[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE69720160T2 - Verwendung von 11-substituierten Steroiden zur Herstellung von Medikamenten mit unterschiedlicher östrogenischen Wirkung - Google Patents

Verwendung von 11-substituierten Steroiden zur Herstellung von Medikamenten mit unterschiedlicher östrogenischen Wirkung

Info

Publication number
DE69720160T2
DE69720160T2 DE69720160T DE69720160T DE69720160T2 DE 69720160 T2 DE69720160 T2 DE 69720160T2 DE 69720160 T DE69720160 T DE 69720160T DE 69720160 T DE69720160 T DE 69720160T DE 69720160 T2 DE69720160 T2 DE 69720160T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
triene
estra
diol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69720160T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69720160D1 (de
Inventor
Yamina Bouali
Francois Nique
Daniel Philibert
Jean-Georges Teutsch
Patrick Van De Velde
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Application granted granted Critical
Publication of DE69720160D1 publication Critical patent/DE69720160D1/de
Publication of DE69720160T2 publication Critical patent/DE69720160T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von in Position 11 substituierten Steroidverbindungen zur Herstellung von Medikamenten, die für die Hormonsubstitutionsbehandlung der Menopause bestimmt sind, die am Uterus wenig oder keine östrogene Wirkung aufweisen.
  • Die Osteoporose ist ein Krankheitsbild, das durch eine quantitative und qualitative Verringerung des Knochengewebes gekennzeichnet ist, die ausreicht, um Wirbel- oder Gliedmaßenbrüche, die spontan oder anlässlich von minimalen Traumen auftreten, zu bewirken. Obwohl dieses Leiden multifaktorielle Ursachen hat, ist es die Menopause, die bei der Frau den maßgeblichen Faktor für den Knochenschwund oder Osteopenie darstellt.
  • Diese Osteopenie äußert sich durch ein Dünnerwerden und eine Veränderung des Aufbaus des spongiösen Knochens, was zur Folge hat, die Brüchigkeit des Skeletts und das Risiko eines Bruchs zu vergrößern. Der Knochenschwund verstärkt sich wegen der Einstellung der Eierstockfunktion nach der Menopause stark und erreicht 3 bis 5% pro Jahr, um nach dem 65. Lebensjahr langsamer zu werden.
  • Zum Zweck der Therapie kann der Hormonmangel nach der Menopause durch eine Hormonsubstitutionstherapie, worin das Östrogen eine Hauptrolle bei der Bewahrung des Knochenbestands spielt, kompensiert werden. Aber die langfristige Östrogentherapie wird manchmal von einem unerwünschten Effekt auf die Geschlechtsorgane begleitet (Endometriumshyperplasie, Brusttumor, ...), was einen Hauptnachteil darstellt und ihre Anwendung beschränkt.
  • Es sollten folglich andere Verbindungen als Östradiol gefunden werden, die eine selektive Östrogenwirkung besitzen, nämlich eine östrogene Wirkung am Knochen und keine oder wenig Wirkung einer Endometriumshyperplasie noch eine Wirkung einer Proliferation eines Brusttumors.
  • Quian et al., Steroids Vol. 55 Nr. 5 Mai 1990, 238-241, beschreibt Verbindungen, die direkt an dem Kohlenstoff 11 des Östradiols eine Dimethylaminoalkoxykette besitzen, mit einer sehr verringerten Affinität für den Östrogen-Rezeptor (RE). Zudem sind diese Verbindungen reine Agonisten am Uterus (uterotrophisch) ohne irgendeine antagionistische Wirkung in diesem Gewebe.
  • Cvrtila (Period. Biol. Vol 88 Nr. 3 (1986) 253-260) untersucht die Konzentrationen der Östrogen- und Progestogenrezeptoren in menschlichem Brusttumorgewebe und zeigt, dass die radiomarkierten synthetischen Liganden, wie Östradiolderivate, die in Position 11 mit einem Methoxyrest substituiert sind, für die Bestimmung besagter Konzentrationen verwendbar sind.
  • Die Erfindung hat demzufolge zum Gegenstand die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • worin:
  • n eine ganze Zahl gleich 2 oder 3 ist,
  • entweder R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
  • oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden entsprechend:
  • entweder X einen Hydroxylrest, einen OCOMe- oder OCOEt-Rest darstellt und Y ein Wasserstoffatom, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und
  • oder X und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, das sie trägt, einen der folgenden Ringe bilden:
  • oder X und Y zusammen eine Oxogruppe bilden, sowie ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren zur Herstellung eines Medikaments, das für die Hormonsubstitutionsbehandlung der Menopause oder der Perimenopause bestimmt ist.
  • Unter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen versteht man die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl.
  • Unter Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen versteht man vorzugsweise die folgenden Reste:
  • -C CH, -C C-Me, -C C-CH&sub2;CH&sub3;, -CH=CH&sub2;, -CH=CH~Me, -CH=CH~CH&sub2;CH&sub3;.
  • Der geschwungene Strich bedeutet, dass der Alkenylrest eine (E)- oder (Z)- Konfiguration aufweist.
  • Unter Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren versteht man die Additionssalze, die mit den mineralischen oder organischen Säuren am Amin gebildet werden. Es kann sich dann um Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methan- oder Ethansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie Benzen- oder para-Toluensulfonsäure, und Arylcarbonsäuren handeln.
  • Unter den Symptomen und den Folgen der Menopause versteht man genauer Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Vaginalatrophie und -trockenheit, Harnwegsymptome und langfristig die Verringerung der Knochenmasse und die Erhöhung des Frakturrisikos sowie den Verlust des kardiovaskulären Schutzes, der von den Östrogenen geboten wird.
  • Die Erfindung hat demzufolge spezieller die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie zuvor definiert, zur Herstellung eines Medikaments, das für die Vorbeugung oder die Behandlung der Osteoporose bestimmt ist, das wenig oder keine östrogene Wirkung am Uterus aufweist, zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat spezieller die Verwendung, wie oben definiert, der Verbindungen der Formel (I), worin n gleich 2 ist, zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat spezieller die Verwendung, wie oben definiert, der Verbindungen der Formel (I), worin:
  • n gleich 2 ist,
  • entweder R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
  • oder R&sub1; und R&sub2;, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder 2-Aza-bicyclo(2.2.1)hept-2-yl-Gruppe bilden,
  • entweder X einen Hydroxylrest darstellt und Y ein Wasserstoffatom, einen Rest -C CH, -C C-Me, -CH=CH~Me (E) oder -CH=CH~Me (Z) darstellt,
  • oder X und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, das sie trägt, einen der Ringe, wie zuvor definiert, bilden, sowie ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat ganz speziell die Verwendung, wie oben definiert, der Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, deren Namen folgen:
  • - 11β-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in- 3,17β-diol,
  • - 11β-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
  • - 11β-[4-[2-(1-Piperidinyl))ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
  • - (17R)-11β-[4-(2-(Dimethylamino))ethoxy]phenyl]-spiro(estra-1,3,5(10)-trien-17,2'- (5'H)-furan)-3-ol,
  • - (17R)-4',5'-Dihydro-11β-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-spiro(estra- 1,3,5(10)-trien-17,2'-(3'H)-furan)-3-ol,
  • - 11β-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in- 3,17β-diol,
  • - 11β-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
  • - 11β-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenyl]-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in- 3,17β-diol,
  • - gamma-Lacton der (17α)-11β-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-3,17β-dihydroxy- 19-norpregna-1,3,5(10)-trien-21-carbonsäure,
  • - gamma-Lacton der (17α)-3,17β-Dihydroxy-11β-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]- 19-norpregna-1,3,5(10)-trien-21-carbonsäure,
  • - 11β-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
  • - 3-Hydroxy-11β-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
  • - 11β-[4-[2-[2-Aza-bicyclo(2.2.1)hept-2-yl]ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind bekannte Verbindungen. Sie sind spezifisch beschrieben oder eingeschlossen in allgemeinen Formeln der folgenden Patente:
  • EP-B-0097572, FR-B-2640977, EP-B-0305242, FR-B-2596395, EP-B-0308345.
  • In diesen Patenten wird darüber unterrichtet, dass die Verbindungen, die in sehr weiten allgemeinen Formeln enthalten sind, eine antiglucocorticoide, antiprogestommetische, progestomimetische, androgene, antiandrogene, östrogene oder antiöstrogene Wirkung haben können.
  • Die Anmelderin hat auf neue Eigenschaften hingewiesen, die eine sehr beschränkte Auswahl dieser Verbindungen betreffen, die als gemeinsamen Punkt in Position 11 eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkyloxy-Gruppe und den aromatischen, in Position 3 mit einer OH-Gruppe substituierten Ring A haben.
  • Es wird in der Tat in keinem Fall in diesen Patenten darüber unterrichtet, dass die Produkte der Formel (I) gemäß der Erfindung eine selektive östrogene Wirkung besitzen.
  • Unter selektiver östrogener Wirkung versteht man eine östrogene Wirkung am Knochen, wobei sich gleichzeitig nur eine minimale Wirkung am Uterus zeigt, die folglich keine Proliferation des Endometriums bewirkt (deutlich geringere Wirkung als die von Östradiol).
  • Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden Vorteile auf:
  • - Sie weisen eine antiöstrogene Wirkung an der Brust auf. Im Gegensatz zu Östradiol stimulieren sie das Wachstum von Tumorzellen der menschlichen Brust nicht und können sogar ihr Wachstum hemmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folglich besonders vorteilhaft für die Behandlung der Menopause bei den Frauen mit Brustkrebsrisiko (familiäre Vorgeschichten), die folglich von einer Substitutionsbehandlung mit Östradiol ausgeschlossen sind,
  • - Sie bewirken ein Absinken des Cholesterinspiegels im Serum auf ein Niveau, das demjenigen, das von Östradiol bewirkt wird, entspricht. Sie verstärken so den kardiovaskulären Schutz. Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine östrogene Wirkung am Uterus auf, erfordern keine Verabreichung in Kombination mit einer progestomimetischen Verbindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eins der Medikamente, wie oben definiert, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden auf peroralem, parenteralem oder lokalem Weg, beispielsweise perkutan verwendet. Sie können in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Kapseln, Granulat, Zäpfchen, Vaginalzäpfchen, injizierbarer Zubereitung, Salben, Cremes, Gelen, Mikrokugeln, Implantaten, intravaginalen Ringen, Pflastern, Sprays verschrieben werden, die gemäß den üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Der oder die Wirkstoffe können darin zu üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Hilfsstoffen zugesetzt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nicht wässrige Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Benetzungs-, Dispersions- oder Emulgationsmittel, Konservierungsstoffe.
  • Die geeignete Dosierung variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Verabreichungsweg; sie kann beispielsweise von 0,5 bis 100 mg pro Tag beim Erwachsenen auf oralem Weg variieren.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind nur als Zwischenprodukte bekannte Verbindungen:
  • Die Erfindung hat folglich die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und X und Y zusammen eine Oxogruppe bilden, sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Medikamente zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat folglich auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten, zum Gegenstand.
    • Pharmakologische Versuche Untersuchte Moleküle
  • E2: Östradiol
  • A: 11β-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
  • B: 11β-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
  • C: 11β-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
  • D: 11β-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenyl]-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20- in-3,17β-diol,
  • E: 3-Hydroxy-11β-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on.
    • Wirkung auf die Proliferation von Brustzellen
  • Die Proliferationswirkung der Moleküle wird vergleichend zu derjenigen von Östradiol an menschlichen Brustzellen MCF-7 in Kultur untersucht.
  • Um eine agonistische Wirkung des Östradiols und/oder der untersuchten Moleküle aufzuzeigen, wird das Kulturmedium zur Versorgung der Zellen (reich an Wachstumsfaktoren und an Steroiden) durch ein verarmtes Medium ersetzt, dem unter anderem Steroide fehlen (DMEM, ergänzt durch 5% Serum ohne Steroide und ohne Phenolrot). Die Zellen erfahren diesen Entzug zwei Tage vor dem Versuchsbeginn.
  • Nach 7 Tagen Kultur in Gegenwart der zu untersuchenden Produkte wird die Zellproliferation durch Bestimmung der DNS bestimmt. In jedem Versuch legt die Wirkung des Östradiols bei 10&supmin;¹&sup0; M (Zellwachstum in Gegenwart von Östradiol minus Zellwachstum in Gegenwart des Lösungsmittels) den 100%-Wert der agonistischen Wirkung fest. Die Wirkung der Moleküle wird im Vergleich mit diesem inneren Standard bestimmt. Die Moleküle, die ein Zellwachstum auslösen, das identisch ist mit dem, das mit dem Lösungsmittel allein beobachtet wird, werden als "inaktiv" eingestuft, diejenigen, die ein Zellwachstum auslösen, das geringer ist als das mit dem Lösungsmittel beobachtete, werden als "hemmend" eingestuft.
  • Untersuchung des Einflusses eines Produkts auf die Knochen bei der weiblichen Ratte, der im Alter von 3 Monaten die Eierstöcke entfernt wurden.
  • Die Verbindungen A, B, C, D, E werden untersucht, um ihre Wirkung auf die Knochenmasse und auf die Bildungs und Resorptionswirkung am Modell der Ratte, der im Alter von 3 Monaten die Eierstöcke entfernt wurden, zu bestimmen. Die Tiere werden präventiv behandelt.
    • Tiere:
  • Spezies Ratte
  • Stamm Sprague-Dawley
  • Geschlecht weiblich
  • Gewicht 250 g bis 280 g
  • Anzahl Tiere/Gruppe 8
    • Produkte:
  • 1 - Zu untersuchendes Produkt: Produkte A, B, C, D, E
  • - Träger: Maisöl, Methylcellulose 0,5%
  • - Dosis/Dosen: eine Dosis pro untersuchtem Produkt (0,3 mg/kg/Tag)
  • - Anzahl an Verabreichungen: einmal/Tag; 4 Wochen lang 5 Tage/Woche
  • - Verabreichungsweg: oral für die Produkte
  • - Mengen: 5 ml/kg (p.o.)
  • - Zeit zwischen der letzten Injektion und der Tötung: 24 Stunden
  • - Anzahl an Verabreichungen: 20.
  • 2 - Referenzprodukt: 17β-Östradiol wird subkutan mit der Dosis 0,1 mg/kg/Tag, gelöst in einem Gemisch Maiskeimöl - Benzylalkohol (99 : 1, v/v) in einer Menge von 0,2 ml/kg verabreicht.
    • Versuchsprotokoll Tiere
  • Die Untersuchung wird an weiblichen Ratten, denen im Alter von 3 Monaten die Eierstöcke entfernt wurden, durchgeführt. Die Tiere werden in einem klimatisierten Raum (Temperatur 20ºC ± 2ºC) und in Kästen in 4er-Gruppen gehalten. Die Tiere erhalten ad libitum entmineralisiertes Wasser und Pressfutter (Pellets: AO4CR-10 UAR).
    • Chirurgie
  • 3 Monate alten weiblichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 250 g werden unter Betäubung mit Imalgène 1000, intraperitoneal (i.p.) mit der Dosis von 100 mg/kg und in einer Menge von 1 ml/kg, die Eierstöcke entfernt. Sie erhalten auch Nembutal (3 mg/kg i.p. in einer Menge von 0,3 ml/kg).
  • Nach seitlicher Inzision werden die Haut und Muskelschichten durchschnitten. Die Entfernung jedes Eierstocks erfolgt nach Ligatur des Eileiters.
  • Die Kontrollratten "SHAM" werden unter den gleichen Bedingungen betäubt. Nach Inzision der Haut- und Muskelschichten wird jeder Eierstock freigelegt und dann in situ zurückgebracht.
    • Behandlung
  • Die Wirkungen der Produkte werden in präventiver Behandlung bestimmt. Sie werden unmittelbar nach der Entfernung der Eierstöcke verabreicht. Die Tiere sind in 8er-Gruppen aufgeteilt.
  • Gruppe 1: Kontrollratten "SHAM", die den oder die Träger erhalten
  • Gruppe 2: Kontrollratten "OVX", die den oder die Träger erhalten
  • Gruppen X: Ratten "OVX", die jeweils die definierten Dosen des oder der zu untersuchenden Produkte erhalten.
    • Blutentnahmen
  • Am Ende von 4 Wochen (Dauer der Untersuchung) werden die Tiere mit dem Fallbeil geköpft. Die nach Zentrifugieren gewonnenen Sera werden bei -20ºC konserviert.
  • Eine Lipidbilanz wird aus den Bestimmungen im Serum an Gesamtcholesterin, Triglyceriden und Phospholipiden an einem Serum-Aliquot von 500 ul aufgestellt. Der Rückgang des Cholesteringehalts im Serum wird ausgedrückt in %, bezogen auf den Gehalt, den die Tiere mit entfernten Eierstöcken, die nur das Lösungsmittel enthalten, aufweisen.
    • Organentnahmen
  • Nach Tötung der Tiere werden die folgenden Organe entnommen:
    • - Genitaltrakt
  • Die Gebärmütter werden entnommen. Diese Letzteren werden gewogen. Die Zunahme des Gewichts wird ausgedrückt in % des Gewichts der Gebärmutter der Tiere mit entfernten Eierstöcken, die nur Lösungsmittel erhalten.
    • - Knochen:
  • Die Knochenmasse (BMD oder Bone mineral density = Knochendichte) wird durch biphotonische Absorptiometrie mit Röntgenstrahlen zweifacher Energie (DEXA) gemessen. Die Messungen werden an den Knochen, die herausgeschnitten und von allen weichen Geweben befreit wurden, durchgeführt. Die BMD (Bone mineral density) wird am gesamten Knochen sowie am metaphysären Teil am proximalen Ende des linken Schienbeins gemessen. Dieser Bereich wird definiert als das Gebiet, das am reichsten an Knochenbälkchen ist; und folglich am empfindlichsten ist für Veränderungen des Knochenvolumens und der Knochendichte.
  • Die Ergebnisse werden ausgedrückt in % gemäß der Formel:
  • Anmerkung: für Östradiol: Mittelwert aus 4 Versuchen, für die Verbindung B Mittelwert aus 3 Versuchen.
    • Schlussfolgerungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten einen wirksamen Knochenschutz (> 60%), wobei sie gleichzeitig eine minimale uterotrophische Wirkung im Vergleich zu derjenigen, die von Östradiol bewirkt wird, zeigen. Zudem beobachtet man einen signifikanten Rückgang des Gesamtcholesterinspiegels.

Claims (8)

1 - Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin:
n eine ganze Zahl gleich 2 oder 3 ist,
entweder R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden entsprechend:
entweder X einen gegebenenfalls veresterten Hydroxylrest darstellt und Y ein Wasserstoffatom, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
oder X und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, das sie trägt, einen der folgenden Ringe bilden:
oder X und Y zusammen eine Oxogruppe bilden, sowie ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren zur Herstellung eines Medikaments, das für die Hormonsubstitutionsbehandlung der Menopause oder der Perimenopause bestimmt ist.
2 - Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für die Vorbeugung oder die Behandlung der Osteoporose bestimmt ist.
3 - Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 der Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, worin n gleich 2 ist.
4 - Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 der Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, worin:
n gleich 2 ist,
entweder R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen darstellen,
oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder 2-Aza-bicyclo(2.2.1)hept-2-yl-Gruppe bilden, entweder X einen Hydroxylrest darstellt und Y ein Wasserstoffatom, einen Rest -C CH, -C C-Me, -CH=CH~Me (E) oder -CH=CH~Me (Z) darstellt,
oder X und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, das sie trägt, einen der Ringe, wie in Anspruch 1 definiert, bilden, sowie ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
5 - Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 der Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, deren Namen folgen:
- 11β-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in- 3,17β-diol,
- 11β-[4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
- 11β-[4-[2-(1-Piperidinyl))ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
- (17R)-11β-[4-[2-(Dimethylamino))ethoxy]phenyl]-spiro(estra-1,3,5(10)-trien-17,2'- (5'H)-furan)-3-ol,
- (17R)-4',5'-Dihydro-11β-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-spiro(estra-1, 3,5(10)- trien-17,2'-(3'H)-furan)-3-ol,
- 11β-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in- 3,17β-diol,
- 11β-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
- 11β-[4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenyl]-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in- 3,17β-diol,
- gamma-Lacton der (17α)-11β-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-3,17β-dihydroxy- 19-norpregna-1,3,5(10)-trien-21-carbonsäure,
- gamma-Lacton der (17α)-3,17ß-Dihydroxy-11β-[4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy)phenyl]- 19-norpregna-1,3,5(10)-trien-21-carbonsäure,
- 11β-[4-[2-(Diethytamino)ethoxy]phenyl]-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
- 3-Hydroxy-11β-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
- 11β-[4-[2-[2 Aza-bicyclo(2.2.1)hept-2-yl]ethoxy]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol.
6 - Verwendung der Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung der Frauen mit Brustkrebsrisiko bestimmt ist.
7 - Als Medikamente die Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und X und Y zusammen eine Oxogruppe bilden, sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
8 - Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eins der Medikamente, wie in Anspruch 7 definiert, enthalten.
DE69720160T 1996-12-23 1997-12-22 Verwendung von 11-substituierten Steroiden zur Herstellung von Medikamenten mit unterschiedlicher östrogenischen Wirkung Expired - Lifetime DE69720160T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615828A FR2757399B1 (fr) 1996-12-23 1996-12-23 Application de composes steroides substitues en 11 pour la fabrication de medicaments ayant une activite estrogene dissociee

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69720160D1 DE69720160D1 (de) 2003-04-30
DE69720160T2 true DE69720160T2 (de) 2003-11-13

Family

ID=9498982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69720160T Expired - Lifetime DE69720160T2 (de) 1996-12-23 1997-12-22 Verwendung von 11-substituierten Steroiden zur Herstellung von Medikamenten mit unterschiedlicher östrogenischen Wirkung

Country Status (7)

Country Link
US (2) US5981516A (de)
EP (1) EP0850647B1 (de)
JP (1) JP4263264B2 (de)
AT (1) ATE235243T1 (de)
DE (1) DE69720160T2 (de)
ES (1) ES2196281T3 (de)
FR (1) FR2757399B1 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757519B1 (fr) * 1996-12-23 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US6172052B1 (en) * 1998-12-04 2001-01-09 Research Triangle Institute 17β-acyl-17α-propynyl-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
DE19929715A1 (de) 1999-06-24 2000-12-28 Schering Ag 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN101316558B (zh) 2005-09-27 2013-03-27 帕拉迪格脊骨有限责任公司 棘突间脊椎稳定装置
US20080103116A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-01 Jennings-Spring Barbara L Method of treatment and compositions of D-chiro inositol and phosphates thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4978657A (en) * 1981-01-09 1990-12-18 Roussel Uclaf Novel 11β-substituted-19-nor-steroids
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
FR2596395B1 (fr) * 1986-03-26 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4925816A (en) * 1987-08-29 1990-05-15 Ngk Insulators, Ltd. Novel solid solution, heat-resistant sintered body and method of producing the same
FR2620707B1 (fr) * 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
ATE235243T1 (de) 2003-04-15
EP0850647A1 (de) 1998-07-01
JP4263264B2 (ja) 2009-05-13
US5981516A (en) 1999-11-09
EP0850647B1 (de) 2003-03-26
FR2757399A1 (fr) 1998-06-26
US6011026A (en) 2000-01-04
JPH10182466A (ja) 1998-07-07
ES2196281T3 (es) 2003-12-16
DE69720160D1 (de) 2003-04-30
FR2757399B1 (fr) 1999-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU691839B2 (en) Combination of progesterone antagonists and anti-oestrogens with partial agonistic action for use in hormone-replacement therapy for peri- and post-menopausal women
DE60216630T2 (de) Verwendung von östrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutiionstherapie
DE60217324T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung für die hormonersatztherapie
DE60209907T2 (de) Verwendung von oestrogenverbindungen zur steigerung der libido bei frauen
DE69928104T2 (de) Medizinische anwendung eines selektiven estrogenrezeptormodulators in kombination mit einer sexualsteroid-vorstufe
DE69532894T2 (de) Verfahren zur empfängnisverhütung
DE68917219T2 (de) Therapeutisches Erzeugnis zur Behandlung von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren.
DE60318092T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend estetrolderivate und anwendung in der krebsbehandlung
DE69316747T3 (de) Verhuetungsverfahren mittels kompetitive progestronantagonisten und aehnliche neue verbindungen
DE4429398C2 (de) Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption
WO1999065228A2 (de) Pharmazeutische kombinationen zum ausgleich eines testosteron-defizits mit schutz der prostata
WO1996019997A1 (de) Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame verbindungen zur gemeinsamen verwendung für die weibliche kontrazeption
EP2123279A1 (de) Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen
EP1100509A1 (de) Verwendung von biogenen estrogensulfamaten zur hormonsubstitutionstherapie
DE19916419B4 (de) Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
DE10236405A1 (de) Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie
DE69720160T2 (de) Verwendung von 11-substituierten Steroiden zur Herstellung von Medikamenten mit unterschiedlicher östrogenischen Wirkung
EP0310542B1 (de) Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren
DE69712095T2 (de) 11-substituierte steroid verbindungen, ein verfahren zu ihrer herstellung und medikamenten und pharmazeutische präparate davon
WO1995005828A1 (de) PROGESTERONANTAGONISTISCH- UND ANTIÖSTROGEN WIRKSAME VERBINDUNGEN FÜR DIE BEHANDLUNG DES $i(LEIOMYOMATA UTERI)
DE19610635A1 (de) Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie
DE19510862A1 (de) Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle
DE10151363A1 (de) Somatotrope Therapie

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC