DE69711267T2 - Soft capsule preparations containing cyclosporin - Google Patents
Soft capsule preparations containing cyclosporinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Cyclosporin als Wirkstoff enthaltende Weichkapselzubereitung. Spezieller bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Weichkapselzubereitung, enthaltend Cyclosporin als einen Wirkstoff, Propylencarbonat oder Polyethylenglycol oder ein Gemisch davon als Co-Tensid, eine Komponente oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus einer veresterten Verbindung aus einer Fettsäure und einem primären Alkohol, einem mittelkettigen Fettsäureglycerid und einem Fettsäuremonoglycerid als Ölkomponente, und ein Tensid (auch grenzflächenaktive oder oberflächenaktive Stoffe genannt) mit einem HLB-Wert (hydrophiler-lipophiler Gleichgewichtswert) von 8 bis 17.The invention relates to a soft capsule preparation containing cyclosporin as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a soft capsule preparation containing cyclosporin as an active ingredient, propylene carbonate or polyethylene glycol or a mixture thereof as a co-surfactant, a component or a mixture of two or more components selected from the group consisting of an esterified compound of a fatty acid and a primary alcohol, a medium-chain fatty acid glyceride and a fatty acid monoglyceride as an oil component, and a surfactant (also called surface-active agents) with an HLB value (hydrophilic-lipophilic balance value) of 8 to 17.
Cyclosporin ist eine spezielle makromolekulare (Molekulargewicht 1202,64) cyclische Peptidverbindung, die aus elf Aminosäuren besteht, welche über ein breites Spektrum an nützlichen pharmakologischen Wirkungen verfügt, insbesondere eine immunsuppressive Wirksamkeit und eine antiinflammatorische Wirksamkeit. Cyclosporin wird daher zur Suppression inhärenter immunologischer Antworten des lebenden Körpers verwendet, beispielsweise bei Transplantationen von Herz, Lunge, Leber, Niere, Pankreas, Knochenmark, Haut und Cornea. Ferner hat sich Cyclosporin als brauchbar erwiesen zur Suppression hämatologischer Störungen, wie Anaemie, verschiedener Autoimmunerkrankungen, wie systemischer Lupus erythematosus und idiopathisches Malabsorptionssyndrom, und inflammatorischer Erkrankungen, wie Arthritis, rheumatoide Störungen und dergleichen. Weiter wird Cyclosporin auch zur Behandlung protozoaler Erkrankungen verwendet, wie Malaria, Schistosomiasis und dergleichen, und seit ganz kurzer Zeit auch in der Krebstherapie.Cyclosporin is a special macromolecular (molecular weight 1202.64) cyclic peptide compound consisting of eleven amino acids, which has a wide spectrum of useful pharmacological activities, in particular immunosuppressive activity and anti-inflammatory activity. Cyclosporin is therefore used to suppress inherent immunological responses of the living body, for example in transplantation of heart, lung, liver, kidney, pancreas, bone marrow, skin and cornea. Furthermore, cyclosporin has been found to be useful for suppressing hematological disorders such as anemia, various autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus and idiopathic malabsorption syndrome, and inflammatory diseases such as arthritis, rheumatoid disorders and the like. Furthermore, cyclosporin is also used to treat protozoal diseases such as malaria, schistosomiasis and the like, and very recently also in cancer therapy.
Cyclosporin ist hoch lipophil und hydrophob. Daher ist Cyclosporin in Wasser nur schlecht löslich, während es sich gut löst in organischen Lösemitteln, wie Methanol, Ethanol, Aceton, Ether, Chloroform und dergleichen. Infolge der begrenzten Löslichkeit in Wasser ist die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Cyclosporin extrem niedrig und kann stark vom Zustand des Patienten abhängen. Die Aufrechterhaltung einer wirksamen therapeutischen Konzentration ist daher sehr schwierig. Ferner kann Cyclosporin beachtliche Nebenwirkungen haben, wie eine Nephrotoxizität. Cyclosporin kann deshalb nur mit großer Schwierigkeit zu einer oral verabreichbaren Zubereitung formuliert werden. Es würden daher zahlreiche und aufwendige Studien durchgeführt, um eine Cyclosporinzubereitung zu finden, welche für eine orale Verabreichung wirksam ist, nämlich eine Zubereitung, die sowohl für eine gleichförmige Dosierung als auch eine Bioverfügbarkeit der Wirkstoffkomponente sorgt.Cyclosporin is highly lipophilic and hydrophobic. Therefore, cyclosporin is poorly soluble in water, while it dissolves well in organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, ether, chloroform and the like. Due to the limited solubility in water, the bioavailability of orally administered cyclosporin is extremely low and can depend greatly on the condition of the patient. Maintaining an effective therapeutic concentration is therefore very difficult. Furthermore, cyclosporin can have significant side effects such as nephrotoxicity. Cyclosporin can therefore only be formulated into an orally administrable preparation with great difficulty. Numerous and extensive studies would therefore be carried out to find a cyclosporin preparation that is effective for oral administration, namely a preparation that provides both a uniform dosage and bioavailability of the active component.
Nach dem Stand der Technik wurden Cyclosporinzubereitungen, welche sich für eine orale Verabreichung des in Wasser nur schlecht löslichen Cyclosporins eigneten, gewöhnlich in Form einer Emulsion formuliert, indem Cyclosporin mit einem Tensid (auch grenzflächenaktive oder oberflächenaktive Stoffe genannt), einem Öl und einem Co-Tensid kombiniert wird. Hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf US 4 388 307 A, worin eine flüssige Formulierung von Cyclosporin beschrieben wird, die Ethanol als Co-Tensid, Olivenöl als ein Pflanzenöl und ein Umesterungsprodukt aus einem Triglycerid eines natürlichen Pflanzenöls und einem Polyalkylenpolyol als Tensid enthält. Diese flüssige Formulierung wird jedoch als eine wäßrige Verdünnung verabreicht, so daß sie sowohl unbequem verabreicht werden kann als auch schwierig in einer Einheitsdosierungsform verabreichbar ist.According to the prior art, cyclosporin preparations suitable for oral administration of cyclosporin, which is only poorly soluble in water, were usually formulated in the form of an emulsion by combining cyclosporin with a surfactant (also called surface-active agents), an oil and a co-surfactant. For example, reference is made to US 4 388 307 A, which describes a liquid formulation of cyclosporin which contains ethanol as a co-surfactant, olive oil as a vegetable oil and a transesterification product of a triglyceride of a natural vegetable oil and a polyalkylene polyol as a surfactant. However, this liquid formulation is administered as an aqueous dilution, so that it can be both inconvenient to administer and difficult to administer in a unit dosage form.
Zwecks Abschwächung der Unbequemlichkeit einer Verdünnung einer flüssigen Cyclosporinzusammensetzung mit Wasser vor einer oralen Verabreichung wurde auch schon ein Emulsionskonzentrat der flüssigen Zusammensetzung zu einer Weichkapselzubereitung formuliert, welche jetzt unter der Bezeichnung Sandimmun® im Handel erhältlich ist. Bei dieser Zubereitung enthält die Cyclosporinweichkapsel eine große Menge Ethanol als Co-Tensid, um das Cyclosporin zu solubilisieren. Ethanol durchdringt aber die Gelatinehülle der Kapsel und verflüchtigt sich dabei sogar bei normaler Temperatur, so daß das Zusammensetzungsverhältnis des Inhalts der Weichkapseln während einer Lagerung stark schwanken kann. Der verringerte Gehalt an Ethanol kann wiederum zu einer Kristallisation von Cyclosporin und einer signifikanten Veränderung der Bioverfügbarkeit des Cyclosporins führen. Die Veränderung der Bioverfügbarkeit der Wirkstoffkomponente während der Lagerung macht es aber ziemlich schwierig, die Dosis festzulegen, die zur Erzielung einer gewünschten therapeutischen Wirkung erforderlich ist.In order to alleviate the inconvenience of diluting a liquid cyclosporin composition with water prior to oral administration, an emulsion concentrate of the liquid composition has been formulated into a soft capsule preparation, which is now commercially available under the name Sandimmun®. In this preparation, the cyclosporin soft capsule contains a large amount of ethanol as a co-surfactant to solubilize the cyclosporin. However, ethanol penetrates the gelatin shell of the capsule and evaporates even at normal temperature, so that the composition ratio of the contents of the soft capsules can fluctuate greatly during storage. The reduced content of ethanol can in turn lead to crystallization of cyclosporin and a significant change in the bioavailability of cyclosporin. However, the change in the bioavailability of the active component during storage makes it quite difficult to determine the dose required to achieve a desired therapeutic effect.
Es wurde auch bereits versucht, die Verflüchtigung von Ethanol aus Weichkapselzubereitungen während einer Lagerung und Verteilung dadurch zu verhindern, daß die Weichkapselzubereitungen in spezielle Verpackungsmaterialien eingehüllt werden, wie Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen. Trotz dieser speziellen Verpackung kann es aber zu starken Veränderungen der Zusammensetzung der Kapseln und infolgedessen zu Veränderungen in der Bioverfügbarkeit des Cyclosporins kommen, wobei sich natürlich auch der Preis der Zubereitung signifikant erhöht.Attempts have also been made to prevent the volatilization of ethanol from soft capsule preparations during storage and distribution by enclosing the soft capsule preparations in special packaging materials, such as aluminum-aluminum blister packs. Despite this special packaging, however, there may be significant changes in the composition of the capsules and, as a result, changes in the bioavailability of cyclosporin, which of course also significantly increases the price of the preparation.
Neuerdings versuchten viele Forscher die Entwicklung einer Cyclosporinzubereitung, die während der Lagerung stabil ist und weiter keine wesentliche Veränderung in der Bioverfügbarkeit und keinen wesentlichen Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen den einzelnen Patienten zeigt, so daß die biologische Wirksamkeit von Cyclosporin gleichförmig aufrechterhalten bleiben kann. Eine der für diesen Zweck entwickelten Zubereitungen wird in KR 93- 113 A beschrieben. Diese Zubereitung wurde unter der Marke Sandimmun Neoral® vertrieben. Bei dieser Zubereitung ist aber ebenfalls Ethanol als Co-Tensid vorhanden, so daß sie einige der Nachteile der bekannten und Ethanol enthaltender. Zubereitungen teilt, nämlich eine schlechte Lagerstabilität und Veränderungen in ihrem Ethanolgehalt im Laufe der Zeit, wodurch es zur Ausfällung von Cyclosporin und Erniedrigung von dessen Bioverfügbarkeit kommt.Recently, many researchers have attempted to develop a cyclosporin preparation that is stable during storage and further shows no significant change in bioavailability and no significant difference in bioavailability between individual patients, so that the biological effectiveness of cyclosporin can be maintained uniformly. One of the preparations developed for this purpose is described in KR 93-113 A. This preparation was sold under the brand Sandimmun Neoral®. However, this preparation also contains ethanol as a co-surfactant, so that it shares some of the disadvantages of the known ethanol-containing preparations, namely poor storage stability and changes in their ethanol content over time, which leads to precipitation of cyclosporin and reduction of its bioavailability.
Die vorliegenden Erfinder haben nun zahlreiche Kombinationen verschiedener Tenside, Ölkomponenten und Co- Tenside untersucht, um eine Cyclosporinzusammensetzung zu finden, die stabil ist und eine höhere Bioverfügbarkeit und einen geringeren Unterschied in den Blutspiegeln zwischen einzelnen Patienten ergibt als dies für die bekannten Cyclosporinzusammensetzungen der Fall ist. Als Ergebnis dieser Untersuchungen hat sich gezeigt, daß die im folgenden definierte Cyclosporinzusammensetzung den oben erwähnten Erfordernissen gerecht wird, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt wurde.The present inventors have now investigated numerous combinations of different surfactants, oil components and co-surfactants in order to find a cyclosporin composition which is stable and gives a higher bioavailability and a smaller difference in blood levels between individual patients than is the case for the known cyclosporin compositions. As a result of these investigations, it has been found that the cyclosporin composition defined below meets the above-mentioned requirements, thereby completing the present invention.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer Zusammensetzung, die sich in Weichkapseln einformulieren läßt, enthaltend Cyclosporin als einen Wirkstoff, Propylencarbonat oder Polyethylenglycol oder ein Gemisch davon als Co-Tensid, eine Ölkomponente gemäß der im folgenden angegebenen Definition, und ein Tensid.The object of the present invention is therefore to provide a composition which can be formulated into soft capsules, containing cyclosporin as an active ingredient, propylene carbonate or polyethylene glycol or a mixture thereof as a co-surfactant, an oil component as defined below, and a surfactant.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer Weichkapselzubereitung, umfassend Cyclosporin als einen Wirkstoff, Propylencarbonat oder Polyethylenglycol oder ein Gemisch davon als Co-Tensid, eine Komponente oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus einer veresterten Verbindung aus einer Fettsäure und einem primären Alkohol, einem mittelkettigen Fettsäuretriglycerid und einem Fettsäuremonoglycerid als Ölkomponente, und ein Tensid mit einem HLB-Wert (hydrophiler-lipophiler Gleichgewichtswert) von 8 bis 17.Another object of the present invention is to provide a soft capsule preparation comprising cyclosporin as an active ingredient, propylene carbonate or polyethylene glycol or a mixture thereof as a co-surfactant, a component or a mixture of two or more components selected from the group consisting of an esterified compound of a fatty acid and a primary alcohol, a medium-chain fatty acid triglyceride and a fatty acid monoglyceride as an oil component, and a surfactant having an HLB (hydrophilic-lipophilic balance value) of 8 to 17.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine Cyclosporin enthaltende Weichgelatinekapsel, die über eine derart hohe Lagerstabilität verfügt, daß sie nur eine geringe Veränderung der Zusammensetzung im Laufe der Zeit aufweist und eine größere Bioverfügbarkeit als die Zubereitungen des Standes der Technik zeigt, wobei diese Weichgelatinekapsel eine Zusammensetzung enthält, die umfaßt Cyclosporin als einen Wirkstoff, Propylencarbonat oder Polyethylenglycol oder ein Gemisch davon als ein Co-Tensid, eine Ölkomponente gemäß obiger Definition und ein Tensid.One aspect of the present invention relates to a soft gelatin capsule containing cyclosporin which has such a high storage stability that it exhibits little change in composition over time and shows greater bioavailability than the prior art preparations, said soft gelatin capsule containing a composition comprising cyclosporin as an active ingredient, propylene carbonate or polyethylene glycol or a mixture thereof as a co-surfactant, an oil component as defined above and a surfactant.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Cyclosporin enthaltende Weichkapselzubereitung, die eine Zusammensetzung umfaßt, welche enthältIn particular, the present invention relates to a cyclosporin-containing soft capsule preparation comprising a composition which contains
(1) Cyclosporin als einen Wirkstoff,(1) Cyclosporin as an active ingredient,
(2) Propylencarbonat oder Polyethylenglycol oder ein Gemisch davon als Co-Tensid,(2) Propylene carbonate or polyethylene glycol or a mixture thereof as co-surfactant,
(3) eine Komponente oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus einer veresterten Verbindung aus einer Fettsäure und einem primären Alkohol, einem mittelkettigen Fettsäuretriglycerid und einem Fettsäuremonoglycerid als Ölkomponente, und(3) a component or a mixture of two or more components selected from the group consisting of an esterified compound of a fatty acid and a primary alcohol, a medium chain fatty acid triglyceride and a fatty acid monoglyceride as the oil component, and
(4) ein Tensid mit einem HLB-Wert (hydrophiler-lipophiler Gleichgewichtswert) von 8 bis 17.(4) a surfactant with an HLB (hydrophilic-lipophilic balance) value of 8 to 17.
Das Cyclosporin, das als pharmazeutisch wirksamer Bestandteil in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet wird, ist eine cyclische Peptidverbindung, die über eine brauchbare immunsuppressive Wirksamkeit und antiinflammatorische Wirksamkeit der oben beschriebenen Art verfügt. Als Cyclosporinkomponente können erfindungsgemäß zwar die Cyclosporine A, B, C, D, G und dergleichen insgesamt verwendet werden, wobei Cyclosporin A aber bevorzugt ist, da dieses über eine klinische Wirksamkeit und über pharmakologische Eigenschaften verfügt, wie sie im Stand der Technik wohl anerkannt sind.The cyclosporin used as a pharmaceutically active ingredient in the composition of the invention is a cyclic peptide compound having useful immunosuppressive activity and anti-inflammatory activity as described above. Although cyclosporins A, B, C, D, G and the like can be used as the cyclosporin component in the invention, cyclosporin A is preferred because it has clinical activity and pharmacological properties well recognized in the art.
Als Co-Tensid, welches die zweite wesentliche Komponente in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung darstellt, können Propylencarbonat oder Polyethylenglycol oder Gemische davon verwendet werden.As co-surfactant, which is the second essential component in the composition according to the invention, propylene carbonate or polyethylene glycol or mixtures thereof can be used.
Propylencarbonat, das als ein wesentliches Co-Tensid in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung angewandt wird, ist eine nicht flüchtige und nicht hydrophile Komponente mit einem Siedepunkt von etwa 242ºC. Propylencarbonat verfügt über einen so hohen Siedepunkt, daß es sich während einer Lagerung bei Raumtemperatur oder sogar bei höheren Temperaturbedingungen, wie sie bei der Herstellung von Weichkapseln angewandt werden, nicht verflüchtigt, so dass die Stabilität der Weichkapselzubereitung gewährleistet ist. Ferner ist Propylencarbonat eine nicht alkoholische Substanz, die keinerlei Hydroxygruppen enthält, so daß diese Substanz nur eine niedrige Hygroskopizität und Hüllenpermeabilität zeigt, aber darüber hinaus eine hohe Solubilität für Cyclosporin aufweist.Propylene carbonate, which is used as an essential co-surfactant in the composition of the invention, is a non-volatile and non-hydrophilic component with a boiling point of about 242°C. Propylene carbonate has such a high boiling point that it does not volatilize during storage at room temperature or even at higher temperature conditions as used in the manufacture of soft capsules, thus ensuring the stability of the soft capsule preparation. Furthermore, propylene carbonate is a non-alcoholic substance which does not contain any hydroxy groups, so that this substance only shows low hygroscopicity and shell permeability, but in addition has a high solubility for cyclosporin.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann auch Polyethylenglycol als ein hydrophiles Co-Tensid verwendet werden. Polyethylenglycol ist ebenfalls eine nicht flüchtige Komponente mit einem hohen Siedepunkt von etwa 330ºC. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann zwar jedes Polyethylenglycol, das sich verflüssigen läßt, als die hydrophile Co-Tensidkomponente verwendet werden, doch wird vorzugsweise Polyethylenglycol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 200 bis 600, insbesondere PEG 200, angewandt.Polyethylene glycol can also be used as a hydrophilic co-surfactant in the composition of the invention. Polyethylene glycol is also a non-volatile component with a high boiling point of about 330°C. While any polyethylene glycol that can be liquefied can be used as the hydrophilic co-surfactant component in the composition of the invention, polyethylene glycol (PEG) with a molecular weight of 200 to 600, especially PEG 200, is preferably used.
Erfindungsgemäß kann auch ein Gemisch aus Propylencarbonat und Polyethylenglycol der oben definierten Art als das Co-Tensid angewandt werden. Wird das Gemisch aus Polyethylenglycol und Propylencarbonat als die Co- Tensidkomponente in der vorliegenden Erfindung verwendet, dann können die beiden Bestandteile im allgemeinen in einem Verhältnis vom 1 : 1-5, vorzugsweise 1 : 1-3, insbesondere 1 : 1-2, auf Gewichtsbasis kombiniert werden.According to the invention, a mixture of propylene carbonate and polyethylene glycol of the type defined above can also be used as the co-surfactant. When the mixture of polyethylene glycol and propylene carbonate is used as the co-surfactant component in the present invention, the two ingredients can generally be combined in a ratio of 1:1-5, preferably 1:1-3, especially 1:1-2, on a weight basis.
Die Verwendung von Propylencarbonat und Polyethylenglycol als Co-Tensid ergibt erfindungsgemäß bestimmte Vorteile. So ist beispielsweise die Stabilität der Cyclosporin enthaltenden Zusammensetzung während der Lagerung verbessert, so daß der Inhalt der darin enthaltenen Komponenten praktisch gleichförmig beibehalten bleibt. Weiter kann die Verwendung von Propylencarbonat als eine nicht hydrophile Co-Tensidkomponente die Solubilität des wirksamen Bestandteils Cyclosporin stärker erhöhen und das Eindringen von Wasser aus der Gelatinekapselhülle in die Zusammensetzung hemmen, so daß sich eine stabilere Zusammensetzung ergibt.The use of propylene carbonate and polyethylene glycol as a co-surfactant according to the invention provides certain advantages. For example, the stability of the cyclosporin-containing composition during storage is improved so that the content of the components contained therein is maintained substantially uniform. Furthermore, the use of propylene carbonate as a non-hydrophilic co-surfactant component can further increase the solubility of the active ingredient cyclosporin and inhibit the penetration of water from the gelatin capsule shell into the composition so that a more stable composition is obtained.
Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird das Co-Tensid vorzugsweise im Verhältnis von 0,1 bis 10 Gew.- Teilen, bevorzugter von 0,5 bis 8 Gew.-Teilen, und besonders bevorzugt von 1 bis 5 Gew.-Teilen, pro Gew.-Teil Cyclosporin angewandt.In the composition according to the invention, the co-surfactant is preferably used in a ratio of 0.1 to 10 parts by weight, more preferably 0.5 to 8 parts by weight, and particularly preferably 1 to 5 parts by weight, per part by weight of cyclosporin.
Die dritte Komponente, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet wird, ist eine Ölkomponente. Als Ölkomponente kann man erfindungsgemäß eine Komponente oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten verwenden, die ausgewählt sind aus der Gruppe, welche besteht aus veresterten Verbindungen aus einer Fettsäure und einem primären Alkohol, mittelkettigen Fettsäuretriglyceriden und Fettsäuremonoglyceriden. Die veresterte Verbindung aus einer Fettsäure und einem primären Alkohol, die vorzugsweise erfindungsgemäß verwendet werden kann, kann eine veresterte Verbindung aus einer Fettsäure mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und einem primären Alkohol mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließen, beispielsweise Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Ethyllinoleat, Ethyloleat usw., wobei eine veresterte Verbindung aus Linolsäure und Ethanol besonders bevorzugt ist. Zusätzlich kann als mittelkettiges Fettsäuretriglycerid ein Triglycerid einer gesättigten Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen verwendet werden, wobei ein Triglycerid von Caprylsäure und Caprinsäure als ein Triglycerid eines Pflanzenöls einer gesättigten Fettsäure besonders bevorzugt ist. Das Fettsäuremonoglycerid, das erfindungsgemäß ebenfalls als Ölkomponente verwendet werden kann, beinhaltet ein Monoglycerid einer Fettsäure mit 18 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Monoglycerid von Oleinsäure.The third component used in the composition of the present invention is an oil component. As the oil component, one component or a mixture of two or more components selected from the group consisting of esterified compounds of a fatty acid and a primary alcohol, medium-chain fatty acid triglycerides and fatty acid monoglycerides can be used in the present invention. The esterified compound of a fatty acid and a primary alcohol which can preferably be used in the present invention may include an esterified compound of a fatty acid having 8 to 20 carbon atoms and a primary alcohol having 2 to 3 carbon atoms, for example, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate, ethyl oleate, etc., with an esterified compound of linoleic acid and ethanol being particularly preferred. In addition, as the medium-chain fatty acid triglyceride, a triglyceride of a saturated fatty acid having 8 to 10 carbon atoms can be used, with a triglyceride of caprylic acid and capric acid being used as a Triglyceride of a vegetable oil of a saturated fatty acid is particularly preferred. The fatty acid monoglyceride, which can also be used as an oil component according to the invention, includes a monoglyceride of a fatty acid having 18 to 20 carbon atoms, in particular a monoglyceride of oleic acid.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird die Ölkomponente in einem Verhältnis von 1 bis 10 Gew.-Teilen, vorzugsweise von 2 bis 6 Gew.-Teilen, pro Gew.-Teil des Cyclosporins angewandt. Wird das Ölgemisch als die Ölkomponente in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet, dann liegt das Mischungsverhältnis von Fettsäuremonoglycerid zu veresterter Verbindung aus Fettsäure und primärem Alkohol zu mittelkettigem Fettsäuretriglycerid im allgemeinen im Bereich von 1 : 0,1-5 : 0,1-10, vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,1-3,0 : 0,1-3,0, auf Gewichtsbasis.In the composition of the present invention, the oil component is used in a ratio of 1 to 10 parts by weight, preferably 2 to 6 parts by weight, per part by weight of the cyclosporin. When the oil mixture is used as the oil component in the composition of the present invention, the mixing ratio of fatty acid monoglyceride to esterified compound of fatty acid and primary alcohol to medium chain fatty acid triglyceride is generally in the range of 1:0.1-5:0.1-10, preferably in the range of 1:0.1-3.0:0.1-3.0, on a weight basis.
Die vierte wesentliche Komponente in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ein Tensid. Die erfindungsgemäß geeigneten Tenside beinhalten irgendwelche pharmazeutisch annehmbare Tenside mit HLB-Werten (hydrophilen lipophilen Gleichgewichtswerten) von 8 bis 17, welche in der Lage sind, den lipophilen Anteil der Zusammensetzung auf der Cyclosporin enthaltenden Ölkomponente und dem hydrophilen Anteil aus dem Co-Tensid in Wasser so stabil zu emulgieren, daß eine stabile Mikroemulsion gebildet wird. Zu Beispielen für das erfindungsgemäß bevorzugte Tensid gehören Polyoxyethylenprodukte aus hydrierten Pflanzenölen, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und dergleichen, wie Nikkol HCO-50, Nikkol HCO-40, Nikkol HCO-60, Tween 20, Tween 21, Tween 40, Tween 60, Tween 80, Tween 81 usw. Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Kombination aus einem Polyoxyethylen(50) hydrierten Ricinusöl, das im Handel als Nikkol HCO-50 (Nikko Chemical Co., Ltd.) erhältlich ist, und einem Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat, das im Handel unter der Bezeichnung Tween 20 (ICI Chemicals) erhältlich ist, mit einem Säurewert von unter 1, einer Verseifungszahl von etwa 48 bis 56, einem Hydroxylwert von etwa 45 bis 55 und einem pH-Wert (5%) von 4,5 bis 7,0.The fourth essential component in the composition of the invention is a surfactant. The surfactants suitable for use in the invention include any pharmaceutically acceptable surfactants having HLB (hydrophilic lipophilic balance) values of 8 to 17 which are capable of emulsifying the lipophilic portion of the composition on the cyclosporin-containing oil component and the hydrophilic portion of the co-surfactant in water so stably that a stable microemulsion is formed. Examples of the surfactant preferred in the present invention include polyoxyethylene products of hydrogenated vegetable oils, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like such as Nikkol HCO-50, Nikkol HCO-40, Nikkol HCO-60, Tween 20, Tween 21, Tween 40, Tween 60, Tween 80, Tween 81, etc. It is particularly preferred to use a combination of a polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil commercially available as Nikkol HCO-50 (Nikko Chemical Co., Ltd.) and a polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate commercially available as Tween 20 (ICI Chemicals) having an acid value of less than 1, a saponification number of about 48 to 56, a hydroxyl value of about 45 to 55 and a pH value (5%) of 4.5 to 7.0.
Das Tensid kann irgendeines der oben erwähnten Tenside allein oder vorzugsweise auch eine Kombination aus zwei oder mehr Tensiden sein, die aus den obigen Tensiden ausgewählt sind. Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können die Tenside in Verhältnissen von 1 bis 10 Gew.-Teilen, vorzugsweise 2 bis 8 Gew.-Teilen, auf 1 Gew.-Teil Cyclosporin angewandt werden. Wird ferner das Gemisch aus zwei Tensiden bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eingesetzt, nämlich eine Kombination aus Polyoxyethylen(50) hydriertem Ricinusöl und Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat, dann liegt das Verhältnis von Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl zu Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,1-5, und bevorzugter im Bereich von 1 : 0,5- 4, auf Gewichtsbasis.The surfactant may be any of the above-mentioned surfactants alone or preferably a combination of two or more surfactants selected from the above surfactants. In the composition of the present invention, the surfactants may be used in ratios of 1 to 10 parts by weight, preferably 2 to 8 parts by weight, to 1 part by weight of cyclosporin. Further, when the mixture of two surfactants is used in the composition of the present invention, namely a combination of polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil and polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, the ratio of polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil to polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate is preferably in the range of 1:0.1-5, and more preferably in the range of 1:0.5-4, on a weight basis.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind die vier essentiellen Komponenten Cyclosporin zu Co-Tensid zu Ölkomponente zu Tensid vorzugsweise im Verhältnis von 1 : 0,1-10 : 1-10 : 1-10, und insbesondere im Verhältnis von 1 : 0,5-8 : 2-6 : 2-8, auf Gewichtsbasis vorhanden. Zusätzlich zu dieser Zusammensetzung werden in den später folgenden Beispielen auch weitere erfindungsgemäß bevorzugte Zusammensetzungen angegeben.In the composition according to the invention, the four essential components cyclosporin to co-surfactant to oil component to surfactant are preferably present in the ratio of 1:0.1-10:1-10:1-10, and especially in the ratio of 1:0.5-8:2-6:2-8, on a weight basis. In addition to this composition, other preferred compositions according to the invention are also given in the examples below.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form von Weichkapseln für eine orale Verabreichung zubereitet sein.The composition according to the invention can be prepared in the form of soft capsules for oral administration.
Ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Weichkapsel zubereitet, dann kann diese Zusammensetzung in eine Gelatinehülle eingekapselt sein, die irgendeinen herkömmlichen Weichmacher enthält. Als Weichmacher, der in der Gelatinekapselhülle enthalten ist, kann man eine oder mehr Substanzen aus der Gruppe verwenden, die ausgewählt sind aus Glycerin, Sorbit, Hexantriol, Propylencarbonat, Hexanglycol, Sorbitanen, Tetrahydrofurylalkoholether, Diethylenglycolmonoethylether, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidon, Dimethylisosorbid usw. Selbstverständlich gibt es für den erfindungsgemäß zu verwendenden Weichmacher aber keine Beschränkung auf die oben erwähnten Substanzen.When the composition according to the invention is prepared in the form of a soft capsule, this composition can be encapsulated in a gelatin shell containing any conventional plasticizer. As the plasticizer contained in the gelatin capsule shell, one or more substances from the group selected from glycerin, sorbitol, hexanetriol, propylene carbonate, hexane glycol, sorbitans, tetrahydrofuryl alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,3-dimethyl-2-imidazolidone, dimethylisosorbide, etc. Of course, the plasticizer to be used according to the invention is not limited to the substances mentioned above.
Zur Formulierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die Weichkapseln kann die Kapselzubereitung auch, falls erforderlich, pharmazeutisch annehmbare Additive enthalten, wie sie bei der Herstellung von Weichkapseln üblicherweise zur Anwendung gelangen. Zu solchen Zusätzen gehören beispielsweise Lecithin, Viskositätsregulatoren, Parfüme (beispielsweise Pfefferminzöl usw.), Antioxidantien (beispielsweise Tocopherol usw.), Konservierungsmittel (beispielsweise Parabene usw.), Farbstoffe, Aminosäuren usw.For the formulation of the composition according to the invention into the soft capsules, the capsule preparation can also contain, if necessary, pharmaceutically acceptable additives as are usually used in the manufacture of soft capsules. Such additives include, for example, lecithin, viscosity regulators, perfumes (e.g. peppermint oil, etc.), antioxidants (e.g. tocopherol, etc.), preservatives (e.g. parabens, etc.), dyes, amino acids, etc.
Die erfindungsgemäße Weichkapselzubereitung kann auf einer für die Herstellung von Weichkapseln üblichen Maschine zubereitet werden, indem man das Co-Tensid, die Ölkomponente und das Tensid gründlich miteinander vermischt, darin dann unter Rühren und leichtem Erwärmen des erhaltenen Gemisches auf eine Temperatur von etwa 60ºC das Cyclosporin löst und das erhaltene Konzentrat dann mit oder ohne den oben erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen einkapselt.The soft capsule preparation according to the invention can be prepared on a machine conventionally used for the production of soft capsules by thoroughly mixing the co-surfactant, the oil component and the surfactant together, then dissolving the cyclosporin therein while stirring and gently heating the resulting mixture to a temperature of about 60°C and then encapsulating the resulting concentrate with or without the above-mentioned pharmaceutically acceptable additives.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert. Selbstverständlich soll die vorliegende Erfindung aber in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt sein.The invention is explained in more detail below using examples. Of course, the present invention is in no way intended to be limited to these examples.
Cyclosporin 25Cyclosporine 25
Propylencarbonat 50Propylene carbonate 50
Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl 90Polyoxyethylene(50) hydrogenated castor oil 90
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat 80Polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate 80
Ethyllinoleat 40Ethyl linoleate 40
Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid SCaprylic acid-capric acid triglyceride S
Oleinsäuremonoglycerid 35Oleic acid monoglyceride 35
Gesamt 325 mgTotal 325 mg
Cyclosporin 25Cyclosporine 25
Propylencarbonat 100Propylene carbonate 100
Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl 80Polyoxyethylene(50) hydrogenated castor oil 80
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat 80Polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate 80
Ethyllinoleat 30Ethyl linoleate 30
Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid 10Caprylic acid-capric acid triglyceride 10
Oleinsäuremonoglycerid 50Oleic acid monoglyceride 50
Gesamt 375 mgTotal 375 mg
Cyclosporin 100Cyclosporine 100
Propylencarbonat 200Propylene carbonate 200
Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl 300Polyoxyethylene(50) hydrogenated castor oil 300
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat 280Polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate 280
Ethyllinoleat 150Ethyl linoleate 150
Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid 20Caprylic acid-capric acid triglyceride 20
Oleinsäuremonoglycerid 120Oleic acid monoglyceride 120
Labrafil 50Labrafil 50
Gesamt 1220 mgTotal 1220 mg
Cyclosporin 25Cyclosporine 25
Propylencarbonat 50Propylene carbonate 50
Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl 90Polyoxyethylene(50) hydrogenated castor oil 90
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat 80Polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate 80
Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid 5Caprylic acid-capric acid triglyceride 5
Oleinsäuremonoglycerid 35Oleic acid monoglyceride 35
Gesamt 285 mgTotal 285 mg
Cyclosporin 25Cyclosporine 25
Propylencarbonat 100Propylene carbonate 100
Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl 90Polyoxyethylene(50) hydrogenated castor oil 90
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat 80Polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate 80
Ethyllinoleat 40Ethyl linoleate 40
Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid 5Caprylic acid-capric acid triglyceride 5
Oleinsäuremonoglycerid 35Oleic acid monoglyceride 35
Gesamt 375 mgTotal 375 mg
Cyclosporin 25Cyclosporine 25
Polyethylenglycol 200 35Polyethylene glycol 200 35
Propylencarbonat 45Propylene carbonate 45
Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl 30Polyoxyethylene(50) hydrogenated castor oil 30
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat 80Polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate 80
Ethyllinoleat 35Ethyl linoleate 35
Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid 5Caprylic acid-capric acid triglyceride 5
Oleinsäuremonoglycerid 35Oleic acid monoglyceride 35
Gesamt 290 mgTotal 290 mg
Cyclosporin 25Cyclosporine 25
Polyethylenglycol 200 50Polyethylene glycol 200 50
Propylencarbonat 100Propylene carbonate 100
Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl 35Polyoxyethylene(50) hydrogenated castor oil 35
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat 90Polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate 90
Ethyllinoleat 40Ethyl linoleate 40
Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid 5Caprylic acid-capric acid triglyceride 5
Oleinsäuremonoglycerid 30Oleic acid monoglyceride 30
Gesamt 375 mgTotal 375 mg
Cyclosporin 25Cyclosporine 25
Polyethylenglycol 200 25Polyethylene glycol 200 25
Propylencarbonat 45Propylene carbonate 45
Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl 50Polyoxyethylene(50) hydrogenated castor oil 50
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat 75Polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate 75
Ethyllinoleat 40Ethyl linoleate 40
Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid 5Caprylic acid-capric acid triglyceride 5
Oleinsäuremonoglycerid 35Oleic acid monoglyceride 35
Gesamt 300 mgTotal 300 mg
Cyclosporin 25Cyclosporine 25
Polyethylenglycol 200 20Polyethylene glycol 200 20
Propylencarbonat 80Propylene carbonate 80
Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl 35Polyoxyethylene(50) hydrogenated castor oil 35
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat 85Polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate 85
Ethyllinoleat 80Ethyl linoleate 80
Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid 10Caprylic acid-capric acid triglyceride 10
Oleinsäuremonoglycerid 85Oleic acid monoglyceride 85
Gesamt 420 mgTotal 420 mg
Cyclosporin 25Cyclosporine 25
Polyethylenglycol 200 70Polyethylene glycol 200 70
Polyoxyethylen(50) hydriertes Ricinusöl 35Polyoxyethylene(50) hydrogenated castor oil 35
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat 85Polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate 85
Ethyllinoleat 40Ethyl linoleate 40
Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid 5Caprylic acid-capric acid triglyceride 5
Olefinsäuremonoglycerid 35Olefinic acid monoglyceride 35
Gesamt 295 mgTotal 295 mg
Die Bioverfügbarkeit der Weichkapselzubereitung, die aus der Zusammensetzung von Beispiel 1 in herkömmlicher Weise als Testzubereitung hergestellt wurde, wurde mit der Bioverfügbarkeit eines Ethanol enthaltenden Handelsprodukts, nämlich der Kapsel Sandimmun®, als Kontrollzubereitung verglichen, um hierdurch den Einfluß der erfindungsgemäßen Cyclosporinzubereitung auf die Bioverfügbarkeit von Cyclosporin und deren Unterschied zwischen den jeweiligen Patienten zu ermitteln.The bioavailability of the soft capsule preparation, which was prepared from the composition of Example 1 in a conventional manner as a test preparation, was compared with the bioavailability of a commercial product containing ethanol, namely the Sandimmun® capsule, as a control preparation, in order to determine the influence of the cyclosporin preparation according to the invention on the bioavailability of cyclosporin and the difference between the respective patients.
Bei diesem Versuch wurden sowohl die Testzubereitung als auch die Kontrollzubereitung in einer Menge von 300 mg pro kg an Hasen verabreicht.In this experiment, both the test preparation and the control preparation were administered to rabbits at a dose of 300 mg per kg.
Die Hasen wurden einheitlich mit der herkömmlichen festen Futterzusammensetzung für Hasen während 4 Tagen oder auch länger unter der gleichen Bedingung in Drahtkäfigen gefüttert. Zur Verabreichung oraler Zubereitungen ließ man die Hasen 43 Stunden in einem Sicherungskäfig aus Stahl fasten, wobei die Hasen aber freien Zugang zu Wasser hatten. Durch den Ösophagus wurde ein Levin-Schlauch mit einem Durchmesser von 5 mm bis zu einer Tiefe von 30 cm eingeführt, wobei die Oberfläche des Levin-Schlauchs zwecks Verringerung der Reibung vorher mit Vaseline versehen wurde. Sowohl die Testzubereitung als auch die Kontrollzubereitung wurden in 50 ml Wasser emulgiert und dann in eine am Levin-Schlauch befestigte Spritze eingeführt. Die Ohrvenen eines Hasen wurden mittels Xylol dilatiert, wobei aus jeder Ohrvene des Hasen vor dem Versuch und nach 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 und 24 Stunden mittels mit Heparin behandelter Wegwerfspritzen Blut entnommen wurde. Jeweils 1 ml des so erhaltenen Bluts wurde mit 0,5 ml wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung und mit 2 ml Ether versetzt, worauf das Gemisch 5 Minuten geschüttelt und dann während 10 Minuten bei 5000 Upm zentrifugiert wurde, um den Überstand (Etherschicht) abzutrennen. Es wurde 1 ml des Überstands gesammelt und dann auf aktiviertem Silica Sep-Pak® (Waters) entwickelt. Das entwickelte Sep-Pak wurde mit 5 ml n-Hexan gewaschen und mit 2 ml Methanol eluiert. Das Eluat wurde in Stickstoffgas unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC (Hochdruckflüssigchromatographie) analysiert [HPLC-Bedingungen: Säule u-Bondapak® C&sub1;&sub8; (Waters), mobile Phase CH&sub3;CH : MeOH : H&sub2;O 55 : 15 : 30, Detektion 210 nm, Flußrate 1,0 ml/min, Säulentemperatur 70ºC, Sensitivität 0,01 Aufs, Injektionsvolumen 100 ul].Rabbits were fed uniformly with the conventional solid rabbit diet for 4 days or longer under the same condition in wire cages. For oral preparations, rabbits were fasted for 43 hours in a steel cage with free access to water. A Levin tube with a diameter of 5 mm was inserted through the esophagus to a depth of 30 cm, the surface of the Levin tube having been previously coated with petroleum jelly to reduce friction. Both the test preparation and the control preparation were emulsified in 50 ml of water and then inserted into a syringe attached to the Levin tube. The ear veins of a rabbit were dilated with xylene, and blood was collected from each ear vein of the rabbit before the experiment and after 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 10 and 24 hours using disposable syringes treated with heparin. To each 1 ml of the blood thus obtained was added 0.5 ml of aqueous saturated sodium chloride solution and 2 ml of ether, the mixture was shaken for 5 minutes and then centrifuged at 5000 rpm for 10 minutes to separate the supernatant (ether layer). 1 ml of the supernatant was collected and then developed on activated silica Sep-Pak® (Waters). The developed Sep-Pak was washed with 5 ml of n-hexane and eluted with 2 ml of methanol. The eluate was evaporated to dryness in nitrogen gas under reduced pressure. The residue was analyzed by HPLC (high pressure liquid chromatography) [HPLC conditions: column u-Bondapak® C₁₈ (Waters), mobile phase CH₃CH:MeOH:H₂O 55:15:30, detection 210 nm, flow rate 1.0 ml/min, column temperature 70ºC, sensitivity 0.01 Aufs, injection volume 100 μl].
Die mit der Testzubereitung und der Kontrollzubereitung erhaltenen Ergebnisse sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen. Tabelle 1 - Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Testzubereitung und des Handelsproduktes (Sandimmun®) The results obtained with the test preparation and the control preparation are shown in Table 1 below. Table 1 - Bioavailability of the test preparation according to the invention and the commercial product (Sandimmun®)
Bemerkung:Remark:
AUC = Fläche unter der Kurve der BlutkonzentrationAUC = area under the blood concentration curve
Cmax = maximale Blutkonzentration an CyclosporinCmax = maximum blood concentration of cyclosporin
M±S. D. = Mittelwert ± StandardabweichungM±S. D. = mean ± standard deviation
CV = Verhältnis aus der Standardabweichung zum MittelwertCV = ratio of standard deviation to mean
P (B/A) = Verhältnis aus dem Mittelwert der Testzubereitung zum Mittelwert der KontrollzubereitungP (B/A) = ratio of the mean value of the test preparation to the mean value of the control preparation
Der obigen Tabelle ist zu entnehmen, daß die Testzubereitung erhöhte AUC- und Cm-Werte aufweist, die wenigstens etwa 4-mal bzw. wenigstens etwa 7-mal so hoch sind wie die entsprechenden Werte der Kontrollzubereitung. Daraus ergibt sich, daß die Bioverfügbarkeit der Testzubereitung eindeutig signifikant größer ist als die der Kontrollzubereitung. Zusätzlich zeigt die erfindungsgemäße Testzubereitung den Effekt, daß sie den Unterschied zwischen den jeweiligen Versuchspersonen (CV %) um wenigstens etwa das 2-fache im AUC-Wert und um etwa das 1,5-fache im Cmax-Wert im Vergleich zur Kontrollzubereitung herabsetzt.It can be seen from the table above that the test preparation has increased AUC and Cm values which are at least about 4 times and at least about 7 times higher than the corresponding values of the control preparation. This means that the bioavailability of the test preparation is clearly significantly higher than that of the control preparation. In addition, the test preparation according to the invention has the effect of reducing the difference between the respective test subjects (CV%) by at least about 2 times in the AUC value and by about 1.5 times in the Cmax value compared to the control preparation.
Es konnte daher gezeigt werden, daß bei einer oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Weichkapselzubereitung die Bioverfügbarkeit an Cyclosporin um etwa das 4-fache höher ist als beim Ethanol enthaltenden Handelsprodukt, nämlich bei der Kapsel Sandimmun®, wobei auch der Unterschied zwischen den Bioverfügbarkeiten von Cyclosporin bei den jeweiligen Patienten niedriger ist und diese Weichkapselzubereitung gleichzeitig ohne irgendeine Veränderung während der Lagerung pharmazeutisch stabil bleibt. Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Weichkapselzubereitung gegenüber den bekannten Cyclosporinweichkapselzubereitungen eine signifikante Verbesserung ergibt.It was therefore shown that when the soft capsule preparation according to the invention is administered orally, the bioavailability of cyclosporin is approximately 4 times higher than that of the commercial product containing ethanol, namely the Sandimmun® capsule, whereby the difference between the bioavailabilities of cyclosporin in the respective patients is also lower and at the same time this soft capsule preparation remains pharmaceutically stable without any change during storage. This means that the soft capsule preparation according to the invention represents a significant improvement over the known cyclosporin soft capsule preparations.
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| GB2391473B (en) * | 2002-08-02 | 2004-07-07 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
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