gemische davon) und Umsetzen der Verbindung mit etwa der 1-5fachen, vorzugsweise etwa 1-2fachen molaren Menge an Verbindung (III) in Gegenwart einer Base erhalten werden.
- Die zu verwendende Base unterliegt keiner besonderen Einschränkung, ist aber vorzugsweise eine anorganische Base wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kali¬ umcarbonat und dergleichen oder eine organische Base wie etwa Triethylamin und Diisopropylethylamin.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, die Reaktion wird aber vorzugsweise zum Unterdrücken einer Nebenreaktion bei verhältnismäßig niedri¬ ger Temperatur durchgeführt, die im allgemeinen -30-40ºC, vorzugsweise -20- 0ºC beträgt. Obschon die Reaktionszeit hauptsächlich von der Reaktionstemperatur, der Art der Reaktionsreagenzien und dergleichen schwankt, beträgt sie im allgemeinen von 30 Minuten bis zu etwa einem Dutzend Stunden oder so.
- Wenn notwendig, kann Verbindung (IIa) in ein reaktionsfähiges Derivat davon wie etwa ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen), Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz), Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Pyridinsalz überführt und mit Verbindung (III) umgesetzt werden. Herstellungsverfahren 2
- worin R¹, R², R³, R&sup4; und X wie vorstehend definiert sind.
- Verbindung (I) kann durch Lösen von Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört (z. B. Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Benzol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Gemische daraus) und Umsetzen der Verbindung mit etwa der 1-5fachen, vorzugsweise etwa 1-2fachen molaren Menge an Verbindung (V) erhalten werden. Verbindung (IV) kann durch Umsetzen der in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 233076/1985 offenbarten Carbonsäure und Verbindung (III) auf dieselbe Weise wie in Herstellungsverfahren 1 erhalten werden.
- Diese Reaktion kann auch in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Die zu verwendende Base unterliegt keiner besonderen Einschränkung, ist aber vorzugsweise eine anorganische Base wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie etwa Triethylamin und Diisopropylethylamin.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, die Reaktion wird aber bevorzugt zum Unterdrücken einer Nebenreaktion bei einer verhältnismäßig nied¬ rigen Temperatur durchgeführt, die im allgemeinen -30-40ºC, vorzugsweise -20 -0ºC beträgt. Obschon die Reaktionszeit hauptsächlich von der Reaktionstemperatur, der Art der Reaktionsreagenzien und dergleichen schwankt, beträgt sie im allgemeinen von 30 Minuten bis zu etwa einem Dutzend Stunden oder so. Herstellungsverfahren 3
- worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie vorstehend definiert sind und R&sup6; Alkansulfonyl wie etwa Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl, Arylsulfonyl wie etwa Phenylsulfonyl und Tolylsulfonyl, Dialkylphosphoryl wie etwa Dimethylphosphoryl, Diethylphosphoryl, Diisopropylphosphoryl und Dibutylphosphoryl oder Diarylphosphoryl wie etwa Diphenylphosphoryl und Ditolylphosphoryl ist.
- Verbindung (II) kann durch Lösen der in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 12676/1996 offenbarten Verbindung (VI) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört (z. B. Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Benzol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Gemische davon) und Umsetzen der Verbindung mit etwa der 1-5fachen, vorzugsweise etwa 1-3fachen molaren Menge an Mercaptoverbindung (VII) in Gegenwart einer Base erhalten werden.
- Die zu verwendende Base unterliegt keiner besonderen Einschränkung, ist aber vorzugsweise eine anorganische Base wie etwa Natriumhydrogencarbonat und Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie etwa Triethylamin und Diisopropylethylamin.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, die Reaktion wird aber bevorzugt zum Unterdrücken einer Nebenreaktion bei einer verhältnismäßig niedrigen Temperatur durchgeführt, die im allgemeinen -30-40ºC, vorzugsweise -20 -0ºC beträgt. Obschon die Reaktionszeit hauptsächlich von der Reaktionstemperatur, der Art der Reaktionsreagenzien und dergleichen schwankt, beträgt sie im allgemeinen von 30 Minuten bis zu etwa einem Dutzend Stunden oder so.
- Die Ausgangsverbindung (VII) für die Synthese von Verbindung (II) kann auf die folgende Weise erhalten werden. Herstellungsverfahren für Verbindung (VII)
- worin R², R³, R&sup4; und X wie vorstehend definiert sind, R&sup7; eine Thiolschutzgruppe ist und R&sup8; eine Aminoschutzgrupe ist.
- Verbindung (VII) kann durch Entfernen von R&sup8;, das eine Aminoschutzgruppe der in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 233076/1985 und dergleichen offenbarten Verbindung (IX) ist, durch ein an sich bekanntes Verfahren unter Ergeben von Verbindung (X), Umsetzen von Verbindung (X) und Verbindung (V) auf dieselbe Weise wie in Herstellungsverfahren 2 unter Ergeben von Verbindung (XI) und Entfernen von R&sup7;, das eine Thiolschutzgruppe ist, durch ein an sich bekanntes Verfahren erhalten werden. Als Thiol- und Aminoschutzgruppen körnen die auf dem betreffenden Gebiet allgemein bekannten Schutzgruppen verwendet werden. Herstellungsverfahren 4
- worin R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X wie vorstehend definiert sind.
- Verbindung (II) kann durch Umsetzen der in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 233076/1985 und dergleichen offenbarten Verbindung (VIII) und Verbindung (V) auf dieselbe Weise wie in Herstellungsverfahren 2 erhalten werden.
- Wenn notwendig kann die auf diese Weise erhaltene Carbapenemverbindung (II) durch Entfernen der Carboxyschutzgruppe gemäß einem herkömmlichen Verfahren in ein Carbonsäurederivat umgewandelt werden, bei dem R&sup5; ein Wasserstoffatom ist. Obschon das Verfahren zum Entfernen einer Schutzgruppe in Abhängigkeit von deren Art schwankt, kann ein auf diesem Gebiet allgemein bekanntes Verfahren angewendet werden.
- Die Carbapenemverbindung (I) und Carbapenemverbindung (II) kann nötigen¬ falls gemäß einem herkömmlichen Verfahren wie etwa Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie und dergleichen gereinigt werden. Wenn nötig, kann sie wahlweise als Salze davon gereinigt werden.
- Die Carbapenemverbindung (I) und Carbapenemverbindung (II) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt werden.
- Die Zielverbindung (I) und Verbindung (II) der vorliegenden Erfindung weisen die Konfiguration der nachstehenden Verbindung (Ia) und Verbindung (IIb) auf.
- worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind.
- worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie vorstehend definiert sind.
- Die Carbapenemverbindung (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon werden durch orale Verabreichung sofort im Blut absorbiert und zu einer Carbapenemverbindung der Formel (I), worin R¹ und R² ein Wasserstoffatom sind, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verstoffwechselt und zeigen eine hohe Konzentration im Blut.
- Außerdem zeigt die Carbapenemverbindung (I) bei der Umwandlung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon eine erhöhte Löslichkeit im Verdauungstrakt, was wiederum die Absorptionswirkung und somit die Absorptionseigenschaft weiter verbessert.
- Daher zeigt ein Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionskrankheiten das die Carbapenemverbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt, wie vorstehend angeführt bei oraler Verabreichung eine überlegene Wirkung und kann im allgemeinen als orale Zubereitung verabreicht werden.
- Dieses Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionskrankheiten kann durch Verdünnen der Verbindung mit pharmazeutischen Arzneistoffträgern durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Beispiele brauchbarer Arzneistoffträger schließen Stärke, Lactose, Zucker, Calciumcarbonat, Calciumphosphat und dergleichen ein.
- Dieses Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionskrankheiten enthält weiterhin vorzugsweise eine organische Säure, wodurch die Carbapenemverbindung (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon dazu veranlaßt werden, im Verdauungstrakt eine höhere Löslichkeit aufzuweisen und auf diese Weise deren Absorption in das Blut zu erleichtern.
- Die organische Säure kann jede sein, solange sie pharmazeutisch annehmbar ist und wird vorzugsweise durch organische Carbonsäuren wie etwa Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Mandelsäure, Malonsäure, Benzoesäure und dergleichen veranschaulicht. Die organische Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 0,01-20 Mol, vorzugsweise 0,02-2 Mol je Mol Carbapenemverbindung (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zugesetzt.
- Weiter kann dieses Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionskrankheiten bei Bedarf andere Additive wie etwa Bindemittel (z. B. Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, kristalline Cellulose und dergleichen), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum und dergleichen), Zerfallhilfsmittel (z. B. Carboxymethylcellulosecalcium, Talkum und dergleichen) und dergleichen enthalten. Nach dem Zufügen der verschiedenen Bestandteile wird das erhaltene Gemisch durch ein an sich bekanntes Verfahren zu einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform wie etwa Kapseln, Tabletten, feines Granulat, Granulat, Trockensirupe und dergleichen formuliert, um ein Mittel zur oralen Verabreichung für die Prophylaxe und Behandlung von Infektionskrankheiten zu ergeben.
- Obschon die Dosis der Carbapenemverbindung (I) und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Abhängigkeit vom Verabreichungsziel, den Symptomen und anderem schwankt, ist die tägliche Dosis, die 1 bis 4 Mal täglich verabreicht wird, etwa 1-40 mg/kg Körpergewicht, wenn die Verbindung zum Beispiel zum Behandeln von Vereiterungen eines Erwachsenen verabreicht wird.
- Die Carbapenemverbindung (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davor können in Kombination mit einer anderen antibakteriellen Substanz wie etwa antibakterielle Wirkstoffe (z. B. Penicilline, Aminoglykoside, Cephalosporine und dergleichen) oder einem therapeutischen Mittel für durch eine bakterielle Infektion verursachte systemische Symptome (z. B. ein antipyretischer, analgetischer, entzündungshemmender Wirkstoff und dergleichen) verabreicht werden.
- Die Eigenschaften und Herstellungsverfahren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Beispiele erläutert, auf die die Erfindung nicht beschränkt ist.
- p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (2S,4S)-2-N,N-Dimethylaminocarbonyl-4-mercapto-1-(5-methyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methylpyrrolidin (867 mg) wurde in Acetonitril (11 ml) gelöst und eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-diphenylphosphoro-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (1,5 g) und Diisopropylethylamin (1,05 ml) in Acetonitril (15 ml) wurde bei -40--30ºC tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt und es wurde Ethylacetat (200 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie unter Ergeben von 1,0 g Titelverbindung gereinigt.
- ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ ppm : 1.06 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.30~1.80 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.50~4.30 (m, 9H), 2.82 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 5.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.25, 5.50 (ABq, J = 13.5 Hz, 2H), 7.67, 8.22 (ABq, J = 8.5 Hz, 4H).
- Natrium-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (730 mg) wurde in einer Mischlösung aus Tetrahydrofuran (22 ml) und 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,0, 33 ml) gelöst und 10% Palladiumkohle (550 mg) wurde zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das erhaltene Filtrat wurde mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck auf etwa 5 ml eingeengt. Die erhaltene Lösung wurde der Chromatographie an Dia Ion HP-21 (hergestellt von Mitsubishi Chemical) unterzogen. Nach Einengen unter verringertem Druck wurde der Rückstand unter Ergeben von 300 mg Titelverbindung lyophilisiert.
- IR (Nujol, cm&supmin;¹): 3385, 1815, 1750, 1600.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.05 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20~1.70 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.50~4.20 (m, 9H), 2,81 (s, 3H), 3.01 (s. 3H), 3.60 (s, 2H), 4.40~5.50 (br, 1H).
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- Natrium-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (500 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) gelöst und das Gemisch wurde auf -5ºC gekühlt. Pivaloyloxymethyliodid (350 mg) wurde zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde mit 5% Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 370 mg Titelverbindung gereinigt.
- IR( Nujol, cm&supmin;¹): 3400, 1820, 1755, 1640.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.00~1.30 (m, 15H), 1.30~1.80 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.50~4.30 (m, 9H), 2.82 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 5.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.70, 5.87 (ABq, J = 5.5 Hz, 2H).
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (1) Natrium-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-dimethylaminocarbonylpyrrolidin-4- ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (580 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (2,9 ml) suspendiert und das Gemisch wurde auf -5ºC gekühlt. Pivaloyloxymethyliodid (520 mg) wurde zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Ethylacetat (150 ml) wurde zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde mit 5% Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 350 mg Pivaloyloxymethyl- (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-dimethylaminocarbonylpyrrolidin-4-ylthio]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat gereinigt.
- ¹H-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.02~1.30 (m, 15H), 1.30~1.80 (m, 1H), 2.50~4.40 (m, 10H), 2.87 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 4.90~5.10 (m, 1H), 5.70, 5.85 (ABq, J = 6.0 Hz, 2H).
- (2) Die in Beispiel 4 (1) erhaltene Verbindung (330 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (1,7 ml) gelöst und das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt. (5-Methyl- 1,3-dioxolen-2-on-4-yl)methylbromid (190 mg) und Triethylamin (0,11 ml) wurden zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Ethylacetat (!50 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde mit 5% Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde unter Ergeben von 230 mg Titelverbindung durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt.
- IR und ¹H-NMR stimmten mit denen in Beispiel 3 überein.
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- In Beispiel 4 (1) erhaltenes Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N- dimethylaminocarbonylpyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (400 mg) und Pivaloyloxymethyliodid (290 mg) wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 (2) unter Ergeben von 190 mg Titeiverbindung umgesetzt.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.02~1.30 (m, 24H), 1.30~1.80 (m, 1H), 2.50~4.40 (m, 10H), 2.87 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 4,90~5.10 (m, 1H), 5.70, 5.85 (ABq, J = 6.0 Hz, 2H).
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat-hydrochlorid
- In Beispiel 3 erhaltenes Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3- ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (1,49 g) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt. Eine Lösung (0,35 ml) von in 2-Propanol zu 8,68 N gelöstem Chlorwasserstoff wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben von 1,2 g Titelverbindung mit Ethylacetat gewaschen.
- IR(Nujol, cm&supmin;¹): 3355, 1825, 1770, 1740, 1660.
- ¹H-NMR (D&sub2;O) δ ppm: 1.10~1.40 (m, 6H), 1.19 (s, 9H), 1.70~2,10 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.80~3.20 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.30 ~3.70 (m, 2H), 3.80~4,10 (m, 2H), 4.10~4.50 (m, 5H), 4.80~5.00 (m, 1 H), 5.86, 5.96 (ABq, J = 6.0 Hz, 2H).
- Die Verbindungen von Beispiel 7 bis 11 wurden auf dieselbe Weise wie in irgendeinem Beispiel 1 bis 5 synthetisiert und ihre Eigenschaften wurden bestimmt.
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-diethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.10~1.30 (m, 21H), 1.30~1.80 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 2.50~4.30 (m, 13H), 3.56 (s, 2H), 5.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.66, 5.85 (ABq, J = 5.5 Hz, 2H).
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-methylethylaminocarbonyl-1- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.10~1.30 (m, 18H), 1.30~1.80 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.50~4.30 (m, 11H), 2.93, 3.03 (s, s, 3H), 3.58 (s, 2H), 5.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.68, 5.87 (ABq, J = 5.5 Hz, 2H).
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.00~1.30 (m, 15H), 1.30~1.80 (m, 1H), 1.80~2.10 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.50~4.30 (m, 13H), 3.58 (s, 2H), 5.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.67, 5.83 (ABq, J = 5.5 Hz, 2H).
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-piperidinylcarbonyl)-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.00~1.30 (m, 15H), 1.30~1.80 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.50~4.30 (m, 13H), 3.57 (s, 2H), 5.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.66, 5.83 (ABq, J = 5.5 Hz, 2H).
- Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-azetidinylcarbonyl)-1-(5-methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.00~1.30 (m, 15H), 1.30~1.80 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.50~4.50 (m, 15H), 3.57 (s, 2H), 5.05 (d. J = 5.0 Hz, 1H), 5.68, 5.85 (ABq, J = 5.5 Hz, 2H).
- Die folgenden Verbindungen wurden durch in irgendeinem vorstehend angeführten Beispiel 1 bis 5 beschriebenes Verfahren erhalten.
- (1) 1-Pivaloyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (2) 1-Acetoxyethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (3) 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (4) 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyk 1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (5) 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (6) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N- dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin- 3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (7) Diphenylmethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5- methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (8) p-Methoxybenzyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (9) 1-Pivaloyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (10) 1-Acetoxyethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (11) 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (12) 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3 ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (13) 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (14) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N- dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (15) p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (16) Diphenylmethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (17) p-Methoxybenzyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1- pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
- (18) (1R,5S,6S)-2-((3S,5S)-(5-N,N-Dimethylaminocarbonyl-1-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3- carbonsäure
- Anschließend wurden die folgenden oralen Absorptionstests zum Verdeutlichen der überlegenen Eigenschaft der Verbindung der vorliegenden Erfindung ausgeführt.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (Verbindung des Beispiels 6,20 mg/kg) wurde oral an Hunde (3 je Gruppe) verabfolgt und die Konzentration der hydrolysierten Carbapenemverbindung (A) im Urin 0-3, 3-6 und 6-24 Stunden später wurde durch ein Papierscheibenverfahren unter Verwenden der Testbakterien Escherichia coli NIHJ und Nähragarmedium (Difco) gemessen.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (Verbindung des Beispiels 6,20 mg/kg) wurde oral an Hunde (3 je Gruppe) verabfolgt und die Konzentration der hydrolysierten Carbapenemverbindung (A) im Plasma 0,25, 0,5, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0 und 6,0 Stunden später wurde durch ein Papierscheibenverfahren unter Verwenden der Testbakterien Escherichia coli NIHJ und Nähragarmedium (Difco) gemessen. Die prozentuale Rückgewinnung aus dem Urin wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 2 Tabelle 3
- Die Carbapenemverbindung (I) der vorliegenden Erfindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz zeigen bei oraler Verabreichung eine überlegene Absorption aus dem Verdauungstrakt und eine ausreichende bakterielle Aktivität gegen eine breite Vielfalt von Bakterienarten. Sie sind somit als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionskrankheiten, insbesondere bakterieller Infektionskrankheiten äußerst nützlich. Die Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionskrankheiten können als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung durch Bakterien (z. B. Vereiterungen, Atemwegsinfektionen, Entzündungskrankheiten des Gallenwegs, Harnwegsinfektion und dergleichen) verursachter Erkrankungen bei warmblütigen Tieren einschließlich Menschen (z. B. Hund, Katze, Kuh, Pferd, Ratte, Maus und dergleichen) verwendet werden.
Claims (16)
1. Carbapenemverbindung der Formel (I)
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Gruppe sind,
die aus der aus 1-Alkanoyloxyalkyl, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl und 5-
Methyi-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl bestehenden Gruppe
ausgewählt ist;
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind oder
R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische
Aminogruppe bilden,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Carbapenemverbindung des Anspruchs 1, wobei R¹ Pivaloyloxymethyl ist
und R² 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ist, oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon.
3. Carbapenemverbindung des Anspruchs 1, wobei R¹ und R² jeweils
Pivaloyloxymethyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Carbapenemverbindung des Anspruchs 1, die aus der Gruppe ausgewählt
ist bestehend aus
Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-
methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat-hydrochlorid,
Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-diethylaminocarbonyl-1-(5-
methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-methylethylaminocarbonyl-1-
(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-
hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1-(5-
methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxy¬
ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat,
Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-piperidinylcarbonyl)-1-(5-
methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat und
Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-azetidinylcarbonyl)-1-(5-
methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. Antibakterielles Mittel umfassend die Carbapenemverbindung des
Anspruchs 1, die durch die Formel (I) dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon als aktiver Bestandteil.
6. Antibakterielles Mittel des Anspruchs 5 zur oralen Verabreichung.
7. Carbapenemverbindung der Formel (II)
worin
R² eine Gruppe ist, die aus der aus 1-Alkanoyloxyalkyl,
1-Alkoxycarbonyloxyalkyl und 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl
bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind oder
R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische
Aminogruppe bilden und
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
oder ein Salz davon.
8. Carbapenemverbindung der Formel (I)
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Gruppe sind,
die aus der aus 1-Alkanoyloxyalkyl, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl und 5-
Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl bestehenden Gruppe
ausgewählt ist;
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
9. Carbapenemverbindung des Anspruchs 8, wobei R² 5-Methyl-2-oxo-1,3-
dioxolen-4-ylmethyl ist und R³ und R&sup4; jeweils Methyl sind, oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
10. Carbapenemverbindung des Anspruchs 8, wobei R¹ Pivaloyloxymethyl ist
und R² 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ist, oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon.
11. Carbapenemverbindung des Anspruchs 8, wobei R¹ und R² jeweils
Pivaloyloxymethyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
12. Carbapenemverbindung des Anspruchs 8, die aus der aus
Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-
methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxyiat und
Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-
pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
13. Antibakterielles Mittel umfassend die Carbapenemverbindung des
Anspruchs 8, die durch die Formel (I) dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon als aktiver Bestandteil.
14. Antibakterielles Mittel des Anspruchs 13 zur oralen Verabreichung.
15. Carbapenemverbindung der Formel (II)
worin
R² eine Gruppe ist, die aus der aus 1-Alkanoyloxyalkyl, 1-
Alkoxycarbonyloxyalkyl und 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl
bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind und
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
oder ein Salz davon.
16. Carbapenemverbindung des Anspruchs 15, die aus der aus
p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-
methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-((1R)-1-
hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat und
Natrium-(1R,5S,6S)-2-{(35,5S)-[5-N,N-dimethylaminocarbonyl-1-(5-methyl-2-
oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-
methylcarbapen-2-em-3-carboxylat bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
oder ein Salz davon.
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