DE69736811T2

DE69736811T2 - Verfahren und vorrichtung zum lokalisieren von kortikalverbindungen

Info

Publication number: DE69736811T2
Application number: DE69736811T
Authority: DE
Inventors: Risto Ilmoniemi; Jari Karhu; Jarmo Ruohonen; Juha Virtanen
Original assignee: Nexstim Oyj
Current assignee: Nexstim Oyj
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-30
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2017-10-31
Also published as: AU4869597A; DE69736811D1; DK0935441T3; EP0935441A1; US6256531B1; FI964387A0; EP0935441B1; WO1998018384A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren gemäß der Präambel von Anspruch 1 zum Zweck der Hirnforschung in Bezug auf kortikale Verbindungen und die Reaktivität durch die Stimulation ausgewählter Punkte der Großhirnrinde unter Verwendung von EEG-Techniken, die von außen auf den Kopf abgegeben werden, und dann die Messung der Verteilung der elektrischen Aktivierung, die durch die Stimulation hervorgerufen wird.
Die Erfindung betrifft ebenso eine Vorrichtung zum Zweck der Forschung nach kortikalen Verbindungen und der Gehirnreaktivität.
Mit Hilfe von mindestens einer Spule, die auf dem Kopf angebracht wird, kann die Gehirnrinde ohne Gesundheitsrisiken und Schmerzen stimuliert werden, indem ein starkes Magnetfeld, vorzugsweise mit einer Dauer von 50 bis 500 μs, aufgebaut wird, welches einen elektrischen Strom an einem gewünschten Punkt induziert. Als nächstes übertragen die aktivierten Nervenzellen entlang ihrer Axone ein Erkennungssignal zu denjenigen Bereichen des Gehirns und des periphären Nervensystems, die eine Verbindung zu den stimulierten Bereichen aufweisen. Während der Aktivierung geben die Zellen dieser Bereiche wiederum elektrischen Strom ab, welcher unter Anwendung von EEG-Elektroden, die auf dem Kopf angebracht sind, überwacht werden kann.
Heutzutage kann die Struktur und der Zustand des Gehirns durch Mittel wie beispielsweise CT- und MRI-Bildgebungsverfahren untersucht werden. Diese Verfahren können jedoch nur bei sehr ausgeprägten Fällen Informationen zum Zustand der kortikalen Verbindungen liefern, z.B. wenn ein Gehirntumor oder ein Gehirninfarkt Beschädigungen des Gewebes hervorgerufen haben. Während das EEG und MEG für die Untersuchung der Reaktivität von Sinnesbereichen im Hinblick auf sensorische Reize geeignet sind – vorausgesetzt, dass die periphären Nervengeflechte noch immer funktionstüchtig sind – ist die Anwendung dieser Verfahren zur Bestimmung der Reaktivität in Bezug auf sensorische Reize in anderen Bereichen des Gehirns schwierig.
Wie aus der herkömmlichen Technologie bekannt ist, können biologisches Gewebe und andere leitfähige Medien durch den Aufbau eines elektromagnetischen Feldes, das sich aus einem elektrischen Feld E und einem magnetischen Feld B zusammensetzt, erregt werden; diese Tatsache macht man sich bei der Stimulation mehrerer unterschiedlicher Geweben wie dem Gehirngewebe, dem periphären Nervensystem und dem Herz mittels eines elektrischen Feldes zunutze. Ebenso kann auf herkömmliche Weise ein geeignetes elektromagnetisches Feld unter Verwendung einer Spule, die auf dem Objekt platziert wird, erzeugt werden, wodurch ein alternierender elektrischer Strom, der auf die Spule abgegeben wird, ein alternierendes magnetisches Feld erzeugt, welches ferner ein elektrisches Feld im Objekt erzeugt. Ein alternatives Verfahren zur Erzeugung eines elektrischen Feldes in einem Gewebe besteht darin, Strom mittels Elektroden auf den Organismus abzugeben, wobei diese auf der Haut angebracht werden.
Wie aus herkömmlichen Verfahren bekannt ist, kann das Gehirn mit Hilfe einer Reihe von Spulen, die außen am Kopf befestigt sind, stimuliert werden, indem ein starkes, schnell wechselndes Magnetfeld im Gehirn induziert wird, wodurch das Magnetfeld ein elektrisches Feld im Gehirn induziert [Ilmoniemi und Grandori, 1993, FI Pat. No. 934,511]. Mit Hilfe der bekannten Verfahren kann die allgemeine Wirkung der Spule in einem bestimmten Bereich festgestellt werden, der nur einige wenige cm² beträgt, und unter Verwendung einer computergestützten Mehrfachkanal-Vorrichtung kann der Fokus des angewendeten Feldes stufenlos verändert werden, indem die relativen Amplituden des Stromes der Spule im Verhältnis zueinander abgeändert werden.
Ebenso sind in der Technik Verfahren bekannt, bei denen die elektrische Aktivität des Gehirns in einem Einfachkanal-System durch Mittel von Elektroden gemessen wird, die außen am Kopf befestigt sind, weshalb das Verfahren als EEG bezeichnet wird, oder alternativ direkt auf der Gehirnrinde während einer Operation, weshalb die Aufzeichnung Elektrokortikogramm genannt wird. Die Messung kann ebenso ergänzt werden durch die Anwendung einer Mehrfachkanal-Vorrichtung, typischerweise mit 32 bis 128 Kanälen. Dann kann die elektrische Aktivität des Gehirns mit einer Genauigkeit von etwa 5 bis 10 mm geortet werden.
Mittels moderner Verfahren kann das elektrische Feld, das erzeugt wird, um eine Reaktion hervorzurufen, auf das Gehirn angewendet werden, indem der Zielbereich einem magnetischen Feld B(r,t) ausgesetzt wird, das als eine Zeitfunktion t mittels Platzieren einer gewickelten Leitung (siehe 1a und 2a) nahe des Zieles schwankt, worauf dann ein Strom auf die Spule übertragen wird, typischerweise mit einer pulsierten Wellenform, die durch das Entladen der Energie von z.B. einem geladenen Kondensator erzeugt wird, wodurch ein elektrisches Feld im Gewebe entsprechend den Maxwell-Gleichungen erzeugt wird. Wenn die Struktur des Objektes und die Leitfähigkeit der verschiedenen Teile (wie zum Beispiel des Schädels und des Gehirns) bekannt sind, kann das durch den Strom induzierte elektrische Feld, wobei der Strom durch die Spule läuft, als eine Funktion der Positionskoordinaten des Objektes berechnet werden. In der Technik sind ebenso andere Verfahren bekannt, die geeignet sind, um eine oder mehrere Spulen auf dem Kopf zu positionieren, wobei dann der Spule oder den Spulen ein elektrischer Strom zugeführt wird, so dass ein elektrisches Feld mit einem genau festgelegten elektrischen Feld dadurch im Objekt induziert wird.
Eines der Probleme, die die Verfahren und Vorrichtungen entsprechend dem bisherigen Stand der Technik bei einigen Anwendungen beeinträchtigen, besteht darin, dass die Wirkungen der Gehirnstimulation ohne Artefakte nur periphär aufgezeichnet werden können durch die Messung von z.B. muskulären Reaktionen oder die Beobachtung von Verhaltensreaktionen der getesteten Person. In der Tat können aus den Ergebnissen der durch das EEG hervorgerufenen Reaktionen nur qualitative Schlüsse gezogen werden, die anhand von herkömmlichen Verfahren in Verbindung mit der elektromagnetischen Stimulation gemessen und interpretiert werden.
Ein weiteres Problem der Verfahren und Vorrichtungen entsprechend dem bisherigen Stand der Technik besteht darin, dass die kortikale Aktivität, die durch die elektromagnetische Stimulation hervorgerufen wird, nicht lokalisiert werden kann.
Ein noch weiteres Problem bei einigen Verfahren und Vorrichtungen entsprechend dem bisherigen Stand der Technik besteht darin, dass die Wirkung der kortikalen Stimulation nur nach Zehnteln oder Hundertsteln von Millisekunden im Anschluss an den Stimulationsimpuls durch das EEG-Verfahren gemessen werden kann.
Die vorliegende Erfindung basiert auf

1) der Stimulation ausgewählter Bereiche der Großhirnrinde durch magnetische oder elektrische Mittel,
2) der Messung der elektrischen Aktivierung des Gehirns als eine Zeitfunktion unter Anwendung einer Mehrfachkanal-Vorrichtung wie EEG oder MEG, und
3) Lokalisieren der Herkunft des Signales, das mit der Hilfe von Mehrfachkanal-Verfahren als ein Ergebnis der elektrischen Aktivierung des Gehirns festgestellt wurde, oder alternativ die Fokussierung des Empfindlichkeitsmaximums der besagten elektrischen Mehrfachkanal-Messung an einer bestimmten Stelle oder an bestimmten Stellen.

Im Kontext der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff der Lokalisierung auf eine Mono- oder Dipol-Lokalisierung oder auf die Berechnung der Minimum-Norm-Schätzung oder auf andere Verteilungen der Stromstärke, die der diffusen Quelle die Stelle des Stromverlaufs einschätzen.
Wenn eine Lokalisierung, die unter Punkt 3) aufgeführt ist, darauf hinweist, dass das Gehirn infolge einer Stimulation eines Gehirnbereiches A in einem Bereich B aktiviert wird, ist es offensichtlich, dass eine Nervenzellverbindung vom Bereich A zum Bereich B vorhanden ist. Das Ausmaß der stimulierten Aktivität, welches in etwa während der Lokalisierung bestimmt werden kann, stellt eine Reaktivitätsmessung des Bereiches B für die Stimulation des Bereiches A dar. In dem Fall, dass die Bereiche A und B räumlich voneinander getrennt sind (die Überschneidung der Bereiche A und B ist im Wesentlichen gleich Null), wird das Phänomen als sekundäre Reaktivität bezeichnet, wodurch die hervorgerufene Reaktion im Bereich B mit einer anderen Verzögerung nach dem Beginn eines Reizes auftritt, da die Leitungsgeschwindigkeiten und die Verzögerungen zwischen den Synapsen in der Übertragung von einer Nervenzelle zu einer anderen Nervenzelle relativ langsame Phänomene sind. Typischerweise bewegt sich die Verzögerung zwischen verschiedenen kortikalen Regionen von einigen Millisekunden bis hin zu Hundertstelsekunden, je nach den Abständen zwischen den Regionen und der Art der kortikalen Verbindungen, die entweder unmittelbar sind oder durch eine Verkettung mehrerer Nervenzellen hergestellt sind. Wenn die Bereiche A und B praktisch im gleichen Bereich liegen oder wenn B ein Teil von A ist, zeigt das Verfahren die Reaktivität des stimulierten Bereiches im Hinblick auf den Reiz an. Dann wird die gemessene Variable primäre Reaktivität genannt.
Zusätzlich zu den primären und sekundären Reaktivitäten können auch andere Veränderungen der spontanen Aktivität des Gehirns, die auf die Stimulation zurückgehen, festgestellt werden. Wenn ein herkömmliches Verfahren angewendet wird, das auf der Anwendung eines nervösen Reizes wie eines Geräusches auf eine Testperson basiert, wird die stimulierte Reaktion im Allgemeinen als eine situationsabhängige Desynchronisierung bezeichnet, wobei die starken Gehirnwellen, die aus den synchronen Erregungen der Nervenzellen in einem Ruhestadium des Gehirns hervorgehen, aufgrund des abgegebenen Reizes abgeschwächt werden. Auch andere Veränderungen können bei verschiedenen dieser Desynchronisierungen beobachtet werden. Zum Beispiel kann die Frequenz der rhythmischen Aktivität im Gehirn variieren oder die Positionsverteilung der Aktivität kann sich verändern. Im Kontext der vorliegenden Erfindung kann die Empfindlichkeit der spontanen Aktivität im Hinblick auf die Veränderung als Reaktivität auf die spontane Aktivität bezeichnet werden. Durch Messung der primären, sekundären und spontan-aktiven Reaktivitäten in verschiedenen Gehirnregionen kann man wichtige Informationen zum Zustand der menschlichen Großhirnrinde und der dazugehörigen Teile des Gehirnsystems während psychologischer Tests, bei Stresssituationen, Erkrankungen oder Medikamenteneinnahme beziehen.
Bei einigen Verfahren kann die Anordnung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um die Erholungszeit der Großhirnrinde nach den abgegebenen Impulsen zu untersuchen. Solch ein Testdurchlauf kann wie folgt aufgebaut sein:

1) Ein Stimulationsimpuls wird auf den Bereich A abgegeben,
2) ein anderer Stimulationsimpuls wird auf einen Bereich B abgegeben, der den kortikalen Bereich A in solch einer Weise aktiviert, dass der Stimulationsimpuls in der Lage ist, durch eine EEG-Vorrichtung aufgezeichnet zu werden,
3) Punkt 1 und 2 werden unter Anwendung verschiedener Verzögerungen zwischen den Impulsen und gleichzeitigem Aufzeichnen der Reaktion auf das EEG von Bereich A als eine Funktion der besagten Dauer der Verzögerung zwischen den Impulsen wiederholt durchgeführt. Dieses Verfahren informiert über die Fortdauer der Stimulation, die durch den Impuls, der auf den Bereich A abgegeben wurde, zurückgeht. Falls erwünscht, kann der Reiz, der im Schritt 2 abgegeben wurde, alternativ als ein sensorischer Stimulus abgegeben werden.

Insbesondere ist das Verfahren gemäß der Erfindung gekennzeichnet durch das, was im kennzeichnenden Teil von Anspruch 1 genannt wird.
Ferner ist die Vorrichtung gemäß der Erfindung gekennzeichnet durch das, was im kennzeichnenden Teil von Anspruch 14 genannt wird.
Die Erfindung bietet signifikante Vorzüge.
Das Verfahren und die Vorrichtung gemäß der Erfindung sind in der Lage, das flexible und genaue Fokussieren sowie die zeitliche Steuerung der Mehrfachkanal-Magnetfeld-Stimulation mit der Reaktion der Lokalisierungstechnik des Mehrfachkanal-EEGs zu kombinieren. Damit wurde eine völlig neuartige Herangehensweise an die Hirnforschung erschaffen. Aufgrund des neuartigen Verfahrens kann die Gehirnfunktion in einer schnellen und systematischen Weise mittels Stimulation verschiedener Gehirnregionen und gleichzeitigem Aufzeichnen von EEG-Signalen ausgemacht werden, wodurch die hervorgerufenen Reaktionen gegenüber verschiedenen Verzögerungszeiten zwischen den Impulsen vom Moment des abgegebenen Reizes an lokalisiert werden können.
Im Folgenden wird die Erfindung ausführlicher dargestellt durch Verweis auf die angehängten Zeichnungen, die eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung veranschaulichen, wobei in den Zeichnungen
1a eine Stimulationsanordnung entsprechend dem bisherigen Stand der Technik aus einer Seitenansicht zeigt;
1b ein Diagramm zeigt, das einen typischen Fall der Streuung des elektrischen Feldes zeigt, welches durch die Mittel der Anordnung, welche in 1a gezeigt werden, induziert wird;
2 ein Blockdiagramm einer Messkonfiguration gemäß der Erfindung zeigt;
3 ein Blockdiagramm des EEG-Aufzeichnungsgerätes, das im Zuge der Messkonfiguration gemäß der Erfindung verwendet wird, zeigt;
4 ein Schema der Ausgabesignale des Mehrfachkanal-EEG-Aufzeichnungsgerätes zeigt, das auf den Aufzeichnungen der Reaktion auf die Messverfahren gemäß der Erfindung beruht; und
5a und 5b alternative Abbildungsverfahren der Gehirnaktivität zeigen, die auf den Aufzeichnungen der Reaktion der Messmethoden gemäß der Erfindung beruhen.
Bezugnehmend auf 1a basiert die im Diagramm veranschaulichte herkömmliche Technik auf der Verwendung einer einzelnen Spule 20, um ein wechselndes Magnetfeld in einem Bereich P zu erzeugen, wodurch ein elektrisches Feld E im Objekt hervorgerufen wird. Die Spule 20, die ihren Stromimpuls aus einer Stromquelle 21 über ein Kabel 22 bezieht, muss nahe des Bereiches P platziert sein.
In 1b wird die Streuung des hervorgerufenen elektrischen Feldes E im Hinblick auf die Stelle entsprechend der Messkonfiguration des bisherigen Standes der Technik von 1a aufgezeigt, wenn die Spule 20 mit einer Entfernung von 10 mm von der Oberfläche eines kugelförmigen leitfähigen Testobjektes mit einem Radius von 90 mm platziert wird und die Feldverteilung für eine kugelförmige Oberfläche berechnet wird als 15 mm unter der Außenfläche des leitfähigen Objektes. Die Länge eines jeden Pfeiles ist proportional zum Umfang des elektrischen Feldes im Mittelpunkt des Pfeiles, wobei die Spitze des Pfeiles in Richtung des Fel des weist. Die Feldverteilung wird mit der Spule, die sich oberhalb des Mittelpunktes des Diagrammes befindet, gezeigt.
Wie in 2 dargestellt wird, werden die Messungen durchgeführt, indem Elektroden am Kopf der Testperson P befestigt werden, wobei die Anzahl der Elektroden typischerweise mindestens 6 beträgt, um ein verlässliches Aufzeichnen der Reaktionen, die im Gehirngewebe erzeugt werden, zu erhalten. Entsprechend muss die Mindestanzahl der Elektroden für ein gleichzeitiges Aufzeichnen beider Gehirnhälften 12 betragen. Da die Mindestanzahl der Elektroden nur dann für die Lokalisierung ausreichend ist, wenn die Aktivität, die lokalisiert werden soll, in einer sehr günstigen Region liegt und die Ausrichtung in Bezug auf die Elektroden günstig ist, werden die praktischen Anwendungen vorzugsweise mit einer höheren Anzahl von Messkanälen durchgeführt; zum Beispiel können die Elektroden in einer Matrix ausgebildet sein, die vorteilhaft 32 bis 128 Elektroden umfasst. Obwohl die Messgenauigkeit mit der erhöhten Anzahl der Elektroden zunimmt, besteht im Allgemeinen ein sehr geringer Vorteil in der Verwendung von mehr als 128 Elektroden. Die Referenz- oder Zählerelektrode 7 ist an einer geeigneten Stelle am Testobjekt angebracht, typischerweise an der Nase, am mastoiden Bereich oder auf der Kopfhaut der Testperson P. Mit Hilfe der Spulen 20 des Stimulationssystems 5 wird ein Stimulationssignal in der oben beschriebenen Weise abgegeben und die Signale, die über die Elektroden 6 erhalten werden, werden durch Verstärkermittel 11 der EEG-Vorrichtung 1 aufgezeichnet. Mit Hilfe einer Steuerungseinheit 2 werden die Signale der Stimulationsspulen 20 und die Ausgabesignale der Messvorrichtung 1 miteinander synchronisiert, um die Struktur der hervorgerufenen Reaktion zu bestimmen. Die Struktur der hervorgerufenen Reaktion wird aus der Information bezogen, die durch die Datensammlungseinheit 3 durch Steuerungsmittel und die Analyseinheit 4 des Messsystems gewonnen werden. Die als Reaktion auftretende Gehirnaktivität, die mit dem abgegebenen Stimulus synchronisiert wurde, kann von anderen Aktivitäten getrennt werden, indem solche Verfahren wie die Durchschnittsberechung der EEG-Signale, die nachfolgend auf die mehreren Stimulationsimpulse aufgezeichnet wurden oder die Berechnung der Kreuzkorrelation der aufgezeichneten EEG-Signale und der Zeitsteuerungssignale zusammen mit den abgegebenen magnetischen Stimulationsimpulsen, angewendet werden.
Bezugnehmend auf 3 umfasst die dort dargestellte EEG-Vorrichtung einen Differentialverstärker 11, mit dem die Kabel 15 der Elektroden über vorübergehende Spannungsbegrenzer 16 verbunden sind. Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, sind die Teile, die die Signale abgeben und die in direktem elektrischen Kontakt zum Patienten stehen, elektrisch vom Rest der Vorrichtung typischerweise durch Mittel für die Übertragung der Messsignale vom Patienten zur Messvorrichtung durch optische oder elektromagnetische Mittel wie beispielsweise einen Optoisolator oder einen Transformator isoliert. Während die Blöcke des Schaltkreises, die normalerweise nahe dem Patienten platziert werden, mindestens die Elemente 15, 16 sowie einige Bereiche von Block 11 umfassen, kann auch der gesamte Schaltkreis aus 3 mit einbezogen sein. Im Anschluss an die Verstärkung wird das Signal durch einen Niedrigpassfilter 13 mit einer Cut-Off-Frequenz von typischerweise weniger als 1000 Hz gefiltert.
In 4 werden im Gehirn gemessene EEG-Signale, die durch die Abgabe eines magnetischen Stimulationsimpulses im Moment t = 0 im Gehirn der Testperson erhalten wurden und die darauffolgende Durchschnittsberechnung von 300 Resultaten dieser durch die Reaktion hervorgerufenen Messzyklen dargestellt. Typischerweise werden bei einem Testdurchlauf 10 bis 1000 Impulse abgegeben und gegenüber den Aufzeichnungen der hervorgerufenen Reaktionen wird ein Mittelwert gebildet. Bei der praktischen Anwendung liegt die Anzahl der abgegebenen Impulse im Allgemeinen im Bereich von 30 bis 300.
Um die Interferenzen durch den abgegebenen Stimulationsimpuls zu minimieren, unterliegt die EEG-Vorrichtung, die zusammen mit der Stimulationsvorrichtung verwendet wird, einigen besonderen Anforderungen. Der Grad der Interferenz kann reduziert werden durch Formgebung des Spektrums und der Wellenform des Stimulationsimpulses, so dass dieser frei von Frequenzkomponenten ist, die sich im gewünschten Passband der EEG-Aufzeichnungsvorrichtung für die hervorgerufene Reaktion befinden, der vorteilhaft einen Frequenzbereich von 0 bis 1000 Hz abdeckt.
Zusätzlich kann eine Verringerung von Interferenzen erreicht werden durch die Minimierung der gegenseitigen Impedanz zwischen den Leitungsschleifen, die durch die EEG-Kabel, das Testobjekt sowie die Spulen des magnetischen Stimulators entstehen.
Die kapazitiv gekoppelte Interferenz kann reduziert werden durch Errichtung eines geerdeten elektrischen Schirmes am magnetischen Stimulator und/oder der EEG-Vorrichtung, die während der Messung verwendet wird.
In den Diagrammen eliminieren die Mittel 16 und 12 zur Interferenzreduzierung entweder direkt den Stimulusartefakt oder wandeln das Signal, das die Interferenz erzeugt, um, so dass die Artefakt-Komponente, die aufgrund der begrenzten Reaktionsgeschwindigkeit der Verstärkerschaltungen und der Filter auf das Messsignal einwirkt, eine voraussagbare Form einnimmt, wodurch die Eliminierung des Artefaktes durch eine Subtraktion ermöglicht wird.
Die Funktionen der Blöcke 12 und 13 können ebenso durch Berechnungsmittel anschließend an die Analog-Digital-Umwandlung der Signale implementiert werden.
Der Block 16 kann einen Niedrigpassfilter umfassen, der so ausgestaltet ist, dass er die Frequenzkomponenten des Stimulusartefaktes abschwächt. Zusätzlich kann der Block aktive oder passive vorübergehende Spannungsbegrenzer umfassen. Der Block 12 umfasst vorteilhaft ein Muster und einen Haltekreis, die in der Lage sind, das Ausgabesignal des Verstärkers für die Dauer des Stimulationsimpulses bis auf der Ebene zu halten, die der Anwendung des Stimulationsimpulses vorausgeht. Die Verwendung eines Haltekreises ermöglicht die freie Platzierung der EEG-Elektroden an der Oberfläche des Kopfes ohne jegliches Risiko von Interferenzen durch die Stimulationsimpulse während der Messung. Der Block 16 ist vorteilhaft mit einer hohen Eingangsimpedanz auch während der Abgabe des Stimulationsimpulses ausgestattet. Hierbei beträgt die Eingangsimpedanz Z_m typischerweise mehr als 10 Kilo-Ohm.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung machen sich die Schaltungen, die die Interferenzen begrenzen, ein separates Synchronisierungssignal zunutze, das noch vor dem Stimulationsimpuls abgegeben wird. Alternativ kann die Beseitigung der Interferenzen auf Basis von Informationen der Zeitsteuerung, die dem Messsignal entstammen, implementiert werden.
Eine Herangehensweise zur Reduzierung von Interferenzen basiert auf der Messung von Artefakten, die durch Stimulationsimpulse hervorgerufen werden, welche eine Impulsamplitude verwenden, die kleiner ist als die für die Minimalreaktion erforderliche Amplitude, und die Artefakte, die dadurch identifiziert werden, werden von den Reaktionen, die unter Anwendung einer Impulsamplitude gemessen werden, die größer ist als die der Minimalreaktion, abgezogen. Es ist offensichtlich, dass der zuerst gemessene Artefakt mit Hilfe des Verhältnisses der Amplituden des Stimulationsimpulses vor der besagten Subtraktion gewichtet werden muss, um die Eliminierung durch Subtraktion des Artefaktes, das direkt mit dem Stimulationsimpuls verbunden ist, zu ermöglichen.
Eine vorteilhafte Herangehensweise an die Messung von EEG-Signalen zusammen mit der elektromagnetischen Stimulation besteht in der Verwendung von EEG-Verstärkern mit einer speziellen Ausgestaltung und einem Schaltschema, das in der Lage ist, während des Stimulationsimpulses ein Signal mit einer konstanten Wellenform zu produzieren, welches von der Amplitude des Stimulationsimpulses und der Wellenform unabhängig ist. Diese Eigenschaft kann auf eine der folgenden Weisen implementiert werden:

a) Steuerung des Verstärkers mittels eines externen Eingabesignals, das den Moment der Abgabe des Stimulationsimpulses anzeigt, so dass der Verstärker während der Dauer des Stimulationsimpulses in einen bekannten Zustand gebracht wird,
b) Identifizierung des Stimulationsimpulses aus dem Eingabesignal mit Hilfe einer internen Logikschaltung des Verstärkers und dann das Herstellen eines bekannten Zustandes im Verstärker während der Dauer des Stimulationsimpulses, oder
c) Verwendung einer derartigen Ausgestaltung und Konstruktion des Verstärkers, die es ermöglicht, dass eine der Verstärkerstufen gesättigt ist, sobald das Niveau des Eingabesignales dasjenige der normalen EEG-Aufzeichnung übersteigt.

Bei der Herangehensweise auf Basis von Ausgestaltungen des EEG-Verstärkers, die in der Lage sind, während des Stimulationsimpulses ein Ausgabesignal mit einer konstanten Wellenform zu erzeugen, können die Artefakt-Komponenten unter Verwendung einer Amplitude des Stimulationsimpulses gemessen werden, welche kleiner ist als das Niveau der Minimalreaktion und die dann von den eigentlichen Reaktionen, die unter Anwendung einer Amplitude des Stimulationsimpulses gemessen wurden, welcher höher ist als die für die Minimalreaktion erforderliche Amplitude, subtrahiert werden. Dieses Verfahren benötigt jedoch nicht die oben erwähnte Gewichtung, da das elektronisch beschaffene Eingabesignal während des Reizes von der Amplitude des Stimulationsimpulses unabhängig ist.
Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen ist die Ausgestaltung und der Aufbau des EEG-Verstärkers mit einem Passband hergestellt, das so breit ist (das vorteilhaft über 1000 Hz hinausgeht) und eine so schnelle Erholungszeit aus der Sättigung hat (vorteilhaft schneller als 1 bis 2 Millisekunden), dass der Artefakt, der durch den Stimulationsim puls erzeugt wurde, in der Verstärkerstufe noch vor der Aktivierung der gemessenen Reaktionen abklingen kann.
Bei noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen wird das Eingabesignal in ein digitales Format umgewandelt und vor dem Niedrigpassfiltern der oben erwähnten digitalen Signalumwandlung während des Stimulationsimpulses ausgesetzt. Hier kann die Technik der Artefakt-Subtraktion, die oben schon beschrieben wurde, angewendet werden.
Anstelle eines EEG-Aufzeichnungsgerätes kann die Anordnung gemäß der Erfindung auch unter Verwendung einer Mehrfachkanal-MEG-Vorrichtung implementiert werden. Dieses Verfahren erfordert jedoch die Verwendung moderner Techniken zur Unterdrückung der Interferenz wie zum Beispiel effiziente Magnetabschirmung oder zeitgesteuerte Messung.
Bei einer geeigneten Ausführungsform sind die Fluxtransformatoren der MEG-Sensoren mit einer supraleitfähigen Schleife bereitgestellt, umfassend

1) eine leitfähige Schleife, die Aufnahmespule genannt wird, welche in einem zu messenden magnetischen Feld platziert wird,
2) eine leitfähige Schleife, die Signalspule genannt wird, welche das zu messende Signal induktiv mit dem SQUID-Sensor verbindet, und
3) ein Kabel, wie zum Beispiel eine verdrillte Zuleitung, die die Aufnahmespule mit der Signalspule verbindet.

Wenn sich das äußere Magnetfeld verändert, wird ein Strom in den Fluxtransformator induziert, welcher ferner in der Signalspule ein Magnetfeld erzeugt, welches mit dem SQUID verbunden ist. Bei einer Ausführungsform gemäß der Erfindung sind das SQUID und die Signalspule vom elektromagneti schen Stimulator räumlich entfernt oder im Inneren einer supraleitfähigen Abschirmung platziert, wodurch das SQUID nicht direkt durch den Stimulationsimpuls beeinträchtigt werden kann. Interferenzen, die über den Fluxtransformator zum SQUID übertragen werden, werden vorteilhaft durch einen Kurzschluss (Überbrückung) der Aufnahmespule während der Dauer des Stimulationsimpulses beseitigt. Solch ein Kurzschluss kann durch mechanische Mittel oder die Verwendung eines supraleitfähigen Schalters, der durch thermische, optische oder elektronische Mittel geöffnet werden kann, ergänzt werden. Die Überbrückung kann auch durch Umschaltung eines Kondensators über die Leitungen der Verbindungskabel erreicht werden, wodurch Interferenzen mit hohen Frequenzen, die zum SQUID hin übertragen werden, abgeschwächt werden.
Ferner kann die Vorrichtung gemäß der Erfindung so ausgestaltet sein, dass der Benutzer der Ausrüstung diese interaktiv steuern kann, wobei die Anpassung der Koordinaten des Fokus, die Feldausrichtung und die Amplitude des stimulierenden elektromagnetischen Feldes auf Basis von Informationen, die von einem Bildschirm eines Computerterminals oder von anderen Geräten wie Lautsprechern bei Veränderungen der Signale des EEG-Aufzeichnungsgerätes in Echtzeit erhalten werden. Alternativ können die Systemparameter automatisch durch einen voreingestellten Steuerungsalgorithmus abgewandelt werden, der mit Hilfe eines Computers implementiert wird. Solch eine Steuerung in Echtzeit gestattet zum Beispiel die Veränderung der Stimulations-Amplitude, des Fokus oder der Wiederholungsrate, wenn das aufgezeichnete EEG- Signal auf eine kritische Aktivität im Hinblick auf die Sicherheitsbestimmungen oder das Wohlbefinden der Testperson oder des Patienten hinweist. Bei einer bevorzugten Ausfüh rungsform wird das Mehrfachkanal-EEG-Signal zu gewichteten Summen der Signale weiterverarbeitet, wobei diese aus den verschiedenen Kanälen erhalten werden, so dass das zusammengesetzte Signal, das somit erhalten wird, auf die elektrische Aktivität der ausgewählten Gehirnregion reagiert.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass das Testobjekt einem schnell wechselnden Magnetfeld durch Mittel mehrerer Spulen ausgesetzt ist, wobei diese außerhalb des Objektes angebracht sind und jede der Spulen mit einem festgelgten und kontrollierten Strom versorgt wird, so dass das erzeugte Magnetfeld und/oder das induzierte elektrische Feld eine durch den Benutzer gesteuerte Struktur und Streuung im Objekt aufweist. Unter Verwendung einer Maus oder einer anderen Zeigevorrichtung kann der Benutzer ausgehend von einem anatomischen Bild, das auf einer graphischen Vorrichtung wie einem Bildschirm eines Computerterminals abgebildet ist, den Bereich auswählen, der stimuliert werden soll.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Einfachkanal-Stimulator verwendet wird, der in der Lage ist, die Position des Stimulators im Hinblick auf den Kopf des Testobjektes zu steuern, wobei vorteilhaft ein Mechanismus angewendet wird, der ein genaues stereotaktisches Positionieren des Stimulators gewährleistet.
Eine weitere andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung weist EEG-Elektroden oder deren Befestigungsvorrichtungen auf, die einstückig mit der Konstruktion des elektromagnetischen Mehrfachkanal-Stimulators ausgebildet sind. Bei einer noch weiteren Ausführungsform ist die Innenseite der Einheit des magnetischen Stimulators, die in engem Kon takt zum Kopf angebracht werden soll, so ausgebildet, dass die Elektroden, die an der Kopfhaut befestigt sind, davon abgehalten werden, die Anpassung der Stimulatorvorrichtung, die sich nahe der Kopfhaut befindet, zu beeinträchtigen. Zu diesem Zweck kann die Oberfläche der Spule der Vorrichtung mit Aussparungen bereitgestellt werden.
Eine dritte bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Stimulator ein elektrischer Stimulator ist.
Eine vierte bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass bei dem ersten Schritt ein genau fokussierter Stimulus auf verschiedene Punkte des Bereiches A abgegeben wird (dessen Abmessungen so ausgewählt sind, dass diese mit der Auflösung des Systems der EEG-Lokalisierung kompatibel sind), um den Bereich mit Hilfe der EEG-Techniken zu scannen, wobei gleichzeitig der beste Punkt C für die Aktivierung des Bereiches B ausgesucht wird, wonach der Stimulus dann präzise auf verschiedene Punkte von Bereich B gerichtet wird, um einen Punkt D zu finden, der eine maximale Aktivierung innerhalb des Bereiches A auslöst. Entsprechend werden die Punkte C und D durch die Auflösung des Stimulationssystems geortet, welche im Allgemeinen besser ist als die des Aufzeichnungssystems, das verwendet wird, um die Reaktionspunkte zu lokalisieren. In einigen Fällen ist es demzufolge möglich, abzuleiten, ob eine stärkere neurale Verbindung zwischen den Punkten C und D vorhanden ist als zwischen den benachbarten Bereichen.
Wenn das Ergebnis der Lokalisierung, das mit Hilfe der Erfindung erhalten wird, darauf hinweist, dass das Gehirn im Bereich B aktiviert wurde, nachdem das Gehirn im Bereich A aktiviert wurde, ist es offensichtlich, dass eine Verbin dung von Nervenzellen vom Bereich A zum Bereich B vorhanden ist. Durch die Stimulation der Bereiche A, A', A'' etc. mittels des Verfahrens der Erfindung auf eine alternative Weise und darauffolgend die Aufzeichnung der Aktivitäten der Bereiche B, B¹, B² etc. können die verschiedenen Bereiche und Verbindungen des Gehirns gescannt werden, wobei ein Computer verwendet werden kann, um die Verbindungen der verschiedenen Gehirnregionen festzustellen und wiederzugeben, wie es in 5a dargestellt ist.
Wenn B und A praktisch den gleichen Bereich darstellen oder B sich innerhalb von A befindet, kann die Reaktivität des stimulierten Bereiches in Bezug auf den Reiz, der auf letzteren Bereich abgegeben wurde, bestimmt werden, wie es in 5b gezeigt wird. Dies kann als primäre Aktivität bezeichnet werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Reaktivitätsdarstellungen aus 5b als eine wechselnde Stimulation verschiedener Punkte des Gehirns mit gleichzeitiger Aufzeichnung der durch die Stimulation hervorgerufenen Aktivierung des Bereiches dargestellt werden, wonach die Amplituden der hervorgerufenen Reaktionen als Abbildungen der Isokontur dargestellt sind. Die Bereiche M des Diagrammes bezeichnen die Bereiche mit einer maximalen Reaktion.
Entsprechend kann ein EEG verwendet werden, um die durch den sensorischen Stimulus hervorgerufenen Reaktionen in einigen Gehirnregionen unter gleichzeitiger elektromagnetischer Stimulation aufzuzeichnen, wodurch Veränderungen in den EEG-Reaktionen, die auf den Stimulus zurückgehen, ausgewertet werden können.
Die Information, die durch die Stimulationsreaktion und die Verbindungskarten bereitgestellt werden, sowie die Verände rungen der durch den sensorischen Reiz hervorgerufenen Reaktionen im Zuge der elektromagnetischen Stimulation, können während der Online- oder Offline-Planung der Stimulation, der die Testperson ausgesetzt wird, verwendet werden. Wenn zum Beispiel die Wirkung eines Medikamentes auf die Funktion der Verbindungen der Nervenzellen zwischen den Gehirnhälften getestet werden soll, wird eine Karte mit den Zwischenverbindungen der Gehirnhälften vorteilhaft vor dem Test aufgezeichnet, um eine spezifische Verbindung, die während des Tests untersucht werden soll, auszuwählen. Entsprechend kann die Reaktivitätskarte dazu verwendet werden, einen gewünschten Bereich mit einer maximalen oder minimalen Reaktion zum Zweck einer eingehenden Untersuchung auszuwählen.
Die Erfindung ermöglicht die Durchführung einer Online-Überwachung von Reaktivitätsveränderungen während verschiedener Behandlungen oder Therapien, wobei die Wirksamkeit der Therapie in Echtzeit ausgewertet werden kann. Die möglichen Therapieformen, die in diesem Zusammenhang in Betracht gezogen werden, umfassen die Bestrahlungstherapie, chirurgische Eingriffe, Medikamentenbehandlung und jeden andere Art von Therapie, die psychologische oder elektromagnetische Stimulation anwendet.
Bei einigen Anwendungen umfasst der Stimulus eine Reihe von unterschiedlichen elektromagnetischen Stimulationsimpulsen. Einige Anwendungen werden vorteilhaft durchgeführt, indem eine Reihe von 2 bis 30 Impulsen mit Interimpuls-Intervallen von 5 bis 100 ms abgegeben werden. Bei der computergestützten Steuerung können einige Anwendungen ein vorprogrammiertes Kriterium für die Steuerung der Reihen der Stimulationsimpulse in Echtzeit verwenden, die auf dem EEG-Signal beruhen, das zusammen mit der Abgabe einer solchen Reihe von Stimulationsimpulsen gemessen wurde.
Die Erfindung ermöglicht ebenso die Bestimmung des Ortes und/oder der Aktivierungsstelle des Stimulationsimpulses durch Mittel der EEG-Mehrfachkanal-Messung. Des Weiteren verbessert die Erfindung die Wiederholbarkeit der Messungen durch die korrekte Fokussierung des Stimulus. Dies ist eine vorteilhafte Möglichkeit, insbesondere zusammen mit der Verwendung der Einfachkanal-Stimulationsvorrichtung, deren Stimulationsspule große äußere Abmessungen aufweist und die entsprechend große Schwierigkeiten bei der genauen Bestimmung des Fokus des Stimulus bereitet.

Claims

Verfahren zur Untersuchung und Feststellung der Reaktivität von und Verbindungen zwischen verschiedenen kortikalen Bereichen, wobei das Verfahren – einen direkten elektromagnetischen Stimulus auf das Innere des Kopfes anwendet, und – die elektromagnetische Aktivität, die durch das Gehirn erzeugt wird, durch elektrische Mehrfachkanal-Mittel (1) gemessen wird, dadurch gekennzeichnet, dass – die Störartefakte, die durch die Anwendung des Stimulus erzeugt werden, aus dem Signal, umfassend die elektromagnetische Aktivität des Gehirns, unterdrückt wird, – eine Sichtbarmachung der Aktivitätsveränderungen in den gemessenen Signalen hergestellt wird, und – die Aktivität, die das gemessene elektromagnetische Feld erzeugt, an den entsprechenden Bereichen des Kopfes lokalisiert wird oder alternativ dazu das Empfindlichkeitsmuster der Mehrfachkanal-Aktivitäts-Messung auf einen gewünschten Punkt fokussiert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das eingehende Signal der besagten Messausrüstung während mindestens einer Messstufe für die Dauer des Stimulationsimpulses stabilisiert oder gehalten wird, um Störartefakte, die durch die Anwendung des Stimulus hervorgerufen werden, zu minimieren.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte elektromagnetische Feld durch EEG-Techniken gemessen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte elektromagnetische Feld durch MEG-Techniken gemessen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte elektromagnetische Feld sowohl durch EEG- als auch MEG-Techniken gemessen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Stärke der magnetischen Stimulation während eines Testdurchlaufs gemäß der elektromagnetischen Reaktion, die bei der Messung erhalten wurde, angepasst wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Stärke der Stimulation automatisch angepasst wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Reaktionen überwacht und, für den Fall, dass die gemessenen Signale charakteristische Merkmale eines beginnenden epileptischen Anfalls oder einer abnormalen Aktivität anzeigen, die Stärke der Stimulation begrenzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Artefakt-Komponenten durch eine Amplitude des Stimulationsimpulses gemessen werden, die kleiner als die für die Minimalreaktion erforderliche Amplitude ist, und die Artefakte, die dadurch identifiziert wurden, von den unter Verwendung einer Amplitude des Stimulationsimpulses gemessenen Reaktionen, die größer als die Minimalreaktion sind, subtrahiert werden, wobei das im ersten Schritt gemessene Artefakt mit dem Verhältnis der Amplituden der Stimulationsimpulse vor der genannten Subtraktion gewichtet wird, um eine Eliminierung des direkt mit dem Stimulationsimpuls gekoppelten Artefakts durch Subtraktion zu ermöglichen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Computer zur Kontrolle der Ausrichtung der Stimulation verwendet wird, um einen Bereich des Gehirns abzutasten, wobei der Computer die Reaktivität und die Verbindungskarten übersetzt und anzeigt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Reaktion hervorgerufene Signale in Bezug auf sensorische Stimuli gemessen werden, ein Bereich des Gehirns durch elektromagnetische Felder stimuliert und ein EEG verwendet wird, um die Veränderungen der EEG-Signale, die auf besagte sensorische Stimuli unter besagter elektromagnetischer Stimulation zurückzuführen sind, zu messen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass besagter Reaktivitätstest zur Erhöhung der Sicherheit verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine Online- oder Offline-Planung des Stimulationsverfahrens, das auf die Testperson angewendet werden soll, auf Basis der Reaktivität und der Verbindungskarten mit Hilfe der Stimulationsvorrichtung hergestellt wird.
Vorrichtung zur Untersuchung und Abbildung der Reaktivität von und der Verbindungen zwischen verschiedenen kortikalen Bereichen, wobei besagte Vorrichtung umfasst – Mittel zur Stimulation (5) zur Anwendung eines direkten elektromagnetischen Stimulus an den inneren Teilen des Kopfes, – eine elektrische Mehrfachkanal-Messeinheit (1) zur Aufnahme des elektromagnetischen Feldes, das um den Schädel erzeugt wird, dadurch gekennzeichnet, dass – besagte elektrische Messeinheit (1) Mittel zur Unterdrückung von Interferenzen (16, 13) zur Minimierung der Störartefakte, die durch den angewandten Stimulus erzeugt werden, umfasst, – besagte Vorrichtung Mittel für eine Analyse der hervorgerufenen Reaktion (3, 4) umfasst, die in der Lage sind, eine graphische oder nummerische Sichtbarmachung der Signale, die mit Hilfe von besagter elektrischer Messeinheit (1) gemessen wurde, und – lokalisierende Mittel (3, 4) mit einbezogen sind, um die Bereiche des Kopfes, die in Zusammenhang mit der Aktivität, die das gemessene elektromagnetische Feld erzeugt, stehen, zu lokalisieren.
Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Vorrichtung haltende oder stabilisierende Mittel (12) umfasst, wobei diese dazu dienen, das eingehende Signal der Vorrichtung in mindestens einer Messstufe für die Dauer des angewandten Stimulationsimpulses zu halten oder zu stabilisieren.
Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektrodenleiter zu Teilen oder über ihre Gesamtlänge aus einem Material mit relativ geringer Leitfähigkeit hergestellt sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der EEG-Verstärker ein so breites Passband hat, das es sich vorteilhaft über 1000 Hz ausdehnt, und eine so kurze Erholungszeit von 1-2 ms aus der Sättigung, dass der Artefakt-Komponent, der durch den Stimulationsimpuls hervorgerufen wird, abklingen kann, bevor die zu messenden Reaktionen aktiviert werden.
Verwendung einer Vorrichtung zur Untersuchung und Abbildung der Reaktivität von und der Verbindungen zwischen verschiedenen kortikalen Bereichen, wobei besagte Vorrichtung umfasst – Mittel zur Stimulation (5) zur Anwendung eines direkten elektromagnetischen Stimulus an den inneren Teilen des Kopfes, – eine elektrische Messeinheit (1) zur Aufnahme des elektromagnetischen Feldes, das um den Schädel herum erzeugt wird, wobei – besagte elektrische Messeinheit (1) Mittel zur Unterdrückung von Interferenzen (16, 13) umfasst, um die Störartefakte, die durch die Anwendung des Stimulus erzeugt werden, zu minimieren, – besagte Vorrichtung Mittel zur Analyse der hervorgerufenen Reaktion (3, 4) umfasst, die in der Lage sind, eine graphische oder nummerische Sichtbarmachung der gemessenen Signale mit Hilfe des besagten Gerätes zur elektrischen Messung (1) herzustellen, und – lokalisierende Mittel (3, 4) für die Lokalisierung der Bereiche des Kopfes in Zusammenhang mit der Aktivität, die das gemessene elektromagnetische Feld erzeugt.