DE69714709T2

DE69714709T2 - Cyclische amic-säurederivate

Info

Publication number: DE69714709T2
Application number: DE69714709T
Authority: DE
Inventors: Tetsuya Aoyama; Sachie Arai; Yoshikazu Iwasawa; Kumiko Kawakami; Yoshiaki Monden; Toshihiko Satoh
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1996-02-07
Filing date: 1997-02-07
Publication date: 2003-04-10
Anticipated expiration: 2017-02-08
Also published as: CA2244695A1; AU1619197A; WO1997029078A1; EP0882703B1; CA2244695C; EP0882703A1; ATE222234T1; DE69714709D1; US6011174A; EP0882703A4

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate einer cyclischen Dicarbonsäure, von der eine Säuregruppe ein Carbonsäureamid ist (Engl.: "amic acid"). Die Derivate einer cyclischen Dicarbonsäure, von der eine Säuregruppe ein Carbonsäureamid ist, der vorliegenden Erfindung inhibieren insbesondere die Protein-Farnesyl-Transferase (PFT) in vivo, um so eine Funktion des Onkogen-Proteins Ras zu unterdrücken und auf diese Weise Antitumorwirksamkeiten oder Antitumoraktivitäten etc. bereitzustellen, und sie sind daher geeignet auf dem pharmazeutischen Gebiet.

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK

Das ras-Onkogen wird durch Mutation aktiviert und sein Translationsprodukt, das Ras-Protein, spielt eine wichtige Rolle bei der Transformation von normalen Zellen zu Krebszellen. Eine solche Aktivierung des ras-Onkogens wird bei vielen Krebsarten beobachtet, wie zum Beispiel bei kolorektalen Krebsarten oder Pankreas-Krebsarten, und es wird berichtet, dass der Anteil davon etwa 20% der gesamten menschlichen Krebserkrankungen erreicht. Dementsprechend wird erwartet, dass eine Krebsbildung unterdrückt werden kann und Antitumorwirksamkeiten oder Antitumoreffekte erzielt werden können durch eine Unterdrückung einer solchen Aktivierung des ras-Onkogens oder durch Inhibierung der Funktion des Ras- Proteins als sein Produkt.
Vor kurzem wurde gefunden, dass eine Farnesyl-Modifizierung des Ras-Proteins selbst entscheidend ist für die Funktion des Ras-Proteins, und dass es möglich ist, eine Lokalisierung des Ras-Proteins an der Plasmamembran durch Inhibierung dieser Farnesyl-Modifizierung zu unterdrücken und dadurch die Transformation zu Krebszellen zu inhibieren. Die Protein- Farnesyl-Tranferase (PFT) ist ein Enzym, das diese Farnesyl-Modifizierung des Ras-Proteins katalysiert, und durch die Inhibierung dieses Enzyms ist es möglich, eine Funktion des karzinogenen Ras-Proteins zu unterdrücken. Ferner trägt dieses Enzym zur Farnesyl-Modifizierung von nur wenig begrenzten Proteinen in vivo bei. Dementsprechend wird erwartet, dass der Inhibitor für ein solches Enzym ein sicheres und hochselektives Antitumormittel ist. Unter einem solchen Gesichtspunkt wurden in den letzten Jahren viele PFT-Inhibitoren entwickelt. (Cell, Band 57, Seiten 1167-1177 (1989); Proc. Natl. Acad. Sci., Band 86, Seiten 8323-8327 (1989); unter demselben Titel, Band 90, Seiten 2281-2285 (1993); Science, Band 245, Seiten 379-385 (1989); unter demselben Titel, Band 260, Seiten 1934-1937 (1993); unter demselben Titel, Band 260, Seiten 1937-1942 (1993); J. biol. Chem., Band 266, Seiten 15575-15578 (1991); J. Antibiotics, Band 46, Seiten 222-227 (1993); Nature Medicine, Band 1, Seiten 792- 797 (1995); JP-A-5-201869; JP-A-5-213992).
Ferner wurde vor kurzem durch eine Untersuchung durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass diese PFT-Inhibitoren die Reaktivierung von statischen Viren durch Unterdrückung der Entwicklung von gereiften oder entwickelten Ras-Proteinen blockieren können, und dass sie geeignet sind als Anti-Aids(HIV)-Mittel (PCT/JP95/02489).
Bis jetzt jedoch wiesen alle diese PFT-Inhibitoren, von denen berichtet wurde, Probleme für die Entwicklung von Arzneimitteln der Art auf, dass die Aktivitäten oder Wirksamkeiten in Zellen niedrig sind, und die Effekte oder Wirkungen in vivo unpassend sind.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Antitumormittel oder ein Anti-Aids-Mittel bereitzustellen, das die Protein-Farnesyl-Transferase (PFT) inhibiert, um dadurch eine funktionelle Manifestation oder ein funktionelles Zutagetreten oder Auftreten von dem Onkogen-Protein Ras zu inhibieren, und das auf diese Weise Antitumor- oder Anti- Aids-Wirksamkeiten bereitstellt.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden heraus, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
wobei
für eine Arylgruppe steht oder eine heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Hydroxylalkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Arylgruppe und einer heteroaromatischen Ringgruppe;
für eine Gruppe der Formel
steht, wenn Q² für eine Einfachbindung steht, oder für eine Gruppe der Formel
wenn Q² für eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p- steht; jedes der
und
die gleich oder verschieden sind, für eine Arylgruppe steht oder eine heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylaminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Hydroxylalkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe une einer Aralkyloxygruppe;
für eine Arylgruppe steht, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Carbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Alkoxyalkylgruppe, einer Sulfogruppe, einer niederen Alkoxysulfonylgruppe, einer Sulfamoylgruppe, einer niederen Alkylsulfamoylgruppe, einer Arylgruppe, einer heteroaromatischen Ringgruppe und einer Gruppe der Formel PO(OR&sup4;)(OR&sup5;); A¹ für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Kohlenwasserstoffkettengruppe steht, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe; m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, jedes der n und p, die gleich oder verschieden sind, für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht; Q¹ für eine Einfachbindung steht, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;S- oder -SCH&sub2;- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Kohlenwasserstoffkettengruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer niederen Alkylgruppe; Q für eine Einfachbindung steht oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p-; Q³ für eine Einfachbindung steht, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-, -NH-, -COO-, -OCO-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;C-, -CH&sub2;S-, -NHCO- oder -CONH-; R¹ für eine niedere Alkylgruppe steht; jedes der R² und R³, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom steht, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe; jedes der R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom steht oder eine niedere Alkylgruppe; W für ein Sauerstoffatom steht, ein Schwefelatom, eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe; x für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; und y für 0 oder 1 steht, die Protein- Farnesyl-Transferase (PFT) inhibiert, um dabei eine Funktion des Onkogen-Proteins Ras zu unterdrücken, das daher geeignet ist als ein Antitumormittel oder ein Anti-AIDS-Mittel. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Entdeckung vervollständigt.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) oder sein pharmazeutisch verträgliches oder unbedenkliches Salz oder Ester davon, sowie ihre (seine) Anwendung und Zwischenverbindungen für ihre (seine) Herstellung, d. h. eine Verbindung der folgenden Formel (II'-a):
wobei jedes der R&sup6; und R&sup7;, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom steht, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Aralkyloxygruppe; R&sup8; für ein Wasserstoffatom steht, R&sup9; für eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel -OCORz oder NHCH&sub2;COORp1, oder R&sup8; und R&sup9; bilden zusammen eine Oxogruppe; Rz für eine niedere Alkylgruppe steht, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe; und Rp1 für ein Wasserstoffatom steht oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe und eine Verbindung der Formel (III'-bb):
wobei Raa für ein Wasserstoffatom steht, eine tert.-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe; Rbb für ein Wasserstoffatom steht, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine Gruppe der Formel -COORb; Rb für eine niedere Alkylgruppe steht; und Re für eine niedere Alkylgruppe steht oder eine 2-(Trimethylsilyl)ethylgruppe, oder zwei Re sind miteinander verbunden, um eine Isopropylidengruppe zu bilden.
Symbole und Begriffe, die in dieser Schrift verwendet werden, werden erklärt.
Die Arylgruppe steht für eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Anthrylgruppe. Eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe ist bevorzugt.
Die heteroaromatische Ringgruppe steht für eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische, aromatische, heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, oder einer anellierten aromatischen heterocyclischen Gruppe, die eine solche monocyclische, aromatische, heterocyclische Gruppe mit der oben genannten Arylgruppe anelliert aufweist, oder die die gleiche oder eine verschiedene solche monocyclische, aromatische, heterocyclische miteinander anelliert aufweist, die zum Beispiel eine Pyrrolylgruppe sein kann, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzisoxazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzisothiazolylgruppe, eine Indazolylgruppe, eine Purinylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine Naphthylidinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe oder eine Pteridinylgruppe. Unter diesen ist eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzoimidazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe oder eine Chinolylgruppe bevorzugt.
Die aliphatische Ringgruppe, die gegebebenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthalten kann, steht für eine 3-gliedrige bis 7-gliedrige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenstoffringgruppe, oder eine 3-gliedrige bis 7-gliedrige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Sauerstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, wie z. B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclheptylgruppe, eine Oxiranylgruppe, eine Oxetanylgruppe, eine Oxolanylgruppe, eine Oxanylgruppe, eine Oxepanylgruppe, eine 1,3-Dioxetanylgruppe, eine 1,3-Dioxolanylgruppe, eine 1,3-Dioxanylgruppe, eine 1,3-Dioxepanylgruppe, eine 1,4- Dioxepanylgruppe, eine Cyclobutenylgruppe, eine Cyclopentenylgruppe, eine Cyclohexenylgruppe, eine Cycloheptenylgruppe, eine Oxirenylgruppe, eine Oxetylgruppe, eine 2,3- Dihydrofuranylgruppe, eine 2,5-Dihydrofuranylgruppe, eine 3,4-Dihydropyranylgruppe, eine 5,6-Dihydropyranylgruppe, eine 2,3-Dihydrooxepinylgruppe, eine 4,5- Dihydrooxepinylgruppe, eine 2,5-Dihydrooxepinylgruppe, eine Cyclopentadienylgruppe, eine 1,3-Cyclohexadienylgruppe, eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, eine 2H-Pyranylgruppe, eine 4H-Pyranylgruppe, eine 2,3,4,5-Tetrahydrooxepinylgruppe, eine 2,3,4,7- Tetrahydrooxepinylgruppe, eine 2,3,6,7-Tetrahydrooxepinylgruppe, eine 1,3-Dioxolylgruppe, eine 1,3-Dioxinylgruppe, eine 1,4-Dioxinylgruppe, eine Dihydro-1,4-dioxinylgruppe, eine 6,7- Dihydro-1,3-dioxepinylgruppe, eine 4,7-Dihydro-1,3-dioxepinylgruppe, eine 5,6-Dihydro-1,4- dioxepinylgruppe, eine 2,3-Dihydro-1,4-dioxepinylgruppe, eine 1,3-Dioxepinylgruppe oder eine 1,4-Dioxepinylgruppe. Von diesen ist z. B. eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Oxolanylgruppe oder eine 1,3-Dioxolanylgruppe bevorzugt.
Die niedere Alkylgruppe steht für eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die zum Beispiel eine Methylgruppe sein kann, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine sek.-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Pentylgruppe oder eine Hexylgruppe. Von diesen ist eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bevorzugt.
Die niedere Hydroxyalkylgruppe steht für die oben genannten niedere Alkylgruppe, die eine Hydroxylgruppe aufweist, d. h. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkylgruppe, wie zum Beispiel eine Hydroxymethylgruppe, eine 1-Hydroxyethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 3- Hydroxypropylgruppe oder eine 4-Hydroxybutylgruppe. Von diesen ist eine Hydroxymethylgruppe oder eine 2-Hydroxyethylgruppe bevorzugt.
Die niedere Alkoxygruppe steht für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Alkylendioxygruppe, die zum Beispiel eine Methoxygruppe sein, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe, eine Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe oder eine Trimethylendioxygruppe. Von diesen ist eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Methylendioxygruppe bevorzugt.
Die niedere Alkoxyalkylgruppe steht für die oben genannte Alkylgruppe, die die oben genannte Alkoxygruppe aufweist, die z. B. eine Methoxymethylgruppe sein kann, eine Ethoxymethylgruppe, eine Ethoxyethylgruppe, eine 1-Methoxyethylgruppe, eine 2- Methoxyethylgruppe, eine 2-Ethoxyethylgruppe, eine 3-Methoxypropylgruppe oder eine 4- Methoxybutylgruppe. Von diesen ist z. B. eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe oder eine 2-Methoxyethylgruppe bevorzugt.
Die niedere Carboxylalkylgruppe steht für die oben genannte niedere Alkylgruppe, die eine Carboxylgruppe aufweist, d. h. eine C&sub1;&submin;&sub7;-Carboxyalkylgruppe, wie zum Beispiel eine Carboxymethylgruppe, eine 1-Carboxyethylgruppe, eine 2-Carboxyethylgruppe, eine 3- Carboxypropylgruppe oder eine 4-Carboxybutylgruppe. Von diesen ist eine Carboxymethylgruppe oder eine 2-Carboxyethylgruppe bevorzugt.
Die Aralkylgruppe steht für die oben genannte niedere Alkylgruppe, die die oben genannte Arylgruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 1-Naphthylmethylgruppe, eine 2-Naphthylmethylgruppe oder eine 1-(2-Naphthyl)ethylgruppe. Von diesen ist eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe oder eine 2-Naphthylmethylgruppe bevorzugt.
Die Aralkyloxygruppe steht für die oben genannte Alkoxygruppe, die die oben genannte Arylgruppe aufweist, wie z. B. eine Benzyloxygruppe, eine Phenethyloxygruppe, eine 3-Phenylpropyloxygruppe, eine 1-Naphthylmethyloxygruppe, eine 2-Naphthylmethyloxygruppe oder eine 1-(2-Naphthyl)ethyloxygruppe. Von diesen ist z. B. eine Benzyloxygruppe, eine Phenethyloxygruppe oder eine 2-Naphthylmethyloxygruppe bevorzugt.
Die Kohlenwasserstoffkettengruppe steht für eine gerade oder lineare gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkettengruppe oder eine gerade oder lineare ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkettengruppe, die ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei Doppelbindungen an beliebigen Positionen oder frei wählbaren Positionen in der Kohlenwasserstoffkette aufweist.
Die gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann zum Beispiel eine Methylengruppe sein, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine Pentamethylengruppe, eine Hexamethylengruppe, eine Heptamethylengruppe oder eine Octamethylengruppe.
Die ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann zum Beispiel eine Vinylengruppe sein, eine Propenylengruppe, eine 1-Butenylengruppe, eine 2-Butenylengruppe, eine 1,3-Butadienylengruppe, eine 1-Pentenylengruppe, eine 2-Pentenylengruppe, eine 1,3- Pentadienylengruppe, eine 1,4-Pentadienylengruppe, eine 1-Hexenylengruppe, eine 2- Hexenylengruppe, eine 3-Hexenylengruppe, eine 1,3-Hexadienylengruppe, eine 1,4- Hexadienylengruppe, eine 1,5-Hexadienylengruppe, eine 1,3,5-Hexatrienylengruppe, eine 1- Heptenylengruppe, eine 2-Heptenylengruppe, eine 3-Heptenylengruppe, eine 1,3- haptadienylengruppe, eine 1,4-Heptadienylengruppe, eine 1,5-Heptadienylengruppe, eine 1,6- Heptadienylengruppe, eine 1,3,5-Heptatrienylengruppe, eine 1-Octenylengruppe, eine 2- Octenylengruppe, eine 3-Octenylengruppe, eine 4-Octenylengruppe, eine 1,3- Octadienylengruppe, eine 1,4-Octadienylengruppe, eine 1,5-Octadienylengruppe, eine 1,6- Octadienylengruppe, eine 1,7-Octadienylengruppe, eine 2,4-Octadienylengruppe, eine 2,5- Octadienylengruppe, eine 2,6-Octadienylengruppe, eine 3,5-Octadienylengruppe, eine 1,3,5- Octatrienylengruppe, eine 2,4,6-Octatrienylengruppe oder eine 1,3,5,7-Octatetraenylengruppe.
Das Halogenatom kann ein Fluoratom sein, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom. Zum Beispiel ist ein Fluoratom oder ein Chloratom bevorzugt.
Die niedere Alkoxycarbonylgruppe steht für eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propoxycarbonylgruppe, eine Butoxycarbonylgruppe, eine Pentoxycarbonylgruppe, eine Isopropoxycarbonylgruppe, eine Isobutoxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe. Von diesen ist eine eine Methoxycarbonylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe bevorzugt.
Die niedere Alkylaminogruppe steht für eine Aminogruppe, die monosubstituiert ist oder die disubstituiert ist durch die oben genannte niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Diethylaminogruppe.
Die niedere Alkylcarbamoylgruppe steht für eine Carbamoylgruppe, die monosubstituiert ist oder die disubstituiert ist durch die oben genannte niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methylcarbamoylgruppe, eine Ethylcarbamoylgruppe, eine Dimethylcarbamoylgruppe oder eine Diethylcarbamoylgruppe.
Die niedere Fluoralkylgruppe steht für die oben genannte niedere Alkylgruppe, die Fluoratom(e) aufweist, d. h. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkylgruppe, wie zum Beispiel eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine 1-Fluorethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe oder eine Pentafluorethylgruppe.
Die niedere Alkenylgruppe steht für eine geradkettige (oder lineare) oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, wie zum Beispiel eine Vinylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine 2- Propenylgruppe, eine Isopropenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 1- Butenylgruppe, eine 1-Methyl-2-propenylgruppe, eine 1-Methyl-1-propenylgruppe, eine 1- Ethyl-1-ethenylgruppe, eine 2-Methyl-2-propenylgruppe, eine 2-Methyl-1-propenylgruppe oder eine 4-Pentenylgruppe.
Die niedere Carbamoyloxyalkylgruppe steht für die oben genannte niedere Alkylgruppe, die eine Carbamoyloxygruppe aufweist, d. h. eine C&sub1;&submin;&sub7;-Carbamoyloxyalkylgruppe, wie z. B. eine Carbamolyoxymethylgruppe, eine 1-Carbamoyloxyethylgruppe, eine 2- Carbamoyloxyethylgruppe, eine 3-Carbamoyloxypropylgruppe oder eine 4- Carbamoyloxybutylgruppe. Von diesen ist z. B. eine Carbamoyloxymethylgruppe oder eine 2- Carbamoyloxyethylgruppe bevorzugt.
Die niedere Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe steht für die oben genannte niedere Carbamoyloxyalkylgruppe, die monosubstituiert oder die disubstituiert ist durch die oben genannte niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methylcarbamoyloxymethylgruppe, eine 1- Methylcarbamoyloxyethylgmppe, eine 2-Methylcarbarmoyloxyethylgruppe, eine Ethylcarbamoyloxymethylgruppe, eine Dimethylcarbamoyloxymethylgruppe, eine 1- Dimethylcarbamoyloxyethylgruppe, eine 2-Dimethylcarbamoyloxyethylgruppe oder eine Diethylcarbamoyloxymethylgruppe. Von diesen ist z. B. eine Methylcarbamoyloxymethylgruppe, eine Dimethylcarbamoyloxymethylgruppe oder eine 2-Dimethylcarbamoyloxyethylgruppe bevorzugt.
Die niedere Alkoxysulfonylgruppe steht für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylgruppe, wie z. B. eine Methoxysulfonylgruppe, eine Ethoxysulfonylgruppe, eine Propoxysulfonylgruppe, eine Butoxysulfonylgruppe oder eine tert.-Butoxysulfonylgruppe. Von diesen ist z. B. eine Methoxysulfonylgruppe oder eine Ethoxysulfonylgruppe bevorzugt.
Die niedere Alkylsulfamoylgruppe steht für eine Sulfamoylgruppe, die monosubstituiert ist oder die disubstituiert ist durch die oben genannte niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methylsulfamoylgruppe, eine Ethylsulfamoylgruppe, eine Dimethylsulfamoylgruppe oder eine Diethylsulfamoylgruppe.
Das Salz der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (17) kann ein pharmazeutisch verträgliches oder unbedenkliches herkömmliches Salz sein, das zum Beispiel ein Base- Additionssalz einer Carboxylgruppe sein kann, oder ein Säure-Additionssalz einer Aminogruppe, wenn die Verbindung eine solche Aminogruppe aufweist, oder eines basischen aromatischen heterocyclischen Rings, wenn die Verbindung einen solchen basischen aromatischen, heterocyclischen Ring aufweist.
Das Base-Additionssalz kann zum Beispiel ein Alkalimetallsalz sein, wie zum Beispiel ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz; ein Erdalkalimetallsalz, wie zum Beispiel ein Calciumsalz oder ein Magnesiumsalz; ein Ammoniumsalz; oder ein Salz eines organischen Amins, wie zum Beispiel ein Trimethylaminsalz, ein Triethylaminsalz, ein Dicyclohexylaminsalz, ein Ethanolaminsalz, ein Diethanolaminsalz, ein Triethanolaminsalz, ein Procainsalz oder ein N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz.
Das Säure-Additionssalz kann zum Beispiel ein anorganisches Säuresalz sein, wie zum Beispiel ein Hydrochlorid, ein Sulfat, ein Nitrat, ein Phosphat oder ein Perchlorat; ein Salz einer organischen Säure, wie zum Beispiel ein Maleat, ein Fumarat, ein Tartrat, ein Citrat, ein Ascorbat oder ein Trifluor-acetat; oder ein Sulfonsäuresalz, wie zum Beispiel ein Methansulfonat, ein Isothionat, ein Benzolsulfonat oder ein p-Toluolsulfonat.
Der Ester der Verbindung der Formel (I) steht für einen pharmazeutisch verträglichen oder pharmazeutisch unbedenklichen üblichen Ester der terminalen oder endständigen Carboxylgruppe oder einer Carboxylgruppe, die zu A¹ benachbart ist, oder einer Carboxylgruppe, wenn eine solche Carboxygruppe an der Gruppe der
oder
vorliegt.
Er kann z. B. ein Ester sein mit einer niederen Alkylgruppe, wie z. B. einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer Propylgruppe, einer Isopropylgruppe, einer Butylgruppe, einer sek.-Butylgruppe, einer tert.-Butylgruppe, einer Pentylgruppe, einer Isopentylgruppe, einer Neopentylgruppe, einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclobutylgruppe oder einer Cyclopentylgruppe, ein Ester mit einer Aralkylgruppe, wie z. B. einer Benzylgruppe oder einer Phenethylgruppe, ein Ester mit einer niederen Alkenylgruppe, wie z. B. einer 2-Propenylgruppe oder einer 2-Butenylgruppe, ein Ester mit einer niederen Alkoxyalkylgruppe, wie z. B. einer Methoxymethylgruppe, einer 2-Methoxyethylgruppe, einer 2-Ethoxyethylgruppe oder einer 2- Propoxyethylgruppe, ein Ester mit einer niederen Alkanoyloxyalkylgruppe, wie z. B. einer Acetoxymethylgruppe, einer Pivaloyloxymethylgruppe oder einer 1-Pivaloyloxyethylgruppe, ein Ester mit einer niederen Alkoxycarbonylalkylgruppe, wie z. B. einer Methoxycarbonylmethylgruppe, einer Ethoxycarbonylmethylgruppe oder einer Isopropoxycarbonylmethylgruppe, ein Ester mit einer niederen Carboxyalkylgruppe, wie z. B. einer Carboxymethylgruppe, ein Ester mit einer niederen Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, wie z. B. einer 1- (Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe oder einer 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylgruppe, ein Ester mit einer niederen Carbamoyloxyalkylgruppe, wie z. B. einer Carbamoyloxymethylgruppe, ein Ester mit einer Phthalidylgruppe oder ein Ester mit einer (5-substituierten 2-Oxo-1,3- dioxol-4-yl)methylgruppe, wie z. B. einer (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe. Außerdem kann er z. B. ein Ester mit einer niederen Alkylidengruppe sein, wie z. B. einer Isopropylidengruppe oder ein Ester mit einer Aralkylidengruppe, wie z. B. einer Benzylidengruppe, an zwei benachbarten Carboxylgruppen, wenn solche benachbarten Carboxylgruppen vorliegen.
Die Verbindung der Formel (I) umfasst eine Verbindung der Formel (I-a):
wobei
für eine Arylgruppe steht oder eine heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Fluorlalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Arylgruppe und einer heteroaromatischen Ringgruppe;
für eine Gruppe der Formel
steht, wenn Q² für eine Einfachbindung steht, oder eine Gruppe der Formel
wenn Q² für eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p- steht; jedes der
und
die gleich oder verschieden sind, für eine Arylgruppe steht oder eine heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe;
für eine Arylgruppe steht, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe; A¹ für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Kohlenwasserstoffkettengruppe steht, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe; m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; jedes der n und p, die gleich oder verschieden sind, für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht; Q¹ für eine Einfachbindung, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;S- oder -SCH&sub2;- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Kohlenwasserstoffkettengruppe steht, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer niederen Alkylgruppe; Q² für eine Einfachbindung steht oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p-; Q³ für eine Einfachbindung steht; ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-, -NH-, -COO-, -OCO-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -NHCO- oder -CONH-; R¹ für eine niedere Alkylgruppe steht; jedes der R² und R³, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom steht, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe; W für ein Sauerstoffatom steht, ein Schwefelatom, eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe; x für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; und y für 0 oder 1 steht.
Ferner kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung Stereoisomere aufweisen, wie zum Beispiel optische Isomere, Diastereomere oder geometrische Isomere, abhängig von der Form ihrer Substituenten. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung schließt alle solche Stereoisomere und deren Mischungen ein. Unter diesen ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I'-1):
oder der Formel (I'-2):
wobei
A¹, Q¹, Q², R¹, R², R³, x und y wie oben definiert sind, bevorzugt.
steht für eine Arylgruppe oder eine heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Arylgruppe und einer heteroaromatischen Ringgruppe.
Die Arylgruppe oder die heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Arylgruppe und einer heteroaromatischen Ringgruppe, steht für die oben genannte Arylgruppe oder die oben genannte heteroaromatische Ringgruppe, die unsubstituiert ist oder die oben genannte Arylgruppe oder die oben genannte heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten an einer oder mehreren frei wählbaren oder beliebigen Position oder Positionen für die Substitution aufweisen kann, und der oder die Substituenten kann oder können einer oder mehrere sein, vorzugsweise einer oder zwei, die gleich oder verschieden sein können und die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Arylgruppe und einer heteroaromatischen Ringgruppe.
kann vorzugsweise eine Phenylgruppe sein, eine Thienylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine Benzothienylgruppe, besonders bevorzugt eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Naphthylgruppe.
Die Arylgruppe und die heteroaromatische Ringgruppe als Substituenten von
stehen für die oben genannte Arylgruppe oder die oben genannte heteroaromatische Ringgruppe, die unsubstituiert ist, oder die oben genannte Arylgruppe oder die oben genannte heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten an einer oder mehreren frei wählbaren oder beliebigen Position(en) für die Substitution aufweisen kann, und wobei der oder die Substituenten einer oder mehrere sein kann oder können, die gleich oder verschieden sind und die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe.
Demzufolge schließen spezielle Beispiele von
eine Phenylgruppe ein, eine 1-Naphthylgruppe, eine 2-Naphthylgruppe, eine 2- Benzofuranylgruppe, eine 2-Benzothienylgruppe, eine 2,3-Methylendioxyphenylgruppe, eine 3,4-Methylendioxyphenylgruppe, eine 2-Methoxyphenylgruppe, eine 3- Methoxyphenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 2-Methylphenylgruppe, eine 3- Methylphenylgruppe, eine 4-Methylphenylgruppe, eine 2-Pyridylgruppe, eine 3- Pyridylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe, eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe, eine 2- Furylgruppe, eine 3-Furylgruppe, eine 2-Chinolylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 3- Fluorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2,3-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4- Dichlorphenylgruppe, eine 2-Chlorphenylgruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe und eine 4- Chlorphenylgruppe. Von diesen ist z. B. eine Phenylgruppe, eine 1-Naphthylgruppe, eine 2- Naphthylgruppe, eine 2-Benzothienylgruppe, eine 2,3-Methylendioxyphenylgruppe, eine 3,4- Methylendioxyphenylgruppe, eine 2-Thienylgruppe oder eine 3-Thienylgruppe bevorzugt.
steht für eine Gruppe der Formel
wenn Q² für eine Einfachbindung steht, oder eine Gruppe der Formel
wenn Q² für -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p- steht.
Q² steht für eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p-, aber eine Einfachbindung ist bevorzugt.
m steht für eine ganze Zahl von 1 bis 6, aber von 1 bis 4 ist bevorzugt.
n und p sind gleich oder verschieden und stehen für eine ganze Zahl von 0 bis 3, aber sie sind vorzugsweise gleich oder verschieden und stehen für 0 oder 1.
W steht für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe, aber eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe, besonders eine Vinylengruppe, ist bevorzugt.
Jedes der
und
die gleich oder verschieden sind, steht für eine Arylgruppe oder eine heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylaminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe und einer Aralkyloxygruppe.
Die Arylgruppe oder die heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylaminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe und einer Aralkyloxygruppe, steht für die oben genannte Arylgruppe oder den oben genannten heteroaromatischen Ring, der unsubstituiert ist, oder die oben genannte Arylgruppe oder die oben genannte heteraromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten an einer oder mehreren frei wählbaren oder beliebigen Position(en) für die Substitution aufweisen kann, wobei der oder die Substituent(en) einer oder mehrere sein können, vorzugsweise einer oder zwei, die gleich oder verschieden sind und die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylaminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe und einer Aralkyloxygruppe.
Als Substituent von
ist ein Halogenatom bevorzugt, wie z. B. ein Fluoratom oder ein Chloratom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, wie z. B. eine Vinylgruppe, eine 1-Propenylgruppe oder eine 2- Propenylgruppe, eine Alkoxylgruppe, wie z. B. eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Propoxygruppe, oder eine Aralkyloxygruppe, wie z. B. eine Benzyloxygruppe, eine 1- Naphthylmethyloxygruppe oder eine 2-Naphthylmethyloxygruppe.
oder
ist z. B. eine Phenyl bevorzugt, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe, und besonders bevorzugt ist z. B. eine Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe.
Besonders wenn Q² für eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p- steht, ist als
z. B. eine Naphthylgruppe oder eine Benzothienylgruppe bevorzugt, zusätzlich zu dem oben genannten.
Q³ steht für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-, -NH-, -COO-, -OCO-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -NHCO- oder -CONH-, aber eine Einfachbindung, ein Wasserstoffatom, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO- ist bevorzugt, besonders eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom.
Demzufolge schließen spezielle Beispiele von
wenn Q² für eine Einfachbindung steht, eine 4-(Phenylthio)phenylgruppe ein, eine 4- Benzylphenylgruppe, eine 3-Styrylphenylgruppe, eine 4-Styrylphenylgruppe, eine 4- Benzoylphenylgruppe, eine 4-Anilinophenylgruppe, eine 3-(Benzoyloxy)phenylgruppe, eine 3-(Phenoxycarbonyl)phenylgruppe, eine 3-Phenethylphenylgruppe, eine 3-(Phenoxymethyl)- phenylgruppe, eine 3-(Phenylthio)phenylgruppe, eine 3-(Benzyloxy)phenylgruppe, eine 3- (Benzylthio)phenylgruppe, eine 3-(Phenylcarbamoyl)phenylgruppe, eine 3- (Benzoylamino)phenylgruppe, eine 2-Biphenylylgruppe, eine 3-Biphenylylgruppe, eine 2- (Phenoxy)phenylgruppe, eine 3-(Phenoxy)phenylgruppe, eine 6-Phenyl-3-pyridylgruppe, eine 5-Phenyl-2-pyridylgruppe, eine 4-(2-Pyridyl)phenylgruppe, eine 4-(3-Pyridyl)phenylgruppe, eine 4-(4-Pyridyl)phenylgruppe, eine 5-Phenyl-3-thienylgruppe, eine 4-Phenyl-2- thienylgruppe, eine 4-(2-Thienyl)phenylgruppe, eine 4-(3-Thienyl)phenylgruppe, eine 5- Phenyl-3-furylgruppe, eine 4-Phenyl-2-furylgruppe, eine 4-(2-Furyl)phenylgruppe, eine 4-(3- Furyl)phenylgruppe, eine 6-Phenoxy-3-pyridylgruppe, eine 5-Phenoxy-2-pyridylgruppe, eine 4-(2-Pyridyloxy)phenylgruppe, eine 4-(3-Pyridyloxy)phenylgruppe, eine 4-(4- Pyridyloxy)phenylgruppe, eine 5-Phenoxy-2-thienylgruppe, eine 4-Phenoxy-2-thienylgruppe, eine 4-(2-Thienyloxy)phenylgruppe, eine 4-(3-Thienyloxy)phenylgruppe, eine 5-Phenoxy-2- furylgruppe, eine 4-Phenoxy-2-furylgruppe, eine 4-(2-Furyloxy)phenylgruppe, eine 4-(3- Furyloxy)phenylgruppe und Gruppen der folgenden Formeln
und
wobei R&sup0; für ein Wasserstoffatom steht, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Vinylgruppe, eine 1-Propenylgruppe oder eine Benzyloxygruppe, insbesondere bevorzugt von diesen sind z. B. die Gruppen der Formeln
und
wobei R&sup0; die oben genannte Bedeutung aufweist, und, wenn Q² ihr eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p- steht, eine 1-Naphthylgruppe, eine 2-Naphthylgruppe, eine 2,3-Methylendioxyphenylgruppe, eine 3,4-Methylendioxyphenylgruppe, eine 2,3- Dichlorphenylgruppe, eine 2,4-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine 2- Benzothienylgruppe und eine 3-Benzothienylgruppe, wobei von diesen z. B. eine 2- Naphthylgruppe bevorzugt ist.
steht für eine Arylgruppe, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Carbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkyoxyalkylgruppe, einer Sulfogruppe, einer niederen Alkoxysulfonylgruppe, einer Sulfamoylgruppe, einer niederen Alkylsulfamoylgruppe, einer Arylgruppe, einer heteroaromatischen Ringgruppe und einer Gruppe der Formel -PO(OR&sup4;)(OR&sup5;).
Die Arylgruppe, die heteroaromatische Ringgruppe oder die gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Carbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxyalkylgruppe, einer Sulfogruppe, einer niederen Alkoxysulfonylgruppe, einer Sulfamoylgruppe, einer niederen Alkylsulfamoylgruppe, einer Arylgruppe, einer heteroaromatischen Ringgruppe und einer Gruppe der Formel -PO(OR&sup4;)(OR&sup5;), steht für die oben genannte Arylgruppe, den oben genannte heteroaromatischen Ring oder die oben genannte gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, die unsubstituiert ist oder die oben genannte Arylgruppe, die oben genannte heteroaromatische Ringgruppe oder die oben genannte gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten an einer oder mehrerer frei wählbaren und beliebigen Position oder Positionen für die Substitution aufweisen kann, und wobei der oder die Substituent(en) einer oder mehrere sein können, vorzugsweise einer oder zwei, die gleich oder verschieden sind, und die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Carbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxyalkylgruppe, einer Sulfogruppe, einer niederen Alkoxysulfonylgruppe, einer Sulfamoylgruppe, einer niederen Alkylsulfamoylgruppe, einer Arylgruppe, einer heteroaromatischen Ringgruppe und einer Gruppe der Formel -PO(OR&sup4;)(OR&sup5;).
R&sup4; und R&sup5; sind gleich oder verschieden und stehen für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, aber ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist z. B. bevorzugt.
Als Substituent von
ist z. B. eine Carboxylgruppe bevorzugt, eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylcarbamoylgruppe, wie z. B. eine Methylcarbamoylgruppe, eine Ethylcarbamoylgruppe oder eine Dimethylcarbamoylgruppe, eine niedere Carbamoyloxyalkylgruppe, wie z. B. eine Carbamoyloxymethylgruppe, eine niedere Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, wie z. B. ein Methylcarbamoyloxymethylgruppe, eine Ethylcarbamoyloxymethylgruppe oder eine Dimethylcarbamoyloxymethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, wie z. B. eine Hydroxymethylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie z. B. eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe, wie z. B. eine Methoxymethylgruppe, eine Sulfogruppe oder eine Gruppe der Formel -PO(OR&sup4;)(OR&sup5;), wobei R&sup4; und R&sup5; die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als
bevorzugt ist z. B. eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Oxolanylgruppe, eine 1,3-Dioxolanylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe, und besonders bevorzugt von diesen ist eine 1,3-Dioxolanylgruppe.
Die Gruppe der Formel
kann an irgendeiner frei wählbaren oder beliebigen Position für die Substitution an der Gruppe der Formel
substituiert sein.
R³ steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, aber ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist z. B. bevorzugt.
y steht für 0 oder 1, vorzugsweise 0.
Die Gruppe der Formel
kann z. B. eine Gruppe der Formel
sein, wobei jedes der R¹&sup0; und R¹¹, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom steht, eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylcarbamoylgruppe, eine niedere Carbamoyloxyalkylgruppe, eine niedere Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -PO(OR&sup4;)(OR&sup5;), wobei R&sup4; und R&sup5; die oben genannten Bedeutungen aufweisen, und von diesen ist besonders eine Gruppe der Formel
bevorzugt, wobei R¹&sup0; die oben genannte Bedeutung aufweist.
Als R¹&sup0; und R¹¹ ist bevorzugt z. B. ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylcarbamoylgruppe, wie z. B. eine Methylcarbamoylgruppe, eine Ethylcarbamoylgruppe oder eine Dimethylcarbamoylgruppe, eine niedere Carbamoyloxyalkylgruppe, wie z. B. eine Carbamoyloxymethylgruppe, eine niedere Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, wie z. B. eine Methylcarbamoyloxymethylgruppe, eine Ethylcarbamoyloxymethylgruppe oder eine Dimethylcarbamoyloxymethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, eine niedere Hydroxylalkylgruppe, wie z. B. eine Hydroxymethylgruppe oder eine niedere Alkoxyalkylgruppe, wie z. B. eine Methoxymethylgruppe.
Q¹ steht für eine Einfachbindung, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;S- oder -SCH&sub2;- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffkettengruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweist, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer niederen Alkylgruppe, aber bevorzugt ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-, Kohlenwasserstoffkettengruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer niederen Alkylgruppe.
Die C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffkettengruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer niederen Alkylgruppe, steht für die oben genannte Kohlenwasserstoffkettengruppe, die von 1 bis 6 Kohlenwasserstoffatome aufweist, die unsubstituiert ist, oder die oben genannte Kohlenwasserstoffkettengruppe, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, die einen oder mehrere Substituenten an einer oder mehreren frei wählbaren oder beliebigen Position(en) für die Substitution aufweist, und wobei der oder die Substituent(en) einer oder mehrere sein können, vorzugsweise von 1 bis 3, die gleich oder verschieden sind und die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer niederen Alkylgruppe.
Als Q¹ ist bevorzugt z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylengruppe oder eine Propenylengruppe, und besonders bevorzugt von diesen ist z. B. eine Methylgruppe oder eine Ethylengruppe.
A¹ steht für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Kohlenwasserstoffkettengruppe, die ein oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe.
Die C&sub1;&submin;&sub4;-Kohlenwasserstoffkettengruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe, steht für die oben genannte Kohlenwasserstoffkettengruppe, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, die unsubstituiert ist, oder die oben genannte Kohlenwasserstoffkettengruppe, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, die einen oder mehrere Substituenten an einer oder mehreren beliebigen oder frei wählbaren Position(en) für die Substitution aufweist, und der oder die Substituent(en) können einer oder mehrere sein, vorzugsweise von einem bis drei, die gleich oder verschieden sind und die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe.
Als A¹ bevorzugt ist z. B. eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe oder eine Trimethylengruppe, und besonders bevorzugt z. B. ist eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe.
R¹ steht für eine niedere Alkylgruppe, aber bevorzugt ist z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe, und besonders bevorzugt ist eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
R² steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, aber bevorzugt ist z. B. ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe.
x steht für eine ganze Zahl von 0 bis 2, aber bevorzugt ist 0 oder 1.
Demzufolge schließen spezielle Beispiele der Verbindung der Formel (I) folgende Verbindungen ein:
4-[N-{2-(4-Biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}-N- (carboxymethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-phenyl-2-(3- styrylphenyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(3- phenoxymethylphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3- dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-{2-(4-Benzoylphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}-N- (carboxymethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(2-hydroxy-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(2-methoxy-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-phenyl-2-(2-vinyl-4- biphenylyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-{2-(1 propenyl)-4-biphenylyl}butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-{2-(2-Benzyloxy-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}-N-(carboxymethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-phenyl-2-(5-phenyl-2- thienyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-phenyl-2-(5-phenyl-3- thienyl)butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-phenyl-2-(4-phenyl-2- thienyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-{4-(2- thienyl)phenyl}butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-{4-(3- thienyl)phenyl}butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-phenyl-2-(5-Phenyl-2- pyridyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-phenyl-2-(6-phenyl-3- pyridyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-{4-(2- pyridyl)phenyl}butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-{4-(3- pyridyl)phenyl}butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-{4-(4- pyridyl)phenyl}butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-(3-methyl-4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolane-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxy-3- vinylphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-{2-(3-Benzyloxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}-N-(carboxymethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(5-phenoxy-2-pyridyl)- 4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(6-phenoxy-3-pyridyl)- 4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-{4-(2- pyridyloxy)phenyl}butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-{4-(3- pyridyloxy)phenyl}butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-{4-(4- pyridyloxy)phenyl}butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(2-methyl-4- pherioxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[2-{4-(2-fluorphenoxy)phenyl}-1- methyl-4-phenylbutyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(carboxymethyl)-N-[2-{4-(3-methoxyphenoxy)phenyl}-1- methyl-4-phenylbutyl]carbamoyl)-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-[2-{4-(4-Bromphenoxy)phenyl}-1-methyl-4- phenylbutyl]-N-(carboxymethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-[4-{3-(1- propenyl)phenoxy}phenyl]butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-3-(2-naphthyl)-2-(4- phenoxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-3-(1-naphthyl)-2-(4- phenoxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-3-(2,3-methylendioxyphenyl-2-(4- phenoxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- (2-thienyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-3- (2-chinolyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-(2,3-methylendioxyphenyl)-2-(4- phenoxyphenyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{4-(4-fluorphenyl)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-{N-(Carboxymethyl)-N-(1-methyl-2-phenethyl-4-phenyl-3- butenyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-(2-naphthyl)-2-2- phenethyl-3-butenyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-{4-(2-Benzo[b]thienyl)-1-methyl-2-phenethyl-3- butenyl}-N-(carboxymethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-(4-(3,4-dichlorphenyl)-1-methyl- 2-phenethyl-3-butenyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxyethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-methoxymethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-methylcarbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-dimethylcarbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-carbamoyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-methylcarbamoyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
3-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]cyclobutan-1,2-dicarbonsäure,
3-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]cyclobutan-1,1-dicarbonsäure,
3-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]cyclopentan-1,1-dicarbonsäure,
5-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-gethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]oxolan-3,3-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-2-phosphorio-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyloxymethyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoylhydroxymethyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]phthalsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoylmethyl]phthalsäure,
5-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoylmethyl]pyridin-2,3-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-2-methyl-1,3-dioxolan-2-carbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2-carbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]cyclopentan-1,2-dicarbonsäure;
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-methyl-(3-hydroxy-4-phenoxyphenyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2,2-isopropylidenester,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2,2-bis(2-methoxyethyl)ester,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2,2-bis(2- ethoxycarbonylmethyl)ester,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-(2-naphthyl)-2- phenethyl-3-butenyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-2-{4-(3,4- methylendioxyphenoxy)phenyl}-4-phenylbutyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-3-(2-naphthyl)-2-(4- phenoxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-3-(1-naphthyl)-2-(4- phenoxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-(4- phenoxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]cyclohexan-1,1-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-2-sulfo-1,3-dioxolan-2-carbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(3-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(2'-methoxy-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-{3'-(1- propenyl)-4-biphenylyl}butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(4'-chlor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-phenyl-2-(4- phenylthiophenyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-phenyl-2-(4- phenylaminophenyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[1-methyl-4-phenyl-2-[4-{3-(2- propenyl)phenoxy}phenyl]butyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-4-phenyl-2-(5-phenyl-2- furyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenyl-3-butenyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-5- phenyl-4-pentenyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-{2-(Benzyloxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}-N- (carboxymethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-methylsulfamoyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
2-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4,5-tricarbonsäure,
5-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]oxolan-2,3,4-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-aminomethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
2-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]cyclopropan-1,1-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoylmethyl]phthalsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]phthalsäure,
5-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]isophthalsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoylmethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dicarbonsäure,
Dinatrium-5-[N-(carboxylatomethyl)-N-{2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4-carboxylat,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoylmethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dicarbonsäure,
Trinatrium-4-[N-(carboxylatomethyl)-N-{1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoylhydroxymethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan- 4,5-dicarboxylat,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-ethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
2-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-2-ethylester,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-5-tert.-butylester,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-(N-ethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
5-Carbamoyl-4-[N-(carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-2-(N-ethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,5-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,5-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-2,2-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2,5-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-methyl-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(3-hydroxy-4-phenoxyphenyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2,2-diethylester,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2,2-bis(pivaloyloxymethyl)ester,
4-[N-{1-Methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}-N- (pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure- 2-pivaloyloxymethylester,
4-[N-{1-Methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}-N- (pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure- 2-methylester,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2-methylester,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- (3-thienyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{2-(4-phenoxyphenyl)-1-methyl-3- (3,4-methylendioxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{3-(benzo[b]thienyl)-2-(4-biphenylyl)-1- methylpropyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure und
4-[N-(Carboxymethyl)-N-[2-{4-(4-bromphenoxy)phenyl}-1-methyl-4- phenylbutyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure. Von diesen bevorzugt ist z. B.
(2RS)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoyl]cyclopropan-1,1-dicarbonsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoylmethyl]phthalsäure,
4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoyl]phthalsäure,
5-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoyl]isophthalsäure,
(4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoylmethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dicarbonsäure,
Dinatrium-(2R*,4S,5S)-5-[N-(carboxylatomethyl)-N-{(1R,2R)- 2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-ethoxy-1,3- dioxolan-4-carboxylat,
Dinatrium-(2S*,4S,5S)-5-[N-(carboxylatomethyl)-N-{(1R,2R)- 2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-ethoxy-1,3- dioxolan-4-carboxylat,
(4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbul}carbamoyl]-2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4,5-dicarbonsäure,
Trinatrium-(4R,5R)-4-[N-(carboxylatomethyl)-N-{(1R,2R)-1- methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoylhydroxymethyl]-2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dicarboxylat,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4R,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4R*,5S*)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-ethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S*,5R*)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-ethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(2S*,4R)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure,
(2R*,4R)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure,
(2S*,4S)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure,
(2R*,4S)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure,
(2S*,4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-2-ethylester,
(2R*,4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-2-ethylester,
(2S*,4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-2-ethylester,
(2R*,4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-2-ethylester,
(4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
(4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
(4R*,5S*)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
(4S*,5R*)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,
(4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure- 5-tert.-butylester,
(4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-(N-ethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,2- dicarbönsäure,
(4S,5S)-5-Carbamoyl-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{((1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2,2- dicarbonsäure,
(2S*,4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-(N-ethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,5- dicarbonsäure,
(2S*,4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,5- dicarbonsäure,
(4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2,2-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2,5- dicarbonsäure,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-2-(3-methoxy-4- phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S*)-2-(3-methoxy-4- phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-2-(3-hydroxy-4- phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S*)-2-(3-hydroxy-4- phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure- 2,2-diethylester,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure- 2,2-diethylester,
(4R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure- 2,2-diethylester,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure- 2,2-bis(pivaloyloxymethyl)ester,
(2S*,4S)-4-[N-{(1R,2R)-1-Methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}-N- (pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2- pivaloyloxymethylester,
(2R*,4S)-4-[N-{(1R,2R)-1-Methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}-N- (pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan- 2,2-dicarbonsäure-2-pivaloyloxymethylester,
(2S*,4S)-4-[N-{(1R,2R)-1-Methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}-N- (pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2- methylester,
(2R*,4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2-methylester,
(2S*,4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2-methylester,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-(3-thienyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-2-(4-phenoxyphenyl)-1-methyl-3-(3,4- methylendioxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S*)-2-(4-phenoxyphenyl)-methyl-3-(3,4- melhylendioxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-3-(benzo[b]thienyl)-2-(4-biphenylyl)-1- methylpropyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S*)-3-(benzo[b]thienyl)-2-(4-biphenylyl)-1- methylpropyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure oder
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-[(1R,2R)-2-{4-(4-bromphenoxy)phenyl}-1- methyl-4-phenylbutyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure. Besonders bevorzugt ist z. B. (4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure, (4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl} carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5- tricarbonsäure, (4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure, (4R*,5S* )-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan- 2,2,5-tricarbonsäure oder
(45*,5R*)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure.
Nun werden Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann z. B. nach den folgenden Verfahren 1 bis 8 hergestellt werden.

Verfahren 1

Die Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
wobei
für eine Arylgruppe steht oder für eine heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Arylgruppe und einer heteroaromatischen Ringgruppe sowie einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe und einer niederen Hydroxyalkylgruppe, die geschützt sein können;
für eine Gruppe der Formel
steht, wenn Q² für eine Einfachbindung steht, oder für eine Gruppe der Formel
steht, wenn Q² für -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)-; jedes der
und
die gleich oder verschieden sind, für eine Arylgruppe steht oder eine heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylaminogruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe und einer Aralkyloxygruppe sowie einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe und einer niederen Hydroxyalkylgruppe, die geschützt sein können; A1p für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Kohlenwasserstoffkettengruppe steht, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe sowie einer Hydroxylgruppe und einer niederen Hydroxyalkylgruppe, die geschützt sein können; m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; jedes der n und p, die gleich oder verschieden sind, für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht; Q¹ für eine Einfachbindung steht, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;S- oder -SCH&sub2;- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffkettengruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer niederen Alkylgruppe; Q² für eine Einfachbindung steht oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p-; Q³ für eine Einfachbindung steht, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-, -NH-, -COO-, -OCO-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -NHCO- oder -CONH-; R¹ für eine niedere Alkylgruppe steht; Rp1 für ein Wasserstoffatom steht oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe; und W für ein Sauerstoffatom steht, ein Schwefelatom, eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe, mit einer Carbonsäure der Formel (III) oder ihres reaktiven Derivats:
wobei
für eine Arylgruppe steht, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Oxogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Carbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxyalkylgruppe, einer niederen Alkoxysulfonylgruppe, einer Sulfamoylgruppe, einer niederen Alkylsulfamoylgruppe, einer Arylgruppe, einer heteroaromatischen Ringgruppe und einer Gruppe der Formel -PO(OR4p)(OR5p)- sowie einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer niederen Hydroxylalkylgruppe und einer Sulfogruppe, die geschützt sein können; jedes der R2p und R3p, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom steht, eine Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, oder eine niedere Alkylgruppe; jedes der R4p und R5p, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom steht, eine niedere Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe für eine Phosphonogruppe; x für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; y für 0 oder 1 steht; und Rp2 für ein Wasserstoffatom steht oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe, um eine Verbindung der Form (IV) zu erhalten:
wobei
A1p, Q¹, Q², R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, x und y die gleichen Bedeutungen wie oben aufweisen, und, sofern es notwendig ist, ein Entfernen irgendeiner Schutzgruppe.
Als reaktives Derivat der Carbonsäure gemäß der allgemeinen Formel (III) kann zum Beispiel ein Säurehalogenid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktiver Ester oder ein aktives Amid verwendet werden.
Wenn die Carbonsäure gemäß der allgemeinen Formel (III) verwendet wird, ist es bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie zum Beispiel N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid oder 2-Chlor-1,3- dimethylimidazolylchlorid durchzuführen.
Die Reaktion der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) mit der Carbonsäure gemäß der allgemeinen Formel (III) oder einem ihrer reaktiven Derivate wird in der Regel unter Verwendung von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, der Carbonsäure gemäß der allgemeinen Formel (III) oder eines reaktiven Derivats, pro Mol der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) durchgeführt.
Die Reaktion wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel kann zum Beispiel ein halogenierter Kohlenwasserstoff sein, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan oder Trichlorethylen; ein Ether, wie zum Beispiel Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol; ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Ethylacetat oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder eine Mischung von solchen Lösungsmitteln.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -70ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von -20ºC bis 100ºC.
Die Reaktionszeitdauer beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Die obige Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, um die Reaktion zu erleichtern.
Als, solche Base ist es bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, durchzuführen oder in Gegenwart einer organischen Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin oder N,N-Dimethylanilin.
Eine solche Base wird in der Regel in einer Menge von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol des reaktiven Derivats der Carbonsäure, gemäß der allgemeinen Formel (III) verwendet.
Das Säurehalogenid der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (III) kann erhalten werden durch Umsetzen der Carbonsäure gemäß der allgemeinen Formel (III) mit einem Halogenierungsmittel nach einem herkömmlichen Verfahren. Als Halogenierungsmittel kann z. B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Oxalylchlorid oder Phosgen verwendet werden.
Das gemischte Säureanhydrid der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (III) kann erhalten werden durch Umsetzen der Carbonsäure gemäß der allgemeinen Formel (III) mit einem Alkylchlorcarbonat, wie zum Beispiel Ethylchlorcarbonat, oder mit einem aliphatischen Carbonsäurechlorid, wie zum Beispiel Acetylchlorid, nach einem herkömmlichen Verfahren. Ferner kann, wenn es strukturell oder konstitutionell möglich ist, ein intramolekulares Säureanhydrid gebildet werden zwischen Carboxylgruppen an beiden Enden oder terminalen Positionen, oder wenn eine Carboxylgruppe an einem Ring vorliegt, kann ein intramolekulares Säureanhydrid gebilden werden zwischen einer solchen Carboxylgruppe und einer Carboxylgruppe, die bei der Reaktion miteinbezogen wird oder an der Reaktion teilnimmt, um ein reaktives Derivat der Carbonsäure zu bilden.
Der aktive Ester der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (III) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Carbonsäure gemäß der allgemeinen Formel (III) mit einer N- Hydroxyverbindung, wie zum Beispiel einem N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, oder einer Phenolverbindung, wie zum Beispiel ein 4- Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol oder Pentachlorphenol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie zum Beispiel N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, nach einem herkömmlichen Verfahren.
Das aktive Amid der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (111) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Carbonsäure gemäß der allgemeinen Formel (III) mit zum Beispiel 1,1'-Carbonyldiimidazol oder 1,1'-Carbonylbis(2-methylimidazol) nach einem herkömmlichen Verfahren.
Wenn bei der obigen Reaktion eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Phosphonogruppe oder eine Sulfogruppe, die nicht in die Reaktion miteinbezogen wird oder die nicht an der Reaktion teilnimmt, in einem Reaktanden oder Reaktionspartner vorliegt, ist es bevorzugt, die Reaktion nach einem Schützen einer solchen Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Phosphonogruppe oder Sulfogruppe in geeigneter Weise durch eine Hydroxyl-Schutzgruppe, eine Amino-Schuzgruppe, eine Carboxyl- Schutzgruppe, eine Phosphono-Schutzgruppe oder eine Sulfo-Schutzgruppe durchzuführen, und der Schutzgruppe nach der Reaktion zu entfernen.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe kann zum Beispiel eine niedere Alkylsilylgruppe sein, wie zum Beispiel eine Trimethylsilylgruppe oder eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe; eine niedere Alkoxymethylgruppe, wie zum Beispiel eine Methoxymethylgruppe oder eine 2- Methoxyethoxymethylgruppe; eine Tetrahydropyranylgruppe; eine Aralkylgruppe, wie zum Beispiel eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe oder eine Tritylgruppe; oder eine Acylgruppe, wie zum Beispiel eine Formylgruppe oder eine Acetylgruppe. Insbesondere bevorzugt ist eine Methoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tritylgruppe, eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe oder eine Acetylgruppe.
Die Amino-Schutzgruppe kann z. B. eine Aralkylidengruppe sein, wie z. B. eine Benzylidengruppe, eine p-Chlorbönzylidengruppe oder eine p-Nitrobenzylidengruppe; eine Aralkylgruppe, wie z. B. eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine p- Nitrobenzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe; eine niedere Alkanoylgruppe, wie z. B. eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe oder eine Pivaloylgruppe; eine niedere Halogenalkanoylgruppe, wie z. B. eine Trifluoracetylgruppe; eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie z. B. eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propoxycarbonylgruppe oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe; eine niedere Halogenalkoxycarbonylgruppe; wie z. B. eine 2,2,2- Trichlorethoxycarbonylgruppe; eine Alkenyloxycarbonylgruppe, wie z. B. eine 2- Propenyloxycarbonylgruppe; eine Aralkyloxycarbonylgruppe, wie z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, oder eine niedere Alkylsilylgruppe, wie z. B. eine Trimethylsilylgruppe oder eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe. Besonders bevorzugt ist eine Acetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe.
Die Carboxyl-Schutzgruppe kann z. B. eine niedere Alkylgruppe sein, wie z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine tert.- Butylgruppe; eine niedere Halogenalkylgruppe, wie z. B. eine 2,2,2-Trichlorethylgruppe; eine niedere Alkenylgruppe, wie z. B. eine 2-Propenylgruppe; oder eine Aralkylgruppe, wie z. B. eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe. Besonders bevorzugt ist ein Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine 2-Propenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p- Methoxybenzylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe.
Für jede der Phosphono- oder Sulfo-Schutzgruppen kam, die Carboxyl-Schutzgruppe verwendet werden.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird eine herkömmliche Behandlung durchgeführt, um ein Rohprodukt der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten. Die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (IV) kann oder kann auch nicht oder muss nicht gemäß einem herkömmlichen Verfahren gereinigt werden, und sofern es notwendig ist, können Reaktionen zur Entfernung von Schutzgruppen für eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe und eine Carboxylgruppe durchgeführt werden in einer geeigneten Kombination, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
Die Entfernung von Schutzgruppen kann verschieden sein, abhängig von deren Typen, aber kann gemäß den Verfahren, die in der Literatur offenbart sind, durchgeführt werden (Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)) oder Verfahren, die dazu ähnlich sind, zum Beispiel durch Solvolyse unter Einsatz einer Säure oder einer Base, durch chemische Reduktion unter Einsatz eines Metallhydrid-Komplexes oder durch katalytische Reduktion unter Einsatz eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators oder von Raney-Nickel.

Verfahren 2

Eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I-1):
wobei Q1a für -(CH&sub2;)v-CH=CH-(CH&sub2;)w- steht (wobei v und w wie oben definiert sind); und
A¹, Q², R¹, R², R³, x und y wie oben definiert sind, kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
wobei T¹ für eine Triphenylphosphoniogruppe steht, eine Dimethoxyphosphorylgruppe oder eine Diethoxyphosphorylgruppe; v für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht,
wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VI):
wobei w ihr eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, unter der Bedingung, dass die Summe von v und w 4 nicht überschreitet; und
A1p, Q², R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, x und y wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (IV-1) zu erhalten:
wobei
A1p, Q², R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, v, w, x und y wie oben definiert sind, und, wenn es notwendig ist, ein Entfernen irgendeiner Schutzgruppe.
Das Verfahren 2 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, wobei Q¹ für -(CH&sub2;)v-CH=CH-(CH&sub2;)w- steht (wobei v und w wie oben definiert sind), d. h. eine Verbindung der Formel (I-1).
Die Reaktion oder die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) wird in der Regel durchgeführt durch Einsetzen äquimolarer Mengen der zwei Reaktanden oder durch Verwendung einer geringen Überschussmenge von einer von diesen.
Die Reaktion wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Ein solches inertes Lösungsmittel kann z. B. ein Ether sein, wie z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol; ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Ethylacetat oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; oder eine Mischung von solchen Lösungsmitteln.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -100ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von -70ºC bis 50ºC.
Die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Ferner ist es bevorzugt, die obige Reaktion oder Umsetzung in Gegenwart einer Base durchzuführen. Die Base kann z. B. Natriumhydrid sein, n-Butyllithium, Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Eine solche Base wird in einer Menge von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung, eingesetzt, bei der T für eine Triphenylphosphoniogruppe unter den Verbindungen der Formel (V) steht.
Wenn bei der obigen Reaktion eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Phosphonogruppe oder eine Sulfogruppe, die nicht in die Reaktion einbezogen wird, in einem Reaktanden vorliegt, ist es bevorzugt, die Reaktion nach einem Schützen einer solchen Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Phosphonogruppe oder einer Sulfogruppe geeigneterweise durch eine Hydroxyl-Schutzgruppe, eine Amino-Schutzgruppe, eine Carboxyl-Schutzgruppe, eine Phosphono-Schutzgruppe oder eine Sulfo-Schutzgruppe durchzuführen und durch ein Entfernen irgendeiner Schutzgruppe nach der Reaktion.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe, die Amino-Schutzgruppe, die Carboxyl-Schutzgruppe, die Phosphono-Schutzgruppe und die Sulfo-Schutzgruppe können die Schutzgruppen sein, die in Bezug auf das Verfahren 1 genannt sind.
Nach Vervollständigung der Reaktion kann eine herkömmliche Behandlung durchgeführt werden, um ein rohes Produkt der Verbindung der Formel (IV-1) zu erhalten. Die Verbindung der Formel (IV-1); die auf diese Weise erhalten wird, kann oder kann auch nicht oder muss nicht gereinigt werden nach einem herkömmlichen Verfahren, und, sofern es notwendig ist, können Reaktionen für ein Entfernen von Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl-, Phosphono- und Sulfo-Schutzgruppen durchgeführt werden in einer geeigneten Kombination, um eine Verbindung der Formel (I-1) zu erhalten.
Das Verfahren zur Entfernung einer Schutzgruppe ist verschieden in Abhängigkeit von dem Typ der Schutzgruppe und der Stabilität der gewünschten Verbindung (I-1). Eine Entfernung von Schutzgruppen kann jedoch geeigneterweise gemäß den Verfahren durchgeführt werden, die in der oben genannten Literatur offenbart sind oder nach Verfahren, die dazu ähnlich sind.

Verfahren 3

Eine Verbindung der Formel (I-2):
wobei
A¹, Q¹, Q2a, Q3a, R¹, R², R³, x und y, wie oben definiert sind, kann erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VII):
wobei Q2a für eine Einfachbindung steht; Z für eine Abgangsgruppe steht;
A1p, Q¹, R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, x und y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
wobei Q3a für eine Einfachbindung steht oder eine Vinylengruppe; T² für eine Tributylstannylgruppe steht oder eine Trimethylstannylgruppe steht; und
wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Palladiumkomplexes, um eine Verbindung der Formei (IV-2) zu erhalten:
wobei
A1p, Q¹, Q2a, Q3a, R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, x und y wie oben definiert sind, und sofern es notwendig ist, durch ein Entfernen irgendeiner Schutzgruppe.
Das Verfahren 3 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, wobei Q² für eine Einfachbindung steht und Q³ für eine Einfachbindung steht oder eine Vinylengruppe, d. h. eine Verbindung der Formel (I-2).
Die Reaktion oder die Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (VIII) wird in der Regel unter Verwendung von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, der Verbindung der Formel (VIII) und von 0,001 bis 1 mol, vorzugsweise von 0,01 bis 0,1 mol, des Palladiumkomplexes, pro Mol der Verbindung der Formel (VII), durchgeführt.
Die Reaktion wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel kann z. B. ein Ether sein, wie z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol; ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Ethylacetat oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder eine Mischung von solchen Lösungsmitteln.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -70ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von -20ºC bis 150ºC.
Die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 1 Stunde bis 2 Tage.
Die Abgangsgruppe, die durch Z dargestellt wird, kann z. B. ein Halogenatom sein, wie z. B. ein Bromatom oder ein Iodatom, oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe.
Der Palladiumkomplex kann z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium sein.
Wenn bei der obigen Reaktion eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Phosphonogruppe oder eine Sulfogruppe, die nicht in die Reaktion miteinbezogen wird oder nicht an der Reaktion teilnimmt, in einem Reaktanten vorliegt, ist es bevorzugt, die Reaktion nach einem Schützen einer solchen Hyroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Phosphonogruppe oder Sulfogruppe in geeigneter Weise durch eine Hydroxyl-Schutzgruppe, eine Amino-Schutzgruppe, ein Carboxyl-Schutzgruppe, eine Phosphono-Schutzgruppe oder Sulfo-Schutzgruppe durchzuführen und durch ein Entfernen irgendeiner Schutzgruppe nach der Reaktion.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe, die Amino-Schutzgruppe, die Carboxyl-Schutzgruppe, die Phosphono-Schutzgruppe und die Sulfo-Schutzgruppe können die Schutzgruppen sein, die in Bezug auf das Verfahren 1 genannt sind.
Nach Vervollständigung der Reaktion kann ein herkömmliches Verfahren durchgeführt werden, um ein rohes Produkt der Verbindung der Formel (IV-2) zu erhalten. Die Verbindung der Formel (IV-2), die auf diese Weise erhalten wird, kann oder kann auch nicht gereinigt werden nach einem herkömmlichen Verfahren, und, sofern es notwendig ist, können Reaktionen zur Entfernung der Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl-, Phosphono- und Sulfo- Schutzgruppen in einer geeigneten Kombination durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-2) zu erhalten.
Das Verfahren zur Entfernung einer Schutzgruppe verändert sich in Abhängigkeit von dem Typ der Schutzgruppe und der Stabilität der gewünschten Verbindung (I-2). Eine Entfernung der Schutzgruppen kann jedoch geeignet durchgeführt werden gemäß den Verfahren, die in der oben genannten Literatur offenbart sind, oder Verfahren, die dazu ähnlich sind.

Verfahren 4

Eine Verbindung der Formel (I-3):
wobei
A¹, Q¹, Q2a, R¹, R², R³, R¹², x und y genauso wie oben definiert sind, kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
wobei
A1p, Q¹, Q2a, R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, x, y und z genauso wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (X):
R¹²-T²(X)
wobei R¹² für eine niedere Alkenylgruppe steht, und T² genauso wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Palladiumkomplexes, um eine Verbindung der Formel (IV-3) zu erhalten:
wobei
A1p, Q¹, Q2a, R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, R¹², x und y genauso wie oben definiert sind und, wenn es notwendig ist, durch ein Entfernen irgendeiner Schutzgruppe.
Das Verfahren 4 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, wobei Q² für eine Einfachbindung steht und eine niedere Alkenylgruppe an dem Ring der Gruppe der Formel
vorliegt, d. h. eine Verbindung der Formel (I-3).
Die Reaktion oder Umsetzung der Verbindung der Formel (IX) mit der Verbindung der (X) kann auf die gleiche Art und Weise durchgeführt werden wie der Schritt des Umsetzens der Verbindung der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (VIII) in dem obigen Verfahren 3. Demzufolge können in Bezug auf die Reaktionsbedingungen etc. ähnliche Bedingungen zu diesem Verfahren eingesetzt werden.
Nach Vervollständigung der Reaktion kann eine herkömmliche Behandlung durchgeführt werden so wie die Reaktionsmischung vorliegt, wenn keine Schutzgruppe in dem Produkt vorliegt, oder nach einem Entfernen irgendeiner Schutzgruppe, wenn eine solche Schutzgruppe in dem Produkt vorliegt, um eine Verbindung der Formel (I-3) zu erhalten.
Ein Entfernen von Schutzgruppen und eine Nachbehandlung kann nach den Verfahren durchgeführt werden, die in dem obigen Verfahren 3 beschrieben sind.

Verfahren 5

Eine Verbindung der Formel (I-4):
wobei
A¹, Q¹, Q², R¹, R², R³, Rcc, Rdd, x und y wie oben definiert sind, kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel (XI) oder ihres reaktiven Derivats:
wobei
A1p, Q¹, Q², R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, x und y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XII):
wobei jedes der Rcc und Rdd, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoff steht oder eine niedere Alkylgruppe, um eine Verbindung der Formel (IV-4) zu erhalten:
wobei
A1p, Q¹, Q², R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp1, Rcc, Rdd, x und y genauso wie oben definiert sind, und, sofern es notwendig ist, ein Entfernen irgendeiner Schutzgruppe.
Das Verfahren 5 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, wobei eine Carbamoylgruppe oder eine niedere Alkylcarbamoylgruppe vorliegt an einer Gruppe der Formel
d. h., eine Verbindung der Formel (I-4).
Das reaktive Derivat einer Carbonsäure der Formel (XI) kann z. B. das gleiche sein wie das reaktive Derivat einer Carbonsäure der Formel (III) in dem obigen Verfahren 1.
Die Reaktion der Carbonsäure der Formel (XI) oder ihres reaktiven Derivats mit einer Verbindung der Formel (XII) kann auf die gleiche Art und Weise durchgeführt werden wie der Sehritt des Umsetzens der Verbindung der Formel (II) mit der Carbonsäure der Formel (III) oder ihres reaktiven Derivats in dem obigen Verfahren 1. Demzufolge können in Bezug auf die Reaktionsbedingungen etc. ähnliche Bedingungen zu diesem Verfahren eingesetzt werden.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Produkt einer üblichen Behandlung nach einem Entfernen irgendeiner Schutzgruppe unterworfen, wenn eine solche Schutzgruppe vorliegt oder direkt oder unmittelbar danach, wenn keine solche Schutzgruppe vorliegt, um eine Verbindung der Formel (I-4) zu erhalten.
Eine Entfernung der Schutzgruppe und die Nachbehandlung kann durchgeführt werden nach den Verfahren, die in Bezug auf das obige Verfahren 1 beschrieben sind.
Ferner kann ein Carboxyl-geschütztes Produkt der Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden gemäß irgendeiner der Verfahren der obigen Verfahren 1 bis 4, und eine Verbindung der Formel (XI) kann erhalten werden durch eine selektive Entfernung der Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe, die an der Reaktion der Verbindung teilnimmt oder bei der Reaktion der Verbindung beteiligt ist.
Der Schritt der selektiven Entfernung der Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe, die bei der Reaktion beteiligt ist, wird geeigneterweise ausgewählt aus verschiedenen Verfahren in Abhängigkeit von dem Typ und den Eigenschaften oder Charakteristika der Schutzgruppe. Denn durch Verwendung des Unterschieds in der Stabilität gegen eine Säure, eine Base oder Reduktion zwischen der Carboxyl-Schutzgruppe und anderen Schutzgruppen, kann die Schutzgruppe selektiv entfernt werden durch herkömmliche Mittel, wie z. B. eine Säure, eine Base oder Reduktion. In Bezug auf die speziellen Bedingungen für solche Reaktionen kann ein Verfahren eingesetzt werden, das in der Literatur "Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)" offenbart ist, oder ein Verfahren, das ähnlich zu diesem ist.

Verfahren 6

Eine Verbindung der Formel (I-5):
wobei
A¹, Q¹, Q², R¹, R², R³, x und y, wie oben definiert sind, kann erhalten werden durch Reduktion einer Carbonsäure der Formel (XI) oder ihres reaktiven Derivats:
wobei
A1p, Q¹, Q², R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, x und y, wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (IV-5) zu erhalten:
wobei
A¹, Q¹, Q², R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, x und y wie oben definiert sind, und, sofern es notwendig ist, durch ein Entfernen irgendeiner Schutzgruppe.
Das Verfahren 6 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, wobei eine Hydroxymethylgruppe vorliegt an einer Gruppe der Formel
d. h., eine Verbindung der Formel (I-5).
Das reaktive Derivat einer Carbonsäure der Formel (XI) kann das gleiche sein wie das reaktive Derivat einer Carbonsäure der Formel (III) in dem obigen Verfahren 1.
Der Schritt der Reduktion der Carbonsäure der Formel (XI) oder ihres reaktiven Derivats, um eine Verbindung der Formel (IV-5) zu erhalten, wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise durch Umsetzen eines Reduktionsmittels, wie z. B. eines Metallhydrid-Komplexes, wie z. B. Natriumborhydrid, mit dem reaktiven Derivat einer Carbonsäure.
Ein solches inertes Lösungsmittel kann z. B. Ether sein, wie z. B. Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme; oder ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Wasser, oder ein gemischtes Lösungsmittel davon. Besonders bevorzugt ist ein Ether, wie z. B. Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme, oder eine Lösungsmittelmischung davon mit Wasser.
Das Reduktionsmittel wird in der Regel von einer Menge von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol des reaktiven Derivats einer Carbonsäure der Formel (XI), verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -78ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von -20ºC bis 80ºC.
Die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Produkt einer üblichen Behandlung unterworfen nach einem Entfernen irgendeiner Schutzgruppe, wenn eine solche Schutzgruppe vorliegt, oder direkt oder unmittelbar, wenn keine solche Schutzgruppe vorliegt, um eine Verbindung der Formel (I-5) zu erhalten.
Die Entfernung der Schutzgruppe und die Nachbehandlung kann nach den Verfahren durchgeführt werden, die in Bezug auf das obige Verfahren 1 beschrieben sind.

Verfahren 7

Eine Verbindung der Formel (I-6):
wobei
A¹, Q¹, Q², R¹, R², R³, Rcc, x und y genauso wie oben definiert sind, kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV-5):
wobei
A1p, Q¹, Q², R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, X und y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII):
Ree-Za (XIII),
wobei Rcc für eine niedere Alkylgruppe steht; Za für eine Abgangsgruppe steht, um eine Verbindung der Formel (IV-6) zu erhalten:
wobei
A1p, Q¹, Q², R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, Rcc, x und y genauso wie oben definiert sind, und, sofern es notwendig ist, durch ein Entfernen irgendeiner Schutzgruppe.
Das Verfahren 7 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, wobei eine niedere Alkoxymethylgruppe vorliegt an einer Gruppe der Formel
d. h. eine Verbindung der Formel (I-6).
Die Reaktion der Verbindung der Formel (IV-5) mit der Verbindung der Formel (VIII) wird in der Regel durchgeführt durch Verwenden von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, der Verbindung von Formel (XIII), pro Mol der Verbindung der Formel (IV-5).
Die Reaktion wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel kann z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff sein, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan oder Trichlorethylen; ein Ether, wie z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol; ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Ethylacetat oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder eine Mischung von solchen Lösungsmitteln.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -70ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von -20ºC bis 100ºC.
Die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Ferner wird die obige Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, um die Reaktion zu erleichtern. Eine solche Base kann z. B. eine anorganische Base sein, wie z. B. Natriumhydrid, n-Butyllithium, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder eine organische Base, wie z. B. Triethylamim, N-Ethyldiisopropylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder N,N- Dimethylanilin.
Eine solche Base wird in der Regel in einer Menge von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung der Formel (IV- 5) verwendet.
Die Abgangsgruppe, die durch Za dargestellt wird, kann z. B. ein Halogenatom sein, wie z. B. ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, oder eine organische Sulfonyloxygruppe, wie z. B. eine Methansulfonyloxygruppe, eine p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Benzolsulfonyloxygruppe.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Produkt einer üblichen Behandlung unterworfen nach einem Entfernen irgendeiner Schutzgruppe, wenn eine solche Schutzgruppe vorliegt, oder direkt oder unmittelbar, wenn keine solche Schutzgruppe vorliegt, um eine Verbindung der Formel (I-6) zu erhalten.
Die Entfernung der Schutzgruppe und die Nachbehandlung kann durchgeführt werden nach den Verfahren, die in Bezug auf das obige Verfahren 1 beschrieben sind.

Verfahren 8

Eine Verbindung der Formel (I-7):
wobei
A¹, Q¹, Q², R¹, R², R³, Rcc, Rdd, x und y genauso wie oben definiert sind, kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV-5):
wobei
A1p, Q¹, Q², R¹, R2p, R3p, Rp2, x und y genauso wie oben definiert sind, mit einem Carbamoyl-modifizierenden Mittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorsulfonylisocyanat, einer Verbindung der Formel (XIV):
Rff-NCO (XIV),
wobei Rff für eine niedere Alkylgruppe steht, und einer Verbindung der Formel (XV):
wobei jedes der Rgg und Rhh, die gleich oder verschieden sind, für eine niedere Alkylgruppe steht, um eine Verbindung der Formel (IV-7) zu erhalten:
wobei
A1p, Q¹, Q², R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, Rcc, Rdd, x und y wie oben definiert sind, und, sofern es notwendig ist, durch ein Entfernen irgendeiner Schutzgruppe.
Das Verfahren 8 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, wobei eine Carbamoyloxymethylgruppe oder eine niedere Alkylcarbamoyloxymethylgruppe vorliegt an einer Gruppe der Formel
d. h. eine Verbindung der Formel (I-7).
Gemäß diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung erhalten werden durch Auswählen eines Carbamoyl-modifizerenden Mittels aus einer Gruppe, bestehend aus Chlorsulfonylisocyanat, der Verbindung der Formel (XIV) und der Verbindung der Formel (XV), in Abhängigkeit von der Anzahl der niederen Alkylgruppen an dem Stickstoffatom der Carbamoylgruppe der Verbindung der Formel (I-7) und durch seine Verwendung für die Reaktion oder Umsetzung.
Denn durch Auswählen und durch Verwendung von Chlorsulfonylisocyanat für die Reaktion oder Umsetzung kann eine Verbindung der Formel (1-7), wobei Rcc und Rdd beide Wasserstoffatome sind, hergestellt werden; durch Auswählen und durch Verwendung der Verbindung der Formel (XIV) fit die Reaktion kann eine Verbindung der Formel (I-7) erhalten werden, wobei eines der Rcc und Rdd für ein Wasserstoffatom steht, und das andere fit Rff steht; und durch Auswählen und durch Verwendung der Verbindung der Formel (XV) für die Reaktion kann eine Verbindung der Formel (I-7) erhalten werden, wobei Rcc und Rdd den Gruppen Rgg bzw. Rhh entsprechen.
Die Reaktion oder Umsetzung der Verbindung der Formel (IV-5) mit einem Carbamoyl-modifizierenden Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorsulfonylisocyanat, der Verbindung der Formel (XIV) und der Verbindung der Formel (XV), wird in der Regel durchgeführt durch Einsetzen von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, des Carbamoyl-modifizerenden Mittels, pro Mol der Verbindung der Formel (IV-5).
Die Reaktion wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Ein solches inertes Lösungsmittel kann z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff sein, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan oder Trichlorethylen; ein Ether; wie z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol; ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Ethylacetat oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder eine Mischungen von solchen Lösungmitteln.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -70ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von -20 bis 120ºC. Die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Ferner kann die obige Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, um die Reaktion zu erleichtern. Eine solche Base kann z. B. eine anorganische Base sein, wie z. B. Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat oder eine organische Base, wie z. B. Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder N,N- Dimethylanilin.
Eine solche Base wird in einer Menge von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung der Formel (IV-5) verwendet.
Wenn Chlorsulfonylisocyanat ausgewählt wird als Carbamoyl-modifizierendes Mittel, ist es in der Regel notwendig, das Produkt einer Hydrolysereaktion nach Vervollständigung der Reaktion zu unterwerfen.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Produkt einer üblichen Behandlung nach einem Entfernen irgendeiner Schutzgruppe, wenn eine solche Schutzgruppe vorliegt, unterworfen, oder direkt oder unmittelbar, wenn keine solche Schutzgruppe vorliegt, um eine Verbindung der Formel (I-7) zu erhalten.
Die Entfernung der Schutzgruppe und die Nachbehandlung kann nach den Verfahren durchgeführt werden, die in Bezug auf das obige Verfahren 1 beschrieben sind.
Isolierung und Reinigung der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), (I-2), (I- 3), (I-4), (I-5), (I-6) oder (I-7), die nach dem obigen Verfahren erhalten wird, kann durchgeführt werden durch eine einfache Verwendung oder eine geeignete Kombination von herkömmlichen Trennmitteln, wie zum Beispiel Säulenchromatographie unter Einsatz von Kieselgel, adsorbierendem Harz etc., Flüssigchromatographie, Lösungsmittelextraktion und Umkristallisierung-Umpräzipitation.
Die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6) oder (I-7) kann in ein pharmazeutisch verträgliches oder unbedenkliches Salz oder einen Ester überführt werden durch ein herkömmliches Verfahren. Umgekehrt kann die Umwandlung aus dem Salz oder Ester in eine freie Carbonsäure auch nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (II), (III), (V), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XIV) und (XV) können kommerziell erhalten werden oder können hergestellt werden gemäß den Verfahren, die in der Literatur offenbart sind (J. Med. Chem., 10, 717 (1967); unter demselben Titel, 725; Tetrahedron Letters, 36, 7459 (1995), US-Patent mit der Nummer 3 855 248; US-Patent mit der Nummer 4 182 718) oder Verfahren, die dazu ähnlich sind, gemäß den folgenden Verfahren oder den Verfahren, die in den Referenzbeispielen beschrieben sind. Verfahren A
Bei den obigen Formeln steht Ac für eine Acetylgruppe; Bu für eine Butylgruppe; Me für eine Methylgruppe; Z¹ für eine Abgangsgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Chloratom, einem Bromatom; einem Iodatom und einer Trifluormethansulfonloxygruppe; und
A1p, Q¹, Q2a, R¹ und Rp1 sind wie oben definiert.
Nach diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (II-1) hergestellt werden durch. Umsetzen einer Verbindung der Formel 1 mit Propenylacetat 2 unter Verwendung eines Palladiumkomplexes als Katalysator, um eine Ketonverbindung 3 zu erhalten, dann durch Umsetzen eines Alkylierungsmittels der Formel 4 mit der Ketonverbindung 3, um eine Verbindung der Formel 5 zu erhalten, dann durch Umsetzen einer Aminverbindung der Formel 6 mit der Verbindung 5, gefolgt von einer Reduktion.
Die obigen Reaktionsschritte werden in Einzelheiten in Bezug auf geeignete Reaktionsbedingungen etc. beschrieben.
Der erste Schritt der Herstellung der Ketonverbindung 3 wird in der Regel durchgeführt durch Umsetzen von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge von Propenylacetat 2, 1 mol oder einer überschüssigen Menge von Tributylzinnmethoxid und von 0,001 bis 0,01 mol Dichlor[bis(tris-o-tolylphosphin)]palladium mit 1 mol der Augangsmaterialverbindung 1 in einem inerten Lösungsmittel für die Reaktion, wie z. B. Tetrahydrofuran, Ethylether, Benzol oder Toluol.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -80ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von 0 bis 150ºC.
Die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Der Schritt der Herstellung der Verbindung der Formel 5 aus der Ketonverbindung 3 kann durchgeführt werden durch Umsetzen einer äquimolaren Menge oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, des Alkylierungsmittels der Formel 4 in Bezug mit 1 mol der Ketonverbindung 3 in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels.
Das inerte Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Ether sein, wie zum Beispiel Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol; ein aprotisches, polares Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder eine Mischung von solchen Lösungsmitteln.
Die Base, die für diese Reaktion verwendet wird, kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydrid sein, wie zum Beispiel Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Kaliumhydrid; ein Lithiumamid, wie zum Beispiel Lithiumamid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid; ein Alkyllithium, wie zum Beispiel Methyllithium, Butyllithium oder tert.-Butyllithium; ein Alkalimetallalkoxid, wie zum Beispiel Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid; oder ein Alkalimetallhydroxid, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Die Base wird in der Regel in einer Menge von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol des Ausgangsmaterials des Alkylierungsmittels 4 verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -100ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von -80ºC bis 100ºC.
Die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Der Schritt der Herstellung der gewünschten Verbindung (II) aus der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 5 kann in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Benzol, Ethylether oder Tetrahydrofuran, durch Umsetzen von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, von der Aminverbindung gemäß der allgemeinen Formel 6 zu 1 mol der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 5, um vorhergehend ein Imin zu bilden, das nachfolgend reduziert wird.
Die Reaktionstemperatur in dem Verfahren zum Herstellen des obigen Imins beträgt in der Regel von 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC. Die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden. Nach der Bildung des Imins kann die Reaktionslösung verwendet werden, wie sie ist, für den nachfolgenden Schritt der Reduktionsreaktion, oder die Reaktionlösung kann destilliert werden oder einem herkömmlichen Trennungsverfahren oder Trennungsmittel unterworfen werden, um die Iminverbindung zu isolieren, die dann der nachfolgenden Reaktion unterworfen wird.
Die Reduktion kann durchgeführt werden unter Verwendung eines Metallhydrid- Komplexes, wie zum Beispiel dem Natriumborhydrid, einem Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder durch eine katalytische Reduktion, die einen Palladium- Kohlenstoff-Katalysator einsetzt oder einen Raney-Nickel-Katalysator.
Wenn ein Metallhydrid-Komplex als Reduktionsmittel verwendet wird, wird das Reduktionsmittel in der Regel in einer Menge von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugweise von 1 bis 5 mol, pro Mol des obigen Imins, verwendet.
Für die Reduktion kann ein inertes Lösungsmittel, zum Beispiel ein Alkohol, wie zum. Beispiel Methanol oder Ethanol, ein Ether, wie zum Beispiel Dimethylether, Ethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme; ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Pentan, Hexan, Heptan oder Cycloheptan; oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Benzol oder Toluol; oder eine Mischung von solchen Lösungsmitteln geeigneterweise als ein Lösungsmittel verwendet werden in Abhängigkeit von dem Typ des Reduktionsmittels.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von 0ºC bis Raumtemperatur, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 1 Stunde bis 6 Stunden.
Die Verbindungen der Formeln 1, 2, 4 und 6 können kommerziell erhalten werden oder können hergestellt werden durch eine geeignete Kombination der Verfahren, die in den Referenzbeispielen offenbart sind, oder nach herkömmlichen Verfahren oder Verfahren, die dazu ähnlich sind, wenn es für den Fall notwendig ist.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel 1, die eine Aryloxygruppe an der Gruppe der Formel
aufweist, hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 1, die eine Hydroxylgruppe aufweist an der Gruppe der Formel
mit einer Arylverbindung, die ein Halogenatom aufweist als eine Abgangsgruppe, oder durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 1, die ein Halogenatom als eine Abgangsgruppe an der Gruppe der Formel
aufweist, mit einer Arylverbindung, die eine Hydroxylgruppe aufweist.
Diese Reaktion kann in der Regel in einem inerten Lösungsmittel für die Reaktion durchgeführt werden unter Verwendung von Kupferpulver, einem Kupfer(I)-halogenid oder eines Kupferalkoxids als Katalysator.
Ein solches inertes Lösungsmittel kann z. B. Pyridin sein, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; das Kupfer(I)-halogenid kann z. B. Kupfer(I)-chlorid sein, Kupfer(I)-bromid oder Kupfer(I)-iodid; und das Kupferalkoxid kann z. B. Kupfer(I)-methoxid, Kupfer(I)-ethoxid, Kupfer(I)-propoxid oder Kupfer(I)-butoxid sein.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 1 Stunde bis 48 Stunden. Verfahren B
Bei den obigen Formeln sind
A1p, Q¹, Q2a, R¹ und Rp1 wie oben definiert.
Gemäß diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (II-1) hergestellt werden durch Umsetzen eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel eines Metallhydrid-Komplexes, mit einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 5, um eine Alkoholverbindung 7 zu erhalten, und durch Umsetzen einer Aminverbindung gemäß der allgemeinen Formel 6 mit der Alkoholverbindung 7.
Die obigen Reaktionsschritte werden in Einzelheiten in Bezug auf geeignete Reaktionsbedingungen etc. beschrieben.
Der Schritt der Reduktion der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 5 zu der Alkoholverbindung 7 kann in der Regel durch Verwendung eines Metallhydrid-Komplexes durchgeführt werden, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Diisobutylaiuminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtri-sek.-butylborhydrid (L-SelectridTM) oder durch katalytische Reduktion unter Einsatz von zum Beispiel einem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator oder einem Raney-Nickel-Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
Wenn der Metallhydrid-Komplex als Reduktionsmittel verwendet wird, wird ein solches Reduktionsmittel in der Regel in einer Menge von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol des Ausgangsmaterials der Verbindung 5, verwendet.
Das inerte Lösungsmittel, das bei dieser Reaktion verwendet wird, kann geeignet ausgewählt werden, abhängig von dem Typ des Reduktionsmittels.
Wenn zum Beispiel das Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist, kann ein inertes Lösungsmittel, wie zum Beispiel ein Alkohol, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol; ein Ether, wie zum Beispiel Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglym; ein aprotisches, polares Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Wasser, oder eine Lösungsmittelmischung davon verwendet werden, und insbesondere bevorzugt ist ein Alkohol, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol.
Wenn das Reduktionsmittel zum Beispiel Diisobutylaluminiumhydrid ist, kann ein inertes Lösungsmittel, wie zum Beispiel ein Ether, wie zum Beispiel Dimethylether, Ethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Pentan, Hexan, Heptan oder Cyclohexan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Benzol oder Toluol; Methylenchlorid oder eine Lösungsmittelmischung davon, verwendet werden, und insbesondere ist Toluol oder Methylenchlorid bevorzugt.
Wenn das Reduktionsmittel zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtri- sek.-butylborhydrid ist, kann ein inertes Lösungsmittel, wie zum Beispiel ein Ether, wie zum Beispiel Dimethylether, Ethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme; oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Pentan, Hexan, Heptan oder Cyclohexan; oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Benzol oder Toluol, oder eine Lösungsmittelmischung davon, verwendet werden, und ganz besonders bevorzugt ist Ethylether oder Tetrahydrofuran.
Für die katalytische Reduktion ist das Lösungsmittel vorzugsweise ein Alkohol, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer verändert sich in Abhängigkeit von der Stabilität und der Suszeptibilität der Reduktionsreaktion der Ketonverbindung 5 als Ausgangsmaterial, dem Typs des Reduktionsmittels und des Lösungsmittels. Die Reaktionstemperatur beträgt jedoch in der Regel von -80ºC bis 100ºC, vorzugsweise von -70ºC bis 40ºC, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 2 Tage, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Der Schritt der Herstellung der gewünschten Verbindung (II-1) aus einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 7 kann durchgeführt werden durch Umsetzen eines Sulfonierungsmittels, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid, mit der Alkoholverbindung der allgemeinen Formel 7 in Gegenwart einer Base, oder durch Umsetzen eines Halogenierungsmittels, wie zum Beispiel Thionylchlorid oder Phosphortribromid, um die Hydroxylgruppe in der Formel zu einer Abgangsgruppe zu überführen, gefolgt von einem Umsetzen einer Aminverbindung gemäß der allgemeinen Formel 6.
Die Reaktion zur Einführung der Abgangsgruppe kann in der Regel durchgeführt werden durch Umsetzen von 1 mol oder überschüssigen molaren Mengen, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, eines Sulfonierungsmittels und einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, in Bezug auf 1 mol der Alkoholverbindung 8 in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat, oder unter Verwendung von 1 mol oder eines Überschusses an molarer Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, eines Halogenierungsmittels.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -70ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von -20ºC bis 80ºC, und die Reaktionsdauer beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Dann kann der Schritt des Umsetzens einer Aminverbindung 6 mit der Verbindung, die die Abgangsgruppe eingeführt aufweist, die erhalten wird durch die obige Reaktion, in der Regel durchgeführt werden durch Einsetzen von 1 mol oder eines Überschusses einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 50 mol, der Aminverbindung 6, pro Mol der Ausgangsverbindung, die die Abgangsgruppe aufweist, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Ethylether oder Tetrahydrofuran.
Wenn es notwendig ist, kann diese Reaktion in Gegenwart einer anderen Base als der Aminverbindung gemäß der allgemeinen Formel 6 durchgeführt werden.
Als solche Base kann zum Beispiel eine anorganische Base genannt werden, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder eine organische Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin.
Eine solche Base wird in der Regel in einer Menge von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol der Ausgangsmaterialverbindung, verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -50ºC bis 150ºC, vorzugsweise von -20ºC bis 100ºC, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden. Verfahren C
Bei den obigen Formeln steht A1pa für eine C&sub1;&submin;&sub3;-Kohlenwasserstoffkettenguppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe und Hydroxyl und niederen Hydroxyalkylgruppe, die geschützt, sein können; Rx steht für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;
Q¹, Q2a, und Rp1 sind wie oben definiert.
Gemäß diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (II) hergestellt werden, indem zuerst Diethylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und Phthalimid (oder Stickstoffwasserstoffsäure oder Triphenylphosphorylazid) umgesetzt werden, oder indem ein Sulfonylierungsmittel, wie zum Beispiel Methanolsulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, umgesetzt wird, dann Phthalimid (oder Natriumazid) in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, mit der Alkoholverbindung gemäß der allgemeinen Formel 7, um eine Phthalimid-geschützte Form (oder eine Azidverbindung) der Aminverbindung 8 zu erhalten, dann durch Umsetzen eines Hydrazins (oder eines Reduktionsmittels), um die Phthalimidogruppe zu entfernen (oder die Azidogruppe zu reduzieren), um ein Amin-Produkt gemäß der allgemeinen Formel 8 zu erhalten, und schließlich durch Umsetzen einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 9 mit der Verbindung 8, gefolgt von einer Reduktion.
Die obigen Reaktionsschritte werden in Einzelheiten in Bezug auf geeignete Reaktionsbedingungen etc. beschrieben.
Für den Schritt zur Herstellung der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 8 aus der Alkoholverbindung 7 können verschiedene Syntheseverfahren und Reaktionsbedingungen, die in der organischen Synthesechemie zur Überführung von Alkoholverbindungen in Amine gut bekannt sind, eingesetzt werden. Es ist zum Beispiel bevorzugt, eine Mitsunobu-Reaktion einzusetzen, unter Verwendung von Diethylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und Phthalimid (oder Stickstoffwasserstoffsäure oder Diphenylphosphorylazid), oder ein Verfahren, das eine Sulfonylierung mit einem Sulfonylierungsmittel, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, umfasst, dann ein Umsetzen eines Phthalimids (oder Natriumazids) in Gegenwart einer Base, und dann ein Behandeln der erhaltenen Phthalimid-Verbindung mit Hydrazin (oder Reduzieren der Azidverbindung).
Die obigen Reaktionen werden in der Regel in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel kann zum Beispiel vorzugsweise Tetrahydrofuran sein, Dimethoxyethan, Benzol oder Toluol, im Fall der oben genannten Mitsunobu- Reaktion; Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Ethylacetat oder Dimethylformamid in dem Fall der Sulfonylierung, gefolgt von der Reaktion mit Phthalimid (oder Natriumazid); ein Alkohol, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol, bei dem nächsten Schritt der Reaktion zur Entfernung der Phthalimidogruppe mit einem Hydrazin; ein Ether, wie zum Beispiel Ethylether oder Tetrahydrofuran, in dem Fall, bei dem ein Metallhydrid-Komplex als Reduktionsmittel in der Reduktionsreaktion der Azidverbindung verwendet wird; Wasser enthaltendes Tetrahydrofuran in dem Fall, bei dem eine Phosphin-Reduktion mit Triphenylphosphonio oder dergleichen durchgeführt wird; und ein Alkohol, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol, bei der Reduktion durch katalytische Reduktion.
Hinsichtlich der Mengen der Reagenzien, die verwendet werden, bei der obigen Mitsunobu-Reaktion wird Diethylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und Phthalimid (oder Stickstoffwasserstoffsäure oder Diphenylphosphorylazid) jeweils in einer Menge von 1 mol oder einem Überschuss an molarer Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol der Ausgangsmaterialalkoholverbindung 7, verwendet. Bei der Reaktion mit Phthalimid (oder Natriumazid) nach der Sulfonylierung wird das Sulfonylierungsmittel, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid, in einer Menge von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, pro Mol der Alkoholverbindung 8, verwendet, und die Base, wie zum Beispiel Triethylamin, die dabei verwendet wird, liegt dabei in der Regel in einer Menge von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, pro Mol des Sulfonylierungsmittels, vor. Bei dem nächsten Schritt der Reaktion mit Phthalimid (oder Natriumazid) in Gegenwart einer Base wird 1 mol oder ein Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, von jeweils dem Phthalimid und der Base (oder dem Natriumazid) verwendet pro Mol des Sulfonylierungsmittels. Dabei ist die Base, die zusammen mit Phthalimid verwendet wird, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Andernfalls, wenn eine solche Base nicht verwendet wird, kann ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz von Phthalimid selbst verwendet werden. Dann wird bei der Reaktion zur Entfernung der Phthalimidgruppe mit Hydrazin, Hydrazin in einer Menge von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 10 mol, pro Mol der Phthalimidverbindung als Ausgangsmaterialverbindung, verwendet. Bei der Reduktion der Azidverbindung mit einem Metallhydrid-Komplex oder mit Triphenylphosphin wird das Reduktionsmittel in der Regel zu einer Menge von 1 mol oder einem Überschuss einer molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, pro Mol der Azidverbindung, verwendet.
In dem Fall der obigen Mitsunobu-Reaktion beträgt die Reaktionstemperatur in der Regel von -70ºC bis 100ºC, vorzugsweise von -20ºC bis 50ºC, und Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden. Bei der Reaktion zur Entfernung der Phthalimidogruppe durch Hydrazin beträgt die Reaktionstemperatur in der Regel von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden. Bei der Reaktion zur Überführung der Azidverbindung in die Aminverbindung durch Reduktion beträgt die Reaktionstemperatur in der Regel von -70ºC bis 150ºC, vorzugsweise von -20ºC bis 50ºC, wenn ein Metallhydrid-Komplex als Reduktionsmittel verwendet wird, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 10 Stunden. Wenn Triphenylphosphin als Reduktionsmittel verwendet wird, beträgt die Reaktionstemperatur in der Regel von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von 30ºC bis 100ºC, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden. Ferner beträgt die Reaktionstemperatur in der Regel von 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 50ºC, bei dem Fall der Reduktion durch katalytische Reduktion, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Der Schritt der Herstellung der gewünschten Verbindung (II-2) aus der Verbindung der Formel 8 wird in der Regel durchgeführt durch vorhergehendes Bilden eines Imins durch Umsetzen von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, der Verbindung der Formel 9 mit 1 mol der Verbindung der Formel 8 in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Benzol, Ethylether oder Tetrahydrofuran, und dann durch Reduzieren von dieser.
Dieser Schritt kann auf die gleiche Art und Weise durchgeführt werden, wie der Schritt zur Herstellung der gewünschten Verbindung (II-1) aus der Verbindung der Formel 5 in dem obigen Verfahren A. Demzufolge können in Bezug auf die Reaktionsbedingungen etc. ähnliche Ausführungsformen eingesetzt werden.
Ferner kann die Verbindung 9 kommerziell erhalten werden oder sie kann hergestellt werden durch eine geeignete Kombination der Verfahren, die in den Referenzbeispielen offenbart sind, oder nach herkömmlichen Verfahren oder Verfahren, die dazu ähnlich sind, wenn es für den Fall notwendig ist. Verfahren D
Bei den obigen Formeln sind
A1p, Q¹, Q2a, R¹ und Rp1 rund Z¹ wie oben definiert.
Gemäß diesem Verfähren kann die Verbindung der Formel (II-1) hergestellt werden durch Umsetzen eines Alkylierungsmittels der Formel 10 mit einer Aminverbindung der Formel 8 in Gegenwart einer geeigneten Base.
Der obige Reaktionsschritt wird in Einzelheiten beschrieben in Bezug auf geeignete Reaktionsbedingungen etc.
Die obige Reaktion wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel für die Reaktion durchgeführt und kann durchgeführt werden durch Umsetzen von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise 1 bis 2 mol, des Alkylierungsmittels der Formel 10 mit 1 mol der Aminverbindung 8 in Gegenwart einer Base.
Ein solches inertes Lösungsmittel kann z. B. ein Ether sein, wie z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol; ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder eine Mischung von solchen Lösungsmitteln.
Die Base, die in dieser Reaktion verwendet wird, kann z. B. ein Alkalimetallhydrid sein, wie z. B. Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Kaliumhydrid; ein Lithiumamid, wie z. B. Lithiumamid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumbistrimethylsilylamid; ein Alkyllithium, wie z. B. Methyllithium, Butyllithium oder tert.-Butyllithium; ein Alkalimetallalkoxid, wie z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid; ein Alkalimetallhydroxid, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid; oder ein Alkalimetallcarbonat, wie z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
Eine solche Base wird in der Regel in einer Menge von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol des Ausgangsmaterialalkylierungsmittels 10, verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -100ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von -80 bis 100ºC, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden. Verfahren E
In den obigen Formeln steht jedes der Rp3 und Rp4, die gleich oder verschieden sind, für eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, oder Rp3 und Rp4 bilden zusammen eine Ethylengruppe; und
A1p, Q2a, R¹, R2p, R3p, Rp1, Rp2, w, x, y und Z¹ sind wie oben definiert.
Nach diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (VI-1) hergestellt werden, indem zuerst ein Alkylierungsmittel gemäß der Formel 11 mit einer Ketonverbindung gemäß der Formel 3 umgesetzt wird, um eine Verbindung gemäß der Formel 12 zu erhalten, indem ein Reduktionsmittel, wie ein Metallhydrid-Komplex mit der Verbindung 12 umgesetzt wird, um eine Alkoholverbindung zu erhalten, dann ein Umsetzen von Diethylazodicarboxylat, Tripherylphosphin und Phthalimid (oder von Stickstoffwasserstoffsäure oder Diphenylphosphorylazid) oder ein Umsetzen eines Sulfonylierungsmittels, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, und dann ein Umsetzen eines Phthalimids (oder Natriumazids) in Gegenwart einer Base, um eine Phthalimidgeschützte Form (oder eine Azidverbindung) der Aminverbindung 13 zu erhalten, dann ein Umsetzen eines Hydrazins (oder eines Reduktionsmittels), um die Phthalimidogruppe zu entfernen (oder die Azidogruppe zu reduzieren), um eine Aminverbindung gemäß der Formel 13 zu erhalten, indem eine Verbindung gemäß der Formel 10 mit der Verbindung 13 umgesetzt wird, um eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 14 zu erhalten, indem eine Carbonsäure gemäß der allgemeinen Formel (III) oder ihr reaktives Derivat mit der Verbindung umgesetzt wird, und dann durch eine selektive Entfernung der Schutzgruppe, die dargestellt wird durch gemäß Rp3 und Rp4.
Die Entfernung dieser Schutzgruppen wird in der Regel vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser-enthaltendem Methanol, Wasser-enthaltendem Ethanol oder Wasser-enthaltendem Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -20ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 50ºC, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Der Schritt zur Herstellung einer Verbindung der Formel 12 aus einer Verbindung der Formel 3 kann auf die gleiche Art und Weise wie der Schritt der Herstellung der Verbindung der Formel 5 aus der Verbindung der Formel 3 in dem obigen Verfahren A durchgeführt werden. Demzufolge können in Bezug auf die Reaktionsbedingungen etc. ähnliche Bedingungen eingesetzt werden.
Der Schritt der Reduktion der Verbindung der Formel 12 kann auf die gleiche Art und Weise durchgeführt werden wie in dem Schritt zur Herstellung der Verbindung der Formel 7 aus der Ketonverbindung 5 in dem obigen Verfahren B. Demzufolge können in Bezug auf die Reaktionsbedingungen etc. ähnliche Bedingungen eingesetzt werden.
Der Schritt zur Herstellung einer Verbindung der Formel 13 durch Aminieren des reduzierten Produkts, das in dem obigen Schritt erhalten wird, kann auf die gleiche Art und Weise durchgeführt werden wie in dem Schritt der Herstellung der Aminverbindung der Formel 8 aus der Alkoholverbindung der Formel 7 in dem obigen Verfahren C. Demzufolge können in Bezug auf die Reaktionsbedingungen etc. ähnliche Bedingungen eingesetzt werden.
Der Schritt der Herstellung einer Verbindung der Formel 14 aus der Verbindung 13 kann auf die gleiche Art und Weise durchgeführt werden, wie in dem Schritt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II-1) aus der Aminverbindung der Formel 8 in dem obigen Verfahren D. Demzufolge können in Bezug auf die Reaktionsbedingungen etc. ähnliche Bedingungen eingesetzt werden.
Der Schritt des Umsetzens der Verbindung der Formel 14 mit der Verbindung der Formel (III) kann auf die gleiche Art und Weise durchgeführt werden wie in dem Schritt des Umsetzens der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) in dem obigen Verfahren 1. Demzufolge können in Bezug auf die Reaktionsbedingungen etc. ähnliche Bedingungen eingesetzt werden.
Ferner kann die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 11 kommerziell erhalten werden, oder sie kann hergestellt werden durch eine geeignete Kombination der Verfahren, die in den Referenzbeispielen offenbart sind, oder nach herkömmlichen Verfahren oder Verfahren, die dazu ähnlich sind, wenn es für den Fall notwendig ist. Verfahren F
In den obigen Formeln steht Ra für eine tert.-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe; Rb steht für eine niedere Alkylgruppe; jedes der Rc und Rd, die gleich oder verschieden sind, steht für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe; und R2p und x sind wie oben definiert.
Das Verfahren F ist eine Synthese zur Herstellung eines Carbonsäure-Derivats der Formel (III-a) unter Verbindungen der obigen Formel (III).
Gemäß diesem Verfahren kann das gewünschte Carbonsäure-Derivat (III-a) hergestellt werden durch Umsetzen einer Dibromverbindung der Formel 16 mit einer Diolverbindung der Formel 15 in Gegenwart einer Base, um eine cyclische Verbindung 17 zu erhalten, und durch Entfernen einer Carboxyl-Schutzgruppe Ra unter einer milden Bedingung.
Die Carboxyl-Schutzgruppe Ra ist vorzugsweise eine solche, die leicht entfernt werden kann unter einer milden Bedingung, wie z. B. einer schwachen sauren Bedingung oder einer katalytischen Reduktion, wie z. B. eine tert.-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe.
Rb steht vorzugsweise für eine niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
Die niedere Alkoxycarbonylgruppe für Rc und Rd steht vorzugsweise z. B. für eine Methoxycarbonylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe.
Der Schritt der Herstellung der cyclischen Verbindung 17 aus der Diolverbindung der Formel 15 kann durchgeführt werden durch Umsetzen von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, der Dibromverbindung der Formel 16 mit 1 mol der Verbindung der Formel 15 in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Effekt auf die Reaktion ausübt, in Gegenwart einer Base.
Ein solches inertes Lösungsmittel kann z. B. ein Ether sein, wie z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol oder Toluol; ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Acetonitril, oder eine Mischung von solchen Lösungsmitteln.
Die Base kann z. B. eine anorganische Base sein, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder eine organische Base, wie z. B. Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder Pyridin. Von diesen ist z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid bevorzugt.
Die Base wird in der Regel in einer Menge von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol der Diolverbindung der Formel 15 verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -70ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von 0 bis 120ºC.
Die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Für den Schritt der selektiven Entfernung der Schutzgruppe, die durch Ra dargestellt wird, aus der Verbindung, die durch den obigen Schritt erhalten wird, werden verschiedene Verfahren geeignet ausgewählt in Abhängigkeit von dem Typ und den Eigenschaften oder Charakteristika der Schutzgruppe. Denn die Schutzgruppe kann selektiv entfernt werden durch herkömmliche Mittel, wie z. B. durch eine Hydrolyse mit Hilfe einer Säure oder einer Base, oder durch Reduktion durch Verwendung des Unterschieds in der Stabilität gegenüber einer Säure, einer Base oder einer Reduktion zwischen Ra und einer anderen Schutzgruppe Rb. In Bezug auf spezielle Verfahren für diese Reaktionen können z. B. die Verfahren eingesetzt werden, die in der Literatur offenbart sind, wie z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)", oder Verfahren, die dazu ähnlich sind.
Ferner kann die Verbindung der Formel 15 kommerziell erhalten werden, oder sie kann hergestellt werden durch eine geeignete Kombination von den Verfahren, die in den Referenzbeispielen offenbart sind, oder nach herkömmlichen Verfahren oder Verfahren, die dazu ähnlich sind, sofern es der Fall notwendig macht. Verfahren G
In den obigen Formeln steht Ry für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; Rz steht für eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe; W&sup0; steht für
(wobei
und Q¹ wie uoen uenmen sind) oder
(wobei Rp3, Rp4 und w wie oben definiert sind); und
Q2a und R¹ sind wie oben definiert.
Das Verfahren G ist ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Substanz oder Verbindung 23 oder 24 einer Alkoholverbindung 20, die erhältlich ist als eine Verbindung der obigen Formel 7 oder als ein Reduktionsprodukt der obigen Formel 12.
Gemäß diesem Verfahren können die gewünschten optisch aktiven Alkoholverbindungen 23 und 24 hergestellt werden durch Umsetzen eines Vinylester-Derivats der Formel 21 mit einem racemischen Alkohol-Derivat der Formel 20 in Gegenwart einer Lipase, einem Trennen des erhaltenen optisch aktiven Ester-Derivats 22 und des optisch aktiven Alkohol- Derivats, und dann durch Hydrolysieren der Estergruppe in Bezug auf das optisch aktive Ester-Derivat 22.
Rz des Vinylester-Derivats der Formel 21 ist vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe; eine Arylgruppe, wie z. B. eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe; oder eine Aralkylgruppe, wie z. B. eine Benzylgruppe oder eine 2-Phenylethylgruppe. Besonders bevorzugt ist eine Methylgruppe, d. h. ein Fall, bei dem die Verbindung der Formel 21 Vinylacetat oder Isopropenylacetat ist.
Die obige Reaktion zur Antipodentrennung durch Lipase kann in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z. B. Ethylenchlorid, Chloroform, Ethylether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Hexan, Heptan oder Acetonitril, oder durch Verwendung des Ausgangmaterials, dem Vinylester-Derivat der Formel 21, selbst als Lösungsmittel.
Das Vinylester-Derivat 21 wird in der Regel in einer Menge von 1 mol oder in einer großen überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 100 mol, pro Mol der Ausgangmaterialverbindung 20 verwendet, und die Menge der Lipase als Katalysator beträgt von 0,01 bis 100 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, in Bezug auf die Verbindung 20.
Der Typ der Lipase ist vorzugsweise ein Lipase-Derivat von Pseudomonas sp., wie z. B. Toyothium LIPTM (hergestellt von Toyobo).
Ferner neigt die obige enzymatische Reaktion dazu, beschleunigt zu werden, wenn die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird. Als Base, die für diesen Zweck verwendet wird, ist eine organische Base, wie z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt.
Die Base wird in der Regel in einer Menge von 0,01 mol oder einer geringen überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 0,1 bis 1,5 mol, in Bezug auf die Ausgangsmaterialverbindung 20 verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von 0 bis 50ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 40ºC. Die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 30 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 1 Stunde bis 48 Stunden.
Die hydrolytische Reaktion des Esters der Formel 22 kann durchgeführt werden nach einem üblichen Verfahren, das in der organischen synthetischen Chemie weit verbreitet oder wohlbekannt ist, unter einer sauren oder basischen Bedingung. Verfahren H
In den obigen Formeln steht
für eine Arylgruppe, eine heteroaromatische Ringruppe oder eine gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer Nitrogruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Carbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxyalkylgruppe und Hydroxyl-, Carbamoyl- und niederen Hydroxyalkylgruppen, die geschützt sein können;
steht für eine Arylgruppe, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einer Carboxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Carbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxyalkylgruppe, und Hydroxyl-, Carbamoyl- und niederen Hydroxyalkylgruppen, die geschützt sein können;
steht für eine Arylgruppe, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, der (die) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus einer Diphenylmethyloxycarbonylgruppe, einer Nitrogruppe, einer niederen Alkylcarbamoylgruppe, einer niederen Carbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylcarbamoyloxyalkylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Fluoralkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxyalkylgruppe und Hydroxyl-, Carbamoyl- und niederen Hydroxyalkylgruppen, die geschützt sein können; Ph steht für eine Phenylgruppe; und Z¹, Rb, R2p, R3p, x und y sind wie oben definiert.
Gemäß diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (III-1) hergestellt werden durch Umsetzen von Kaliumcyanid oder Natriumcyanid mit einer Verbindung 25, die eine Abgangsgruppe aufweist, um ein Nitril-Derivat 26 zu erhalten, und dann durch Hydrolysieren der Nitrilverbindung 26 unter einer sauren oder basischen Bedingung. Eine weitere gewünschte Verbindung, d. h. das Benzhydryl-geschützte Produkt (III-2) der Carbonsäure kann hergestellt werden durch Behandlung der Carbonsäure (III-1), die wie oben beschrieben erhalten wird, mit Diphenyldiazomethan.
Die obigen Reaktionsschritte werden in Einzelheiten in Bezug auf geeignete Reaktionsbedingungen beschrieben.
Der erste Schritt, d. h. die Reaktion des Umsetzens von Kaliumcyanid oder Natriumcyanid mit der Verbindung 25, die eine Abgangsgruppe aufweist, kann in der Regel durchgeführt werden durch Verwendung von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, von Kaliumcyanid oder Natriumcyanid, pro Mol der Verbindung 25, die eine Abgangsgruppe in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Dimethylformamid, aufweist.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Der Schritt des Hydrolysierens der Nitrilverbindung 26, die erhalten wird, wie oben beschrieben, um die gewünschte Carbonsäure (III-1) herzustellen, kann durchgeführt werden, in der Regel durch Verwendung einer Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem inerten Lösungsmittel, das keine nachteiligen Effekte für die Reaktion aufweist.
Die Säure und die Base werden in der Regel vorzugsweise in ihren Überschussmengen eingesetzt.
Ob die Bedingung unter saurer oder basischer Bedingung stattfindet, das inerte Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.-Butanol oder Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel davon.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von 50 bis 150ºC, und die Reaktionstemperatur beträgt von 30 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 48 Stunden.
Als nächstes kann der Schritt der Behandlung der Carbonsäure (III-1) mit Diphenyldiazomethan durchgeführt werden, um eine andere gewünschte Verbindung zu erhalten, d. h. die Benzhydryl-geschützte Verbindung (III-2) der Carbonsäure; in der Regel durch Verwendung einer begrenzten Menge von Diphenyldiazomethan in einem inerten Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Effekt oder Auswirkung auf die Reaktion hat.
Diese Reaktion kann als eine teilweise (selektive) Veresterungsreaktion durch Diphenyldiazomethan von zwei oder drei Carboxylgruppen betrachtet werden, die in dem Molekül der Ausgangsmaterialcarbonsäure (III-1) vorliegen. Demzufolge wird Diphenyldiazomethan entsprechend dem Zweck in der Regel in begrenzter Menge verwendet. Wenn nämlich zwei Carboxylgruppen in dem Molekül der Ausgangsmaterialcarbonsäure (III-1) vorliegen, ist es bevorzugt, von 1 bis 1,5 mol Diphenyldiazomethan in Bezug auf 1 mol der Carbonsäure (III- 1) zu verwenden, und wenn drei Carboxylgruppen in dem Molekül der Ausgangsmaterialcarbonsäure (III-1) vorliegen, ist es bevorzugt, von 2 bis 3 mol des Diphenyldiazomethans in Bezug auf 1 mol der Carbonsäure (III-1) zu verwenden.
Das inerte Lösungsmittel, das für die Reaktion verwendet wird, kann z. B. ein Ether sein, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol oder Toluol; oder Aceton oder Ethylacetat.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel 0ºC bis 40ºC, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Ferner ist es durch Verwendung verschiedener Schutzreagenzien für Carboxylgruppen anstelle von Diphenyldiazomethan möglich, verschiedene gewünschte geschützte Verbindungen herzustellen.
Ferner kann die Verbindung der Formel 25 kommerziell erhalten werden, oder sie kann hergestellt, werden durch eine geeignete Kombination der Verfahren, die in den Referenzbeispielen offenbart sind, oder nach herkömmlichen Verfahren oder Verfahren, die dazu ähnlich sind, sofern es für den Fall notwendig ist. Verffahren I
In den obigen Formeln steht Re für eine niedere Alkylgruppe oder eine 2- (Trimethysilyl)ethylgruppe, oder zwei Re sind zusammen gebunden, um eine Isopropylidengruppe zu bilden; und Ra und Rb sind wie oben definiert.
Das Verfahren I ist ein Verfahren zur Herstellung eines Carbonsäure-Derivats der Formel (III-b) unter den Verbindungen der obigen Formel (III).
Gemäß diesem Verfahren kann das gewünschte Carbonsäure-Derivat (III-b) hergestellt werden durch Hydrolysieren eines niederen Alkylester-Derivats der D- oder L- oder meso- Weinsäure der Formel 27, um ein entsprechendes Monocarbonsäure-Derivat zu erhalten, durch Einführung einer Carboxyl-Schutzgruppe Ra, die leicht entfernt werden kann, dann durch Umsetzen von einem Dibrommalonsäure-Derivat der Formel 30 in Gegenwart einer Base, um eine cyclische Verbindung 31 zu erhalten, und durch Entfernen der Carboxyl- Schutzgruppe Ra unter einer milden Bedingung.
Die Carboxyl-Schutzgruppe für Rb oder Rc kann z. B. vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe sein, wie z. B. eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
Die Carboxyl-Schutzgruppe Ra ist vorzugsweise eine solche, die leicht entfernt werden kann unter einer milden Bedingung, wie z. B. einer schwach sauren Bedingung oder durch eine katalytische Reduktion, wie z. B. eine tert.-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe.
Die Monohydrolyse-Reaktion der Esterverbindung der Formel 27 kann durchgeführt werden in der Regel durch Umsetzen von 1 mol oder einer geringfügig überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 1,5 mol, der Base mit 1 mol der Verbindung der Formel 27 in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, oder einem gemischten Lösungsmittel davon mit Wasser, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Die Reaktionstemperatur beträgt von -100ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 50ºC, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 8 Stunden bis 24 Stunden.
Der Schritt des Einführens der Schutzgruppe Ra in das Monocarbonsäure-Derivat 28, das wie oben beschrieben erhalten wird, kann durchgeführt werden in der Regel durch Umsetzen eines Veresterungsmittels, wie z. B. Diphenyldiazomethan, N,N'-Diisopropyl-Obenzylisoharnstoff oder N,N'-Diisopropyl-O-tert.-butylisoharnstoff, in einer Menge von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung der Formel 28 in einem inerten Lösungsmittel, das keine nachteiligen Effekte oder Wirkungen auf die Reaktion hat, um dadurch eine Diesterverbindung der Formel 29 zu erhalten.
Als inertes Lösungsmittel kann z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von Raumtemperatur bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 1 Stunde bis 3 Tage.
Die Verbindung der Formel 29 kann auch hergestellt werden durch Einführung der Schutzgruppe Ra in eine der Carboxylgruppen der D- oder L- oder meso-Weinsäure und dann durch Einführen der Schutzgruppe Rb in die andere Carboxylgruppe.
Der Schritt der Herstellung der Verbindung der Formel 31 aus der Verbindung der Formel 29 kann durchgeführt werden unter den gleichen Bedingungen wie in dem Verfahren, das in der Literatur (siehe US-Patent 3 855 248) offenbart ist.
Für den Schritt der selektiven Entfernung der Schutzgruppe, die durch Ra dargestellt wird, aus der Verbindung, die in dem obigen Schritt erhalten wird, können verschiedene Verfahren geeignet ausgewählt werden in Abhängigkeit von dem Typ und den Eigenschaften oder Charakteristika der Schutzgruppe. Denn unter Verwendung des Unterschieds in der Stabilität gegenüber einer Säure, einer Base oder einer Reduktion zwischen Ra und anderen Schutzgruppen Rb und Re, kann die Schutzgruppe selektiv entfernt werden mit herkömmlichen Mitteln, wie z. B. einer Reduktion oder Hydrolyse mit Hilfe einer Säure oder einer Base. In Bezug auf die speziellen Verfahren für solche Reaktionen können zum Beispiel die Verfahren verwendet werden, die in der Literatur offenbart sind, wie z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)" oder die Verfahren, die dazu ähnlich sind.
Ferner kann die Verbindung der Formel 27 kommerziell erhalten werden, oder sie kann hergestellt werden durch eine geeignete Kombination der Verfahren, die in den Referenzbeispielen beschrieben sind oder herkömmlichen Verfahren oder Verfahren, die dazu ähnlich sind, falls es für den Fall notwendig ist. Verfahren J
In den obigen Formel steht Rf für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heteroaromatische Ringgruppe; jedes der x und y, die verschieden sind, steht für ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe; und Ra und Re sind wie oben definiert.
Das Verfahren J ist ein Verfahren zur Herstellung eines Carbonsäure-Derivats der Formel (III-c) unter den Verbindungen der obigen Formel (III).
Gemäß diesem Verfähren kann das gewünschte Carbonsäure-Derivat (III-c) hergestellt werden durch Einführung einer Carboxyl-Schutzgruppe Ra, die leicht entfernt werden kann, in ein Halogenhydroxycarbonsäure-Derivat der Formel 32, dann durch Mischen dieses geschützten Halogenhydroxycarbonsäure-Derivats mit einem Ketomalonsäure-Derivat der Formel 34, um ein Hemiketal zu bilden, ferner durch Umsetzen in Gegenwart einer Base, um eine cyclische Verbindung 35 zu erhalten, und durch Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppe Ra unter einer milden Bedingung.
Die Carboxyl-Schutzgruppe für Re ist vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, wie z. B. eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
Die Carboxyl-Schutzgruppe Ra ist vorzugsweise eine solche, die leicht entfernt werden kann unter einer milden Bedingung, wie z. B. einer schwach sauren Bedingung oder einer katalytischen Reduktion, wie z. B. eine tert.-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe.
Der Schritt des Einführens der Schutzgruppe Ra in das Carbonsäure-Derivat der Formel 32 kann z. B. durchgeführt werden durch Umsetzen eines Veresterungsmittels, wie z. B. Diphenyldiazomethan, N,N'-Diisopropyl-Obenzylisoharnstoff oder N,N'-Diisopropyl-O-tert.- butylisoharnstoff, in einer Menge von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, mit 1 mol der Verbindung der Formel 32 in einem inerten Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Effekt auf die Reaktion hat, um eine Verbindung der Formel 33 zu erhalten.
Als inertes Lösungsmittel kann z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungmittels, das für die Reaktion verwendet wird, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 5 Minuten bis 7 Tage, vorzugsweise von 1 Stunde bis 3 Tage.
Der Schritt der Herstellung der Verbindung der Formel 35 aus der Verbindung der Formel 33 kann unter dergleichen Bedingung durchgeführt werden wie das Verfahren, das in der Literatur (vergleiche US-Patent 4 182 718) offenbart ist.
Für den Schritt der selektiven Entfernung der Schutzgruppe, die durch Ra dargestellt wird, aus der Verbindung, die in dem obigen Schritt erhalten wird, können verschiedene Verfahren geeignet ausgewählt werden in Abhängigkeit von dem Typ und den Eigenschaften oder Charakteristika der Schutzgruppe. Denn durch Ausnutzen oder durch Verwendung des Unterschieds in der Stabilität gegenüber einer Säure, einer Base, oder einer Reduktion zwischen Ra und einer anderen Schutzgruppe Re, kann die Schutzgruppe selektiv entfernt werden nach herkömmlichen Mitteln, wie z. B. einer Reduktion oder Hydrolyse mit Hilfe einer Säure oder einer Base. In Bezug auf spezielle Verfahren für diese Reaktionen können die Verfahren verwendet werden, die in der Literatur "Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)" offenbart sind, oder die Verfahren, die dazu ähnlich sind.
Ferner kann die Verbindung der Formel 32 kommerziell erhalten werden, oder sie kann hergestellt werden durch eine geeignete Kombination der Verfahren, die in den Referenzbeispielen offenbart sind, oder nach herkömmlichen Verfahren oder Verfahren, die dazu ähnlich sind, sofern es für den Fall notwendig ist. In Bezug auf solche speziellen Verfahren können die Verfahren verwendet werden, die in der Literatur "J. Med. Chem., 1985, Nr. 28, S. 463-477" offenbart sind, oder die Verfahren, die dazu ähnlich sind, z. B. unter Verwendung einer kommerziell erhältlichen α-Aminosäure als Ausgangsmaterial. Verfahren K
In den obigen Formeln steht jedes der q und r, die gleich oder verschieden sind, für eine ganze Zahl von 0 bis 5; jedes der Rii und Rjj, die gleich oder verschieden sind, steht fit eine niedere Alkoxysulfonylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine niedere Alkylsulfamoylgruppe, eine Gruppe der Formel -PO(OR4p)(OR5p) oder eine Carboxylgruppe, die geschützt sein kann (unter der Bedingung, dass die Summe von q und r von 1 bis 5 beträgt, und die Methylengruppe, die nicht benachbart zu Z¹ ist, kann ersetzt sein durch ein Sauerstoffatom, um eine Etherstruktur aufzuweisen); und R4p, R5p, Rp1 und Z¹ sind wie oben definiert.
Das Verfahren K ist ein Verfahren zur Herstellung eines Carbonsäure-Derivats der Formel (III-d) unter den Verbindungen der Formel (III).
Gemäß diesem Verfahren kann das gewünschte Carbonsäure-Derivat (III-d) hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 37 mit der Verbindung der Formel 36 in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel 38 zu erhalten, und durch Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe Rp1.
Der Schritt der Herstellung der Verbindung der Formel 38 aus der Verbindung der Formel 36 kann durchgeführt werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel 37 in einer Menge von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 mol mit 1 mol der Verbindung der Formel 36 in einem inerten Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Effekt oder Auswirkung auf die Reaktion hat, in Gegenwart einer Base.
Ein solches inertes Lösungsmittel kann z. B. ein Ether sein, wie z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol; ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder eine Mischung von solchen Lösungsmitteln.
Die Base, die für diese Reaktion verwendet wird, kann z. B. ein Alkalimetallhydrid sein, wie z. B. Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Kaliumhydrid; ein Lithiumamid, wie z. B. Lithiumamid, Lilthiumdiisopropylamid oder Lithiumbistrimethylsilylamid; ein Alkalimetallalkoxid, wie z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid; oder ein Alkalimetallhydroxid, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Eine solche Base wird in einer Menge von 1 mol oder einer überschüssigen molaren Menge verwendet, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung der Formel 36 als Ausgangsmaterial.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel von -100ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das für die Reaktion verwendet wird, vorzugsweise von -80ºC bis 100ºC, und die Reaktionszeit beträgt in der Regel von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Für den Schritt der selektiven Entfernung der Schutzgruppe, die durch Rp1 dargestellt wird, aus der Verbindung, die in dem obigen Schritt erhalten wird, können verschiedene Verfahren geeignet ausgewählt werden in Abhängigkeit von dem Typ und den Eigenschafen oder Charakteristika der Schutzgruppe. Denn durch Ausnutzung des Unterschieds in der Stabilität gegenüber einer Säure, einer Base oder einer Reduktion zwischen Rp1 und anderen Schutzgruppen, kann die Schutzgruppe selektiv entfernt werden nach herkömmlichen Mitteln, wie z. B. einer Reduktion oder einer Hydrolyse mit Hilfe einer Säure oder einer Base. In Bezug auf spezielle Verfahren für diese Reaktionen können die Verfahren verwendet werden, die in der Literatur offenbart sind, wie zum Beispiel in "Protective Groups in Organic Synethesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)", oder die Verfahren, die dazu ähnlich sind.
Ferner kann die Verbindung der Formel 36 oder 37 ein kommerzielles Produkt sein, oder sie kann hergestellt werden durch eine geeignete Kombination der Verfahren der Referenzbeispiele oder nach herkömmlichen Verfahren oder Verfahren, die dazu ähnlich sind, sofern es für den Fall notwendig ist.
Eine Verbindung der Formel (II'-a):
wobei jedes der R&sup6; und R&sup7;, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom steht, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Aralkyloxygruppe; R&sup8; für ein Wasserstoffatom steht, R&sup9; für eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel -OCOR&sup8; oder NHCH&sub2;COORp1 steht, oder R&sup8; und R&sup9; zusammen eine Oxogruppe bilden; Rz für eine niedere Alkylgruppe steht, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe; und Rp1 für ein Wasserstoffatom steht oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe, und eine Verbindung der Formel (III'-bb):
wobei Raa für ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe steht; Rbb für ein Wasserstoffatom steht, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine Gruppe der Formel -COORb; Rb für eine niedere Alkylgruppe steht; Re für eine niedere Alkylgruppe steht oder eine 2-(Trimethylsilyl)ethylgruppe, oder zwei Re zusammen gebunden sind, um eine Isopropylidengruppe zu bilden, sind wichtige Zwischenstufen oder Zwischenverbindungen für die Herstellung der Verbindung der Formel (I) und neue Verbindungen, die in der Literatur nicht offenbart sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verbindung der Formel (II'-a) und die Verbindung der Formel (III'-bb).
In Bezug auf die Formel (II'-a) steht jedes der R&sup6; und R&sup7;, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Aralkyloxygruppe, aber ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Benzyloxygruppe ist z. B. bevorzugt.
R&sup6; bzw. R&sup7; kann an beliebigen oder frei wählbaren Positionen für die Substitution an den jeweiligen Benzolringen substituiert sein.
R&sup8; steht für ein Wasserstoffatom, R&sup9; steht für eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel -OCORz oder -NHCH&sub2;COORp1, oder R&sup8; und R&sup9; bilden zusammen eine Oxogruppe.
Rz steht für eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, aber eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 2-Phenylethylgruppe ist z. B. bevorzugt.
Rp1 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe, aber eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe, wie z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine tert.-Butylgruppe oder eine Benzylgruppe ist z. B. bevorzugt.
Von den Verbindungen der Formel (II'-a) ist eine Verbindung, bei der R&sup8; für ein Wasserstoffatom steht, und R&sup9; für eine Gruppe der Formel -NHCH&sub2;COORp1 steht (wobei Rp1 wie oben definiert ist), eine Verbindung, die abgedeckt oder umfasst wird von der Verbindung der obigen Formel (II). Demzufolge kann die gewünschte Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen einer solchen Verbindung mit einer Carbonsäure der Formel (III) oder ihres reaktiven Derivats gemäß dem obigen Verfahren 1.
Bei der Formel (III'-bb) steht Raa für ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe.
Rbb steht für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine Gruppe der Formel -COORb, aber ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -COORb ist z. B. bevorzugt.
Rb steht für eine niedere Alkylgruppe, aber eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine tert.-Butylgruppe ist z. B. bevorzugt.
Re steht für eine niedere Alkylgruppe oder eine 2-(Trimethylsilyl)ethylgruppe, oder zwei. Re sind zusammengebunden, um eine Isopropylidengruppe zu bilden. Als niedere Alkylgruppe ist z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine tert.-Butylgruppe bevorzugt.
Unter den Verbindungen der Formel (III'-bb) ist eine Verbindung, bei der Raa für ein Wasserstoffatom steht, eine Verbindung, die durch die Verbindung der obigen Formel (III) abgedeckt oder umfasst ist. Demzufolge kann die gewünschte Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen einer solchen Verbindung oder ihres reaktiven Derivats mit der Verbindung der Formel (II) gemäß dem obigen Verfahren 1.

Pharmakologischer Test 1 (Inhibitor-Aktivitäten oder Inhibitor-Wirksamkeiten gegen Protein-Farnesyl-Transferase)

Um die Verwendbarkeit der vorliegenden Erfindung zu zeigen, wurden 50% Inhibitor- Konzentrationen (IC&sub5;&sub0;-Werte) der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung gegen die Protein-Farnesyl-Transferase (PFT)-Wirksamkeiten erhalten.

(1) Herstellung der PFT

PFT wurde auf eine solche Art und Weise abgetrennt, dass eine lösliche Fraktion von Rattenhirn mit Hilfe von 30 bis 50% gesättigtem Ammoniumsulfat fraktioniert wurde, ferner dialysiert wurde und dann einer Säulenchromatographie mit Q-SepharoseTM (hergestellt von Pharmacia) unterworfen wurde (Reiss et al., Cell, Band 62, Seiten 81-88 (1990)).

(2) Verfahren zur Messung der PFT-Aktivitäten

Die Messung der PFT-Aktivitäten wurde durchgeführt unter Verwendung von H-ras- Protein oder einer Verbindung bei der Biotin an das N-terminale Ende eines Peptids zugefügt oder addiert war, entsprechend einem 7 Aminosäure-Rest am C-terminalen Ende des K-rasB- Proteins (Biotin-zugefügtes Lys-Thr-Ser-Cys-Val-Ile-Met) als Prenyl-Akzeptor, und unter Verwendung von [³H]-markiertem Farnesylpyrophosphat (FPP) als Prenyl-Donor (Reiss et al., Methods: A Companion to a Methods in Enzymology, Band 1, Nr. 3, Seiten 241-245 (1990)).
Das [³H]-markierte Farnesylpyrophosphat (22,5 Ci/mmol) wurde käuflich von New England Nuclear Co. erworben. Nicht-markiertes Farnesylpyrophosphat wurde chemisch aus Ditriethylammoniumphosphat, trans-trans-Farnesol und Trichloracetonitril synthetisiert und durch eine XAD-2-Harzsäule und Diethylaminoethylcellulose (Cornforth et al., Methods in Enzymology, Band 15, Seiten 385-390 (1969)) gereinigt.
H-ras-Protein wurde in Escherichia coli exprimiert und gereinigt (Gibbs et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Band 81, Seiten 5704-5708(1984)).
Die PFT-Reaktionslösung, die das H-ras-Protein als den Prenyl-Akzeptor enthielt, betrug 25 ul und ihre Zusammensetzung betrug 50 mM Hepes pH 7,5/50 uM ZnCl&sub2;/5 mM MgCl&sub2;/20 mM KCl/5 mM DTT/0,6 uM all-trans-[³H]-Farnesylpyrophosphat/25 uM H-ras- Protein/PFT von Rattenhirn abstammend (Q-Sepharose-Fraktion). Die Reaktionstemperatur betrug 37ºC, die Präinkubationszeit betrug 10 Minuten und die Reaktionszeit betrug 20 Minuten.
Die PFT-Reaktionslösung, die Lys-Thr-Ser-Cys-Val-Ile-Met mit hinzugefügtem Biotin als Prenyl-Akzeptor enthielt, betrug 25 ul, und ihre Zusammensetzung betrug 50 mM Tris-Cl ph 7,5/50 uM ZnCl&sub2;/5 mM MgCl&sub2;/20 mM KCl/l mM DTT/0,2% n-Octyl-β-D- glucopyranosid/0,6 uM all-trans-[³H]-Farnesylpyrophosphat/3,6 uM Lys-Thr-Ser-Cys-Val-Ile- Met mit zugefügtem Biotin/PFT von Rattenhirn stammend (Q-Sepharose-Fraktion). Die Reaktionstemperatur betrug 37ºC, die Präinkubationszeit betrug 10 Minuten, und die Reaktionszeit betrug 10 Minuten.
Das enzymatische Reaktionsprodukt, das das H-ras-Protein als Prenyl-Akzeptor enthielt, wurde durch SDS-PAGE (Natriumdodecylsulfat/Polyacrylamid-Gelelektrophorese) analysiert. Das [³H]-markierte enzymatische Reaktionsprodukt wurde 3 Minuten in einer Pufferlösung gekocht, die 2% SDS/50 mM Tris-Cl pH 6,8/10% Sucrose/5% 2-Mercaptoethanol enthielt, dann einer Elektrophorese mit einem 12% Polyacrylamid-Slab-Gel unterworfen, wobei das [³H]-markierte H-ras-Protein durch EN³HANCETM (hergestellt von New England Nuclear Co.) fluorographisch verstärkt wurde und dann durch Autoradiographie sichtbar gemacht wurde (James et al., Science, Band 260, Nr. 25, Seiten 1937-1942(1993)).
Die Messung der PFT-Aktivitäten unter Verwendung des H-ras-Proteins als Prenyl- Rezeptor wurde auch durch ein schnelles Trennverfahren analysiert. Die gemischte Lösung zur Messung, wobei kein Prenyl-Dorior vorlag oder zugegeben war, wurde präinkubiert, und eine Prenylgruppen-Übertragungsreaktion wurde gestartet durch eine Zugabe von [³H]-FPP und gestoppt bei einer geeigneten Zeit durch eine Zugabe von 0,5 ml 4% SDS (Natriumdodecylsulfat). Ferner wurden 0,5 ml 30% Trichloressigsäure dazugegeben und gründlich gemischt. Dann wurde die Reaktionslösung bei 4ºC 60 Minuten lang stehengelassen und man ließ H-ras-Protein präzipitieren oder auskristallisieren. Die Reaktionslösung wurde bei vermindertem Druck durch ein Whatman GFB-Filter filtriert. Das Filter wurde sechsmal mit 2 ml 6% Trichloressigsäure gewaschen und mit 8 ml Szintillations-Cocktail (Clearsol ITM, hergestellt von Nacalai Tesque Co.) gemischt. Dann wurde ein Zählen durchgeführt mit einem Beckmann TRI-CARB2500TR-Szintillationszähler.
Eine Messung der PFT-Aktivitäten wurde ebenfalls durchgeführt unter Verwendung von Lys-Thr-Ser-Cys-Val-Ile-Met mit hinzugefügtem Biotin als Prenyl-Akzeptor. Die gemischte Lösung zur Messung, die Lys-Thr-Ser-Cys-Val-Ile-Met mit zugefügtem Biotin als Prenyl-Akzeptor enthielt und keinen Prenyl-Donor enthielt, wurde zunächst thermisch äquilibriert, und dann wurde eine Prenylgruppen-Übertragungsreaktion gestartet durch Zugabe von [³H]-FPP und beendet bei einem geeigneten Zeitpunkt durch eine Zugabe von 0,2 ml an 2 mg/ml Rinderserumalbumin/2% Natriumdodecylsulfat/150 mM NaCl. Ferner wurden 0,02 ml Avidin-Agarose (Pierce) dazugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang geschüttelt, um das [³H]-Farnesylgruppen-übertragene Lys-Thr-Ser-Cys-Val-Ile-Met mit zugefügtem Biotin ausreichend an die Avidin-Agarose zu binden. Dann wurde die Avidin-Agarose viermal mit 1 ml eines 2 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA)/4% Natriumdodecylsulfat/150 mM NaCl gewaschen und mit einem 1 ml eines Szintillations-Cocktails (Clearsol ITM, hergestellt von Nacalai Tesque) gemischt. Dann wurde ein Zählen durchgeführt mit einem Beckmann TRI- CARB2500TR-Szintillationszähler.
Das Lys-Thr-Ser-Cys-Val-Ile-Met-Heptapeptid mit hinzugefügtem Biotin, das als künstliches Substrat verwendet wurde, wurde in einer festen Phase synthetisiert durch einen Applied Biosystems, Modell 431A-Peptid-Synthesizer, und ein α-Amino-terminales Ende des Festphasen- Lys-Thr-Ser-Cys-Val-Ile-Met-Heptapeptids, das an ein Harz gebunden war, wurde mit Biotin modifiziert durch N-Hydroxysuccinimid-Biotin, dann von dem Harz entfernt und durch eine Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) gereinigt.
Die Zugabe der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu dem PFT-Reaktionssystem wurde durchgeführt durch eine vorhergehende Zugabe von Dimethylsulfoxid in einer Menge von 1 Vol.-% (0,25 ul) der Reaktionslösung.
Die 50% Inhibitor-Konzentrationen (IC&sub5;&sub0;-Werte) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen PFT-Aktivitäten sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1: 50% Inhibitor-Konzentrationen gegen PFT-Aktivitäten

Verbindung IC&sub5;&sub0; (nM)
Beispiel 9 0,16
Beispiel 21 0,098
Beispiel 22 0,095
Beispiel 23 (4R*,5S*)-Isomer 0,085
Beispiel 23 (4S*,5R*)-Isomer 0,075
Beispiel 31 0,22
Beispiel 32 0,020

PHARMAKOLOGISCHES TESTBEISPIEL 2 (Inhibitor-Aktivitäten oder Inhibitor- Wirksamkeiten gegenüber einer Farnesyl-Modifizierung von Ras-Protein)

Unter Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden Inhibitor- Aktivitäten oder Inhibitor-Wirksamkeiten gegenüber einer Farnesyl-Modifizierung von Ras- Protein in NIH3T3-Zellen, die durch ein aktiviertes Ras-Gen transformiert wurden, gemessen.
Die NIH3T3-Zellen, die durch das aktivierte ras-Gen transformiert wurden, wurden auf eine Kulturplatte geimpft oder gesät und 3 Tage lang kultiviert. Dann wurde eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer vorherbestimmten Konzentration zu der Kultur gegeben. Gemäß dem Verfahren, das in J. Biol. Chem., Band 268, Seite 18415 (1993), offenbart ist, wurden die Zellen 24 Stunden lang kultiviert und dann von der Platte genommen, und die Zellen wurden gelöst. Nach einer Trennung durch Zentrifugation von 5 Minuten unter 12.000 g wurde der Überstand als Zellextrakt verwendet. Der Zellextrakt wurde einer SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese unterworfen, um ein Farnesyl-modifiziertes Ras- Protein und ein nicht mit Farnesyl mofidiziertes Ras-Protein zu trennen. Das Protein auf dem Gel wurde auf eine Nitrocellulosemembran überführt und ein Anti-Ras-Protein-Körper wurde als eine Probe (erste Antikörperreaktion) umgesetzt. Ein anti-erster Antikörper, ein Peroxidase-Einschluss (zweiter Antikörper) wurden umgesetzt und dann wurde das Ras-Protein durch ein Kit nachgewiesen, das chemisch die Fluoreszenz verstärkt. Der Anteil des nicht mit Farnesyl modifizierten Ras-Proteins wurde mengenmäßig (quantitativ) bestimmt durch einen Densitometer und als die Inhibitorwirksamkeit oder -aktivität bestimmt.
Die 50%-Inhibitorkonzentration (IC&sub5;&sub0;-Werte) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen eine Farnesyl-Modifizierung von Ras-Protein sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: 50% Inhibitor-Konzentrationen gegen eine Farnesyl-Modifizierung von Ras-Protein

Verbindung IC&sub5;&sub0; (uM)
Beispiel 9 0,24
Beispiel 21 2,1
Beispiel 22 1,9
Beispiel 23 (4R*,5S*)-Isomer 2,1
Beispiel 23 (4S*,5R*)-Isomer 2,0
Beispiel 31 0,55
Beispiel 32 0,59

PHARMAKOLOGISCHES TESTBEISPIEL 3 (Therapeutische Effekte oder Wirkungen auf NIH3T3-Zellen, die transformiert sind durch aktiviertes ras-Gen (NIH/ras))

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen hervorragende Antitumoreffekte oder Antitumorwirksamkeiten, wie es durch das folgende pharmakologische Testbeispiel gezeigt ist.
Die Antitumorwirksamkeiten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen NIH/ras-Zellen sind in den Tabellen 3 und 4 gezeigt. Tabelle 3: Effekte der Verbindung von Beispiel 9 gegen NIH/ras Tabelle 4: Effekte der Verbindung von Beispiel 22 gegen NIH/ras
Aus den vorstehenden Ergebnissen ergibt sich, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hervorragende Inhibitoraktivitäten oder Inhibitorwirksamkeiten gegenüber Protein-Farnesyl-Transferase (PFT) aufweisen, und daher als Antitumormittel geeignet sind, zum Beispiel gegen Colon- oder Grimmdarm-Krebs, Pankreaskrebs, myeloische Leukämie, Lungenkrebs, Hautkrebs oder Schilddrüsenkrebs, insbesondere gegen Pankreaskrebs oder Bauchspeichelkrebs.
Ferner ist der Protein-Farnesyl-Transferase(PFT)-Inhibitor der vorliegenden Erfindung geeignet oder im Stunde zur Inhibierung der Transfektion von ras und geeignet oder im Stunde zur Inhibierung einer Reaktivierung eines HIV-Gens, das in Wirtszellen transformiert ist, und ist daher auch als ein Anti-HIV-Mittel geeignet.
Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann oral oder parenteral verabreicht werden, und sie kann in eine Formulierung formuliert werden, die geeignet ist für eine solche Verabreichung, so dass sie als ein Antitumormittel oder ein Anti-HIV-Mittel verwendet werden kann. Um die Verbindung der vorliegenden Erfindung für klinische Zwecke zu verwenden, kann sie in verschiedene Formulierungen formuliert werden durch eine Zugabe von pharmazeutisch verträglichen oder unbedenklichen Zusatzstoffen, um den Ansprüchen des Typs der Verabreichung gerecht zu werden, und kann dann verabreicht werden. Als solche Zusatzstoffe können verschiedene Zusatzstoffe verwendet werden, die üblicherweise auf dem Gebiet der Wirkstoffformulierung oder Arzneimittelformulierung verwendet werden, zum Beispiel einschließlich Gelatine, Lactose, Saccharose, Titanoxid, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, mikrokristallines Wachs, Alvolen, Magnesiummetasilicataluminat, wasserfreies Calciumphosphat, Zitronensäure, Trinatriumcitrat, Hydroxypropylcellulose, Sorbitol, Sorbitfettsäureester, Polysorbat, Sucrosefettsäureester, Rizinusöl, das mit Polyoxyethylen gehärtet ist, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, leichtes oder schwaches Kieselsäureanhydrid, Talk, pflanzliches Öl, Benzylalkohol, Gummi Arabikum, Propylenglykol, Polyalkylenglykol, Cyclodextrin und Hydroxypropylcyclodextrin etc.
Eine Arzneimittelformulierung oder Wirkstoffformulierung, die als Mischung mit solchen Additiven zubereitet wird, kann zum Beispiel eine feste Formulierung sein, wie zum Beispiel eine Tablette, eine Kapsel, eine Granalie, ein Pulver oder ein Suppositorium; oder eine flüssige Formulierung, wie zum Beispiel ein Sirup, ein Elixier oder ein Injektionsmittel oder eine Injektionslösung. Diese Formulierungen können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, die üblicherweise auf dem Gebiet der Arzneimittelformulierungen eingesetzt werden. Ferner kann sie in dem Fall einer Flüssigformulierung von dem Typ sein, bei dem in Wasser gelöst oder suspendiert wird oder in einem anderen geeigneten Medium zu dem Zeitpunkt ihrer Verwendung. Insbesondere in dem Fall einer Injektionslösung oder einer Arzneimittelinjektion kann sie gelöst oder suspendiert werden in einer physiologischen Salzlösung oder in einer Glucoselösung, und ein Puffermittel oder ein Konservierungsmittel kann weiterhin zugegeben werden.
Diese Formulierungen können die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem Verhältnis von 1,0 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise von 1,0 bis 60 Gew.-%, der Gesamtmenge enthalten. Diese Formulierungen können ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Antitumormittel oder ein Anti-HIV-Mittel verwendet wird, kann ihre Dosis oder die Häufigkeit der Verabreichung verschieden sein in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Grad des Fortschritts der Krankheit des Patienten und dem Typ und dem Bereich der beabsichtigten Effekte oder Wirkungen der Behandlung. Im Fall einer oralen Verabreichung ist es jedoch bevorzugt, von 0,01 bis 20 mg/kg pro Tag für einen Erwachsenen bei einer Einmalgabe oder bei wenigen Malen in einer aufgeteilten Gabe zu verabreichen. Bei dem Fall einer parenteralen Verabreichung ist es bevorzugt, von 0,02 bis 10 mg/kg pro Tag bei einem Erwachsenen bei einer Einmalgabe oder ein paar wenigen Gaben einer geteilten Gabe zu verabreichen.
Die anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen können zum Beispiel Arzneimittel oder Wirkstoffe sein, die eine Abnahme des Farnesylpyrophosphats in vivo herbeiführen.
Die Arzneimittel, die eine Abnahme an Farnesylpyrophosphat in vivo herbeiführen, sind nicht besonders beschränkt, sofern sie Arzneimittel sind, die solche Wirksamkeiten oder Aktivitäten aufweisen, und die pharmazeutisch verträglich oder unbedenklich sind. Biosynthese-Inhibitoren gegen Farnesylpyrophosphat zum Beispiel sind jedoch bevorzugt. Von diesen Drogen oder Arzneimitteln sind diejenigen bevorzugt, die ein Biosyntheseverfahren von Famesylpyrophosphat inhibieren, wie zum Beispiel Hydroxymethylglutaryl CoA-Synthase- Inhibitoren oder Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die zum Beispiel von Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und Fluvastatin dargestellt werden, die zum Beispiel offenbart sind in Nature, Band 343, Seiten 425-430 (1990). Besonders bevorzugt sind Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie zum Beispiel Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und Fluvastatin.
Die Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das obige Arzneimittel umfasst, kann auf die gleiche Art und Weise formuliert werden, wie in dem Fall, bei dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung als alleiniger Arzneimittelwirkstoff verwendet wird. Eine solche Formulierung kann den Protein-Farnesy-Transferase-Inhibitor und ein Arzneimittel, das eine Senkung des Farnesylpyrophosphats in vivo herbeiführt, als wirksame Bestandteile in einer Menge von 1,0 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 1,0 bis 60 Gew.-%, des gesamten Arzneimittels enthalten.
Ferner kann das Gewichtsverhältnis des Protein-Farnesyl-Transferase-Inhibitors und des Arzneimittels, das eine Erniedrigung der Farnesylpyrophosphorsäure in vivo herbeiführt, von 0,001 : 1 bis 1000 : 1 betragen. Das Gewichtsverhältnis beträgt jedoch besonders bevorzugt, von 0,01 : 1 bis 100 : 1.

BESTER WEG ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung wird nun in weiteren Einzelheiten in Bezug auf Beispiele und Referenzbeispiele beschrieben, aber die vorliegende Erfindung ist keineswegs durch solche Beispiele beschränkt.

BEISPIEL 1

Herstellung von (2RS)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)- 1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]cyclopropan-1,1-dicarbonsäure

73 mg N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}amin, das in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, 140 mg 2,2-Di-tert.-butyl-1,2,2- cyclopropantricarboxylat, das in Referenzbeispiel 2 erhalten wurde, und 1,0 ml Triethylamin wurden in 1 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 91 mg 2-Chlor-1,3- dimethylimidazoliniumchlorid in 1 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 20 Minuten und dann einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 114 mg (Ausbeute: 98%) eines Tri-tert.- butylesters der oben bezeichneten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.
2 ml Ameisensäure wurden zu 78 mg des obigen Esters gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 18 Stunden. Die Reaktionslösung wurde bis zur Trockne bei vermindertem Druck verdampft, um 60 mg (Ausbeute: quantitativ) der oben angegebenen Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 0,80-1.05 (3H, m), 1,50-1,90 (2H, m), 2,00-3,40 (6H, m), 3,60-4,60 (3H, m), 6,95-7,50 (13H, m)
FAB-MS: 548 (M + H)

BEISPIEL 2

Herstellung von 4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)- 1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoylmethyl]phthalsäure

Die oben bezeichnete Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1, außer dass anstelle von 2,2-Di-tert.-butyl-1,2,2- cyclopropantricarboxylat, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendet wurde, 3,4- Bis(diphenylmethyloxycarbonyl)phenylessigsäure verwendet wurde, das in Referenzbeispiel 3 erhalten wurde.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,85-1,00 (3H, m), 1,75-3,00 (5H, m), 3,50-4,00 (5H, m), 7,00-7,80 (16H, m)
FAB-MS: 598 (M + H)

BEISPIEL 3

Herstellung von 4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl- 4-phenylbutyl}carbamoyl]phthalsäure

61 mg N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}amin, das in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, 39 mg Trimellithsäureanhydrid und 85 ul Triethylamin wurden in 3 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 91 mg 2- Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid in 1 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung dazugegeben, gefolgt bei einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von zwei Stunden. Zu der Reaktionslösung wurde 1 ml gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, gefolgt von einem heftigen Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von einer Stunde. Dann wurde sie mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von einer Stunde. Dann wurde die Reaktionslösung bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch eine Mitteldruckflüssigchromatographie (Lobar ColumnTM, Größe A (Size A), RP-8, hergestellt von Merck Co.; Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäurelösung = 1/1) gereinigt, gefolgt von einer Behandlung mit Chloroform-Hexan, um 33 mg (Ausbeute: 42%) der oben genannten Verbindung als weißes Pulver zu erhalten.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,08 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,80-3,30 (5H, m), 3,90-4,40 (3H, m), 6,95-7,90 (16H, m)
FAB-MS: 584 (M + H)

BEISPIEL 4

Herstellung von 5-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl- 4-phenylbutyl}carbamoyl]isophthalsäure

72 mg N-(Methoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}amin, das auf die gleiche Art und Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, 50 mg Diethyltrimesinat (Engl.: diethyl trimesate) und 74 ul Triethylamin wurden in 3 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 45 mg 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid in 1 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung dazugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden. Die Reaktionlösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, um 60 mg (Ausbeute: 51%) eines Triesters der oben genannten Verbindung als eines farblose, ölige Substanz zu erhalten.
60 mg des obigen Esters wurden in 4 ml einer wässerigen 50% Tetrahydrofuranlösung gelöst, und 115 mg Lithiumhydroxidmonohydrat wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 18 Stunden. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde, durch Mitteldruck- Flüssigchromatographie (Lobar ColumnTM, Größe A (Size A), RP-8, hergestellt von Merck Co.; Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäure 1/1) gereinigt, gefolgt von einer Behandlung mit Chloroform/Flexan, um 32 mg (Ausbeute: 60%) der oben genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,05-1,15 (3H, m), 1,80-3,50 (5H, m), 3,90-4,42 (3H, m), 6,95-7,65 (13H, m), 8,49 und 8,53 (gesamt 2H, jeweils s), 8,70 und 8,85 (gesamt IH, jeweils s)
FAB-MS: 584 (M + H)

BEISPIEL 5

Herstellung von (4R,SR)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoylmethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dicarbonsäure

Die oben genannte Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der gleichen Reaktion wie in Beispiel 4, außer dass anstelle von Diethyltrimesinat (Engl. diethal trimesate), das als Ausgangsmaterial in Beispiel 4 verwendet wurde, Dimethyl-2-(carboxymethyl)-2,3-Oisopropyliden-L-tartrat, das in Referenzbeispiel 4 erhalten wurde, verwendet wurde.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,80-1,10 (3H, m), 1,27, 1,41, 1,47 und 1,51 (gesamt 6H, jeweils s), 1,80-3,20 (7H, m), 3,50-4,05 (3H, m), 4,85-5,00 (1H, m), 7,00-7,60 (13H, m)
FAB-MS: 622 (M + H)

BEISPIEL 6

Dinatrium-(2R*,4S,5S)-5-(N-(carboxylatomethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4-carboxylat und Dinatrium- (25*,4S,5S)-5-[N-(carboxylatomethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl- 4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4-carboxylat

166 mg N-(Methoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}amin, das auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten würde, 107 mg 4-Methyl-(2RS,4S,5S)-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4,5-dicarboxylat und 200 ul Triethylamin wurden in 7 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 45 mg 2-Chlor-1,3- dimethylimidazoliniumchlorid in 1 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung dazugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1S Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser, einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgeldünnschichtchromatographie (KieselgelTM60E&sub2;&sub5;&sub4;, ArtTM5744; Hexan/Aceton = 2/1) gereinigt, und dann ferner unter Verwendung von Kieselgeldünnschichtchromatographie (KieselgelTM60F&sub2;&sub5;&sub4;, ArtTM5744; Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt; 77 mg (Ausbeute: 31%) eines Dimethylesters der oben genannten Verbindung, der Einfachheit halber als (2R*)-Isomer bezeichnet, bzw. 51 mg (Ausbeute: 21%) eines Dimethylesters der oben genannten Verbindung, als (2S*)-Isomer bezeichnet, wurden abgetrennt und als farblose Schäume erhalten.
13 mg bzw. 12 mg der obigen Ester wurden in 4 ml wässeriger 50% Tetrahydrofuranlösung getrennt gelöst und 48 ul und 42 ul wässeriger Natriumhydroxidlösungen wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren von 18 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, um 13 mg (Ausbeute: quantitativ) der oben genannten Verbindung, die der Einfachheit halber als (2R*)-Isomer bezeichnet wird, bzw. 12 mg (Ausbeute: quantitativ) der oben genannten Verbindung, die als (2S*)-Isomer bezeichnet wird, als weißen Feststoff zu erhalten.
Dinatrium-(2R*,4S,5S)-5-(N-(carb oxylatomethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4- biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4-carboxylat
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 0,88-1,28 (6H, m), 2,00-2,41 (5H, m), 2,71-2,74 (1H, m), 3,43- 3,71 (3H, m), 4,37-5,16 (311, m), 5,98-6,05 (IH, m), 7,05-7,58 (13H, m)
FAB-MS: 624 (M + 2Na - H)
Dinatrium-(2S*,4S,5S)-5-[N-(carboxylatomethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4- biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4-carboxylat
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 0,92-1,03 (3H, m), 1,16-1,22 (3H, m), 2,09-2,39 (4H, m), 3,65- 3,73. (2H, m), 3,65-3,73 (2H, m), 3,98-4,22 (2H, m), 4,70-5,48 (2H, m), 5,93 und 6,07 (gesamt 1H, jeweils s), 7,05-7,58 (13H, m)
FAB-MS: 624 (M + 2Na - H)

BEISPIEL 7

Herstellung von (4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoylmethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dicarbonsäure

Die oben genannte Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der gleichen Reaktion wie in Beispiel 4, außer dass anstelle von N-(Methoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(2- fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}amin, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 4 verwendet wurde, N-(Methoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl} amin, das in Beispiel 51 erhalten wurde, verwendet wurde, und anstelle von Diethyltrimesinat (Engl. diethyl trimesate) Dimethyl-2-(carboxymethyl)-2,3-O-isopropyliden- L-tartrat, das in Referenzbeispiel 4 erhalten wurde, verwendet wurde.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 0,83-0,95 (3H, m), 1,27, 1,41, 1,46 und 1,51 (gesamt 6H, jeweils s), 1,80-3,20 (7H, m), 3,50-4,05 (3H, m), 4,85-5,00 (1H, m), 6,93-7,40 (14H, m)
FAB-MS: 620 (M + H)

BEISPIEL 8

Herstellung von Trinatrium-(4R,5R)-4-[N-(carboxylatomethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2- (4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoylhydroxymethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan- 4,5-dicarb oxylat

11,6 mg N-(Methoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}amin, das in Beispiel 51 erhalten wurde, 9,6 mg Dimethyl-2-(1- acetoxycarboxymethyl)-2,3-O-isopropyliden-L-tartrat, das in Referenzbeispiel 6 erhalten wurde, und 20 ul Triethylamin wurden in 0,5 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 9,7 mg 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid in 0,5 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Teitraum von 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde durch Kieseldünnschichtchromatographie (KieselgelTM60F&sub2;&sub5;&sub4;, ArtTU5744; Hexan/Aceton = 2/1) gereinigt, um 11,0 mg (Ausbeute: 53%) eines Kondensats als farblosen Schaum zu erhalten.
10,0 mg des obigen Kondensats wurden in 0,6 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 60 ul einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren von 13 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und dann wurde Methanol zu dem Rückstand gegeben. Präzipitierte oder kristallisierte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 5,7 mg (Ausbeute: 65%) der oben genannten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 0,79-1,00 (3H, m), 1,32, 1,38, 1,49 und 1,68 (gesamt 6H, jeweils s), 1,80-3,20 (5H, m), 3,50-4,05 (3H, m), 4,50-5,35 (2H, m), 6,93-7,40 (14H, m)
FAB-MS: 658 (M + Na)

BEISPIEL 9

Herstellung von (4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)- 4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

Die oben bezeichnete Verbindung wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 4 erhalten, außer dass anstelle von N-(Methoxycarbonyllmethyl)-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4- biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}amin, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 4 verwendet wurde, N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}- amin, das in Beispiel 49 erhalten wurde, verwendet wurde, und anstelle von Diethyltrimesinat (Engl. diethyl trimesate) 2,2-Diethyl-(4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat, das in Beispiel 56 erhalten wurde, verwendet wurde.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 0,80 und 0,97 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,7 und 6,5 Hz), 1,75- 2,70 (5H, m), 3,60-4,00 (2H, m), 4,25-4,60 (3H, m), 5,00-5,10 und 5,23-5,31 (gesamt 1H, jeweils m), 6,95-7,40 (14H, m)
FAB-MS: 578 (M + H)
Verbindungen der Beispiele 10 bis 14 wurden erhalten durch Ausführen der gleichen Reaktion oder Umsetzung wie in Beispiel 9, außer dass anstelle von 2,2-Diethyl-(4S)-1,3- dioxolan-2,2,4-tricarboxylat, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 9 verwendet wurde, die entsprechenden Carbonsäure-Derivate, die nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 56 erhalten wurden, verwendet wurden.

BEISPIEL 10

(4R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}- carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 0,83-0,90 und 0,99 (gesamt 3H, jeweils m und d, J = 6,5 Hz), 1,70-2,47 und 2,60-2,75 (gesamt 5H, jeweils m), 3,50-3,75, 3,90-4,15 und 4,20-4,45 (gesamt 5H, m), 5,08-5,13 und 5,23-5,30 (gesamt 1H, jeweils m), 6,95-7,40 (14H, m)
FAB-MS: 578 (M + H)

BEISPIEL 11

(4S,5S)-4-(N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,00 und 1,10 (gesamt 3H, jeweils d, J = 8,7 und 7,5 Hz), 1,45 und 1,53 (gesamt 3H, jewils d, jeweils J = 6,6 Hz), 1,80-2,50 und 2,75-3,10 (gesamt 5H, jeweils m), 3,80-4,50 (3H, m), 4,63-4,72 (1H, m), 5,35 und 5,71 (gesamt 1H, jeweils d, jeweils J = 6,6 Hz), 7,00-7,50 (14H, m)
FAB-MS: 592 (M + H)

BEISSPIEL 12

(4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,90-1,00 und 1,17 (gesamt 3H, m und d, J = 6,5 Hz), 1,45 und 1,53 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,3 Hz), 1,80-2,50 (4H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,80-4,50 und 4,60-4,73 (gesamt 4H, jeweils m), 5,30 und 5,82 (gesamt 1H, jeweils d, J = 6,5 und 6,3 Hz), 7,00-7,55 (14H, m)
FAB-MS: 592 (M + H)

BEISPIEL 13

(4S,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,93 und 1,07 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,5 Hz), 1,32 und 1,40 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,3 Hz), 1,80-2,50 (4H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,85-4,20 und 4,45-5,12 (gesamt 5H, jeweils m), 7,00-7,55 (14H, m)
FAB-MS: 592 (M + H)

BEISPIEL 14

(4R,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,98-1,03 und 1,07 (gesamt 3H, m und d, jeweils J = 6,5 Hz), 1,40 und 1,45 (gesamt 3ff jeweils d, J = 6,4 und 6,3 Hz), 2,00-2,50 (4H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,90 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,25-4,36 (1H, m), 4,60-4,72 (1H, m), 4,90 und 5,25 (gesamt 1H, jeweils d, jeweils J = 5,0 Hz), 7,00-7,55 (14H, m)
FAB-MS: 592 (M + H)

BEISPIEL 15

(4R*,5S* )-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-ethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure und (4S*,5R* )-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-ethyl- 1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

96 mg N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}amin, das in Beispiel 49 erhalten wurde, 66 mg 2,2-Diethyl-(4RS,5SR)-5-ethyl-1,3- dioxolan-2,2,4-tricarboxylat, das in Beispiel 67 erhalten wurde, und 96 ul Triethylamin wurden in 1 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 58 mg 2-Chlor-1,3- dimethylimidazoliniumchlorid in 0,5 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung dazugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser, einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgeldünnschichtchromatographie (Kieselge1TM60F&sub2;&sub5;&sub4;, ArtTM5744; Hexan/Ethylacetat = 3/1) unterworfen, um die Triethylester der oben angegebenen Verbindungen, die zum Zweck der Vereinfachung als (4R*,5S*)-Isomer und (4S*,5R*)-Isomer bezeichnet werden, zu trennen, und sie wurden in einer Menge von 59 mg (Ausbeute: 40%) bzw. 60 mg (Ausbeute: 41%) als farblose ölige Substanzen oder Verbindungen erhalten.
59 mg bzw. 60 mg der obigen Ester wurden jeweils in 4 ml wässeriger 50% Tetrahydrofuranlösungen getrennt gelöst, und 1 ml wässeriger Natriumhydroxidlösungen wurden zugegeben, jeweils gefolgt von einem Rühren von 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösungen wurden mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylether extrahiert, gefolgt von einem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, um 50 mg (Ausbeute: 90%) der oben genannten Verbindung, die für den Zweck der Vereinfachung als (4R*,5S*)-Isomer bezeichnet wird, bzw. 55 mg (Ausbeute: 97%) der oben genannten Verbindung, die als (4S*,5R*)-Isomer bezeichnet wird, äls farblose Schäume zu erhalten.
(4R*,5S*)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-ethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,98-1,16 (6H, m), 1,40-3,12 (7H, m), 3,95-4,60 (4H, m), 5,35 und 5,70 (gesamt 1H, jeweils d, jeweils J = 6,6 Hz), 7,00-7,50 (14H, m)
FAB-MS: 606 (M + H)
(4S*,5R*)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-ethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,85-1,18 (6H, m), 1,75-2,50 (7H, m), 2,85-3,10 (1H, m), 3,90-4,52 (4H, m), 5,28 und 5,83 (gesamt 1H, jeweils d, jeweils J = 6,5 Hz), 7,00-7,53 (14H, m)
FAB-MS: 606 (M + H)

BEISPIEL 16

Herstellung von (2S* ,4R)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure und (2R*,4R)-2-[N- (Carhoxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]- 1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure

(1) Herstellung von 4-tert.-Butyl-2-ethyl-(2RS,4R)-2-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarboxylat

100 mg N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}amin, das in Beispiel 50 erhalten wurde, 72 mg 4-tert.-Butyl-2-ethyl-(2RS,4R)- 1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat, das in Referenzbeispiel 7 erhalten wurde, und 153 ul Triethylamin wurden in 2 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 61 mg 2-Chlor-1,3- dimethylimidazoliniumchlorid in 1 ml Chloroform wurden unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 122 mg (Ausbeute: 79%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten:

(2) Herstellung von 2-Ethyl-(2RS,4R)-2-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarboxylat

122 mg 4-tert.-Butyl-2-ethyl-(2RS,4R)-2-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarboxylat wurden in 3 ml Ameisensäure gelöst, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden. Ameisensäure wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, um 96 mg (Ausbeute: 89%) der oben genannten Verbindung als farblose, ölige Substanz zu erhalten.

(3) Herstellung von (2S* ,4R)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure und (2R*,4R)-2-(N- (Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3- dioxolan-2,4-dicarbonsäure

77 mg 2-Ethyl-(2RS,4R)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarboxylat wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 0,6 ml einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Räumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Tagen. Die Reaktionslösung wurde mit IN Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylether extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Lobar ColumnTM, Größe A (Size A), RP-8, hergestellt von Merck Co.; Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäurelösung = 1/1) gereinigt, um 43 mg (Ausbeute: 59%) der oben genannten Verbindung als eine voranlaufende oder vorher eluierte Fraktion der Mitteldruck-Flüssigchromatographie, die zum Zweck der Vereinfachung als (2S*,4R)-Isomer bezeichnet wird, als weißen Feststoff zu erhalten, und 24 mg (Ausbeute: 33%) der oben genannten Verbindung als eine spätere oder später eluierte Fraktion der Mitteldruck-Fiüssigchromatographie, die zum Zweck der Vereinfachung als (2R*,4R)-Isomer bezeichnet wird, als farblosen Schaum zu erhalten.
(2S*,4R)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbämoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,90 und 0,94 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,5 Hz), 1,75-2,45 (4H, m), 2,55-2,68 (1H, m), 3,66 und 3,74 (gesamt 1H, jeweils d, jeweils J = 17,1 Hz), 3,93 und 3,97 (gesamt 1H, jeweils d, jeweils J = 17,1 Hz), 4,03-4,41 (3H, m), 4,48-4,57 (1H, m), 6,92-7,00 (4H, m), 7,01-7,16 (4H, m), 7,17-7,28 (4H, m), 7,28-7,38 (2H, m), 7,01- 7,16 (4H, m), 7,17-7,28 (4H, m), 7,28-7,38 (2H, m)
FAB-MS: 578 (M + H)
(2R*,4R)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,96 und 1,00 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,6 Hz), 1,79-2,10 (1H, m), 2,12-2,45 (3H, m), 2,75-2,87 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,18-4,43 (3H, m), 4,74-5,00 (1H, m), 6,98-7,06 (4H, m), 7,07-7,17 (4H, m), 7,17-7,26 (2H, m), 7,28-7,38 (4H, m)
FAB-MS: 578 (M + H)

BEISPIEL 17

Herstellung von (2S* ,4S)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure

(1) Herstellung von 4-tert.-Butyl-2-ethyl-(2S*,4S)-2-[N-(ethoxycarbonylinethyl)-N-{(1R,2R)- 1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarboxylat

239 mg N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}amin, das in Beispiel 49 erhalten wurde, 166 mg 4-tert.-Butyl-2-ethyl-(2S*,4S)- 1,3-dioxolan-2,2,4-tricarbuxylat, das in Referenzbeispiel 8 erhalten wurde, und 238 ul Triethylamin wurden in 5 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 145 mg 2-Chlor-1,3- dimethylimidazoliniumchlorid in 3 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren während 1 Stunde beider gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 310 mg (Ausbeute: 78%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.

(2) Herstellung von (2S* ,4S)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure

310 mg 4-tert.-Butyl-2-ethyl-(2S* ,4S)-2-[N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarboxylat wurden in 4 ml Ameisensäure gelöst, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde bis zur Trockne bei vermindertem Druck verdampft, und dann wurde der Rückstand in 6 ml einer wässerigen 50% Tetrahydrofuranlösung gelöst. 3 ml wässeriger 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 6 Stunden. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Lobar ColumnTM, Größe B (Size B), RP-8, hergestellt von Merck Co.; Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäurelösung = 1/1) gereinigt, um 216 mg (Ausbeute: 84%) der oben genannten Verbindung als einen farblosen Schaum zu erhalten.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,99 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,80-2,45 (4H, m), 2,75-2,88 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,14-4,45 (3H, m), 4,86 und 4,97 (gesamt 1H, jeweils dd, J = 4,0, 7,2 Hz und 3,6; 7,2 Hz), 7,00-7,45 (14H, m)
FAB-MS: 578 (M + H)

BEISPIEL 18

Herstellung von (2R* ,4S)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,4-dicarbonsäure

Die oben genannte Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 17 erhalten, außer dass anstelle von 4-tert.-Butyl-2-ethyl-(2S*,4S)-1,3-dioxolan-2,2,4- tricarboxylat, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 17 verwendet wurde, 4-tert.-Butyl-2-ethyl- (2R*,4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat verwendet wurde.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,02 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,80-2,40 (4H, m), 2,83-2,95 (1H, m), 3,89 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,18 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 6,0 und 8,8 Hz), 4,22- 4,40 (1H, m), 4,67 (1H, dd, J = 7,3 und 8,8 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 6,0 und 7,3 Hz), 7,03-7,45 (14H, m)
FAB-MS: 578 (M + H)

BEISPIEL 19

Herstellung von 2-Ethyl-(2S*,4R,5R)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat und 2- Ethyl-(2R*,4R,5R)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat

(1) Herstellung von 5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R,5R)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat

860 mg N-(tert.-Butoxycarbonyhnethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}amin, das in Beispiel 50 erhalten wurde, 1,04 g 5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R,5R)- 1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat, das in Beispiel 68 erhalten wurde, und 2,02 ml Triethylamin wurden in 20 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 816 mg von 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid in 10 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 1,45 g (Ausbeute: 95%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

(2) Herstellung von 5-tert.-Butyl-2-ethyl-(2RS,4R,5R)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat

1,45 g 5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R,SR)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat wurden in einer gemischten Flüssigkeit, die 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser umfasste, gelöst und 1,83 ml einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 18 Stunden. Die Reaktionslösung wurde durch eine Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/1 → 1,/3) gereinigt, um 580 mg (Ausbeute: 40%) der oben genannten Verbindung als einen farblosen Schaum zu erhalten.

(3) Herstellung von 2-Ethyl-(2S*,4R,5R)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat und 2-Ethyl- (2R*,4R,5R)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenyl- butyl}carbamoyl}-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat

30 ml Ameisensäure wurden zu 580 mg 5-tert.-Butyl-2-ethyl-(2RS,4R,5R)-4-[N-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 15 Stunden. Ameisensäure wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der Rückstand durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Lobar ColumnTM, Größe C (Size C), RP-8, hergestellt von Merck Co.; Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäurelösung = 1/1) gereinigt, um 185 mg (Ausbeute: 37%) der oben genannten Verbindung als eine vorlaufende oder vorhergehend eluierte Fraktion der Mitteldruck- Flüssigchromatographie zu erhalten, wobei die Verbindung zum Zweck der Vereinfachung als (2S*,4R,SR)-Isomer bezeichnet wird, bzw. 203 mg (Ausbeute: 41%) der oben genannten Verbindung als eine spätere laufende oder später eluierte Fraktion der Mitteldruck- Flüssigchromatographie, wobei die Verbindung zum Zweck der Vereinfachung als (2R*,4R,5R)-Isomer bezeichnet wird.
2-Ethyl-(2S* ,4R,5R)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,90-1,13 (3H, m), 1,13-1,30 (3H, m), 1,80-2,40 (4H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,65-4,75 (5H, m), 5,13-5,35; 5,45-5,55 und 5,90-5,97 (gesamt 2H, jeweils m), 6,90-7,50 (14H, m)
FAB-MS: 650 (M + H)
2-Ethyl-(2R* ,4R,5R)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,93-1,15 (3H, m), 1,15-1,30 (3H, m), 1,80-2,40 (4H, m), 2,85-3,02 (1H, m), 3,90-4,00; 4,00-4,30 und 4,40-4,60 (gesamt 5H, jeweils m), 5,12-5,22; 5,45-5,55 und 5,95-6,05 (gesamt 2H, jeweils m), 6,90-7,25 und 7,35-7,50 (gesamt 14H, jeweils m)
FAB-MS: 650 (M + H)

BEISPIEL 20

Herstellung von 2-Ethyl-(2S*,4S,5S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat und 2- yl-(2R*,4S,5S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat

992 mg 5-tert.-Butyl-2-ethyl-(2RS,4S,5S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5- tricarboxylat, das erhalten wurde durch die Behandlung auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 19(1) und (2), außer dass anstelle von 5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R,5R)-1,3-dioxolan- 2,2,4,5-tetracarboxylat, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 19(1) verwendet wurde, 5-tert.- Butyl-2,2-diethyl-(4S,5S)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat, das in Beispiel 70 erhalten wurde, verwendet wurde, wurden gereinigt mit Hilfe einer Hochleistungschromatographie zur Fraktionierung (CapcellpakC18, UG, Säulentemperatur: 40ºC, Acetonitril/wässerige 0,5% Phosphorsäurelösung = 3/1), um 380 mg (Ausbeute: 38%) eines Di-tert.-butylesters der oben genannten Verbindung als vorherlaufende oder früher eluierte Fraktion der Hochleistungsflüssigchromatographie, wobei die Verbindung zum Zweck der Vereinfachung als (2S*,4S,5S)- Isomer bezeichnet wird, bzw. 394 mg (Ausbeute: 38%) eines Di-tert.-butylesters der oben genannten Verbindung als eine spätere oder später eluierte Fraktion der Hochleistungsflüssigchromatographie erhalten wurde, wobei diese Verbindung zum Zweck der Vereinfachung als (2R*,4S,5S)-Isomer bezeichnet wird, jeweils als farblose Schäume zu erhalten.
137 mg bzw. 75 mg der obigen Ester wurden getrennt voneinander in 3 ml Ameisensäure gelöst, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, um 116 mg (Ausbeute: quantitativ) der oben genannten Verbindung, die zum Zweck der Vereinfachung als (2S*,4S,5S)-Isomer bezeichnet wird, bzw. 63 mg (Ausbeute: quantitativ) der oben genannten Verbindung, die äls (2S*,4S,5S)-Isomer bezeichnet wird, als farblose Schäume zu erhalten.
2-Ethyl-(2S* ,4S,5S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,89 und 1,08 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,9 und 6,6 Hz), 1,20-1,30 (3H, m), 1,80-2,60 (4H, m), 2,75-2,95 (1H, m), 3,80-4,30 und 4,50-5,00 (gesamt 5H, jeweils m), 5,28; 5,43; 5,44 und 5,72 (gesamt 2H, jeweils d, J = 4,5; 4,4; 4,5 und 4,4 Hz), 7,00-7,50 (14H, m)
FAB-MS: 650 (M + H)
2-Ethyl-(2R* ,4S,5S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,94 und 1,10 (gesamt 3H, jeweils m, jeweils J = 6,6 Hz), 1,20 = 1,33 (3H, m), 1,83-2,50 (4H, m), 2,87-3,03 (1H, m), 3,85-4,30 und 4,45-5,05 (gesamt 5H, jeweils m), 5,28 und 5,30 (gesamt 1H, jeweils d, J = 3,1 und 3,8 Hz), 5,60 und 5,91 (gesamt 1H, jeweils d, J = 3,1 und 3,8 Hz), 7,00-7,50 (14H, m)
FAB-MS: 650 (M + H)

BEISPIELL 21

Herstellung von (4R,5R)-4-[N-(Carbmoxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure

305 mg 5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R,5R)-4-[N-tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat, das in Beispiel 19(1) erhalten wurde, wurden in 4 ml Ameisensäure gelöst, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Ameisensäure wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde zweimal azeotrop mit Toluol destilliert.
Der Rückstand wurde in 10 ml einer wässerigen 50% Tetrahydrofuranlösung gelöst, und 3 ml einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylether extrahiert und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, um 225 mg (Ausbeute: 94%) der oben genannten Verbindung als einen farblosen Schaum zu erhalten.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,98 und 1,11 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,6 Hz), 1,80-2,50 (4H, m), 2,88-3,02 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,40- 4,60 (1H, m), 5,22; 5,24; 5,57 und 6,05 (gesamt 2H, jeweils d, J = 3,7, 3,7, 3,5 und 3,5 Hz), 7,00-7,55 (14H, m)
FAB-MS: 622 (M + H)

BEISPIEL 22

Herstellung von (4S,5S)-4-[N-(Carbmoxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure

Die oben genannte Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der gleichen Reaktion wie in Beispiel 19(1), außer dass anstelle von 5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R,5R)-1,3- dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 19(1) verwendet wurde, 5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4S,5S)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat, das in Beispiel 70 erhalten wurde, verwendet wurde, gefolgt von einer Behandlung auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 21.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,94 und 1,09 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,7 und 6,9 Hz), 1,82-2,50 (4H, m), 2,83-3,00 (1H, m), 3,90-4,30 und 4,50-5,05 (gesamt 3H, jeweils m), 5,31 und 5,35 (gesamt 1H, jeweils d, J = 3,3 und 3,7 Hz), 5,60 und 5,87 (gesamt 1H, jeweils d, J = 3,3 und 3,7 Hz), 7,00-7,50 (14H, m)
FAB-MS: 622 (M + H)

BEISPIEL 23

Herstellung von (4R*,5S* )-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure und (4S*,5R*)-4- [N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure

396 mg N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}amin, das in Beispiel 50 erhalten wurde, 321 mg 5-tert.-Butyl-2,2-diethyl- (4RS,5SR)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat, das in Beispiel 72 erhalten wurde, und 270 ul N-Methylmorpholin wurden in 3 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 225 mg 2- Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid in 2 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde grob gereinigt durch eine Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) und dann mit Hilfe einer Hochleistungschromatographie zur Fraktionierung (Senshupak5301 N, Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 256 mg (Ausbeute: 36%) eines Esters der oben genannten Verbindung als eine vorherlaufende oder vorher eluierte Fraktion der Hochleistungsflüssigchromatographie, wobei die Verbindung zum Zweck der Vereinfachung als (4R*,5S*)- Isomer bezeichnet wird, bzw. 183 mg (Ausbeute: 26%) eines Esters der oben genannten Verbindung als eine spätere oder später eluierte Fraktion der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, wobei diese Verbindung zum Zweck der Vereinfachung als (4S*,SR*)-Isomer bezeichnet wird, als farblose, ölige Substanzen zu erhalten.
76 mg bzw. 127 mg der obigen Ester wurden getrennt voneinander auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 21 behandelt, um 50 mg (Ausbeute: 84%) der oben genannten Verbindung, die zum Zweck der Vereinfachung als (4R*,5S*)-Isomer bezeichnet wird, bzw. 172 mg (Ausbeute: 88%) der oben genannten Verbindung, die als (4S*,4R*)-Isomer bezeichnet wird, als farblose Schäume zu erhalten.
(4R*,5S*)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,88 und 1,08 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,5 Hz), 1,73-3,00 (5H, m), 3,92; 4,15 und 4,53 (gesamt 2H, jeweils d, J = 17,0; 17,0 und 19,0 Hz), 4,35-4,48 (1H, m), 5,21; 5,31; 5,67 und 6,16 (gesamt 2H, jeweils d, jeweils J = 7,3 Hz), 6,95- 7,50 (14H, m)
FAB-MS: 622 (M + H)
(4S*,5R*)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,85 und 1,05 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,3 und 6,6 Hz), 1,70-2,95 (5H, m), 3,65-4,60 (3H, m), 5,15; 5,23; 5,65 und 5,80 (gesamt 2H, jeweils d, J = 6,7; 7,4; 7,4 und 7,3 Hz), 6,90-7,45 (14H, m)
FAB-MS: 622 (M + H)

BEISPIEL 24

Herstellung von 5-tert.-Butyl-(4S,5S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat

(1) Herstellung von 5-tert.-Butyl-2,2-bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-4-[N-(benzyloxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3- dioxolan-2,2,5-tricarboxylat

Die oben bezeichnete Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der gleichen Reaktion wie in Beispiel 19(1), außer dass anstelle von N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}amin, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 19(1) verwendet wurde, N-(Benzyloxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}amin verwendet wurde, das in Beispiel 52 erhalten wurde, und dass anstelle von 5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R,5R)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat 5- tert.-Butyl-2,2-bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat, das in Beispiel 73 erhalten wurde, verwendet wurde.

(2) Herstellung von 2,2-Bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-5-tert.-butyl-(4S,5S)-4-[N- (carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3- dioxolan-2,2,5-tricarboxylat

20 mg 5-tert.-Butyl-(4S,5S)-4-[N-(benzyloxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2- (4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat wurden in 0,5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 103 ul einer 1M Tetrahydrofuranlösung von Tetrabutylammoniumfluorid wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Wasser wurde in die Reaktionslösung gegeben, und 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylether. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Lobar ColumnTM, Größe A (Size A), RP-8, hergestellt von Merck Co.; Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäurelösung = 1/1) gereinigt, um 15 mg (Ausbeute: 94%) eines Benzylesters der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
15 mg des obigen Esters wurden in 1 ml 1,4-Dioxan gelöst, und 10 mg eines 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysators wurden zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Reduktion über einen Zeitraum von 3 Stunden bei Räumtemperatur unter Wasserstoff- Normaldruck. Der Katalysator wurde abfiltriert, und dann wurde das Filtrat bis zur Trockne bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck- Flüssigchromatographie (Lobar ColumnTM, Größe A (Size A), RP-8, hergestellt von Merck Co.; Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäurelösung = 1/1) gereinigt, um 6,6 mg (Ausbeute: 50%) der oben genannten Verbindung zu erhalten.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,85-1,20 (3H, m), 1,25-1,53 (9H, m), 1,78-2,53 (4H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,85-5,15 (3H, m), 5,15-5,20 (1H, m), 5,15-5,58 und 5,76-5,80 (gesamt 1H, jeweils m), 7,00-7,50 (14H, m)
FAB-MS: 678 (M + H)

BEISPIEL 25

Hertellung von (4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-(N-ethylcarbamoyl)4,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

(1) Herstellung von 2,2-Bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-4-[N-(benzyloxcarbonylmethyl)- N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat

307 mg 5-tert.-Butyl-2,2-bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-4-[N-(benzyloxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat (die Verbindung von Beispiel 24(1)), 5 ml Ameisensäure und 1 ml Chloroform wurden gemischt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1 → 10/1) gereinigt, um 108 mg (Ausbeute: 37%) der obengenannten Verbindung zu erhalten.

(2) Herstellung von 2,2-Bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-4-[N-(benzyloxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-(N-ethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

25 mg 2,2-Bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-4-[N-(benzyloxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat, 5 mg Ethylaminhydrochlorid und 45 ul Triethylamin wurden in 1 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 18 mg 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid in 0,3 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, um 18 mg (Ausbeute: 70%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
(3) Herstellung von (4S,5S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-(N-ethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat
10 mg (Ausbeute: 80%) der oben genannten Verbindung wurden auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 24(2) durch Behandlung von 18 mg 2,2-Bis{2- (trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-4-[N-(benzyloxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-(N-ethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat als eine farblose, ölige Substanz erhalten.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,85-1,20 (6H, m), 1,80-2,48 (4H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 3,96 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,16 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,50-4,85 (1H, m), 5,18- 5,25 (1H, m), 5,50-5,53 und 5,73-5,75 (gesamt 1H, jeweils m), 7,00-7,43 (14H, m), 7,50-7,60 (1H, br s)
FAB-MS: 649 (M + H)

BEISPIEL 26

Herstellung von (4S,5S)-5-Carbamoyl-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

Die oben bezeichnete Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten durch Ausführung der gleichen Reaktion, wie in Beispiel 25, außer dass anstelle von Ethylaminhydrochlorid, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 25(2) verwendet wurde, Ammoniumchlorid verwendet wurde.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,93-1,33 (3H, m), 1,80-2,45 (4H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,17 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,50-4,83 (1H, m), 5,24-5,30 (1H, m), 5,53 und 5,86 (gesamt 1H, jeweils d, jeweils J = 3,2 Hz), 7,00-7,43 (14H, m), 7,50-7,70 und 7,88- 7,93 (gesamt 2H, jeweils br s)
FAB-MS: 621 (M + H)

BEISPIEL 27

Herstellung von (4S,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

60 mg 2,2-Bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-4-[N-(benzyloxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat (die Verbindung von Beispiel 25(1)) und 18 ul Triethylamin wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 17 ul Isobutylchlorformiat wurden unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten. Dann wurden 0,3 ml Wasser und 12 mg Natriumborhydrid zugegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von einer weiteren Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde die Extraktlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, um 29 mg (Ausbeute: 50%) eines Triesters der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
22 mg des obigen Esters wurden auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 25(3) behandelt, um 8,2 mg (Ausbeute: 55%) der obengenannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,85-1,10 (3H, m), 1,80-2,50 (4H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,62 = 4,00 und 4,15-4,30 (gesamt 4H, jeweils m), 4,50-4,83 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,57 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,90-7,50 (14H, m)
FAB-MS: 608 (M + H)

BEISPIEL 28

Herstellung von (2S* ,4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{{1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-(N-ethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,5-dicarbonsäure

Die oben bezeichnete Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der Behandlung auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 25(2), außer dass anstelle von 2,2-Bis{2- (trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-4-[N-(benzyloxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat das in Beispiel 20 erhaltene 5-tert.-Butyl-2-ethyl-(2R*,4S,5S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat verwendet wurde, und durch Ausführung der gleichen Reaktion in Beispiel 21.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,83-1,00 (6H, m), 1,80-2,55 (4H, m), 2,80-2,97 (1H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,95; 4,13 und 4,55 (gesamt 2H, jeweils d, jeweils J = 17,0 Hz), 4,00-4,23 und 4,48-4,51 (gesamt 1H, jeweils m), 5,40; 5,44; 5,52 und 5,89 (gesamt 2H, jeweils d, jeweils J = 3,5 Hz), 7,00-7,50 (14H, m), 7,83-7,95 und 8,10-8,20 (gesamt 1H, jeweils m)
FAB-MS: 649 (M + H)

BEISPIEL 29

Herstellung von (2S* ,4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,5-dicarbonsäure

Die oben bezeichnete Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der gleichen Reaktion wie in Beispiel 28, außer dass anstelle von Ethylaminhydrochlorid, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 25(2) verwendet wurde, Dimethylaminhydrochlorid verwendet wurde.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,01 und 1,08 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,7 Hz), 1,80-2,50 (4H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,03 und 3,07 (gesamt 6H, jeweils s), 4,03 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,25 (1H, d, J = 47,0 Hz), 4,50-4,65 (1H, m), 5,43; 5,63 und 6,05 (gesamt 2H, jeweils d, jeweils J = 3,2 Hz), 7,00-7,25 (11H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,50-7,70 (1H, m)
FAB-MS: 649 (M + H)

BEISPIEL 30

Herstellung von (4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2,2-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2,5-dicarbonsäure

Die oben bezeichnete Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der Behandlung auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 27, außer dass anstelle von 2,2-Bis{2- (trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-4-[N-(benzyloxycarbonylmethyl)-N-{(1R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 27 verwendet wurde, das in Beispiel 20 erhaltene 5-tert.-Butyl-2- ethyl-(2R* ,4S,5S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat, verwendet wurde und durch Ausführung der gleichen Reaktion in Beispiel 21.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,80-1,10 (3H, m), 1,80-2,50 (4H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,40-3,90 und 4,15-4,65 (gesamt 7H, jeweils m), 6,13-6,18; 6,30-6,40 und 6,48-6,50 (gesamt 2H, jeweils m), 7,00-7,50 (14H, m)
FAB-MS: 594 (M + H)

BEiSPIEL 31

Herstellung von (4S)-4-[N-{Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R* )-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure und (4S)-4- [N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S* )-2-{3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

(1) Herstellung von 2,2-Dimethyl-(4S)-4-[N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-{(1R*,2R*)-2-(3 - methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat und 2,2-Diethyl-(4S)-4-[N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-{(1S*,2S*)-2-(3-methoxy-4- phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

Die Behandlung wurde auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 19(1) durchgeführt, außer dass anstelle von N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-4-phenyl-2- (4-phenoxyphenyl)butyl}amin, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 19(1) verwendet wurde, N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1RS,2RS)-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}amin, das in Beispiel 54 erhalten wurde, verwendet wurde, und dass anstelle von 5-tert.- Butyl-2,2-diethyl-(4R,5R)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat das in Beispiel 56 erhaltene 2,2-Diethyl-(4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat verwendet wurde, und eine Reinigung durchgeführt wurde durch eine Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (Lobar ColumnTM, Größe A (Size A), Hexan/Ethylacetat = 2/1), um die oben bezeichnete Verbindung als eine vorherlaufende oder vorher eluierte Fraktion der Mitteldruck-Flüssigchromatographie, wobei die Verbindung zum Zweck der Vereinfachung als (1R*,2R*)-Isomer bezeichnet wird, bzw. die oben bezeichnete Verbindung als eine spätere oder später eluierte Fraktion der Mitteldruck-Flüssigchromatographie, die zum Zweck der Vereinfachung als (1S*,2S*)-Isomer bezeichnet wird, als farblose Schäume zu erhalten.

(2) Herstellung von (4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-2-(3 -methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure und (4S)-4-[N- (Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S*)-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}- carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

29 mg bzw. 25 mg der Verbindungen, die oben in (1) erhalten wurden, wurden in 1 ml Tetrahydrofuran getrennt von einander gelöst, und 0,5 ml einer wässerigen Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 18 Stunden. Die Reaktionslösungen wurden mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylether extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, um 24 mg (Ausbeute: 95%) der oben bezeichneten Verbindung, die Verbindung zum Zweck der Vereinfachung als (1R*,2R*)-Isomer bezeichnet wird, bzw. 19 mg (Ausbeute: 89%) der oben bezeichenten Erfindung, die als (1S*,2S*)-Isomer bezeichnet wird, als weißen Feststoff zu erhalten.
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl- 4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,99 und 1,12 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 7,2 Hz), 1,79-3,02 (5H, m), 3,50-4,68 (8H, m), 5,38-5,42 und 5,65-5,73 (gesamt 1H, jeweils m), 6,82- 7,33 (13H, m)
FAB-MS: 608 (M+H)
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S*)-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl- 4-phenylbutyl}carbamoyl]1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,97-1,14 (3H, m), 1,75-3,02 (5H, m), 3,51-4,52 (8H, m), 5,35-5,40 und 5,80-5,85 (gesamt 1H, jeweils m), 6,83-7,33 (13H, m)
FAB-MS: 608 (M + H)

BEISPIEL 32

Herstellung von (4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R* )-2-(3-hydroxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure und (4S)-4- [N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S* )-2-(3-hydroxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 31(1) wurde durchgeführt, außer dass anstelle von N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1RS,2R)-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}amin, das in Beispiel 31(1) als Ausgangsmaterial verwendet wurde, N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1RS,2RS)-2-(3-benzyloxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}- amin, das in Beispiel 55 erhalten wurde, verwendet wurde, und dann der Benzylether in ein Hydroxyprodukt überführt wurde nach einem herkömmlichen Verfahren, gefolgt von der gleichen Behandlung wie in dem obigen Beispiel (2), um jeweils die oben bezeichneten Verbindungen zu erhalten.
(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-2-(3-hydroxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl- 4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,96 und 1,12 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 7,2 Hz), 1,79-2,95 (SH, m), 3,50-5,03 (5H, m), 5,38-5,42 und 5,71-5,76 (gesamt 1H, jeweils m), 6,83- 7,37 (13H, m)
FAB-MS: 594 (M + H)
Herstellung von (4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S*)-2-(3-hydroxy-4- phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,06 und 1,13 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 7,2 Hz), 1,80-2,92 (SH, m), 3,51-4,52 (5H, m), 5,35-5,42 und 5,83-5,92 (gesamt 1H, jeweils m), 6,82- 7,37 (13H, m)
FAB-MS: 594 (M + H)

BEISPIEL 33

Herstellung von 2,2-Diethyl-(4R,SR)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat

18 mg 5-tert.-Butyl-2,2-Diethyl-(4R,SR)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarboxylat (der Verbindung aus Beispiel 19(1)) wurden in 2 ml Ameisensäure gelöst, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Tagen. Die Ameisensäure wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der Rückstand durch eine Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Lobar columnTM, Größe A (Size A), RP-8, hergestellt von Merck Co.; Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäurelösung = 1/1 → 7/3) gereinigt, um 8,5 mg (Ausbeute: 55%) der oben bezeichneten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,90-1,10 (3H, m), 10-1-1,30 (6H, m), 1,80-2,40 (4H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,75-4,40 (6H, m), 4,53-4,64 (1H, m), 5,20-5,32 und 5,44-5,50 (gesamt 2H, jeweils m), 7,00-7,50 (14H, m)
FAB-MS: 678 (M + H)

BEISPIEL 34

Herstellung von 2,2-Diethyl-(4S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

Die oben bezeichnete Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, außer dass anstelle von N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4- biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}amin, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendet wurde, N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}amin, das in Beispiel 50 erhalten wurde, verwendet wurde, und dass anstelle von 2,2- Diethyl-1,2,2-cyclopropantricarboxylat das in Beispiel 56 erhaltene 2,2-Diethyl-(4S)-1,3- dioxolan-2,2,4-tricarboxylat verwendet wurde.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 0,82 und 1,00 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,9 und 6,3 Hz), 1,15- 1,35 (6H, m), 1,65-2,60 (5H, m), 3,40-4,70 (9H, m), 4,88-5,12 (1H, m), 6,90-7,40 (14H, m)
FAB-MS: 634 (M + H)

BEISPIEL 35

Herstellung von 2,2-Diethyl-(4R)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

Die oben bezeichnete Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren erhalten wie in Beispiel 34, außer dass anstelle von 2,2-Diethyl-(4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 34 verwendet wurde, 2,2-Diethyl-(4R)-1,3-dioxolan-2,2,4- tricarboxylat verwendet wurde.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 0,85-1,10 (3H, m), 1,15-1,35 (6H, m), 1,80-2,65 (5H, m), 3,35- 3,50; 3,90-4,65 und 4,95-5,05 (gesamt 10H, m), 6,90-7,40 (14H, m)
FAB-MS: 634 (M + H)

BEISPIEL 36

Herstellung von 2,2-Bis(pivaloyloxymethyl)-(4S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1- methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

(1) Herstellung von (4S)-4-[N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

4,98 g N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}amin, 2,45 g 2,2-Diethyl-(4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat und 3,88 ml Triethylamin wurden in 50 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 2,37 g 2-Chlor-1,3- dimethylimidazoliniumchlorid in 20 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 4,98 g (Ausbeute: 81%) eines Diethylesters der oben bezeichneten Verbindung als farblose, ölige Substanz zu erhalten.
4,15 g des obigen Esters wurden in einer gemischten Flüssigkeit, die 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Wasser umfasste, gelöst, und 13 ml einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 12 Stunden. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylether extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um 3,81 g (Ausbeute: quantitativ) der oben bezeichneten Verbindung als einen farblosen Schaum zu erhalten.

(2) Herstellung von 2,2-Bis(pivaloyloxymethyl)-(4S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- (1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

1,0 g (4S)-4-[N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure wurde in 20 ml Ethanol gelöst; eine Lösung, die 514 mg Cäsiumcarbonat in 5 ml Wasser gelöst aufwies, wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde dreimal azeotrop mit Toluol destilliert und getrocknet. Das erhaltene Cäsiumsalz wurde in 20 ml Dimethylformamid gelöst und 1,91 g Pivaloyloxymethyliodid wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2,5 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 20/1 → 5/1) gereiingt, um 926 mg (Ausbeute: 67%) der oben bezeichenten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

(3) Herstellung von 2,2-Bis(pivaloyloxymethyl)-(4S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{1R,2R)-1- methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

926 mg von 2,2-Bis(pivaloyloxymethyl)-(4S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat wurden in 12 ml Ameisensäure gelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde Ameisensäure bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1 → 1/1) gereinigt, um 723 mg (Ausbeute: 85%) der oben bezeichneten Verbindung als farblosen Schaum zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,85 und 1,03 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,3 und 6,5 Hz), 1,15-1,28 (18H, m), 1,70-2,65 (5H, m), 3,55-4,00 und 4,29-4,73 (gesamt 5H, m), 4,85-4,93 und 5,03- 5,10 (gesamt 1H, jeweils m), 5,65-5,85 (4H, m), 6,95-7,40 (14H, m)
FAB-MS: 806 (M + H)

BEISPIEL 37

Herstellung von 2-Pivaloyloxymethyl-(2S* ,4S)-4-[N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}-N-(pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolun-2,2-dicarboxylat

(1) Herstellung von 2-Benzyl-(2R*,4S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1- methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat und 2- Benzyl-(2S* ,4S)-4-[N-(tsrt-butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

1,0 g (4S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure (der Verbindung aus Beispiel 36(1)), 147 ul Benzylalkohol und 657 ul Triethylamin wurden in 20 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung ans 400 mg 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid in 5 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Lobar columnTM, Größe C (Size C), RP-8, hergestellt von Merck Co.; Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäurelösung = 3/2 → 4/1 → Acetonitril) gereinigt, um 183 mg (Ausbeute: 16%) der oben bezeichneten Verbindung als eine vorher laufende oder vorher eluierte Fraktion der Mitteldruck-Flüssigchromatographie, wobei die Verbindung zum Zweck der Vereinfachung als (25*,45)-Isomer bezeichnet wird, bzw. 591 mg (Ausbeute: 52%) der oben bezeichneten Verbindung als eine spätere Fraktion der Mitteldruck-Flüssigchromatographie, wobei diese Verbindung zum Zweck der Vereinfachung als (2R*,4S)-Isomer bezeichnet wird, als farblose Schäume zu erhalten.

(2) Herstellung von 2-Benzyl-(2R*,4S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

200 mg 2-Benzyl-(2R*,4S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl- 2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat wurden in 20 ml Ameisensäure gelöst, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Ameisensäure wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert, um 181 mg (Ausbeute: 98%) der oben bezeichneten Verbindung als einen weißen Schaum zu erhalten.

(3) Herstellung von 2-Pivaloyloxymethyl-(2S* ,4S)-4-[N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}-N-(pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2- dicarboxylat

181 mg 2-Benzyl-(2R* ,4S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat wurden auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 36(2) behandelt, um 158 mg (Ausbeute: 65%) eines Benzylesters der oben bezeichneten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten. 153 mg des obigen. Esters wurden in 3 ml Ethylacetat gelöst, und 30 mg eines 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysators wurden zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Reduktion über einen Zeitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Wasserstoff- Normaldruck. Der Katalysator wurde abfiltriert, und dann wurde das Filtrat bei vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft, um 136 mg (Ausbeute: quantitativ) der oben bezeichneten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,79 und 0,95 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,5 und 6,3 Hz), 1,15-1,30 (18H, m), 1,70-3,00 (5H, m), 3,45-3,60; 3,65-3,75; 3,93-4,03 und 4,30-4,73 (gesamt 5H, m), 4,85-4,93 und 5,05-5,10 (gesamt 1H, jeweils m), 5,65-5,85 (4H, m), 6,95-7,40 (14H, m)
FAB-MS: 806 (M + H)

BEISPIEL 38

Herstellung von 2-Pivaloyloxymethyl-(2R* ,4S)-4-[N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}-N-(pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

Die oben bezeichnete Verbindung wurde durch Ausführung der Behandlung auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 37(2) und (3) erhalten, außer dass 2-Benzyl-(2S*,4S)-4- [N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat, das in Beispiel 37(1) erhalten wurde, als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,72-1,03 (3H, m), 1,05-1,35 (18H, m), 1,69-2,60 (5H, m), 3,43- 4,59 (5H, m), 4,80-5,00 und 5,10-5,20 (gesamt 1H, jeweils m), 5,64-5,91 (4H, m), 6,93-7,41 (14H, m)
FAB-MS: 806 (M + H)

BEISPIEL 39

Herstellung von 2-Methyl-(2S*,4S)-4-[N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}-N-(pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2- dicarboxylat

2-Benzyl-(2R*,4S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat, das in Beispiel 37(1) erhalten wurde, wurde durch Veresterung in einen Methylester überführt mit Hilfe von einem Überschuss an Diazomethan und dann auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 37(2) und (3) behandelt, um die oben bezeichnete Verbindung zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,61-0,90 (3H, m), 1,09 und 1,12 (gesamt 9H, jeweils s), 1,65- 2,75 (5H, m), 3,50 und 3,65 (gesamt 3H, jeweils s), 3,48-3,88 (2H, m), 4,17-4,45 (3H, m), 4,95-5,05 und 5,25-5,34 (gesamt 1H, jeweils m), 5,60-5,85 (2H, m), 6,85-7,38 (14H, m)
FAB-MS: 706 (M + H)

BEISPIEL 40

Herstellung von 2-Methyl-(2R*,4S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

18 mg von 2-Benzyl-2-methyl-(2R*,4S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2- dicarboxylat, das aus dem in Beispiel 37(1) erhaltenen 2-Benzyl-(2S*,4S)-4-[N-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat mit Hilfe von einem Überschuss an Diazomethan durch Überführung in einen Methylester erhalten wurde, wurde in 1 ml Ameisensäure gelöst, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Ameisensäure wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und dann wurde der Rückstand azeotrop mit Toluol destilliert, und dann in 3 ml 1,4-Dioxan gelöst. 30 mg eines 10% Palladium- Kohlenstoff-Katalysators wurde zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Reduktion über einen Zeitraum von 30 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff-Normaldruck. Der Katalysator wurde abfiltriert, und dann wurde das Filtrat bis zur Trockne bei vermindertem Druck verdampft, um 14 mg (Ausbeute: 98%) der oben bezeichneten Verbindung zu erhalten.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,81-1,07 (3H, m), 1,80-2,47 (5H, m), 3,67 und 3,72 (gesamt 3H, jeweils s), 3,83 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,07 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,32-4,76 (3H, m), 4,93-4,98 und 5,33-5,38 (gesamt 1H, jeweils m), 6,99-7,47 (14H, m)
FAB-MS: 592 (M + H)

BEISPIEL 41

Herstellung von 2-Methyl-(2S*,4S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat

Die oben bezeichnete Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der gleichen Reaktion wie in Beispiel 40, außer dass 2-Benzyl-(2R*,4S)-4-[N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarboxylat, das in Beispiel 37(1) hergestellt wurde, verwendet wurde.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,94 und 1,09 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 7,2 Hz), 1,82-3,02 (5H, m), 3,76 und 3,77 (gesamt 3H, jeweils 5» 3,92-4,66 (5H, m), 5,33-5,42 und 5,705,80 (gesamt 1H, jeweils m), 6,90-7,27 (10H, m), 7,32-7,48 (4H, m)
FAB-MS: 592 (M + H)

BEISPIEL 42

Herstellung von (4S)-4-[N-(carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

Die oben bezeichnete Verbindung wurde auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 9 erhalten.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,01 und 1,13 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 7,5 Hz), 1,93-3,12 (5H, m), 3,98-4,74 (5H, m), 5,38-5,43 und 5,73-5,80 (gesamt 1H, jeweils m), 7,10- 7,65 (13H, m)
FAB-MS: 580 (M + H
Die Verbindungen der Beispiele 43 bis 47 wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 31 erhalten.

BEISPIEL 43

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-(3-thienyl)- butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,80-1,20 (3H, m), 1,80-3,20 (5H, m), 3,40-4,75 (5H, m), 5,28-5,40 und 5,70-5,80 (gesamt 1H, jeweils m), 6,80-7,50 (12H, m)
FAB-MS: 582 (M - H)

BEISPIEL 44

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R* )-2-(4-phenoxyphenyl)-1-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,03 und 1,18 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,5 Hz), 2,68-3,40 (3H, m), 4,10-4,70 (5H, m), 5,42-5,48 und 5,83-5,93 (gesamt 3H, jeweils m), 6,35- 6,60 (3H, m), 6,85-7,40 (9H, m)
FAB-MS: 608 (M + H)

BEISPIEL 45

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S* )-2-{4-phenoxyphenyl)-1-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,01 und 1,16 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,5 Hz), 2,68-2,86 und 3,10-3,52 (gesamt 3H, jeweils m), 4,10-4,86 (5H, m), 5,42-5,48 und 5,80-5,83 (gesamt 1H, jeweils m), 5,89 (2H, brs), 6,38-6,60 (3H, m), 6,85-7,45 (9H, m)
FAB-MS: 608 (M + H)

BEISPIEL 46

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-3-{benzo[b]thienyl)-2-(4-biphenylyl)-1- methylpropyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,04 und 1,18 (gesamt 3H, jeweils d, J = 6,4 und 6,6 Hz), 3,20-4,00 (3H, m), 4,20-4,80 (5H, m), 5,47 und 5,85 (gesamt 1H, jeweils dd, J = 2,6; 6,9 Hz und 2,6; 6,5 Hz), 6,90-7,80 (14H, m)
FAB-MS: 604 (M + H)

BEISPIEL 47

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S* )-3-(benzo[b]thienyl)-2-(4-biphenylyl)-1-methylpropyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 1,00-1,10 und 1,19 (gesamt 3H, m und d, J = 6,5 Hz), 3,30- 3,60; 3,85-3,87 und 4,15-4,75 (gesamt 8H, jeweils m), 5,47 und 6,00 (gesamt 1H, jeweils dd, J = 2,4; 6,9 Hz und 2,4; 6,5 Hz), 6,90-7,73 (14H, m)

BEISPIEL 48

Herstellung von (4S)-4-(N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-{4-(4-bromphenoxy)phenyl}- 1-methyl-4-phenylbutyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure

Die oben genannte Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 9 erhalten.
¹H-NMR(CD&sub3;COCD&sub3;) δ: 0,95 und 1,09 (gesamt 3H, jeweils d, jeweils J = 6,3 und 6,6 Hz), 1,80-2,45 (4H, m), 2,80-3,10 (1H, m), 3,98-4,70 (SH, m), 5,38-5,43 und 5,73-5,80 (gesamt 1H, jeweils m), 7,10-7,65 (13H, m)
FAB-MS: 657 (M + H)

BEISPIEL 49

Herstellung von N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}amin

(1) Herstellung von 4-Phenoxyphenylaceton

75,0 g 4-Bromdiphenylether, 129 ml Tributylzinnmethoxid, 45,0 g Isopropenylacetat und 2,47 g Dichlorobis(tri(o-tolyl)phosphin}palladium wurden in 300 ml Toluol gelöst und unter Erwärmen 3 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionslösung wurde stehengelassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen, und dann wurde eine gesättigte wässerige Kaliumfluoridlösung zugegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde. Dann wurde das Produkt einer Celite-Filtration unterwotfen und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zusammengegeben. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 15/1 → 10/) gereinigt, um 56,3 g (Ausbeute: 83%) der oben bezeichneten Verbindung als gelben Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,18 (3H, s), 3,67 (2H, s), 6,90-7,40 (9H, m)

(2) Herstellung von 3-(4-Phenoxyphenyl)-5-phenylpentan-2-on

11,2 g öliges 60% Natriumhydrid wurden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert, und eine Lösung von 56 g 4-Phenoxyphenylaceton in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten und bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten. Dann wurde die Reaktionslösung wieder mit Eis gekühlt, und 52,0 g Phenethylbromid wurden zugegeben. Die Reaktionslösung ließ man schrittweise bzw. nach und nach auf Raumtemperatur zurückkehren oder erwärmen und rührte dann 30 Minuten lang, und Wasser wurde zu der Reaktionslösung gegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylether. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1) gereinigt, um 50,6 g (Ausbeute: 61%) der oben bezeichneten Verbindung als eine blassgelbe, ölige Substanz zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,90-2,10 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,25-2,60 (3H, m), 2,68 (1H, dd, J = 6,8, 7,9 Hz), 6,95-7,40 (14H, m)

(3) Herstellung von (2RS,3SR)-3-(4-Phenoxyphenyl)-5-phenylpentaxi-2-ol

50,6 g 3-(4-Phenoxyphenyl)-5-phenylpentan-2-on wurden in 1280 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 180 ml einer 1M Tetrahydrofuranlösung von Tri-sek.-butyllithiumborhydrid wurde unter Kühlung auf -78ºC unter Rühren zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Zu der Reaktionslösung wurden 224 ml einer wässerigen 4 N Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben, und dann wurden schrittweise oder nach und nach 118 ml einer wässerigen 30% Wasserstoffperoxidlösung tropfenweise zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei 0ºC über einen Zeitraum von 1 Stunde. Ethylether und Wasser wurden zu der Reaktionslösung gegeben, gefolgt von einer Extraktion. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 47,2 g (Ausbeute: 95%) der oben bezeichneten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,18 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,28 (1H, d, J = 3,8 Hz), 1,88-2,13 (2H, m), 2,35-2,60 (3H, m), 3,83-3,95 (1H, m), 6,95-7,40 (14H, m)

(4) Herstellung von (2S,3R)-3-(4-Phenoxyphenyl)-5-phenylpentan-2-ol

47,2 g (2RS,3SR)-3-(4-Phenoxyphenyl)-5-phenylpentan-2-ol wurden in 470 ml Vinylacetat gelöst, und 19,4 ml Triethylamin wurden zugegeben. Dann wurden 4,7 g immobilisierte Lipase (Toyothium LIP) zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei 30ºC über einen Zeitraum von 2 Tagen. Das Enzym wurde abfiltriert, und dann mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengegeben, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 5/1) gereinigt, um 23,8 g (2R,3S)-2-Acetoxy-3-(4-phenoxyphenyl)-5-phenylpentan bzw. 22,2 g der oben bezeichneten Verbindung als farblose, ölige Substanzen zu erhalten. Ferner wird die absolute Konfiguration der oben bezeichneten Verbindung nach dem Mosher-Verfahren (J. Am. Chem. Soc., Band 113, S. 4092 (1991)) bestimmt.
(2S,3R)-3-(4-Phenoxyphenyl)-5-phenylpentan-2-ol
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,18 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,28 (1H, d, J = 3,8 Hz), 1,88-2,13 (2H, m), 2,35-2,60 (3H, m), 3,83-3,95 (1H, m), 6,95-7,40 (14H, m)
(2R,3S)-2-Acetoxy-3-(4-phenoxyphenyl)-5-phenylpentan
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,12 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,96 (3H, s), 1,85-2,20 (2H, m), 2,30-2,60 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 5,10-5,20 (1H, m), 6,95-7,40 (14H, m)

(5) Herstellung von (1R,2R)-2-(4-Phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutylaxnin

22,2 g (2S,3R)-3-(4-Phenoxyphenyl)-5-phenylpentan-2-ol und 26,3 g Triphenylphosphin wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 17,5 g Diethylazodicarboxylat und dann 27,0 g Diphenylphosphorylazid wurden unter Kühlung mit Eis in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Dann ließ man die Mischung wieder auf Raumtemperatur zurückkehren oder erwärmen und rührte 3 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde grob durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 15/1) gereinigt, um ein rohes Azid-Produkt zu erhalten.
Das obige Azid-Produkt wurde unter Erwärmen 8 Stunden lang in 440 ml 10% Wasser-enthaltendem Tetrahydrofuran zusammen mit 17,5 g Triphenylphosphin refluxiert. Die Reaktionslösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 → Ethylacetat → Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um 15,6 g (Ausbeute: 71%) der oben bezeichneten Verbindung als farblose, ölige Substanz zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,85-2,20 (2H, m), 2,30-2,55 (3H, m), 3,02 (1H, qint., J = 6,6 Hz), 6,90-7,38 (14H, m)

(6) Herstellung von N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}amin

2,20 g (1R,2R)-2-(4-Phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutylamin wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, und 1,00 g Kaliumcarbonat wurden zugegeben. Dann wurden 0,77 ml Ethylbromacetat bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von Rühren über einen Zeitraum von 3 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, um 2,27 g (Ausbeute: 83%) der oben bezeichneten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,88 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,85-2,63 (5H, m), 2,73-2,83 (1H, m), 3,40 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,96-7,34 (14H, m).
Die Verbindungen der Beispiele 50 bis 53 wurden durch Ausführung der gleichen Reaktion wie in Beispiel 49 erhalten, außer dass anstelle von Ethylbromacetat, das in Beispiel 49(6) verwendet wurde, die entsprechenden Bromessigsäureester verwendet wurden.

BEISPIEL 50

N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}amin

¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,88 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,45 (9H, s), 1,85-2,63 (5H, m), 2,77 (1H, quint., J = 6,3 Hz), 3,25 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,35 (iH, d, J = 16,2 Hz), 6,90-7,40 (14H, m).

BEISPIEL 51

N-(Methoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxypüenyl)-4-phenylbutyl}- amin

¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,90-2,65 (5H, m), 2,78 (1H, quint., J = 6,4 Hz), 3,38 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,45 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,71 (3H, s), 6,95-7,35 (14H, m).

BEISPIEL 52

N-(Benzyloxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}- amin

¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,85-2,65 (SH, m), 2,77 (1H, quint., J = 6,4 Hz), 3,42 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,48 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,10-5,20 (2H, m), 6,90-7,40 (19H, m).

BEISPIEL 53

N-(Ethoxycarbonylmethyl)-[(1R,2R)-1-methyl-2-{4-(4-bromphenoxy)phenyl}-4-phenylbutyl]amin

¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,88-2,54 (5H, m), 2,78 (1H, quint., J = 6,4 Hz), 3,38 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,42 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,85-7,00 (4H, m), 7,05-7,30 (7H, m), 7,40-7,48 (2H, m).

BEISPIEL 54

Herstellung von N-(Ethoxyearbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}amin

(1) Herstellung von 3-Methoxy-4-phenoxybenzaldehyd

6,0 g 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd, 75 ml Pyridin, 12,0 g Iodbenzol, 10,9 g Kaliumcarbonat und 6,24 g Kupfer(II)-oxid wurden gemischt und in einem versiegelten Röhrchen 18 Stunden lang bei 145ºC erhitzt. Die Reaktionslösung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, und dann wurde sie mit Ethylacetat verdünnt und einer Celite-Filtration unterworfen. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, um 1,11 g (Ausbeute: 12%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

(2) Herstellung von 1-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-2-nitropropen

1,15 g 3-Methoxy-4-phenoxybenzaldehyd, 96 ul n-Butylamin, 10 ml Nitroethan und 5 ml Toluol wurden gemischt und 2 Stunden unter Erwärmen refluxiert. Die Reaktionslösung wurde stehengelassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 20/1) gereinigt, um 953 mg (Ausbeute: 69%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

(3) Herstellung von 3-Methoxy-4-phenoxyphenylaceton

953 mg 1-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-2-nitropropen, 1,31 g Eisen, 9,5 mg Eisen(III)-chlorid und 5 ml Wasser wurden gemischt, und 1,5 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden unter Erwärmen und Refluxieren tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde einer Celite-Filtration unterworfen, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1) gereinigt, um 688 mg (Ausbeute: 80%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.

(4) Herstellung von (1RS,2RS)-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutylamin

Die oben genannte Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der gleichen Reaktion wie in Beispiel 49(2), (4) und (5), außer dass anstelle von 4-Phenoxyphenylaceton, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 49(2) verwendet wurde, 3-Methoxy-4-phenoxyphenylaceton verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,85-2,00 (1H, m), 2,10-2,23 (1H, m), 2,30-2,56 (3H, m), 3,04 (TH, quint., J = 6,4 Hz), 3,83 (3H, s), 6,70-6,80 (2H, m), 6,90-7,32 (11H, m)

(5) Herstellung von N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1RS,2RS)-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)- 1-methyl-4-phenylbutyl}amin

Die oben genannte Verbindung wurde erhalten durch Ausführung der Behandlung auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 49(6), außer dass anstelle von (1R,2R)-2-(4- Phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutylamin, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 49(6) verwendet wurde, (1RS,2RS)-2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutylamin verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,88-2,05 (1H, m), 2,15-2,28 (1H, m), 2,35-2,63 (3H, m), 2,79 (1H, qint. J = 6,3 Hz), 3,38 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,43 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,70-6,83 (2H, m), 6,90-7,35 (11H, m)

BEISPIEL 55

Herstellung von N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1RS,2RS)-2-(3-benzyloxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}amin

(1) Herstellung von (2RS,3SR)-2-Acetoxy-3-(3-benzyloxy-4-phenoxyphenyl)-5-phenylperitan

380 mg (2RS,3SR)-3-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-5-phenylpentan-2-ol als ein Zwischenprodukt von Beispiel 54(4) wurden in 5 ml Pyridin gelöst, und 1 ml Essigsäureanhydrid und dann 10 ml Dimethylaminopyridin wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über eine Zeitraum von 30 Minuten. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Dann wird die Extraktlösung nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, um 466 mg (Ausbeute: quantitativ) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

(2) (2RS,3SR)-2-Acetoxy-3-(3-hydroxy-4-phenoxyphenyl)-5-phenylpentan

200 mg (2RS,3SR)-2-Acetoxy-3-(3-benzyloxy-4-phenoxyphenyl)-5-phenylpentan wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und 0,2 ml Bortribromid wurden unter Kühlung auf -78ºC zugegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 3 Stunden bei der gleichen Temperatur. Dann wurde die Temperatur schrittweise oder allmählich auf 0ºC gebracht. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 5/1) gereinigt, um 161 mg (Ausbeute: 85%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

(3) Herstellung von (2RS,3SR)-3-(3-Benzyloxy-4-phenoxyphenyl)-5-phenylpentan-2-ol

160 mg (2RS,3SR)-2-Acetoxy-3-(3-hydroxy-4-phenoxyphenyl)-5-phenylpentan wurden in 5 ml Methanol gelöst, und 2,5 ml einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3,5 Stunden. Die Reaktionslösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und dann wurde der Rückstand mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert. Däs Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in 1 ml Methylethylketon gelöst. Die Lösung wurde zu einer Suspension gegeben, die 116 mg Kaliumcarbonat aufwies, das zuvor in 3 ml Methylethylketon suspendiert wurde, und 58 ul Benzylbromid wurden ferner bei Rautemperatur zugegeben, gefolgt von einem Rühren unter Erwärmen bei 100ºC über einen Zeitraum von 4 Stunden. Die Reaktionslösung ließ man abkühlen, dann wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 173 mg (Ausbeute: 96%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,13 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,21 (1H, d, J = 3,2 Hz), 1,80-2,05 (2H, m), 2,30-2,50 (3H, m), 3,80-3,92 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,78-7,35 (18H, m)

(4) Herstellung von N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1RS,2RS)-2-(3-benzyloxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}amin

Die oben genannte Verbindung wurde erhalten durch Ausführen der gleichen Reaktion wie in Beispiel 49(5) und (6), außer dass anstelle von (2RS,3SR)-3-(4-Phenoxyphenyl)-5- phenylpentan-2-ol, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 49(2) verwendet wurde, (2RS,3SR)- 3-(3-Benzyloxy-4-phenoxyphenyl)-5-phenylpentan-2-ol verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,83 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,80-1,85 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,25-2,55 (3H, m), 2,73 (1H, qint., J = 6,3 Hz), 3,35 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,38 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 6,3 Hz), 5,08 (2H, s), 6,70-6,80 (2H, m), 6,90-7,0 (16H, m)

BEISPIEL 56

Herstellung von 2,2-Diethyl-(4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

(1) Herstellung von (2R)-2-Brom-3-hydroxypropionsäure

24,0 g D-Serin und 95,0 g Kaliumbromid wurden in 450 ml einer wässerigen 2,5 N Schwefelsäurelösung gelöst, und 25 ml einer wässerigen Lösung, die 25,4 g Natriumnitrit enthielt, wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Eiskühlung zugegeben. Nach einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 45 Minuten wurde das Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde lang fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylether extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, um 18,1 g (Ausbeute: 47%) der oben genannten Verbindung als eine gelbe, ölige Substanz zu erhalten.
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 3,80 (1H, dd, J = 6,8 und 12,6 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 7,9 und 12,6 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 6,8 und 7,9 Hz)

(2) Herstellung von tert.-Butyl-(2R)-2-brom-3-hydroxypropionat

18,1 g (2R)-2-Brom-3-hydroxypropionsäure und 200 ml Chloroform wurden gemischt und 53,6 g O-tert.-Butyl-N,N-diisopropylisoharnstoff wurden unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 15 Stunden. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert, und dann wurde das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 5/1) gereinigt, um 14,7 g (Ausbeute: 61%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (9H, s), 2,43 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,80-4,20 (2H, m), 4,25 (1H, t, J = 6,3 Hz)

(3) Herstellung von 4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

6,90 g tert.-Butyl-(2R)-2-brom-3-hydroxypropionat und 5,3 g Diethylketomalonat wurden gemischt, und nachdem die warm gewordene Reaktionslösung wieder auf Raumtemperatur zurückgekehrt war, wurden nacheinander 15 ml Hexan und 6,4 g Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 15 Stunden. Wasser wurde zu der Reaktionslösung gegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylether. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rücktand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 5/1) gereinigt, um 8,0 g (Ausbeute: 83%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23-1,40 (6H, m), 1,46 (9H, s), 4,20-4,48 (6H, m), 4,75 (1H, dd, J = 6,0; 7,3 Hz)

(4) Herstellung von 2,2-Diethyl-(4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

3,0 g 4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat wurden in 30 ml Ameisensäure gelöst, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 6 Stunden. Ameisensäure wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1 → 1/1) gereinigt, um 2,35 g (Ausbeute: 98%) der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30-1,43 (6H, m), 4,25-4,60 (6H, m), 4,89 (1H, dd, J = 5,3 und 6,8 Hz)
[α]²&sup0;D -3,60º (c = 1,000, CDCl&sub3;)
Die Verbindungen der Beispiele 57 bis 67 wurden erhalten durch Ausführen der gleichen Reaktion wie in Beispiel 56, außer dass anstelle von D-Serin, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 56 verwendet würde, die entsprechenden Aminosäuren verwendet wurden.

Beispiel 57

2,2-IDiethyl-(4R)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30-1,43 (6H, m), 4,25-4,60 (6H, m), 4,89 (1H, dd, J = 5,3; 6,8 Hz)

BEISPIEL 58

4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4S,5S)-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,47 (9H, s), 4,20-4,40 (4H, m), 4,18 (1H, d, J = 6,4 Hz), 4,75 (iH, qint., J = 6,4 Hz)
[α]²&sup0;D -11,6º (c = 1,000, CDCl&sub3;)

BEISPIEL 59

2,2-Diethyl-(4S,5S)-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (3H, d, J = 6,0 Hz), 4,20-4,50 (4H, m), 4,73-4,82 (2H, m)

BEISPIEL 60

4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R,5R)-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,47 (9H, s), 4,20-4,40 (4H, m), 4,18 (1H, d, J = 6,4 Hz), 4,75 (iH, qint., J = 6,4 Hz)
[α]²&sup0;D +9,80º (c = 1,000, CDCl&sub3;)

BEISPIEL 61

2,2-Diethyl-(4S,5S)-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

BEISPIEL 62

4-tert-Butyl-2,2-diethyl-(4R,5S)-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,1 Hz), 4,20-4,40 (5H, m), 4,75 (1H, qint. J = 6,1 Hz)
[α]²&sup0;D +50,2º (c = 1,000, CHCl&sub3;)

BEISPIEL 63

2,2-Diethyl-(4R,5S)-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, d, J = 6,0 Hz), 4,20-4,82 (6H, m)

BEISPIEL 64

4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4S,5R)-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,1 Hz), 4,20-4,40 (5H, m), 4,75 (1H, qint. J = 6 Hz)
[α]²&sup0;D -51,8º (c = 1,000, CHCl&sub3;)

BEISPIEL 65

2,2-Diethyl-(4S,5R)-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

BEISPIEL 66

4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4RS,5SR)-5-ethyl-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,50-1,90 (2H, m), 4,20-4,40 (4H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 6,2 Hz)

BEISPIEL 67

2,2-Diethyl-(4RS,5SR)-5-ethyl-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,60-1,90 (2H, m), 4,20-4,57 (5H, m), 4,78 (1H, d, J = 6,2 Hz)

BEISPIEL 68

5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R,5R)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat

(1) Herstellung von tert.-Butyldiphenyhnethyl-L-tartrat

9,82 g L-Weinsäure wurden in 100 ml Methanol gelöst, und eine Lösung von 10,7 g Diphenyldiazomethan in 50 ml Aceton wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde kontinuierlich mit Chloroform über einen Zeitraum von 2 Stunden mit Hilfe eines Soxhlet-Extraktors extrahiert, und die erhaltene Lösung wurde bis zur Trockne bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform-Hexan umkristallisiert. Dann wurden die erhaltenen Kristalle mit Hexan gewaschen, um 4,51 g (Ausbeute: 26%) des Monodiphenylmethyl-L-tartrat als weißen Feststoff zu erhalten.
4,51 g des obigen Esters wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 7,15 g O-tert.- Butyl-N,N-diisopropylisoharnstoff wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Tagen. Unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, und dann wurde das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5/l) gereinigt, um 3,92 g (Ausbeute: 74%) der oben genannten Verbindung als weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50 (9H, s), 3,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,40-4,60 (2H, m), 6,96 (1H, s), 7,20-7,40 (10H, m).

(2) Herstellung von 4-tert.Butyl-2,2-.diethyl-5-diphenylmethyl-(4R,5R)-1,3-dioxolan-2,2,4,5- tetracarboxylat

3,92 g tert.-Butyldiphenylmethyl-L-tartrat wurden in 10 ml Dimethoxyethan gelöst, und 844 mg 60%iges Natriumhydrid wurden bei 0ºC zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 45 Minuten. Dann wurde eine Lösung von 3,37 g Diethyldibrommalonat in 5 ml Dimethoxyethan zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei einem Erwärmen bei 80ºC über einen Zeitraum von 12 Stunden. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Wasser gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylether extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert. Da Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 7/1 → 5/1) gereinigt, um 1,73 g (Ausbeute: 44%) der oben genannten Verbindung als weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 4,05- 4,13 (2H, m), 4,23-4,40 (2H, m), 4,92 (IH, d, J = 3,8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 3,8-Hz), 6,90 (1H, s), 7,20-7,40 (10H, m)

(3) Herstellung von 5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R,SR)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat

6,00 g 4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-5-diphenylmethyl-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylät wurden in 90 ml Dioxan gelöst, und 1,80 g eines 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysators wurden hinzugegeben, gefolgt von einer katalytischen Reduktion über einen Zeitraum von 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff-Normaldruck. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1 → Chloroform/Methanol = 9/1) gereinigt, um 3,41 g (Ausbeute: 83%) der oben genannten Verbindung zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (9H, s), 4,28- 4,40 (4H, m), 4,91 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,13 (1H, d, J = 3,8 Hz)
Die Verbindungen der Beispiele 69 biß 72 wurden erhalten durch Ausführung der gleichen Reaktion wie in Beispiel 68, außer dass anstelle von L-Weinsäure, die als Ausgangsmaterial in Beispiel 68 verwendet wurde, D-Weinsäure und meso-Weinsäure verwendet wurden.

BEISPIEL 69

4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-5-diphenylmethyl-(4S,5S)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 4,05- 4,13 (2H, m), 4,23-4,40 (2H, m), 4,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,20-7,40 (10H, m)

BEISPIEL 70

5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4S,5S)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (9H, s), 4,28- 4,40 (4H, m), 4,91 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,13 (1H, d, J = 3,8 Hz)

BEISPIEL 71

4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-5-diphenylmethyl-(4RS,SSR)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20-1,35 (15H, m), 4,20-4,35 (4H, m), 5,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,13 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,85 (1H, s), 7,20-7,40 (10H, m)

BEISPIEL 72

5-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4RS,5SR)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20-1,40 (6H, m), 1,45 (9H, s), 4,20-4,50 (4H, m), 5,05 (2H, s)

BEISPIEL 73

Herstellung von 5-tert.-Butyl-2,2-bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-1,3-dioxolan- 2,2,4,5-tetracarboxylat.

(1) Dibrommalonsäure

8,1 g Malonsäure wurden in 10 ml einer wässerigen 5% Hydrobromsäurelösung gelöst, und 24,9 g Brom wurden langsam tropfenweise bei einer Temperatur von nicht mehr als 5ºC zugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gebracht und 3 Stunden lang gerührt. Gebildete Kristalle wurden durch Filtration mit Hilfe eines Glasfilters gesammelt, mit Hexan gewaschen und 15 Stunden lang in einem Exsikkator, in dem Natriumhydroxid vorlag, getrocknet, um 12,7 g (Ausbeute: 62%) der oben genannten Verbindung als weißen Feststoff zu erhalten.

(2) Dibrommalonsäuredichlorid

12,7 g Dibrommalonsäure wurden in 15 ml Methylenchlorid gelöst, und 12,6 ml Oxalylchlorid wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Darm wurden drei Tropfen N,N- Dimethylformamid über eine Pasteur-Pipette zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann destilliert (15 mmHg, 73 bis 75ºC), um 12,0 g (Ausbeute: 83%) der oben genannten Verbindung als orange gefärbten Feststoff zu erhalten.

(3) Herstellung von Bis {2-(trimethylsilyl)ethyl}dibrommalonat

1,92 ml 2-(Trimethylsilyl)ethanol und 1,86 ml Triethylamin wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und eine Lösung von 2,0 g Dibrommalonsäuredichlorid in 5 ml Methylenchlorid wurde bei Rautemperatur zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, und das Filtrat wure bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 2,64 g (Ausbeute: 85%) der oben genannten Verbindung als weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,08 (18H, s), 1,05-1,13 (4H, m), 4,32-4,42 (4H, m)

(4) Herstellung von 5-tert.-Butyl-2,2-bis{2-(trimetliylsilyl)ethyl}-5-diphenyhnethyl-(4S,5S)- 1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat

Die oben genannte Verbindung wurde erhalten durch Ausführen der gleichen Reaktion wie in Beispiel 68(2), außer dass anstelle von tert.-Butyldiphenylmethyl-L-tartrat, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 68(2) verwendet wurde, tert.-Butyldiphenyl-D-tartrat verwendet wurde, und dass anstelle von Diethyldibrommalonat Bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}dibrommalonat verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,01-0,80 (18H, m), 0,90-1,10 (4H, m), 1,45 (9H, s), 4,13 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,25-4,38 (2H, m), 4,85 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,05 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,92 (1H, s), 7,25-7,40 (10H, m).

(5) Herstellung von 4-tert.-Butyl-2,2-bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-(4S,5S)-1,3-dioxolan- 2,2,4,5-tetracarboxylat

Die oben genannte Verbindung wurde erhalten durch Ausführen der gleichen Reaktion wie in Beispiel 68(3), außer dass 4-tert.-Butyl-2,2-bis{2-(trimethylsilyl)ethyl}-5- diphenylmethyl-(4S,5S)-1,3-dioxolan-2,2,4,5-tetracarboxylat als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,05 (18H, s), 1,02-1,14 (4H, m), 1,52 (9H, s), 4,25-4,45 (4H, m), 4,88 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,13 (1H, d, J = 3,8 Hz).

REFERENZBEISPIEL 1

Herstellung von N-(tert-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}amin

(1) Herstellung von 2-Fluor-4-biphenylylaceton

15,0 g 4-Brom-2-fluorbiphenyl, 25,8 ml Tributylzinnmethoxid, 8,96 g Isopropenylacetat und 0,47 g Dichlorobis{tri(o-tolyl)phosphin}palladium wurden in 100 ml Toluol gelöst und 2 Stunden lang unter Erwärmen refluxiert. Die Reaktionslösung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, und eine gesättigte wässerige Kaliumfluoridlösung wurde zugegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde. Dann wurde die Lösung einer Celite-Filtration unterworfen und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengegeben. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 5/1) gereinigt, gefolgt von einer Behandlung mit Methylenchlorid-Hexan, um 10,6 g der oben genannten Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.

(2) Herstellung von 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-5-phenylpentan-2-on

1,93 g 60%-iges öliges Natriumhydrid wurden in 70 ml Dimethylformamid suspendiert, und eine Lösung von 10,0 g 2-Fluor-4-biphenylylaceton in 30 ml Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung unter einem Rühren zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 50 Minuten. Dann wurden 7,20 ml Phenethylbromid zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 18 Stunden. Die Reaktionslösung wurde durch eine Zugabe von Wasser und Ethylether extrahiert, und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1) gereinigt, um 10,9 g der oben genannten Verbindung als eine blassgelbe, ölige Substanz zu erhalten.

(3) Herstellung von (2RS,3SR)-3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-5-phenylpentan-2-ol

10,9 g 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-5-phenylpentan-2-ol wurden in 100 inl Tetrahydrofuran gelöst, und 46,0 ml einer 1M Tetrahydrofuranlösung von Tri-sek.-butyllithiumborhydrid wurden unter Kühlung auf -78ºC unter einem Rühren zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Zu der Reaktionslösung wurden 30 ml einer wässerigen 4 N Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung und unter Rühren gegeben. Dann wurden allmählich oder stufenweise 30 ml einer wässerigen 30% Wasserstoffperoxidlösung tropfenweise zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei 0ºC über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde durch eine Zugabe von Ethylether und Wasser extrahiert, und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 10,4 g der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

(4) Herstellung von (2S,3R)-3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-5-phenylpentan-2-ol

10,4 g (2RS,3SR)-3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-5-phenylpentan-2-ol wurden in 100 ml Vinylacetat gelöst, und 4,3 ml Triethylamin wurden zugegeben. Dann wurden 518 mg immobilisierte Lipase (Toyothium LIP) zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 Tagen. Das Enzym wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengegeben, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 5/1) gereinigt, um 5,47 g (2R,3S)-2-Acetoxy-3-(2- fluor-4-biphenylyl)-5-phenylpentan bzw. 4,79 g der oben genannten Verbindung als farblose, ölige Substanzen zu erhalten. Die absolute Konfiguration der oben genannten Verbindung wurde nach dem Mosher-Verfahren (J. Am. Chem. Soc., Band 113, S. 4092 (1991)) bestimmt.

(5) Herstellung von (1R,2R)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutylamin

4,79 g (25,3R)-3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-5-phenylpentan-2-ol und 5,64 g Triphenylphosphin wurden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 3,4 ml Diethylazodicarboxylat und dann 4,6 ml Diphenylphosphorylazid wurden unter Eiskühlung unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde grob gereinigt durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1), um ein rohes Azid-Produkt zu erhalten.
Das obige Azid-Produkt wurde unter Erwärmen über einen Zeitraum von 2,5 Stunden in 77 ml 10% Wasser-enthaltendem Tetrahydrofuran zusammen mit 4,13 g Triphenylphosphin refluxiert. Die Reaktionslösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und dann wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 50/1 → 10/1) gereinigt, um 4,33 g der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.

(6) Herstellung von N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1- methyl-4-phenylbutyl}amin

930 mg (1R,2R)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutylamin wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, und 166 mg Kaliumcarbonat wurden zugegeben. Dann wurden 453 ul tert.-Butylbromacetat unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3,5 Stunden. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 849 mg der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
N-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-{(1S,2S)-2-fluor-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}amin wurde erhalten durch Behandlen von (2R,3S)-3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-5- phenylpentan-2-ol, das erhalten wurde durch basische oder alkalische Hydrolyse von (2R,3S)- 2-Acetoxy-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-5-phenylpentan, das oben in (4) erhalten wurde, auf die gleiche Art und Weise wie in (5) und (6).
Ferner wurden die gleichen Reaktionen wie in Referenzbeispiel 1 ausgeführt, außer dass anstelle von tert.-Butylbromacetat, das in Referenzbeispiel 1(6) verwendet wurde, die entsprechenden Bromessigsäureester verwendet wurden, um N-(Methoxycarbonylmethyl)- {(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}amin und N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}amin zu erhalten.
Die gleichen Reaktionen wie in Referenzbeispiel 1 wurden ausgeführt, außer dass anstelle von 4-Brom-2-fluor-biphenyl, das als Ausgangsmaterial in Referenzbeispiel 1(1) verwendet wurde, die entsprechenden brofüierten Verbindungen verwendet wurden, und/oder anstelle von tert.-Butylbromacetat, das in Referenzbeispiel (6) verwendet wurde, die entsprechenden Bromessigsäureester verwendet wurden, um N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-1methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-(3-thienyl)butyl}amin, N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)- 1-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-(4-phenoxyphenyl)propyl}amin und N-(Ethoxycarbonylmethyl)-{(1R,2R)-3-(benzo[b]thienyl)-2-(4-biphenylyl)-1-metehylpropyl}amin zu erhalten.

REFERENZBEISPIEL 2

Herstellung von 2,2-Di-tert.-butyl-1,2,2-cyclopropantricarboxylat

1,0 ml Methylacrylat und Di-tert.-butylmalonat wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 2,83 g Iod wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten. Darm wurden 36 g 40% Kaliumfluorid-Aluminiumoxid zugegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 16 Stunden. Die Reaktionslösung wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 3,2 g eines Methylesters der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
800 mg des obigen Esters wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 1 ml einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 4 Tagen. Die Reaktionslösung wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/1 → Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um 462 mg der oben genannten Verbindung als eine blassgelbe, ölige Substanz zu erhalten.

REFERENZBEISPIEL 3

Herstellung von 3,4-Bis(diphenylmethyloxycarbonyl)phenylessigsäure

(1) Herstellung von 1,2-Dimethyl-1,2,4-benzoltricarboxylat

3,84 g 1,2,4-Benzoltricarbonsäureanhydrid wurden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 3,88 g Diphenyldiazomethan wurden zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der Reaktionslösung wurden 0,81 ml Methanol und 0,80 g 60% öliges Natriumhydrid gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Temperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 30 ml Dimethylformamid gelöst, und 3,72 ml Methyliodid und 0,80 g 60% öliges Natriumhydrid wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 16 Stunden. Die Reaktionslösung wurde mit Diethylether verdünnt, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 3/1) gereinigt, um 6,53 g 1,2-Dimethyl-4-diphenylmethyl-1,2,4-benzoltricarboxylat als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.
6,5 g des Triesters, der erhalten wurde, wie es oben beschrieben wurde, wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und 25 ml Trifluoressigsäure wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 S Stunden. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 4/1 → 4 1/1) gereinigt, um 3,35 g der oben genannten Verbindung zu erhalten.

(2) Herstellung von Dimethyl-4-hydroxymethylphthalat

1,43 g 1,2-Dimethyl-1,2,4-benzoltricarboxylat wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 20 ml einer 1M Tetrahydrofuranlösung eines Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Die Reaktionslösung wurde extrahiert durch eine Zugabe von Ethylether und Wasser, und die organische Phase wurde nachbehandelt gemäß einem herkömmlichen Verfahren. Dann wurde das Produkt durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 4/1 → 1/1) gereinigt, um 1,31 g der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

(3) Herstellung von Dimethyl-4-cyanomethylphthalat

1,30 g Dimethyl-4-hydroxymethylphthalat wurden in 15 ml Ethylacetat gelöst, und 0,58 ml Methansulfonylchlorid und 1,55 ml Triethylamin wurden unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 13 ml Dimethylformamid gelöst, und dann wurden 0,54 g Natriumcyanid zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden. Die Reaktionslösung wurde durch eine Zugabe von Ether und Wasser extrahiert, und die organische Phase wurde gemäß einem üblichen Verfahren nachbehandelt. Dann wurde das Produkt durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, um 0,78 g der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.

(4) Herstellung von 4-Carboxymethylphthalsäure

0,78 g Dimethyl-4-cyanomethylphthalat wurden in einer gemischten Flüssigkeit, die 1 ml konzentrierte Wasserstoffsäure und 4 ml Essigsäure umfasste, gelöst, gefolgt von einem Rühren unter Erwärmen bei 120ºC über einen Zeitraum von 2,5 Stunden. Die Reaktionslösung wurde stehengelassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen, und dann durch Zugabe von Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde nachbehandelt gemäß einem üblichen Verfahren, um 0,53 g der oben genannten Verbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.

(5) Herstellung von 3,4-Bis(diphenylmethyloxycarbonyl)phenylessigsäure

0,52 g 4-Carboxymethylphthalsäure wurden in 10 ml Aceton gelöst, und eine Lösung von 0,89 g Diphenyldiazomethan in Aceton (20 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Nach Vervollständigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und dann wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1 → Ethylacetat) gereinigt, um 0,67 g der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

REFERENZBEISPIEL 4

Herstellung von Dimethyl-2-(earboxymethyl)-2,3-O-isopropyliden-L-tartrat

(1) Herstellung von Dimethyl-2-benzyl-2,3-O-isopropyliden-L-tartrat

0,85 ml Diisopropylamin und 25 ml Tetrahydrofuran wurden gemischt, und eine 1,67M Tetrahydrofuranlösung von n-Butyllithium wurde bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde. Dann wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Getrennt wurden S ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zu einer Lösung von 1,10 g Dimethyl-2,3,-O- isopropyliden-L-tartrat und 1,30 g Benzylbromid in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben, gefolgt von einem Kühlen auf -78ºC. Die zuvor vorbereitete Lösung wurde allmählich über einen Zeitraum von 25 Minuten zugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf 3ºC erwärmt über einen Zeitraum von 4 Stunden, und 50 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung wurden zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/1 → Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt, um 417 mg der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.

(2) Herstellung von Dimethyl-2-(carboxymethyl)-2,3-O-isopropyliden-L-tartrat

417 mg Dimethyl-2-benzyl-2,3-O-isopropyliden-L-tartrat, 5 ml Kohlenstofftetrachlorid, 5 ml Acetonitril und 7,5 ml Wasser wurden gemischt, und 2,42 g Dinatriumhydrogenphosphat 12-Hydrat, 1,45 g Natriumperiodat und 27 mg Rutheniumchlorid wurden unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 17 Stunden. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden gemischt. Dann wurde die wässerige Phase abgetrennt. Die erhaltene wässerige Phase wurde mit 3 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH 4) und dann mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, um 25 mg der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Subtanz zu erhalten.

REFERENZBEISPIEL 5

Herstellung von 4-Methyl-(2RS,4S,5S)-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4,5-dicarboxylat

(1) Herstellung von Diphenylmethyl-methyl-D-tartrat

5,71 g Dimethyl-D-tratrat wurden in 64 ml Methanol gelöst, und 32 ml einer wässengen 1 N Natriumhydroxidlösung wurden unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 12 Stunden. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und dann wurden 80 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan-Lösung unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und bis zur Trockne verdampft. Dann wurde der Rückstand in 20 ml Aceton gelöst, und eine Lösung von 7,4 g Diphenyldiazomethan in 50 ml Aceton wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 15 Stunden.
Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde das präzipitierte oder kristallisierte Salz durch Filtration abgetrennt, und das Salz wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um 6,71 g der oben genannten Verbindung zu erhalten.

(2) Herstellung von 5-Diphenylmethyl-4-methyl-(2R5,4S,5S)-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4,5-dicarboxylat

400 mg Diphenylmethylmethyl-D-tartrat wurden in 7 ml Toluol gelöst, und eine katalytische Menge von Amberlyst 15 und 1 ml Triethylorthoformiat wurden zugegeben, gefolgt von einem Refluxieren unter Erwärmen über einen Zeitraum von 1 Stunde. Amberlyst wurde abfiltriert. Dann wurde das Filtrat durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchrotnatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, um 195 mg der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

(3) Herstellung von 4-Methyl-(2RS,4S,5S)-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4,5-dicarboxylat

190 mg 5-Diphenylmethyl-4-methyl-(2RS,4S,5S)-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4,5- dicarboxylat wurden in 8 ml Ethylacetat gelöst, und 25 mg eines 10% Palladium-Kohlenstoff- Katalysators wurden zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Reduktion über einen Zeitraum von 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff-Normaldruck. Der Katalysator wurde abfiltriert, und dann wurde das Filtrat bei vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert, um 107 mg der oben genannten Verbindung als weißen Feststoff zu erhalten.

REFERENZBEISPIEL 6

Herstellung von Dimethyl-2-(1-acetoxycarboxymethyl)-2,3-O-isopropyliden-L-tratrat

(1) Herstellung von Dimethyl-2-(1-hydroxy-1-phenylmethyl)-2,3-O-isopropyliden-L-tartrat

0,77 ml Diisopropylamin und 15 ml Tetrahydrofuran wurden gemischt, und 3,2 ml einer 1,68M Tetrahydrofuranlösung von n-Butyllithium wurden bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 20 Minuten. Dann wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Getrennt wurden 3 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zu einer Lösung von 1,09 g Dimethyl-2,3-O- isopropyliden-L-tartrat und 0,61 ml Benzaldehyd in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben, gefolgt von einem Kühlen auf -78ºC. Die zuvor bereitete oder hergestellte Lösung wurde während eines Zeitraums von 5 Minuten zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei der gleichen Temperatur 50 Minuten lang gerührt, und dann wurde die Temperatur auf -6ºC über einen Zeitraum von 2,5 Stunden erhöht. Dann wurden Ethylether und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1 → 2/1) gereinigt, um 113 mg der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.

(2) Herstellung von Dimethyl-2-(1-acetoxy-1-phenylmethyl)-2,3-O-isopropyliden-L-tartrat

113 mg Dimethyl-2-(1-hydroxy-1-phenylmethyl)-2,3-O-isopropyliden-L-tartrat wurden in 4 ml Chloroform gelöst, und 129 mg Dimethylaminopyridin und 70 ul Essigsäureanhydrid wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden. Wasser und Ethylacetat wurden zu der Reaktionslösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, um 102 mg der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.

(3) Herstellung von Dimethyl-2-(I-acetoxy-1-carboxymethyl)-2,3-O-isopropyliden-L-trartrat

102 mg Dimethyl-2-(1-acetoxy-1-phenylmethyl)-2,3-O-isopropyliden-L-trartrat, 2 ml Kohlenstofftetrachlorid und 2 ml Acetonitril wurden gemischt, und 3 ml einer 0,25 M wässerigen Dinatriumhydrogenphosphatlösung, 230 ml Natriumperiodat und 5,8 mg Rutheniumchlorid wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 27 Stunden. Wasser und Ethylether wurden zu der Reaktionslösung gegeben, gefolgt von einem Rühren über einen Zeitraum von 45 Minuten. Dann wurde die wässerige Phase abgetrennt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer wässerigen 5% Natriumthiosulfatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, um 9,6 mg der oben genannten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu erhalten.

REFERENZBEISPIEL 7

Herstellung von 4-tert.-Butyl-2-ethyl-(2RS,4R)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

300 mg 4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4R)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat (die Verbindung, die erhalten wird durch die gleiche Behandlung wie in Beispiel 56(1) bis (3), außer dass anstelle von D-Serin, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 56 verwendet wurde, L-Serin verwendet wurde) wurden in einer gemischten Flüssigkeit, die 3 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser umfasste, gelöst, und 0,48 ml einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylether gewaschen, und dann wurde die wässerige Phase angesäuert durch eine Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure und dann mit Ethylether extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, um 158 mg der oben bezeichneten Verbindung als eine farblose, ölige Substanz zu ergeben.

REFERENZBEISPIEL 8

Herstellung von 4-tert.-Butyl-2-ethyl-(2R*,4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

(1) Herstellung von 2-Benzyl-4-tert.-butyl-2-ethyl-(2R*,4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat und 2-Benzyl-4-tert.-butyl-2-ethyl-(2S*,4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

1,03 g von 4-tert.-Butyl-2,2-diethyl-(4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat, das in Beispiel 56 erhalten wurde, wurden in 4 ml einer wässerigen 50% Tetrahydrofuranlösung gelöst, und 1,61 ml einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylether gewaschen, und dann wurde die wässerige Phase abgetrennt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach einer Extraktion mit Ethylether wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, und 330 mg der erhaltenen Carbonsäure wurden in 5 ml Chloroform gelöst, und 665 mg O-Benzyl-N,N- diisopropylisoharnstoff wurden zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2,5 Tagen. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert, und dann wurde das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde grob durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 7/1) gereinigt, um dann mit Hilfe einer Hochleistungsflüssigchromatographie zur Fraktionierung (Senshupak 5301 N, Hexan/Ethylacetat = 6/1) gereinigt, um 218 mg (Ausbeute: 36%) der oben genannten Verbindung als eine vorherlaufende oder vorher eluierte Fraktion der Hochleistungsflüssigchromatographie, die zum Zweck der Vereinfachung als (2S*,4S)-Isomer bezeichnet wurde, bzw. 40 mg (Ausbeute: 7%) der obengeannten Verbindung als eine später laufende oder später eluierte Fraktion der Hochleistungsflüssigchromatographie, die zum Zweck der Vereinfachung (2R*,4S)-Isomer genannt wurde, als farblose Schäume zu erhalten.

(2) Herstellung von 4-tert.-Butyl-2-ethyl-(2R*,4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat

218 mg 2-Benzyl-4-tert.-butyl-2-ethyl-(2R*,4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat wurden in 3 ml 1,4-Dioxan gelöst, und 20 mg eines 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysators wurden zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Reduktion über einen Zeitraum von 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff-Normaldruck. Der Katalysator wurde abfiltriert, und dann wurde das Filtrat bei vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft, um 136 mg (Ausbeute: quantitativ) der oben genannten Verbindung zu erhalten. Eine Behandlung wurde auf die gleiche Art und Weise durchgeführt, außer dass anstelle von 2-Benzyl-4-tert.- butyl-2-ethyl-(2R*,4S)-1,3-dioxolan-2,2,4-tricarboxylat, das als Ausgangsmaterial in der obigen Reaktion verwendet wurde, 2-Benzyl-4-tert.-butyl-2-ethyl-(2S*,4S)-1,3-dioxolan-2,2,4- tricarboxylat verwendet wurde, um 4-fett.-Butyl-2-ethyl-(2S*,4S)-1,3-dioxolan-2,2,4- tricarboxylat zu erhalten.

GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT

Die Verbindung gemäß der Erfindung weist hervorragende Protein-Farnesyl- Transferase(PFT)-Inhibitor-Wirksamkeiten oder -Aktivitäten auf und ist geeignet als Antitumormittel oder als Anti-HIV-Mittel.

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Ester:

wobei

für eine Arylgruppe oder eine heteroaromatische Ringgruppe steht, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer mit einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe mono- oder disubstituierten Carbamoylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, einer geraden oder verzweigten C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Hydroxyalkylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy- oder -Alkylendioxygruppe, einer Arylgruppe oder einer heteroaromatischen Ringgruppe;

steht für eine Gruppe der Formel

wenn Q² für eine Einfachbindung steht, oder für eine Gruppe der Formel

wenn Q² eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p- steht; wobei jede der Gruppen

und

die gleich oder verschieden sind, für eine Arylgruppe oder eine heteroaromatische Ringgruppe steht, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub7;- Alkoxycarbeoylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer mit einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituiert Carbamoylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;Alkylgruppe, einer geraden oder verzweigten C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder -Alkylendioxygruppe und einer Aralkyloxygruppe;

steht für eine Arylgruppe, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer mit einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituierten Carbamoylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die eine Carbamoyloxygruppe aufweist, einer mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituierten C&sub1;&submin;&sub7;-Carbamoyloxyalkylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;- Fluoralkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder -Alkylendioxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder Alkylendioxygruppe aufweist, einer Sulfogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylgruppe, einer Sulfamoylgruppe, einer mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituierten Sulfamoylgruppe, einer Arylgruppe, einer heteroaromatischen Ringgruppe und einer Gruppe der Formel -PO(OR&sup4;)(OR&sup5;); A¹ steht für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Kohlenwasserstoffkettengruppe, die eine oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Hydroxylalkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder -Alkylendioxygruppe; m steht für eine ganze Zahl von 1 bis 6; jedes n und p, die gleich oder verschieden sein können, steht für eine ganze Zahl von 0 bis 3; Q¹ steht für eine Einfachbindung, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;S- oder -SCH&sub2;- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Kohlenwasserstoffkettengruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; Q² steht für eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p-; Q³ steht für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-, -NH-, -COO-, -OCO-, -CH&sub2;CH&sub2;-, - OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -NHCO- oder -CONH-; R¹ steht für eine C&sub1;&submin;&sub6;-lineare oder -verzweigte Alkylgruppe, jedes R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; jedes R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, steht für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; W steht für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe, x steht für eine ganze Zahl von 0 bis 2; und y steht für 0 oder 1.

2. Die Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel (I-a) ist:

wobei

für eine Arylgruppe oder heteroaromatische Ringgruppe steht, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer mit einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituierten Carbamoylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigten C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Alkylendioxygruppe, einer Arylgruppe und einer heteroaromatischen Ringgruppe;

steht für eine Gruppe der Formel

wenn Q² für eine Einfachbindung steht oder eine Gruppe der Formel

wenn Q² für eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p- steht; jedes

und

die gleich oder verschieden sein können, steht für eine Arylgruppe oder eine heteroaromatische Ringgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend, aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer mit einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituierten Carbamoylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer geradkettigen oder -verzweigten C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Hydroxyalkylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder -Alkylendioxygruppe;

steht für Arylgruppe, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer mit einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituierten Carbamoylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy- oder -Alkylendioxygruppe; A¹ steht für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Kohlenwasserstoffkettengruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Hydroxyalkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Alkylen-dioxygruppe; m steht für eine ganze Zahl von 1 bis 6; jedes n und p, die gleich oder verschieden sein können, steht für eine ganze Zahl von 0 bis 3; Q¹ steht für eine Einfachbindung, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;S- oder -SCH&sub2;- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Kohlenwasserstoffkettengruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; Q² steht für eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p-; Q³ steht für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-, -NH-, -COO-, -OCO-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -SGH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -NHCO- oder -CONH-; R¹ steht für eine Niederalkylgruppe; jedes R² und R³, die gleich oder verschieden sind, steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe; W steht für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe; x steht für eine ganze Zahl von 0 bis 2; und y steht für 0 oder 1.

3. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei

für eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine Benzothienylgruppe steht.

4. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei

für eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Naphthylgruppe steht.

5. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei

für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe steht.

6. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei

für eine Phenylgruppe oder Thienylgruppe steht.

7. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei

für eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Oxolanylgruppe, eine 1,3- Dioxolanylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe steht.

8. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffkettengruppe steht, die ein oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer C&sub1;&submin;&sub6;-linearen oder -verzweigten Alkylgruppe.

9. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q² für eine Einfachbindung steht.

10. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei Q³ für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO- steht.

11. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei Q³ für eine Einfachbindung steht.

12. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei Q³ für ein Sauerstoffatom steht.

13. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei

14. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei

für eine Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe steht.

15. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich

(2RS)-2-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoyl]cyclopropan-1,1-dicarbonsäure,

4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoylmethyl]phthalsäure,

4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R)-2R)-2-fluororo-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoyl]phthalsäure,

5-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoyl]isophthalsäure,

(4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoylmethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dicarbonsäure,

Dinatrium(2R*,4S,5S)-S-[N-(Carboxylatomethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluoro-4- biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4-carboxylat,

Dinatrium(2S*,4S,5S)-5-[N-(Carboxylatomethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluoro-4- biphenylyl)-1-methyl-4-phenylbutyl}carbamoyl]-2-ethoxy-1,3-dioxolan-4-carboxylat,

(4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoylmethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dicarbonsäure,

Trinatrium(4R,5R)-4-[N-(Carboxylatomethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoylhydroxymethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan- 4,5-dicarboxylat,

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{{1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4R,5R)-4-(N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4R,5R)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-methyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4R*,55*)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-ethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäue,

(4S*,4R*)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-ethyl-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(2S*,4R)-2-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(2R*,4R)-2-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(2S*,4S)-2-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(2R*,4S)-2-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-{4-phenoxyphenyl}-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(2S*,4R,5R)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-2-ethylester,

(2R*,4R,5R)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-2-ethylester,

(2S*,4S,5S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-2-ethylester,

(2R*,4S,5S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-2-ethylester,

(4R,5R)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,

(4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,

(4R*,5S*)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-{4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,

(4S*,5R*)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure,

(4S,5S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-5-tert-butylester,

(4S,5S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-5-(N-ethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S,5S)-5-Carbamoyl-4-[N-(carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S,5R)-5-Carbamoyl-4-[N-(carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2,2- dicarbonsäure,

(2S*,4S,5S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-2-(N-ethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,5-dicarbonsäure,

(2S*,4S,5S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1,3-dioxolan-2,5-dicarbonsäure,

(4S,5S)-4-[N-(Carboxylmetliyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-2,2-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2,5-dicarbonsäure,

(4S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R*,2R*)-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl- 4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1S*,2S*)-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl- 4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R*,2R*)-2-{3-hydroxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl- 4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1S*,2S*)-2-(3-hydroxy-4-phenoxyphenyl)-1-methyl- 4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4R,5R)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure-2,2-diethylester,

(4S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2,2-diethylester,

(4R)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2,2-diethylester,

(4S)-4-[N-(Carboxylmethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2,2 - bis(pivaloyloxymethyl)ester,

(2S*,4S)-4-[N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}-N- (pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2- pivaloyloxymethylester,

(2R*,4S)-4-[N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}-N- (pivaloyloxymethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2- pivaloyloxymethylester,

(2R*,4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2-methylester,

(2S*,4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure-2-methylester,

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-1-methyl-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-(3- thienyl)butyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-2-(4-phenoxyphenyl)-1-methyl-3-(3,4- methylendioxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S*)-2-{4-phenoxyphenyl)-1-methyl-3-(3,4- methylendioxyphenyl)propyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R*,2R*)-3-(benzo[b]thienyl)2-(4-biphenylyl)-1- methylpropyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure,

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1S*,2S*)-3-(benzo[b]thienyl)2-(4-biphenylyl)-1- methylpropyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure oder

(4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-[(1R,2R)-2-{4-(bromphenoxy)phenyl}-1-methyl-4- phenylbutyl]carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2-dicarbonsäure.

16. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (4S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1- methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2- dicarbonsäure.

17. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (4R,5R)-4-{N-(Carboxymethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5- tricarbonsäure.

18. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (4S,5S)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)- 1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5- tricarbonsäure.

19. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (4R*,5S*)-4-[N-(Carboxymethyl)-N- {(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylbutyl} carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5- tricarbonsäure oder

(4S*,5R*)-4-[N-(Carboxymethyl)-N-{(1R,2R)-1-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4- phenylbutyl}carbamoyl]-1,3-dioxolan-2,2,5-tricarbonsäure.

20. Eine Verbindung der Formel (II'-a):

wobei jedes R&sup6; und R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Alkylendioxygruppe oder eine Aralkyloxygruppe stehen; R&sup8; steht für ein Wasserstoffatom, R&sup9; steht für eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel -OCOR² oder NHCH&sub2;COORp1, oder R&sup8; und R&sup9; bilden zusammen eine Oxogruppe; R² steht für eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe; und Rp1 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe.

21. Die Verbindung nach Anspruch 20, wobei R&sup8; für ein Wasserstoffatom und R&sup9; für eine Gruppe der Formel NHCH&sub2;COORp1 steht, wobei Rp1 für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe steht.

22. Die Verbindung nach Anspruch 21, wobei Rp1 für eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine tert-Butylgruppe oder eine Benzylgruppe steht.

23. Eine Verbindung der Formel (III'-bb):

wobei Raa für eine Wasserstoffatom, eine tert-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe steht; Rbb für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine Gruppe der Formel -COORb; Rb steht für eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; und Re ist eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine 2-(Trimethylsilyl)ethylgruppe, oder zwei Re sind miteinander verbunden, um eine Isopropylidengruppe zu bilden.

24. Die Verbindung nach Anspruch 23, wobei Rbb für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heteroaromatische Ringgruppe steht.

25. Die Verbindung nach Anspruch 23, wobei Rbb für ein Wasserstoffatom steht.

26. Die Verbindung nach Anspruch 23, wobei Rbb für eine Gruppe der Formel -COORb steht, wobei Rb für eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht.

27. Die Verbindung nach Anspruch 23, wobei Raa für ein Wasserstoffatom steht.

28. Antitumormittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Ester umfasst:

wobei

für eine Arylgruppe oder eine heteroaromatische Ringgruppe steht, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer mit einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe mono- oder disubstituierten Carbamoylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, einer geraden oder verzweigten C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Hydroxyalkylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy- oder Alkylendioxygruppe, einer Arylgruppe oder einer heteroaromatischen Ringgruppe;

steht für eine Gruppe der Formel

wenn Q² für eine Einfachbindung steht, oder für eine Gruppe der Formel

und

die gleich oder verschieden sind, für eine Arylgruppe oder eine heterosromatische Ringgruppe steht, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub7;- Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer mit einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituiert Carbamoylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;Alkylgruppe, einer geraden oder verzweigten C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder Alkylendioxygruppe und einer Aralkyloxygruppe;

steht für eine Arylgruppe, eine heteroaromatische Ringgruppe oder eine gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltende aliphatische Ringgruppe, wobei die Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer mit einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituierten Carbamoylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die eine Carbamoyloxygruppe aufweist, einer mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituierten C&sub1;&submin;&sub7;-Carbamoyloxyalkylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;- Fluoralkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder -Alkylendioxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder Alkylendioxygruppe aufweist, einer Sulfogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylgruppe, einer Sulfamoylgruppe, einer mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe monosubstituierten oder disubstituierten Sulfamoylgruppe, einer Arylgruppe, einer heteroaromatischen Ringgruppe und einer Gruppe der Formel -PO(OR&sup4;)(OR&sup5;); A¹ steht für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Kohlenwasserstoffkettengruppe, die eine oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Hydroxylalkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder -Alkylendioxygruppe; m steht für eine ganze Zahl von 1 bis 6; jedes n und p, die gleich oder verschieden sein können, steht für eine ganze Zahl von 0 bis 3; Q¹ steht für eine Einfachbindung, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;S- oder -SCH&sub2;- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Kohlenwasserstoffkettengruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; Q² steht für eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)p-; Q³ steht für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-, -NH-, -COO-, -OCO-, -CH&sub2;CH&sub2;-, - OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -NHCO- oder-CONH-; R¹ steht für eine C&sub1;&submin;&sub6;-lineare oder -verzweigte Alkylgruppe, jedes R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; jedes R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, steht für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; W steht für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe, x steht für eine ganze Zahl von 0 bis 2; und y steht für 0 oder 1.