DE69716453T2 - Antikonvulsive derivate zur behandlung von neuropathischem schmerz - Google Patents
Antikonvulsive derivate zur behandlung von neuropathischem schmerzInfo
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Description
- Verbindungen der Formel I:
- sind strukturell neue antiepileptische Verbindungen, die in Tierversuchen hochwirksame Antikonvulsiva sind (Maryanoff, B. E., Nortey, S. O., Gardocki, J. F., Shank, R. P., and Dodgson, S. P. J. Med. Chem. 30 880-887, 1987; Maryanoff, B. E., Costanzo, M. J., Shank, R. P., Schupsky, J. J., Ortegon, M. E., and Vaught, J. L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Diese Verbindungen werden durch das US-Patent Nr. 4,513,006 abgedeckt. Für eine dieser Verbindungen, 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat, bekannt als Topiramat, ist in klinischen Versuchen zu menschlicher Epilepsie gezeigt worden, daß sie als zusätzliche Therapie oder als Monotherapie beim Behandeln einfach- und komplex-partieller Anfälle und sekundär generalisierter Anfälle wirksam ist (E. FAUGHT, B. J. WILDER, R. E. RAMSEY, R. A. REIFE, L. D. KRAMER, G. W. PLEDGER, R. M. KARIM et. al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S. K. SACHDEO, R. C. SACHDEO, R. A. REIFE, P. LIM, and G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995) und wird gegenwärtig für die Behandlung von einfach- und komplex-partieller Anfallsepilepsie mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen in Großbritannien, Finnland, Schweden und der Schweiz vermarktet. Anträge zur behördlichen Genehmigung sind zur Zeit weltweit in zahlreichen Staaten anhängig, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, den Vereinigten Staaten.
- Daß Verbindungen der Formel I antikonvulsive Aktivität besitzen, wurde anfänglich in dem traditionellen Elektrokrampftest (Maximal Electroshock Seizure-Test, MES-Test) bei Mäusen (SHANK, R. P., GARDOCKI, J. F., VAUGHT, J. L., DAVIS, C. B., SCHUPSKY, J. J., RAFFA, R. B., DODGSON, S. J., NORTEY, S. O., and MARYANOFF, B. E., Epilepsia 35, 450-460, 1994) festgestellt. Anschließende Studien zeigten, daß Verbindungen der Formel I auch im MES-Test bei Ratten hochwirksam waren. In jüngerer Zeit wurde festgestellt, daß Topiramat Anfälle in mehreren Rodentia-Modellen für Epilepsie (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254, 83-89, 1994) und in einem Tiermodell für experimentelle Epilepsie (A. WAUQUIER and S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996) wirksam unterbindet.
- Jüngste vorklinische Studien zu Topiramat haben vorher unerkannte pharmakologische Eigenschaften gezeigt, die nahelegen, daß Topiramat beim Behandeln einiger anderer Störungen wirksam ist. Eine von diesen ist der neuropatische Schmerz.
- Dementsprechend wurde festgestellt, daß Verbindungen der folgenden Formel I:
- worin X O oder CH&sub2; ist, und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie hier nachfolgend definiert sind, zum Behandeln des neuropatischen Schmerzes nützlich sind.
- Die Sulfamate der Erfindung weisen folgende Formel (I) auf:
- worin
- X CH&sub2; oder Sauerstoff ist;
- R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl ist; und
- R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein kurzkettiges Alkyl sind, und wenn X CH&sub2; ist, R&sub4; und R&sub5; Alkengruppen, die verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden, sein können, und wenn X Sauerstoff ist, R&sub2; und R&sub3; und/oder R&sub4; und R&sub5; gemeinsam eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel (II) sein können:
- wobei
- R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sind, und Wasserstoff, ein kurzkettiges Alkyl sind, oder Alkyl sind und verbunden sind, um einen Zyklopentyl- oder Zyklohexylring zu bilden.
- Insbesondere R&sub1; ist Wasserstoff oder Alkyl mit ungefähr 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl und iso-Propyl. Überall in dieser Beschreibung schließt Alkyl gerad- und verzweigtkettiges Alkyl ein. Alkylgruppen für R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, bestehen aus ungefähr 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und schließen Methyl, Ethyl, iso-Propyl und n-Propyl ein. Wenn X CH&sub2; ist, können sich R&sub4; und R&sub5; vereinigen, um einen Benzolring zu bilden, der mit dem 6- gliedrigen, X-enthaltenden Ring fusioniert ist, d. h. R&sub4; und R&sub5; werden durch die Alkatrienylgruppe =C-CH=CH-CH= definiert.
- Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin X Sauerstoff und sowohl R&sub2; und R&sub3; als auch R&sub4; und R&sub5; gemeinsam Methylendioxygruppen der Formel (II) sind, worin R&sub6; und R&sub7; sowohl Wasserstoff als auch Alkyl sind oder sich vereinigen, um einen Spirozyklopentyl- oder Spirozyklohexyl-Ring zu bilden, insbesondere, wenn R&sub6; und R&sub7; beide Alkyl, wie etwa Methyl, sind. Eine zweite Gruppe von Verbindungen ist jene, worin X CH&sub2; ist und R&sub4; und, R&sub5; verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden. Eine dritte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin sowohl R&sub2; als auch R&sub3; Wasserstoff sind.
- Die Verbindungen der Formel (I) können durch folgende Verfahren synthetisiert werden:
- a) Reaktion eines Alkohols der Formel RCH&sub2;OH mit einem Chlorsulfamat der Formel ClSO&sub2;NH&sub2; oder ClSO&sub2;NHR&sub1; in Gegenwart einer Base, wie etwa Kalium-a-butoxid oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur von ungefähr -20º bis 25ºC in einem Lösungsmittel, wie etwa Toluol, THF oder Dimethylformamid, worin R eine Gruppe der folgenden Formel (III) ist:
- b) Reaktion eines Alkohols der Formel RCH&sub2;OH mit Sulfurylchlorid der Formel SO&sub2;Cl&sub2; in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von ungefähr -40º bis 25ºC in einem Lösungsmittel, wie etwa Diethylether oder Methylenchlorid, um ein Chlorsulfat der Formel RCH&sub2;OSO&sub2;Cl herzustellen.
- Das Chlorsulfat der Formel RCH&sub2;OSO&sub2;Cl kann dann mit einem Amin der Formel R&sub1;NH&sub2; bei einer Temperatur von ungefähr -40º bis 25ºC in einem Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid oder Acetonitril, zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen. Die Reaktionsbedingungen für (b) werden auch durch T. Tsuchiya et al. in Tet. Letters, Nr. 36, 3365-3368 (1978) beschrieben.
- c) Die Reaktion des Chlorsulfats RCH&sub2;OSO&sub2;Cl mit einem Metallazid, wie etwa Natriumazid, in einem Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid oder Acetonitril, liefert ein Azidosulfat der Formel RCH&sub2;OSO&sub2;N&sub3;, wie durch M. Hedayatullah in Tet. Lett., 2455-2458 (1975) beschrieben. Das Azidosulfat wird dann zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert, worin R&sub1; durch katalytische Hydrogenierung Wasserstoff ist, z. B. mit einem Edelmetall und H&sub2; oder durch Erhitzen mit Kupfermetall in einem Lösungsmittel, wie etwa Methanol.
- Die Ausgangsmaterialien der Formel RCH&sub2;OH können kommerziell oder wie nach dem Stand der Technik bekannt erhalten werden. Beispielsweise können Ausgangsmaterialien der Formel RCH&sub2;OH, worin sowohl R&sub2; und R&sub3; als auch R&sub4; und R&sub5; identisch sind und die Formel (II) aufweisen, durch das Verfahren von R. F. Brady in Carbohydrate Research 14, 35-40 (1970) oder durch Reaktion des Trimethylsilylenolethers von einem R&sub6;COR&sub7;-Keton oder -Aldehyd mit Fruktose bei einer Temperatur von ungefähr 25ºC in einem Lösungsmittel, wie etwa einem Halogenkohlenstoff, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer protischen Säure, wie etwa Salzsäure, oder einer Lewis-Säure, wie etwa Zinkchlorid, erhalten werden. Die Trimethylsilylenolether-Reaktion wird durch G. L. Larson et al. in J. Org. Chem. 38, (22), 3935 (1973) beschrieben.
- Weiterhin können Carbonsäuren und Aldehyde der Formeln RCOOH und RCHO zu Verbindungen der Formel RCH&sub2;OH durch standardmäßige Reduktionstechniken, z. B. Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Boran-THF-Komplex in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Diglyme, THF oder Toluol, bei einer Temperatur von ungefähr 0º bis 100ºC reduziert werden, wie z. B. durch H. O. House in "Modern Synthetic Reactions", 2. Auflg., S. 45-144 (1972) beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch das in 5,387,700 offengelegte Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) schließen die verschiedenen individuellen Isomere ebenso ein wie die Racemate daraus, z. B. die verschiedenen alpha- und beta-Anhänge, d. h. unterhalb und oberhalb der Zeichenebene, von R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; an dem 6-gliedrigen Ring. Bevorzugterweise sind die Sauerstoffatome der Methylendioxygruppe (II) in derselben Seite des 6- gliedrigen Rings angehängt.
- Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) zum Behandeln des neuropatischen Schmerzes wurde zuerst in vorklinischen Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirksamkeit von Topiramat in einem Tiermodell für neuropatischen Schmerz zu beurteilen, nachgewiesen. Dieses Modell wurde von S. H. KIM and J. M. CHUNG, Pain 50, 355-363, 1992, entwickelt und zuerst beschrieben, und wird als das "Kim-und-Chung-Modell" bezeichnet.
- Sprague-Dawley-Rattenmännchen, die zwischen 150-250 Gramm wogen, wurden die Spinalnerven L5 und L6 (Lumbalregion) zwischen dem Rückenmark und dem Eintritt in den Ischiasnerv (im Hinterbein) nur auf einer Seite ihres Körpers fest legiert (abgebunden mit chirurgischen Nahtmaterial). Dieses Verfahren führt zu Allodynie (eine schmerzhafte Antwort auf normalerweise harmlose Stimuli) und Hyperalgesie (eine übersteigerte Antwort auf norma lerweise schmerzhafte Stimuli) an der Hinterpfote auf derselben Seite des Körpers wie die Ligation (betroffene Pfote), läßt jedoch die Pfote nicht unbenutzbar werden. Die Tiere sind noch in der Lage, zu laufen und die betroffene Pfote zu benutzen. Innerhalb einiger Tage werden die Tiere in erhöhte Beobachtungskammern (ungefähr 4" · 6" · 10") mit Drahtgeflechtböden gesetzt. An einen lokalisierten Bereich an der Unterseite der Pfote wird gradueller Druck angelegt, indem Frey-Haare (Monofilamente, die kalibriert sind, um unter einer bestimmten Druckstärke zu biegen, im Bereich von 0,41 bis 15,1 g) verwendet werden. Taktile Allodynie wird durch Aufzeichnen der verschiedenen Drücke, bei denen die betroffene Pfote den graduellen Stimuli entzogen wird, gemäß dem Verfahren von S. R. CHAPLAN et al. (J. Neurosci. Meth. 53 55-63, 1994) gemessen. Tiere antworten auf einen Druck von 12-15 Gramm auf ihre nicht betroffenen Pfoten, während Kim-und-Chung-Modelltiere auf einen Druck von 1-3 Gramm auf ihre betroffene Pfote antworten. Der Cutoff-Wert, bei dem eine Ratte in diese Studie aufgenommen werden sollte, war eine Antwort auf einen Druck von 4 Gramm oder weniger auf die betroffene Pfote innerhalb von 7 Tagen nach der Operation.
- Drei Dosen von Topiramat (3, 10 und 30 mg/kg) wurden auf orale Aktivität gegen neuropatischen Schmerz in dem Kim-und-Chung-Modell getestet; eine orale Dosis von ULTRAM® (Tramadol-Hydrochlorid, 60 mg/kg) wurde als eine positive Kontrolle getestet (D. BIAN et al., Analgesia 2, 57-62, 1996). Wie erwartet, verminderte Tramadol-Hydrochlorid (60 mg/kg, p. o.) die Sensitivität der betroffenen Pfoten von Chung-Modellratten von 3,0 Gramm auf einen Spitzenwert von 13,9 Gramm 2 Stunden nach Verabreichung; innerhalb von 8 Stunden stellte sich wieder eine Sensitivität gegenüber 4,6 Gramm ein (n = 4). Topiramat (30 mg/kg, p. o.) verminderte ebenfalls die Sensitivität von betroffenen Pfoten von Chung-Modellratten von 3,0 Gramm auf einen Spitzenwert von 8, 9 Gramm nach 1 Stunde; die Sensitivität gegenüber auf 6,3 Gramm kehrte nach 8 Stunden langsam zurück und blieb 24 Stunden nach Verabreichung bei 5, 6 Gramm (n = 4). Niedrigere Dosen von Topiramat hatten eine geringere Wirkung, wobei sie die Sensitivität auf ein Maximum von 2,9 Gramm nach 4 Stunden (3 mg/kg, p. o.) und 5,2 Gramm nach 8 Stunden (10 mg/kg, p. o.) änderten (jeweils n = 4), diese Effekte wurden jedoch als nicht signifikant in dieser Studie erachtet. Der langanhaltende anti-allodyne Effekt von Topiramat in diesem Tiermodell für neuropatischen Schmerz zeigt, das es für die Behandlung von neuropatischen Schmerz bei Menschen nützlich sein kann.
- Zum Behandeln von neuropatischen Schmerz kann eine Verbindung der Formel (I) bei einer täglichen Dosierung im Bereich von ungefähr 50 bis 400 mg eingesetzt werden, oral verab reicht, gewöhnlich in zwei geteilten Dosen, bei einem durchschnittlichen, erwachsenen Menschen. Eine Dosiereinheit würde ungefähr 25 bis 200 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthalten.
- Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Sulfamatverbindungen der Formel (I) sorgfältig mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß konventioneller pharmazeutischer Mischungstechniken gemischt, wobei der Trägerstoff eine große Vielzahl von Formen annehmen kann, abhängig von der Form der zur Verabreichung gewünschten Präparation, z. B. oral, durch Zäpfchen oder parenteral. Zum Herstellen der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform können jede der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. Dementsprechend schließen für flüssige orale Präparationen, wie etwa beispielsweise Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Trägerstoffe und Additive Wasser, Glycole, Öle, Alkohle, geschmackgebende Agenzien, Konservierungsstoffe, farbgebende Agenzien und dergleichen ein; für feste orale Präparationen, wie etwa beispielsweise Puder, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Trägerstoffe und Additive Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, granulierende Agenzien, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen ein. Aufgrund der Einfachheit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Form der oralen Dosiereinheit dar, bei der feste pharmazeutische Trägerstoffe offensichtlich eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten durch Standardtechniken mit Zucker überzogen oder enterisch beschichtet sein. Zäpfchen können hergestellt werden, wobei Kakaobutter als der Trägerstoff verwendet werden kann. Für parenterale Verabreichungsformen wird der Trägerstoff gewöhnlich steriles Wasser umfassend, obgleich andere Inhaltsstoffe, beispielsweise zu Zwecken, wie etwa der Lösungsvermittlung oder zur Konservierung, eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Trägerstoffe, suspendierende Agenzien und dergleichen eingesetzt werden können.
- Gegenwärtig ist Topiramat zur oralen Verabreichung in runden Tabletten mit 25 mg, 100 mg oder 200 mg des aktiven Wirkstoffs verfügbar. Die Tabletten enthalten die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Lactosehydrat, prägelatinisierte Stärke, mikrokristalline Zellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, gereinigtes Wasser, Carnauba-Wachs, Hydroxypropylmethylzellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol, synthetisches Eisenoxid und Polysorbat 80.
- Die hier genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen sollen pro Dosiereinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Puder, Injektion, ein Teelöffel voll, Zäpfchen und dergleichen, ungefähr 25 bis ungefähr 200 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthalten.
Claims (4)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
worin
X CH&sub2; oder Sauerstoff ist;
R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl ist; und
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder kurzkettiges Alkyl sind
und, wenn X CH&sub2; ist, R&sub4; und R&sub5; Alkengruppen sein können, die verbunden sind, um
einen Benzolring zu bilden, und wenn, X Sauerstoff ist, R&sub2; und R&sub3; und/oder R&sub4; und R&sub5;
zusammen eine Methylendioxygruppe der folgenden Formel (II) sein können:
worin
R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, kurzkettiges Alkyl sind oder
Alkyl sind und verbunden sind, um einen Cyklopentyl- oder Cyklohexylring zu bilden;
bei der Präparation eines Medikaments zur Verwendung beim Behandeln von
neuropathischem Schmerz.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I Topiramat ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei eine Menge von 50 bis 400 mg
der Verbindung verwendet wird.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Menge 25 bis 200 mg beträgt.
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