DE69812964T2 - Thermodynamisch stabile modifizierung von 1-(4-carbazolyloxy)-3- [2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

• Die hier vorliegende Erfindung betrifft eine neue thermodynamisch stabile Modifikation von (±)1-(4-Carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanol (Carvedilol), pharmakologisch verträgliche Salze oder optisch aktive Formen davon, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, die sie enthalten.
• Carvedilol, das einen Schmelzpunkt von 114-115°C aufweist, ist eine Verbindung mit ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften (Merck Index 11. Ausgabe Nr. 1882), von der bekannt ist, dass sie bei der Behandlung von Herzkrankheiten wirksam ist. Die Herstellung und ihre Anwendung in der Medizin ist in EP-B-0004 920 beschrieben.
• Carvedilol weist ein chirales Zentrum auf und kann als solches entweder als einzelnes Stereoisomer oder in racemischer Form vorhanden sein. Sowohl das Racemat als auch die Stereoisomeren können gemäß im Fachgebiet wohlbekannten Vorgehensweisen (EP-B-0127099) erhalten werden.
• Nun hat man entdeckt, dass Carvedilol, abhängig von der Herstellungsmethode, in zwei verschiedenen Modifikationen isoliert werden kann, die nach ihren Infrarot-, Raman- und Pulver-Röntgenbeugungs-Spektren und ihren Schmelzpunkten unterscheidbar sind. Die beiden polymorphen Formen sind monotrop, und sie werden hier im Folgenden als Form I und Form II bezeichnet. Es ist wünschenswert, ein therapeutisches Mittel herzustellen, das aus einer einzigen und definierten Zusammensetzung besteht, die eine hohe Lagerstabilität aufweist.
• Die vorliegende Erfindung stellt eine thermodynamisch stabile kristalline Form von Carvedilol zur Verfügung, im Wesentlichen frei von anderen physikalischen Formen; die einen Schmelzpunkt von ungefähr 123-126°C und ein Infrarotspektrum mit einem scharfen Peak bei 3451 cm^–1 aufweist, die hier im Folgenden als Form I bezeichnet wird.
• Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung dieser im Wesentlichen reinen Form I zur Verfügung. In einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung gestellt, die die im Wesentlichen reine Form I von Carvedilol als einen wirksamen Bestandteil enthält.
• Schließlich stellt die hier vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Anwendung der neuen im Wesentlichen reinen Form zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Kreislauf- und Herzkrankheiten zur Verfügung.
• Wo in dieser Anmeldung auf Form I oder Form II, im Wesentlichen frei von anderen physikalischen Formen, Bezug genommen wird, soll es vorzugsweise bedeuten, dass wenigstens 90 Gewichtsprozent von Form I oder Form II in dieser Modifikation vorhanden sind.
• Form II ist die Modifikation von Carvedilol, die gemäß EP-B-0004 920 hergestellt und gereinigt wird.
• Erstaunlicherweise wurde nun festgestellt, dass eine neue thermodynamisch stabile Modifikation von Carvedilol (Form I) mit einem höheren Schmelzpunkt erhalten wird, wenn das Herstellungsverfahren geringfügig geändert wird.
• Die jeweiligen Schmelzpunkte von Form I beziehungsweise II hängen von ihrem Reinheitsgrad ab, folglich wurde festgestellt, dass Form I einen Schmelzpunkt von ungefähr 123-126°C aufweist, Form II von ungefähr 114-115°C.
• Darüber hinaus wurde entdeckt, dass Form I diejenige ist, welche die thermodynamisch stabile Form darstellt, was von Vorteil ist. Daher wird dieser thermodynamisch stabilen Form bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen der Vorzug gegeben.
• Pharmazeutisch verträgliche Salze werden als in die Verbindungen und das Verfahren der hier vorliegenden Erfindung eingeschlossen betrachtet. Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sieh auf Salze von im Wesentlichen reiner Form I, die im Wesentlichen nicht-toxisch für den lebenden Organismus sind. Für die Umwandlung von Carvedilol in seine pharmazeutisch verträglichen Salze wird es vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure umgesetzt, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Benzoesäure. Es sollte anerkannt sein, dass ein beliebiges bestimmtes Anion, das einen Teil eines beliebigen Salzes dieser Erfindung bildet, nicht entscheidend ist, solange das Salz als ganzes pharmakologisch verträglich ist und solange der anionische Anteil nicht zu unerwünschten Eigenschaften beiträgt.
• Zur Trennung der Racemate kann zum Beispiel Weinsäure, Äpfelsäure, Camphersäure oder Camphersulfonsäure eingesetzt werden.
• Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel zur Verfügung, das Form I, im Wesentlichen frei von anderen physikalischen Formen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff umfasst.
• Die Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung können auf einem beliebigen geeigneten Weg verabreicht werden, vorzugsweise in Form eines Arzneimittels, das an einen derartigen Weg angepasst ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung, wie sie benötigt werden, um dem medizinischen Zustand vorzubeugen oder sein Fortschreiten aufzuhalten, werden von einem Durchschnittsfachmann leicht ermittelt.
• Demgemäß stellt die Erfindung eine Klasse neuartiger Arzneimittel zur Verfügung, die Carvedilol der erfindungsgemäßen Form I in Verbindung mit einem oder mehreren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen (die hier zusammenfassend als "Trägermaterialien" bezeichnet werden) und; falls gewünscht; andere wirksame Bestandteile umfassen. Die Verbindungen und Arzneimittel können zum Beispiel oral, intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topiseh verabreicht werden.
• Für alle Verabreichungen kann das Arzneimittel in der Form von zum Beispiel einer Tablette, einer Kapsel, einer Creme, einer Salbe, eines Gels, einer Lotion, einer Suspension oder einer Flüssigkeit vorliegen. Das Arzneimittel wird vorzugsweise in die Form einer Dosierungseinheit gebracht, die eine bestimmte Menge des wirksamen Bestandteils enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Eine geeignete Tagesdosis für ein Säugetier kann, abhängig von dem Zustand des Patienten und anderen Faktoren, weitgehend variieren. Eine Dosis von ungefähr 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, im Besonderen von ungefähr 0,05 bis 3 mg/kg Körpergewicht, beziehungsweise 0,01-10 mg/cm² Haut kann jedoch angemessen sein. Der wirksame Bestandteil kann auch durch Injektion verabreicht werden.
• Das Dosierungsschema zur Behandlung eines Krankheitszustands mit den Verbindungen und/oder Arzneimitteln dieser Erfindung wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren einschließlich des Typs, des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten und gemäß der Schwere der Erkrankung ausgewählt und kann also weitgehend variieren.
• Für therapeutische Zwecke werden die Verbindungen der Erfindung gewöhnlich mit einem oder mehreren Hilfsstoffen kombiniert, die für den indizierten Weg der Verabreichung angemessen sind. Falls per os, kann die Verbindung mit Laktose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Kalziumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Gummi arabicum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt werden und so für eine bequeme Verabreichung tablettiert oder verkapselt werden. Alternativ kann die Verbindung in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Angemessene Zusätze zur Verwendung als Salben, Cremes oder Gele sind zum Beispiel Paraffin, Vaseline, natürliche Wachse, Stärke, Cellulose oder Polyethylenglykol. Andere Hilfsstoffe und Arten der Verabreichung sind auf dem pharmazeutischen Fachgebiet wohl und weitgehend bekannt.
• Angemessene Dosierungen in einem beliebigen gegebenen Fall hängen natürlich von der Art und der Schwere des behandelten Zustands, dem Verabreichungsweg und der Spezies des betroffenen Säugetiers, einschließlich seiner Größe und individueller Idiosynkrasien, ab.
• Beispielhafte Träger, Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe schließen zum Beispiel Wasser, Laktose, gelatinierte Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Gumme, Polyalkylenglykole, Petroleumgel etc. ein. Die Arzneimittel können in einer festen Form, wie etwa Granula, Pulver oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie etwa Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, zubereitet werden. Die Arzneimittel können herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie etwa Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer etc., enthalten.
• Wie erwähnt, werden die verabreichte Dosis und das Behandlungsschema zum Beispiel von der Erkrankung, ihrer Schwere, von dem Patienten, der behandelt wird, und seinem Ansprechen auf die Behandlung abhängen und können daher weitgehend variiert werden.
• Charakterisierung der Formen I und II von Carvedilol
• Thermomikroskopie
• Die thermische Analyse wurde mit einer Kofler-Heizbank (Reichert, Wien) durchgeführt, an der ein mit einer Videokamera ausgerüstetes Olympus-Mikroskop BH-2 angebracht war, oder mit einem Kofler-Heizbank-Mikroskop Thermovat^® (Reichert, Wien); beide Mikroskope mit Polarisationsvorrichtung und Digitalthermometer.
• Form II besteht aus heterogen aussehenden lamellaren Kristallen von rhomboedrischer bis hexagonaler Gestalt bis zu einer Größe von 120 μm, die bei ungefähr 114-115 °C schmelzen, während Form I aus 40 μm großen Körnern beziehungsweise Prismen besteht, die bei ungefähr 123-126°C schmelzen.
• Dynamische Differenz-Kalorimetrie (DSC)
• Die DSC wurde mit einem DSC-7 (Perkin Elmer, Norwalk, Ct., USA) durchgeführt, das mit einem Kühlsystem CCA-7, perförierten Al-Frobenkapseln (25 μl), jeweils 1,5 mg abgewogene Zielmenge (Ultra-mikro-Waage UM 3, Mettler, CH-Greifensee, Schweiz), ausgerüstet war. Stickstoff 4,0 als Spülgas (20 ml min^–1). Computergestützte Aufnahme des DSC-Signals. Kalibrierung der Temperatur-Anzeige für CCA-Kurven mit den Schmelzpunkten für Wasser und Koffeinanhydrat (Schmelzpunkt 236,2°C), jeweils mit dicht verschlossener Probenkapsel. Kalibrierung der Ordinaten (DSC-Signal) mit dem Schmelzpunkt von Indium 99,999% (Perkin Elmer, Norwalk, Ct., USA).
• Die gemessenen Schmelzpunkte stehen im Einklang mit den thermomikroskopisch bestimmten. Es konnte über die gemessenen Schmelzwärmen (Form I: ΔH_f 48,2 kJ/mol; Form II ΔH_f 51,0 kJ/mol) abgeschätzt werden, dass das Kristallisat, das aus Form I besteht mit etwa 2 bis 3% von Form II verunreinigt ist, was auch thermomikroskopisch beobachtet werden konnte.
• FT-IR, FT-Raman-Spektroskopie und Röntgenbeugung
• Die FT-IR-Spektroskopie wurde mit einem Bruker IFS 25 FT-IR-Spektrometer durchgeführt. Für die Herstellung der KBr-Presslinge wurde etwa 1 mg der Probe mit 270 mg KBr pulverisiert. Die Spektren wurden im Transmissionsmodus in einem Bereich von 4000 bis 600 cm^–1 aufgenommen. Auflösung: 2 cm^–1 (50 Interferogramme).
• Die FT-Raman-Spektroskopie wurde mit einem Bruker RFS 100 FT-Raman-Spektrometer durchgeführt, das mit einem Dioden-gepulsten Nd:YAG-Laser (1064 nm) und einem mit flüssigem Stickstoff gekühlten, hoch empfindlichen Detektor ausgerüstet war. Die pulverisierten Proben wurden in kleine Aluminiumfittings gepresst, die Spektren wurden bei einer Anfangsleistung von 200 mW aufgenommen, Auflösung: 4 cm^–1 (50 Interferogramme).
• Die Pulver-Röntgenbeugung wurde mit einem Siemens Röntgendiffraktometer D-5000 durchgeführt. Diffrac/AT mit θ/θ Goniometer, Cu_Kα-Strahlen, Nickel-Filter für die Monochromatisierung, Rotation der Probe während der Messung, Scintillationszähler, Winkel-Bereich 2° bis 40° (2θ), Schritte von 0,01° (2θ), Messzeit 2 Sek.
• Die IR-Spektren beider Modifikationen weisen große Unterschiede im Bereich der Streckschwingung (Form I 3451 cm^–1; Form 13345 cm^–1) (1.2) auf, die durch unterschiedliche Wasserstoffbrücken hervorgerufen werden. Dies steht im Einklang mit den Raman-Spektren, die sich nur wenig unterscheiden. Der größte Unterschied in den Raman-Spektren zeigt sich bei etwa 2942 und etwa 755 cm^–1 (3.4). Das Pulverröntgenbeugungsmuster von Form I weist charakteristische Peaks auf, die bei 2θ = 9,5, 10,8; 12,0, 14,6, 19,6, 21,5 und 22,3 (5) auftreten, während die charakteristischen Peaks von Form 1 bei 2θ = 5,9, 14,9, 17,6, 18,5 und 24,4 (6) auftreten.
• Verfahren zur Herstellung von Form-I-Carvedilol
• Beispiel 1
• Rohes Carvedilol wird gemäß dem Verfahren, das in EP-B-0 004 920 beschrieben ist, in Methanol hergestellt. Rohes Carvedilol (bezogen auf 300 g trockenes Carvedilol), 15 g CXA-Kohle und 2800 ml Methanol werden 15 Minuten lang unter Rückfluss in einem Dreihalskolben erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert und mit 300 ml heißem Methanol gewaschen und nochmals unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Lösung während einer halben Stunde auf 30°C heruntergekühlt, zwischen 3 und 22 Stunden gerührt und langsam über 3 1/2 Stunden auf 0°C heruntergekühlt. Nachdem die Lösung weitere zwei Stunden bei 0°C gerührt worden ist, werden die Produkte isoliert, dreimal mit 40 ml Methanol gewaschen und unter Vakuum bei 60°C 24 Stunden lang getrocknet. 203-255 g der reinen Form I werden erhalten und charakterisiert, wie zuvor beschrieben.
• Form II kann durch einen zusätzlichen Umkristallisierungschritt in Isopropanol erhalten werden.
• Beispiel 2
• Eine 1:1-Mischung von Form I und Form II wurde in Isopropanol suspendiert und mit einem Magnetrührer 18 Std. lang in einem dicht verschlossenen Glaszylinder bewegt. Während dieser Zeit wurde die Temperatur wiederholt zwischen 10 und 25°C erhöht und verringert. Anschließend wurde die Probe mit einem Mikro-Glasfiltertrichter (G3) filtriert, getrocknet und evakuiert. Das IR-Spektrum dieser Probe entspricht Form I. Die DSC-Kurve zeigt keinen Peak zwischen 114-115°C, folglich handelt es sich um reine Form I.
• Es ist selbstverständlich, dass die Beschreibung und die Beispiele die hier vorliegende Erfindung erläutern, aber nicht eingrenzen und dass andere Ausführungsformen im Sinne und innerhalb des Umfangs der Erfindung für den Durchschnittsfachmann auf der Hand liegen.

Claims (7)

1. Modifikation von (±)1-(4-Carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanol, welche das folgende Röntgenbeugungsmuster, erhalten mit Cu_Kα-Strahlung, mit 2θ = 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, und ein Infrarotspektrum mit scharfen Peaks bei 3451 cm^–1 aufweist, wobei der Schmelzpunkt etwa 123-126°C beträgt.
2. Pharmakologisch verträgliche Salze oder optisch aktive Formen der Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung und Isolierung der Verbindung gemäß Anspruch 1 in im wesentlichen reiner Form.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei die Umwandlung bei einer Temperatur zwischen 25 und 35°C für 3 bis 22 Stunden in Methanol durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei die Carvediol-Modifikation mit dem höheren Schmelzpunkt bei 0°C aus dem Umwandlungsreaktionsgemisch gewonnen wird.
6. Arzneimittel umfassend eine im wesentlichen reine Form der stabilen Modifikation von 1-(4-Carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanol gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und Hilfsstoffen.
7. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Herzkrankheiten.