DE69814462T2

DE69814462T2 - 1,7-dibromodibenzosuberon und verfahren zur herstellung

Info

Publication number: DE69814462T2
Application number: DE69814462T
Authority: DE
Inventors: Zvonimitra Mikotic-Mihun; Grace Karminski-Zamola; Ivica Cepanec; Mladen Litvic
Original assignee: Belupo - Lijekovi I Kozmetika d o o; BELUPO LIJEKOVI I KOZMETIKA D
Current assignee: Belupo - Lijekovi I Kozmetika d o o; BELUPO LIJEKOVI I KOZMETIKA D
Priority date: 1997-12-01
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2018-11-27
Also published as: ES2198771T3; EP1042268B1; EP1306366A2; HRP970649B1; HRP970649A2; WO1999028284A1; DE69814462D1; EP1042268A1; EP1306366A3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die folgende chemische Verbindung: 1,7-Dibromdibenzosuberon (1) sowie auf die Verfahren zu ihrer Herstellung. Die meisten verwandten bekannten Verbindungen sind 8-substituierte Derivate von Dibenzosuberon-3-yl-essigsäure, hergestellt durch die Gesamtsynthese von einfachen Phenylderivaten (Deutsches Patent 2,224,655 (1972)). Die Herstellung von 3-Bromdibenzosuberon (11) durch die Gesamtsynthese von p-Bromphenylessigsäure und Phthalaldehyd in einer Dreistufenreaktion sowie einige andere alternative Syntheseverfahren wurden in der wissenschaftlichen Literatur ebenfalls beschrieben (Ebnother et al., Helv. Chim. Acta, 48(6) (1965) 1237; Bastian et al., Helv. Chim. Acta, 49 (1966) 214). Die Herstellung verschiedener monosubstituierter Dibenzosuberonderivate wurde ebenfalls beschrieben (Hrnciar, Helv. Chem. Zvesti, XVI 1–2 (1962) 96). 3,7-Dibromdibenzosuberon (2) wurde in den Acta Chemica Scandinavica, 17, 1963, 2437–2442 beschrieben. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind das Bromderivat von Dibenzosuberon 1 mit der allgemeinen Formel I, in der die Radikale R₁-R₆ Wasserstoff oder Brom darstellen, das Verfahren seiner Herstellung nach den Verfahren der direkten Bromierung des verfügbaren Dibenzosuberons sowie die wirksamen Verfahren zu seiner Isolierung.
1,7-Dibromdibenzosuberon (1) wurde gemäß vier verschiedenen Verfahren hergestellt, nämlich durch die Bromierung von Dibenzosuberon mit 2–4 der Bromäquivalente in 1,2-Dichlorethan, Dichlormethan, Tetrachlormethan oder Chloroform mit:

1. Aluminiumchlorid als Lewis-Säure, mit einer optimalen Menge von 1–8 Äquivalenten in Relation zu Dibenzosuberon.
2. Aluminiumchlorid zusammen mit Nitrobenzol, mit einer optimalen Menge von 1–6 Äquivalenten Aluminiumchlorid in Relation zu Dibenzosuberon. Das optimale Verhältnis Aluminiumchlorid/Nitrobenzol sollte zwischen 10 : 1 und 1 : 4 liegen.
3. Aluminiumchlorid zusammen mit Triethanolamin, mit einer optimalen Menge von 1–6 Äquivalenten Aluminiumchlorid in Relation zu Dibenzosuberon und einem Verhältnis Aluminiumchlorid/Triethanolamin zwischen 10 : 11 und 1 : 1.
4. Aluminiumchlorid zusammen mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan, mit einer optimalen Menge von 1–6 Äquivalenten Aluminiumchlorid in Relation zu Dibenzosuberon und einem Verhältnis Aluminiumchlorid/Tris(hydroxymethyl)aminomethan zwischen 2 : 1 und 8 : 1. Die Reaktionskonzentrationen von Dibenzosuberon liegen zwischen 10 und 140g in 1000 ml der zuvor genannten Reaktionslösungsmittel. Die Reaktionen erfolgen durch Kühlen (–5° C bis +5° C) der Dibenzosuberonlösung und des Aluminiumchlorids/Nitrobenzols oder Aluminiumchlorids/Triethanolamins oder Aluminiumchlorids/Tris(hydroxymethyl)aminomethans in 1,2-Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlormethan sowie durch tropfenweise Zugeben von mit demselben Lösungsmittel verdünntem Brom in einer trockenen Atmosphäre. Die Reaktion dauert 20–94 Stunden bei einer Temperatur zwischen –5° C und Raumtemperatur. Nach Abschluss der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit der eiskalten Natriumsulfit- oder -bisulfitlösung behandelt und extrahiert (Dichlor-5-methan, Chloroform, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan). Die Extrakte werden über Natrium- oder Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Dem Rest wird eine kleine Menge Ethylacetat zugesetzt und es erfolgt die Kristallisation der Verbindung 2. Sie wird abgesaugt, mit Petrolether oder niedrigen Alkanen gespült und getrocknet. Die gepoolten Mutterlösungen werden verdampft und man erhält 1,7-Dibromdibenzosuberon (1) mittels Verdampfung von Fraktionen mit Rf = 0,50 (Dünnschichtchromatographie). 1,9-Dibromdibenzosuberon dagegen erhält man mittels Verdampfung von Fraktionen mit Rf = 0,45 (Dünnschichtchromatographie) durch chromatographische Trennung auf der Silicagel-Kolonne mit Dichlormethan/n-Hexan (1 : 1) als Eluanten. Die Rohprodukte werden durch Umkristallisation von Ethylacetat oder anderen niedrigen Estern gereinigt.

Erfindungsgemäß lassen sich Bromderivate von Dibenzosuberon durch direkte regioselektive Bromierung von verfügbarem Dibenzosuberon sowie durch adäquate Isolierverfahren herstellen.
Referenzbeispiel 1
3,7-Dibromdibenzosuberon (2) zusammen mit Aluminiumchlorid
Der kalten (0°C) Lösung von Dibenzosuberon (4,16 g, 0,02 mol) und Aluminiumchlorid (11,73 g, 0,088 mol) wird tropfenweise die Bromlösung (2,25 ml, 0,044 mol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) zugesetzt und das Ganze 24 Stunden lang in einer trockenen Atmosphäre gemischt. Dann wird Wasser (100 ml) hinzugegossen, das Eis und gelöstes Natriumsulfit (2 g) sowie Salzsäure (10 ml) enthält. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gemischt, dann wird die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die gepoolten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rest wird von Ethylacetat kristallisiert. Man erhält 0,73 g (10,1%) Dibromid 2 (farblose Kristalle). Schmelzpunkt 145,5–147°C.
IR (KBr)v: 3080, 3040, 2935, 2920, 2850, 1638 (C=O), 1572, 1563, 1440, 1425, 1390, 1345, 1285, 1255, 1227, 1205, 1143, 1120, 1090, 1080, 984, 953, 923, 914, 900, 825, 815, 807, 788, 776, 714, 695, 676, 630.
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.13 (s, 4H, CH₂, Benzyl), 7.11 (d, 2H, Aromate, J=8.1), 7.53 (dd, 2H, Aromate, J=8.2), 8.11 (d, 2H, Aromate, J=2.2).
¹³C-NMR (CDCl₃)δ: 33.98, 120.63, 131.15, 133.39, 135.38, 139.35, 140.67, 192.34 (C=O).
Elementaranalyse: C₁₅H₁₀Br₂O (366.06)
Berechnet: C: 49,22%, H: 2,75%, Br: 43,66%;
Gefunden: C: 49,20%, H: 3,04%, Br: 43,61%.
Referenzbeispiel 2
Die Lösung von Dibenzosuberon (20,83 g, 0,1 mol), Nitrobenzol (11,3 ml, 0,11 mol) und Aluminiumchlorid (58,7 g, 0,44 mol) in 1,2-Dichlorethan (200 ml) wird auf –5° C abgekühlt und tropfenweise mit der Bromlösung (12,4 ml, 0,24 mol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) versetzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch in das Gemisch aus Eis (100 g), Natriumsulfitlösung in Wasser (100 ml, 10%) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) gegossen und das Ganze eine Stunde lang bei Raumtemperatur gemischt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die gepoolten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rest wird auf 64–65° C erwärmt und das Nitrobenzol unter dem Druck von 0,7 mbar (0,55 mm Hg) abdestilliert. Das Produkt kristallisiert in 12 Stunden von Ethylacetat (30 ml) in Form gelblicher Kristalle. Nach der Kristallisation von Ethylacetat erhält man 5,49 g (15%) reines Dibromid 2. Dünnschichtchromatographie (Silicagel, mit Dichlormethan/n-Hexan als Eluanten): Rf = 0,57. Die spektroskopischen Daten sind dieselben wie in Beispiel 2.
Referenzbeispiel 3
3,7-Dibromdibenzosuberon (2) zusammen mit Aluminiumchlorid/Triethanolamin
Der Dibenzosuberonlösung (4,163 g, 0,02 mol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wird die Lösung von Triethanolamin (1,49 g, 0,01 mol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) zugesetzt. Dem auf –5° C abgekühlten Reaktionsgemisch werden Aluminiumchlorid (11,73 g, 0,088 mol) sowie die Bromlösung (2,27 ml, 0,44 mol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einer trockenen Atmosphäre bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gemischt und anschließend mit dem Gemisch aus Eis (50 g), konzentrierter Salzsäure (50 ml) und Natriumsulfit (2 g) versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die gepoolten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Produkts von Ethylacetat erhält man 820 mg (11,2%) reines Dibromid 2. Die spektroskopischen Daten sind dieselben wie in Beispiel 2.
Referenzbeispiel 4
3,7-Dibromdibenzosuberon (2) zusammen mit Aluminiumchlorid/ Tris(hydroxymethyl)aminomethan
Einer auf –5° C abgekühlten Dibenzosuberonlösung (20,82 g, 0,1 mol) in 1,2-Dichlorethan (200 ml) werden Aluminiumchlorid (40 g, 0,3 mol) und Tris(hydroxymethyl)aminomethan (6,052 g, 0,05 mol) zugesetzt. Nach 30-minütigem Mischen wird die Bromlösung (11,4 ml, 0,2 mol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) zugesetzt. Das Ganze wird 23 Stunden lang bei Raumtemperatur gemischt und anschließend unter konstantem Rühren mit dem Gemisch aus Eis (200 g), konzentrierter Salzsäure (150 ml) und Natriumsulfit (5 g) versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die gepoolten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Durch Umkristallisieren von Ethylacetat (20 ml) erhält man 7,76 g (21,2%) Dibromid 2 mit 99,9% Reinheit gemäß einer auf einer LC-Si-Kolonne (Supelco) durchgeführten Hochdruckflüssigchromatographie mit n-Hexan/Diethylether (95 : 5) + 0,15% Acetonitril als Eluanten (19 bar, Raumtemperatur). Die spektroskopischen Daten sind dieselben wie in Beispiel 2.
Beispiel 1
1,7-Dibromdibenzosuberon (1) zusammen mit Aluminiumchlorid
Nach dem Absaugen von Kristallen von Ethylacetat (Beispiel 2 und Beispiel 4) werden die Mutterlösungen gepoolt und verdampft. Man erhält ein dichtes braunes Öl (28,01 g), das kristallisiert, wenn man es stehen lässt. Es erfolgt eine Chromatographie auf einer Silicagel-Kolonne mit Dichlormethan/n-Hexan (1 : 1) als Eluanten. 17 g 1,7-Dibromdi benzosuberon (1) und 2,1 g 1,9-Dibromdibenzosuberon können chromatographisch getrennt werden.
1,7-Dibromdibenzosuberon (1)
Schmelzpunkt 87–88° C.
IR (KBr) v: 2950, 2930, 2910, 1658 (C=O), 1577, 1557, 1473, 1446, 1433, 1415, 1383, 1343, 1322, 1286, 1266, 1195, 1153, 1126, 1090, 1027, 965, 955, 940, 905, 876, 812, 800, 760, 725, 720, 680, 643, 630.
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.11 (s, 1H, Benzyl, J=2.1), 3.13 (d, 1H, Benzyl, J=5.6), 3.29 (d, 1H, Benzyl, J=5.4), 3.31 (d, 1H, Benzyl, J=2.1), 7.07-7.18 (m, 2H, Aromate), 7.49–7.52 (m, 1H, Aromate), 7.67–7,76 (m, 2H, Aromate), 7.95 (s, 1H, Aromate).
¹³C-NMR (CDCl₃)δ: 32.66, 33.69, 120.50, 124.71, 127.88, 129.23, 131.06, 132.26, 135.12, 136.66, 139.78, 139.89, 139.98, 140.83, 194.72 (C=O).
Elementaranalyse: C₁₅H₁₀Br₂O (366.06)
Berechnet: C: 49,22%, H: 2,75%, Br: 43,66%;
Gefunden: C: 49,25%, H: 2,92%, Br: 43,50%.

Claims

Dibenzosuberonderivat der allgemeinen Formel I, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass die Radikalen R₁, R₃, R₄, und R₅ Wasserstoffe, während R₂ und R₆ Bromradikale sind.
Herstellungsverfahren für 1,7-Dibrom-Dibenzosuberon (1) nach Anspruch 1, allgemeine Formel I, bei dem die Radikalen R₁, R₃, R₄ und R₅ Wasserstoffe, während R₂ und R₆ Bromradikale sind, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass die Verbindung 1 durch eine chromatographische Trennung auf einer Silicagel-Kolonne mit Dichlormethan/n-Hexan (1 : 1) als Eluanten und einem R₁-Wert von 0,50 (TLC) aus der Mutterlösung nach der Kristallisierung der Verbindung 2 erhalten wird.