DE69636254T2

DE69636254T2 - Bismut enthaltende arzneimittel in topischen darreichungsformen

Info

Publication number: DE69636254T2
Application number: DE69636254T
Authority: DE
Inventors: Narayan Krishnarao Orange Athanikar
Original assignee: Josman Laboratories Inc Orange; Josman Laboratories Inc
Current assignee: Josman Laboratories Inc Orange; Josman Laboratories Inc
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-04-01
Publication date: 2006-12-14
Anticipated expiration: 2016-04-02
Also published as: ES2267108T3; EP0879035B1; EP0879035A4; AU5439696A; DE69636254D1; WO1997007757A1; EP0879035A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Bis vor kurzem hat man angenommen, dass eine übermäßige Magenübersäuerung und physischer Stress die wichtigsten pathophysiologischen Gründe für das Auftreten von Ulcus pepticum ist. In den frühen 1980er Jahren berichteten Marshall und Warren (Warren, Lancet 1: 1273–1275, 1983 und Marshall et al., Lancet 2: 1311–1315, 1984) erstmals über ein nicht identifiziertes gekrümmtes Bakterium im Magen von Patienten mit Gastritis und Ulcus pepticum. Es wurde gezeigt, dass diese Bakterien, welche später als gram-negatives spiralförmiges Bakterium identifiziert wurden und Helicobacter pylori genannt wurden (Goodwin et al., Int. J. Syst. Bacteriol. 39: 397–405, 1989), mit Gastritis und Ulcus pepticum verbunden sind (Buck et al., J. Infect. Dis. 153: 664–669, 1986 und Graham, Gastroenterology 96: 615–625, 1989) und es wurde angenommen, dass sie durch einen Kontakt von Person zu Person übertragen werden.
Neuere klinische Untersuchungen haben ein definitives Vorhandensein von H. Pylori im Zahnbelagt gezeigt (Nguyen et al., Journal of Clinical Microbiology 31 (4): 783–787, 1993; Desai et al., Scandinavian Journal of Gastroenterology 26: 1205–1208, 1991; und Lambert et al., Lancet 341 (8850): 957, 1993) und es wurde auch gezeigt, dass eine standardmäßige Oralhygienepraxis nicht hilft, das Vorhandensein von H. Pylori in der Mundhöhle zu verringern (Nguyen et al., Journal of Clinical Microbiology 31 (4): 783–787, 1993). Als Ergebnis dieser neueren Befunde, welche eine Bakterieninfektion mit der Ursache von einer Ulcus pepticum-Erkrankung in Verbindung bringen, sind Fragen aufgekommen im Hinblick auf die zuvor etablierten Paradigmen der Behandlung und der Heilungsprozesse von Ulcus.
Es sind H₂-Rezeptorblocker verwendet worden, welche die Säuresekretion unterdrücken, wie etwa Cimetidin (Tagamet^®) und Ranitidin (Zantac^®), um Ulcus duodeni (ein Zwölffingerdarmgeschwür) zu behandeln und zu heilen (Jones et al., Gut. 28: 1120–1127, 1987; Mclsaac et al., Aliment. Pharmacol. Therap. 1: 369–381, 1987; und Boyed et al., Amsterdam: Excerpta Medica, 14–42, 1984). Kürzlich haben jedoch eine Reihe von klinischen Untersuchungen gezeigt, dass 70–80% der geheilten Zwölffingerdarmgeschwüre innerhalb des nächsten Jahres wieder auftreten (Goodwin et al., Int. J. Syst. Bacteriol 39: 397–407, 1989), und dass diese Arzneimittel die Tendenz zur Bildung von Ulcus nicht umstößt (Wormsley, British Medical Journal 293: 1501, 1986; Gudman et al., British Medical Journal i: 1095–1097, 1978; und Bardhan et al., British Medical Journal 284: 621–623, 1982).
Für viele Jahre sind Bismutverbindungen verwendet worden, um Ulcus zu behandeln. Klinische Untersuchungen, in welchen die Effizienz von CBS (auch als Trikaliumdicitratbismutat (TDB) bekannt) mit einem Placebo (Lambert, Scandinavian Journal of Gastroenerology 26 (Supplement 185): 13–21, 1991), mit Cimetidin (Bianchi et al., Lancet 2: 698, 1984), und mit Ranitidin (Bianchi et al., Gut. 25: 565, 1984; Lee et al., Lancet 1: 1299–1301, 1985; und Dobrilla et al., Gut. 29: 181–187, 1988) bei der anfänglichen Heilung und den Rezidivraten von Zwölffingerdarmgeschwüren verglichen wird, wurden wesentlich geringere Rezidivraten bei Patienten gezeigt, welche mit CBS behandelt wurden. Die therapeutische Wirksamkeit von CBS (und anderen Bismutverbindungen) bei der Heilung von Zwölffingerdarmgeschwüren und bei der Verringerung der Rezidivraten wird der speziellen antibakteriellen Wirkung gegen H. Pylori zugeschrieben (McNutty et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 28: 837–838, 1985; Lambert et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy 3: 510–511, 1986; und Goodwin et al., J. of Antimicrobial Agents Chemotherapy 17: 309–314, 1986). Es wird berichtet, dass die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) für CBS gegen H. Pylori 8 mg/l beträgt (Lambert et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy 3: 510–511) und dass der Bereich 4–32 ml/l beträgt (Lambert et al., Antimicrob. Agents Chemotherapie 3: 510–511).
Es ist gezeigt worden, dass CBS neben seiner bakteriziden Wirkung die Sekretion von Mucusglycoprotein erhöht, die viskoelastischen Geleigenschaften des Mucus verstärkt, eine verstärkte Konzentration des epithelialen Wachstumsfaktors (EGF) in Ulcusgewebe verursacht und die Prostaglandin synthese in der Antrumschleimhaut des Magens stimuliert (Lee, Scandinavian Journal of Gastroenterology 26 (Supplement 185): 1–6, 1991). Diese gastroprotektiven Eigenschaften von CBS können zum anfänglichen Heilen von Zwölffingerdarmgeschwüren und den beobachteten geringeren Rezidivraten beitragen durch Zurückführen der Schleimhautzellen des Magens zu ihrer normalen physiologischen Funktion. Die gastroprotektiven Wirkungen von CBS bei der Prävention von Magenschäden, induziert durch verschiedene Geschwüre hervorrufende Mittel und der Mechanismus der Heilung von Ulcus sind in Tieruntersuchungen gezeigt worden (Konturek et al., Digestion 37 (Supplement 2): 8–15, 1987 und Konturek et al., Scandinavian Journal of Gastroenterology 21 (Supplement 122): 6–10, 1986).
Aufgrund des Befunds, dass Bismut ein wirksames antibakterielles Mittel gegen H. Pylori ist, sind in vielen klinischen Fällen zur Behandlung von Ulcus pepticum zunehmend gleichzeitige Dosierungen von Bismut-haltigen Verbindungen mit anderen Arzneimitteln gegen Ulcus verwendet worden. Die am häufigsten verwendeten Therapiepläne umfassen eine zweifache oder dreifache Therapie mit Bismut; mittlerweile haben einige neuere Berichte betreffend eine vierfache Therapie (worin zu der dreifachen Therapie ein Inhibitor der Protonenpumpe zugegeben wird) Ausrottungsraten von über 90% gezeigt, verursachen jedoch auch schwere Nebenwirkungen, wie etwa Erbrechen und Diarrhoe.
Während gezeigt wurde, dass eine antibakterielle Therapie (Bismut und Amoxycillin oder Doxycyclin) außerdem bei der Eliminierung von H. Pylori aus der Magenschleimhaut von Patienten mit einem Zwölffingerdarmgeschwür wirksam war, besaß diese Therapie keine Wirkung auf die H. Pylori-Kolonien in dem Zahnbelag (Desai et al., Scandinavian Journal of Gastroeneterology 26: 1205–1208, 1991, Nguyen et al., Journal of Clinical Microbiology 31 (4): 783–787, 1993). Das kontinuierliche Vorhandensein von H. Pylori im Zahnbelag wirft die Frage auf, ob ein Rezidiv bei Zwölffingerdarmgeschwüren unvermeidlich ist (Desai et al., Scandinavian Journal of Gastroenterology 26: 1205–1208, 1991 und Abraham et al., Indian Journal of Gastroenterology 9 (4): 265–6, Editorial, 1990).
Es ist berichtet worden, dass eine dreifache Therapie bestehend aus einem Antibiotikum (Amoxycillin, Tetracyclin oder Erythromycin), aus Metronidazol und Bismutverbindungen eine Ausrottungsrate bei H. Pylory von mehr als 95% ergibt und eine verringerte Ulcus-Rezidivrate auf weniger als 10% während einer 12-monatigen Folgeperiode (Graham et al., Gastroenterology 102: 493–496, 1992 und Borody et al., Gastroenterology 102: A 44, 1992). Es ist interessant, anzumerken, dass Metronidazol als einzelnes Mittel nur eine 5%ige Ausrottungsrate für H. Pylori aufweist, als ein Bestandteil einer dreifachen Therapie die Ausrottungsrate jedoch auf bis zu 95% erhöht wird. Wenn Metronidazol-resistente Stämme von H. Pylori betroffen sind (etwa 25% der H. Pylori-Stämme sind resistent), sinkt die Ausrottungsrate auf etwa 50% ab (Logan et al., Lancet 338: 1249–1252, 1991).
Eine mögliche Erklärung für diese beobachtete klinische Wirksamkeit von Metronidazol in einer Kombinationstherapie ist, dass Metronidazol aktiv im Speichel sekretiert wird (Mustofa et al., International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology 29 (12): 474–478, 1991), wo es seine antimikrobielle Wirkung gegenüber mit dem Zahnbelag verbundenen H. Pylori-Kolonien ausüben kann. Der typische, dauernd vorhandene Speichel stellt 10 bis 20 mal die MIC für H. Pylori dar. Ein anderes Antibiotikum, Clarithromycin, ein Macrolid der neuen Generation, welches als einzelnes Mittel eine 40 bis 60%ige Heilungsrate aufweist, wird ebenso in den Speichel sekretiert. Deshalb ist die Annahme begründet, dass für das Erreichen einer nahezu vollständigen Ausrottung von H. Pylori und der Vorbeugung eines Rezidiv von Ulcus pepticum, die Ausrottung dieses Organismus aus der Mundhöhle essenziell ist. Kolloidales Bismutsubcitrat (CBS), das wirksamste einzelne Mittel gegen H. Pylori, wird jedoch durch den GI nicht wesentlich absorbiert und erzeugt deshalb keine Speichelkonzentrationen. Jedoch ist es als einzelnes Mittel etwa 6 bis 8 mal wirksamer beim Ausrotten von H. Pylori als Metronidazol. Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Entwicklung einer therapeutischen Anwendung, um den Bestand von H. Pylori wirksam aus dem Bereich der Mundhöhle auszurotten.
Tiomny et al. (J. Clin. Gastroenterol. 1992, 15 (3): 236–7) untersuchten die Verwendung von Tabletten von kolloidalem Bismutsubcitrat und Metronidazol für die Behandlung von Mundgeruch.
Außerdem haben neuer klinische Untersuchungen diesen heimtückischen Organismus mit Magenkrebs in Verbindung gebracht (Parsonnet, Gastroenterology Clinics of America, Helicobacter pylori Infection, Dooley CP, Cohen, H. Guest Editors, Volume 22, Nr. 1, S. 89–104, März 1993). Es ist eine Verlauf der gastrischen Pathologie von Gastritis und Ulcus zu Krebs beschrieben worden, worin H. Pylori einbezogen wird (Recavarren-Arie et al., Scandinavian Journal of Gastroenterology 26 (Supplement 181): 51–57, 1991). Es hat sich gezeigt, dass neben einer H. Pylori-Infektion niedrige Konzentrationsspiegel von Ascorbinsäure in der Magenschleimhaut einen Risikofaktor für Magenkrebs darstellen (Schorah et al., American Journal of Clinical Nutrition 53 (Supplement 1): 287S–2935S, 1991 und Reed et al., larc Scientific Publications, 105: 139–142, 1991). Bei Patienten, welche an Dyspepsie, chronischer Gastritis, Hypochlorhydrie und einem Zwölffingerdarmkarzinom leiden, sind die intragastralen Konzentrationen an Vitamin C wesentlich geringer (Sobala et al., Gastroenterology 97(2): 357–363, 1989 und O'Conner et al., Gut 30 (4): 436–442, 1989)
Zusammenfassung der Erfindung
Erfindungsgemäß wird ein Kaugummi, Zahnpasta, Zahnlack, viskoses Gel, Aerosol, Gurgelgel oder eine Mundspülung bereitgestellt, umfassend eine Bismutverbindung, zur Verwendung als ein Arzneimittel in einer topischen Dosierungsform für die Behandlung von Mundgeruch in einer Mundhöhle, umfassend eine pharmazeutisch akzeptable Bismutverbindung in einer topischen Dosierungsform, welche für mindestens 5 Minuten eine kontrollierte Freisetzung der Bismutverbindung in der Mundhöhle in einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens dem 2-fachen der minimalen inhibitorischen Konzentration für Helicobacter Pylori ermöglicht, worin die Bismutverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus kolloidalem Bismutsubcitrat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Bismutsalicylat, Bismutsubsalicylat, Bismutsubcarbonat, Bismuttartrat, Bismutsubgallat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutaluminat, Bismutpolysulfate, Bismutpolyhydroxyverbindungen, alpha-D-Gluco pyranosid-Bismutkomplex, beta-D-Fructofuranosyl-oktakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, L-Dihydroascorbyl-tetrakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, Dihydrodiascorbyl-Hamstoffamid-deca (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, Bismutascorbylsulfat, Bismutsubascorbat und Cyclodextrinbismutsulfat.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Bismutverbindung bereitgestellt, bei der die Herstellung eines Arzneimittels in einer topischen Dosierungsform für die Behandlung von Mundgeruch, worin die Bismutverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus kolloidalem Bismutsubcitrat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Bismutsalicylat, Bismutsubsalicylat, Bismutsubcarbonat, Bismuttartrat, Bismutsubgallat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutaluminat, Bismutpolysulfaten, Bismutpolyhydroxy-Verbindungen, alpha-D-Glucopyranosid-Bismutkomplex, beta-D-Fructofuranosyl-oktakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, L-Dihydroascorbyl-tetrakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, Dihydrodiascorbyl-Hamstoffamid-deca (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, Bismutascorbylsulfat, Bismutsubascorbat und Cyclodextrinbismutsulfat, worin die topische Dosierungsform eine kontrollierte Freisetzung der Bismutverbindung in der Mundhöhle für mindestens 5 Minuten in einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens dem 2-fachen der minimalen inhibitorischen Konzentration für Helicobacter Pylori ermöglicht.
Die Erfindung stellt orale topische Dosierungsformen bereit mit pharmazeutisch verwendbaren Bismutverbindungen und/oder antibakteriellen Verbindungen und/oder Antibiotika, welche H. Pylori im Zahnbelag ausrotten oder verringern. Die Erfindung stellt weiterhin eine Behandlung mit Bismutverbindungen und/oder antibakteriellen Verbindungen und/oder Antibiotika bereit, welche gegen Campylobacter rectus und Treponema denticola wirksam sind, welche verantwortlich sind beim Verursachen von Mundgeruch.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein verallgemeinertes Reaktionsschema für die Synthese von Bismutsulfaten.
2 ist ein Diagramm der Konzentration im humanen Speichel, aufgetragen gegen die Zeit, welches die Freisetzung von Bismut aus einem CBS-Kaugummi zeigt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die in dieser Erfindung verwendete Bismutverbindung sollte deshalb ein pharmazeutisch akzeptables antimikrobielles Mittel gegen H. Pylori sein, wie etwa kolloidales Bismutsubcitrat (CBS), Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Bismutsalicylat, Bismutsubsalicylat, Bismutsubnitrat, Bismutsubcarbonat, Bismuttartrat, Bismutsubgallat, Trikaliumdicitratobismutat und Bismutaluminat. Bevorzugt werden kolloidales Bismutsubcitrat (CBS), Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubcitrat, Bismutsubsalicylat und ihre Kombination ausgewählt. Mehr bevorzugt werden CBS und Trikaliumdicitratobismuttat ausgewählt. Eine weitere Auswahl wird hinsichtlich CBS durchgeführt.
Die Strukturformel von CBS ist:
[Bi(OH)₃]₃BiC₆H₆O₇(1,2,3-Propantricarbonsäure, 2-Hydroxy, Bismut(3T)Kalium; CAS#57644-54-9
Andere Bismut-haltige Verbindungen, welche bei der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind diejenigen, welche im U.S. Patent Nr. 4,801,608 und in Serfortein, U.S. Patent Nr. 4,153,685 beschrieben werden.
Andere Bismutverbindungen, nämlich Komplexe von Polysulfaten, von Polyhydroxyverbindungen, wie etwa Zuckern, Zuckeralkoholen und Ascorbinsäure und deren Derivate, ebenso wie alpha-D-Glucopyranosid-Bismutkomplex, beta-D-Fructofuranosyl-oktakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex und L-Dihydroascorbyl-tetrakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex werden in der vorliegenden Erfindung verwendet. Ein verallgemeinertes Reaktionsdiagramm für die Synthese von Bismutsulfaten ist in 1 gezeigt. Diese Verbindungen geben Bismut effektiver ab und weisen geringere Nebenwirkungen bei der Behandlung von H. Pylori auf. Die Verbindungen eignen sich für orale Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung und orale topische Dosierungsformen für die Ausrottung von H. Pylori in Zahnbelag.
Die chemischen Strukturen der in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen sind unten abgebildet:
α-D-Glucopyranosid, β-D-Frucofuranosyl-oktakis(Hydrogensulfat)-Bismutkomplex
Dihydroascorbyl-tetra(Hydrogensulfat)-Bismutkomplex
Dihydrodiascorbyl-Hamstoffamid-deca(Hydrogensulfat)-Bismutkomplex
In allen Fällen ist R = SO₃[Bi₂(OH)₅·(H₂O)₂]
Die von Ascorbinsäure abgeleiteten Moleküle werden auf eine vollständig analoge Art und Weise synthetisiert, wie es in dem Reaktionsdiagramm für die Synthese von Bismutsulfaten oben dargestellt ist.
Neben antibakteriellen Bismutverbindungen können Antibiotika für die Verringerung/Eliminierung von Helicobacter Pylori in der Mundhöhle verwendet werden. Antibiotika, welche hierin verwendbar sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Tetracycline, Amoxicillin, Ampicillin, Doxycyclin, Erythromycin, Clarithromycin, Metronidazol, Tinidazol, Ciproflaxacin, Oflaxacin, Norflaxacin, Furazolidin, Nitrofurantoin. Antibakterielle Mittel, welche hierin verwendbar sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf natürlich vorkommende Peptide und synthetische antibakterielle Peptide, wie etwa Lanthocine und insbesondere Nicin und verwandte Peptide, Protonenpumpeninhibitoren, wie etwa Omeprazol und Lansoprazol, Sanguinaria und andere antibakterielle Mittel, welche aus Pflanzenquellen erhalten werden, ebenso wie Bismut-haltige Verbindungen.
Die vorliegenden Verfahren verwenden topische orale Dosierungsformen, um Bismutverbindungen, Antibiotika und/oder antibakterielle Mittel direkt in die Mundhöhle zu bringen, in Konzentrationen, welche ausreichend sind, um H. Pylori in einer Mundhöhle zu verringern oder zu eliminieren.
Jede orale topische Dosierungsform dieser Erfindung ist die Dosierungsform, welche die Freisetzung einer Bismutverbindung und/oder antibakteriellen Verbindungen und/oder Antibiotika in der Mundhöhle in einer prognostizierbaren Art und Weise ermöglicht und eine angemessene antibakterielle Konzentration ergibt. Diejenigen Beispiele für solche Formen umfassen die Form eines Kaugummis, eines Zahnlacks, von viskosen Gelen, eine Zahnpastaform, die Form eines Gurgelgels und die Form einer Mundspülung. Bevorzugt wird die Form eines Kaugummis gewählt. Weiterhin ist die Kaugummiform am meisten bevorzugt aufgrund der einfachen Verwendungseigenschaften, der prognostizierbaren Arzneimittelfreisetzung und dem erhöhten Kontakt des Arzneimittels mit der Zahnfläche. Das Kaugummi-Abgabesystem ermöglicht insbesondere einen anhaltenden Kontakt der antibakteriellen Mittel mit der gesamten Mundhöhle und verbessert deshalb die bakterizide/bakteriostatische Wirksamkeit. Wir haben bereits gezeigt, dass eine Kaugummiformulierung, welche ein antibakterielles Mittel, kolloidales Bismutsubcictrat enthält, die das Arzneimittels während einer Kauzeit von 15 Minuten auf eine präzise und reproduzierbare Art und Weise freisetzt. Viskose Gelformulierungen und Zahnlackformulierungen ermöglichen auch die Bereit stellung einer anhaltenden Konzentration von antibakteriellen Mitteln in der Mundhöhle.
Erfindungsgemäße orale topische Dosierungsformen, welche Bismut enthalten, müssen genügend Bismut, Antibiotikum und/oder antibakterielles Mittel in den Speichel freisetzen, um H. Pylori in der Mundhöhle auszurotten. Die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) von Bismut für H. Pylori variiert für jede Bismutverbindung. Beispielsweise wird berichtet, dass die MIC von CBS für H. Pylori 8 mg/l beträgt und der Bereich von 4 bis 32 mg/l reicht.
Deshalb sollte die Dosierungsform Bismut mit den bis zu zweifachen der MIC in den Speichel freisetzen, bevorzugt mit dem mindestens 2- bis 10-fachen, am meisten bevorzugt dem 2- bis 250-fachen. Um dieses Ausmaß einer Freisetzungsrate zu erreichen, sollte der Bismut-Gehalt pro Dosierungsform etwa 50 mg bis 200 mg, bevorzugt mindestens 10 mg bis 50 mg, am meisten bevorzugt 25 mg bis 50 mg betragen. Beispielsweise sollte jedes Stück CBS-haltigen Kaugummi ungefähr 50 mg bis 200 mg CBS enthalten, bevorzugt minimal 10 mg bis 50 mg, am meisten bevorzugt 25 mg bis 50 mg.
Die zeitliche Freisetzung jeder Dosierungsform dieser Erfindung muss lang genug sein, um H. Pylori auszurotten. Obwohl die Dauer der zeitlichen Freisetzung für jede Bismutverbindung und für jede Dosierungsform variiert, ist es erwünscht, dass mindestens 25% der Dosis innerhalb von 2 Minuten freigesetzt wird, mehr bevorzugt mindestens 35%, am meisten bevorzugt mindestens 45%, mehr bevorzugt mindestens 55%, mehr bevorzugt mindestens 65%, am meisten bevorzugt mindestens 75%, mehr bevorzugt innerhalb von 2 bis 15 Minuten, am meisten bevorzugt innerhalb von 10 bis 15 Minuten.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen der hierin vorgestellten Erfindung wird ein Kaugummi-Abgabesystem für Arzneimittel verwendet, um eine anhaltende Konzentration von Bismutverbindungen, Antibiotika und/oder antibakteriellen Verbindungen bereitzustellen, welches bewährte antibakterielle Mittel gegen H. Pylori und Mittel gegen Zahnbelag sind, um die Durchdringung des Zahnbelags mit diesen Verbindungen zu fördern, damit der Ort der H. Pylori-Infektion erreicht wird. Das Kaugummi-Abgabesystem ermöglicht einen anhaltenden Kontakt der antibakteriellen Mittel mit der gesamten Mundhöhle und verbessert deshalb die bakteriozide Wirksamkeit.
Wenn andere antibiotische und/oder antibakterielle Mittel als Bismut verwendet werden sollen, muss die erfindungsgemäße orale topische Dosierungsform genügend Antibiotikum/antibakterielles Mittel in den Speichel freisetzen, um eine Ausrottung von H. Pylori in der Mundhöhle zu bewirken. Die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) variiert für jedes Antibiotikum/antibakterielles Mittel. Jedoch liegen die MIC-Werte für die meisten in dieser Erfindung aufgelisteten Antibiotika zwischen weniger als 1 und 10 mcg/ml oder 1 bis 10 mg/l.
Deshalb sollte die topische orale Dosierungsform das antibakterielle Mittel mit bis zu mindestens dem 2-fachen der MIC in den Speichel freisetzen, bevorzugt mit mindestens der 2- bis 10-fachen, am meisten bevorzugt der 2- bis 100-fachen MIC. Um dieses Niveau der Freisetzung zu erreichen, sollte der antibakterielle Gehalt pro Einheit der Dosierungsform etwa 10 bis 100 mg, bevorzugt mindestens 5 bis 50 mg, am meisten bevorzugt 10 bis 25 mg betragen. Beispielsweise sollte jeder Kaugummi ungefähr 10 bis 100 mg des Antibiotikums oder des antibakteriellen Mittels enthalten, bevorzugt mindestens 5 bis 50 mg, am meisten bevorzugt 10 bis 25 mg.
Die topischen oralen Dosierungsformen dieser Erfindung müssen das Antibiotikum/antibakterielle Mittel über einen verlängerten Zeitraum freisetzen. Die Dauer der Freisetzung sollte mindestens 5 Minuten, bevorzugt 10 Minuten, am meisten bevorzugt 15 Minuten betragen. Weiterhin wird mindestens 25% der Dosierung innerhalb von 5 Minuten freigesetzt, mehr bevorzugt mindestens 35%, am meisten bevorzugt mindestens 45%, mehr bevorzugt mindestens 55%, mehr bevorzugt mindestens 65%, am meisten bevorzugt sollten mindestens 75% des Gehalts des Antibiotikums/antibakteriellen Mittels innerhalb von 5 Minuten, bevorzugt innerhalb von 2 bis 10 Minuten, am meisten bevorzugt innerhalb von 10 bis 15 Minuten freigesetzt werden.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird ein Kaugummi-Abgabesystem verwendet, um eine anhaltende Konzentration, mehrfach oberhalb der MIC für H. Pylori, eines Antibiotikums/antibakteriellen Mittels für mindestens zehnmal bereitzustellen.
Die Mittel gegen Zahnbelag tragen weiterhin zu einer verbesserten Wirksamkeit beim Abbauen des Belags und Exponieren der Bakterienkolonien gegenüber den antibakteriellen Mitteln bei. Die Kaumgummiformulierung, welche CBS, ein Antibiotikum und/oder ein antibakterielles Mittel enthält, setzt das Arzneimittel in einer präzisen und reproduzierbaren Art und Weise während einer Kauzeit von 15 Minuten frei. Mittel gegen Zahnbelag umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Glucanaseanhydroglucosidase, Glucoseoxidase, Siliconöl, Sanguinarin und dergleichen. Kaugummiformulierungen können optional kristallines Sorbit, Sorbitlösung, Mannit, Nova-Base^TM oder eine andere Gummibasis, Dextrane, Cellulosederivate, Puffersalze, Süßungsmittel, Aromen und dergleichen enthalten.
Optional kann Metronidazol zu dem CBS-Kaugummi zugegeben werden, um die antimikrobielle Aktivität gegen H. Pylori zu erweitern.
Beispiel 1 – Herstellung einer therapeutischen Substanz
Zu einer wässrigen Ammoniaklösung werden Bismutcitrat, Citronensäure und Kaliumhydroxid in speziellen stöchiometrischen Anteilen und bei speziellen Temperaturen zugegeben. Die Lösung wird im Hinblick auf die Trübung untersucht und, falls erforderlich, wird ein zusätzliches Volumen Ammoniklösung zugegeben, damit die Lösung klar wird. Die Lösung wird dann auf einem Kohlenstoffbett gefiltert und sprühgetrocknet, um ein frei fließendes Pulvermaterial zu erhalten. Das Produkt wird in einen luft- und dampfdichten Glasbehälter gepackt.
Beispiel 2 – Herstellung einer topischen Dosierungsform
Eine kurze allgemeine Beschreibung der bevorzugten topischen Dosierungsform, eines Kaugummis, wird wie folgt dargelegt. Die Gummibasis wird (bei ungefähr 90°C) in einem Brabender-Mischer, einem ummantelten Mischer mit Sigma-Blättern, vollständig geschmolzen. Das warme Wasser wird aus dem Mischermantel entfernt, abgekühlt, und es wird Lecithin zugegeben und gut gemischt. Es wird weiter auf ungefähr 50°C abgekühlt und flüssiges Aroma und Mannit zugegeben. Es wird bis zur Einheitlichkeit gemischt. Kolloidales Bismutsubcitrat wird in Sorbit trockengemischt und Natriumcitrat wird in Sorbosirup gemischt. Sorbit und Sorbosirup werden zu der Gummibasis zugemischt. Das Produkt wird auf 35°C abgekühlt, Aroma und Süßungsmittel werden zugegeben und es wird bis zur Geschmeidigkeit gemischt. Das Produkt wird aus Mischkessel entfernt, auf einer Platte zu einer einheitlichen Dicke ausgerollt und angeritzt, um Kaugummistäbe mit jeweils 2,5 g Gewicht zu erzeugen. Die einzelnen Gummistäbe werden in Aluminiumfolie eingewickelt und in Plastikbehältern platziert. Wenn der Gummi Antibiotika oder antibakterielle Verbindungen enthalten soll, wird das Mittel mit einer polymeren Substanz beschichtet, um jeglichen unpassenden Geschmack oder Geruch zu maskieren und weiterhin die Freisetzung in den Speichel zu regulieren.
Beispiel 3 – Zusammensetzung eines CBS-haltigen Gummis
Es wurden zwei Variationen des 50 mg CBS-Gummis (Tabelle 1) verwendet. Die beiden verwendeten Formulierungen waren identisch mit der Ausnahme, dass Formel 2 Natriumcictrat enthielt, um eine festere Struktur zu verleihen, während Formel 1 kein Natriumcitrat enthielt.
Tabelle 1 Formulierungen des Gummis (etwa 2,5 g pro Stück)
Kolloidales Bismutcitrat (CBS) und andere Bismutverbindungen, einschließlich Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Bismutsalicylat, Bismutsubsalicylat, Bismutsubnitrat, Bismutsubcarbonat, Bismuttartrat, Bismutsubgallat, Trikaliumdicitratobismutat und Bismutaluminat, bevorzugt kolloidales Bismutsubcitrat (CBS), Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubcitrat, Bismutsubsalicylat werden mit dem folgenden Beschichtungsmittel beschichtet, um ihre Auflösung und Freisetzung in den Speichel zu regulieren: Bienenwachs, Carnaubawachs, Schellack, Celluloseacetatphthalat, Methylcellulose, Propylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Polymethylmethacrylat und Eudragit^®-Polymere, Polyvinylpyrolidon, Polyvinylalkohol usw.
Mäßig wasserlösliche Bismutverbindungen, wie etwa Bismutascorbylsulfat, Bismutsaccharosesulfat, Bismutsubascorbat, Cyclodextrinbismutsulfat werden in der Kaugummidosierungsform verwendet, um eine anhaltende Konzentration im Speichel zu erzeugen.
Synthetische und natürliche Kaugummigrundlagen auf Latexbasis werden verwendet, um die Bismutverbindungen und andere antibakterielle/antibiotische Verbindungen eng zu umschließen, um ihre allmähliche Freisetzung in den Speichel zu bewirken.
Diese Modifikationen der Formulierung/Zusammensetzung sind so konzipiert, dass:

(1) eine kontrollierte/gesteuerte Freisetzung der antibakteriellen/antibiotischen Verbindungen bereitgestellt wird, um deren bakterizide Wirksamkeit gegen in der Mundhöhle/am Zahnbelag gebundenes H. Pylori zu erhöhen, und
(2) eine Färbung/Schwärzung der Mundhöhle verhindert/minimiert wird, welche durch eine schnelle oder sofortige Freisetzung der Bismutverbindungen in den Speichel verursacht wird.

Beispiel 4 – Messung der Freisetzungsrate von Bismut in den Speichel
Von sechs gesunden humanen Personen, welche nach Information ihre Zustimmung gaben, kauten drei den CBS-haltigen Gummi mit Natriumcitrat und die anderen drei kauten einen CBS-haltigen Gummi ohne Natriumcitrat. Die Personen kauten die Gummiproben für insgesamt 15 Minuten. In Zeitabständen von 0, 1, 5, 10 und 15 Minuten während des Kauens wurden Speichelproben gesammelt. Die Speichelproben wurden dann an ein analytisches Labor für eine Bismut-Analyse übermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2 In vivo-Speichelkonzentration von CBS aus dem Kaugummi
Die Speichelproben wurden im Hinblick auf elementares Bismut in ppm-Einheiten analysiert. Die Ergebnisse wurden dann in mg aktives CBS pro ml Speichel umgewandelt und auch als ein Vielfaches der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) von CBS für H. Pylori ausgedrückt. Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist (Formel 2 von Tabelle 3) betragen die Speichelkonzentrationen an CBS das 156-, 64-, 5- und 1,8-fache der MIC bei 1, 5, 10 bzw. 15 Minuten. Das konstante Baden der Mundhöhle für bis zu 15 Minuten in Speichel, welcher eine ausreichende Konzentration an CBS (das 2- bis 5-fache der MIC) enthält, kann erwartungsgemäß die lebensfähigen H. Pylori-Zellen weiter verringern. Diese Ergebnisse werden in 2 aufgetragen, welche ein Diagramm der humanen Speichelkonzentration gegen die Zeit zeigt.
Beispiel 5 – Sensorische Analyse des Kaugummis
Die sensorischen Eigenschaften des Kaugummis wurden durch die Personen während des 15-minütigen Kauens bewertet. Erneut kauten drei Personen den CBS-Gummi mit Natriumcitrat und drei Personen kauten den CBS-Gummi ohne Natriumcitrat. Es wurde eine Neun-Punkte-Wertungsskala verwendet, um jede Kategorie zu bewerten (Tabellen 3 und 4).
Tabelle 3 Ergebnisse der sensorischen Analysebewertung eines CBS-Gummis ohne Natriumcitrat (Formel 1)
Tabelle 4 Ergebnisse der sensorischen Analysebewertung eines CBS-Gummis mit Natriumcitrat (Formel 2)
Im Allgemeinen lagen keine dramatischen Unterschiede in der sensorischen Analyse zwischen den zwei Formeln vor. Das sensorische Feld zeigt deutlich, dass beide Kaugummiformulierungen das gewünschte Niveau an Aroma und Geschmack aufweisen und nach dem Kauen einen minimalen unangenehmen Nachgeschmack verursachen.
Beispiel 6 – Topische Sicherheit
Die topische Sicherheit wurde bei den sechs Freiwilligen für bis zu 60 Minuten nach der Verabreichung des Gummis bewertet. Die Personen wurden gebeten, alle Nebenwirkungen, wie etwa Beschwerden oder eine Reizung in der Mundhöhle, zu melden.
Es gab bei keiner der Personen Meldungen über irgendwelche Beschwerden oder eine Reizung in der Mundhöhle, weder bei der 15- noch bei der 60-minütigen Zeitdauer nach der Verabreichung.
Beispiel 7 – Untersuchung der Lagerstabilität
Proben des CBS-haltigen Gummis (50 mg) wurden einzeln in Folienpapier eingewickelt. Die Gummistücke wurden dann in mit Folie beschichteten Beuteln platziert, verschlossen und im Lager aufbewahrt. Die Lagerbedingungen umfassten 40°C und Raumtemperatur (RT). Die Dauer der Untersuchung der Stabilität betrug 90 Tage. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 5–8 unten gezeigt.
Jedes Stück der für die Stabilitätsuntersuchung verwendeten Gummis (1 für Zeitpunkt Null, 2 für drei Monate, insgesamt 3 Stücke) war von der gleichen Chargennummer. Die Ergebnisse zeigen, dass die Bismutkonzentration über den untersuchten Zeitraum stabil bleibt.
Beispiel 8 – Expositionsuntersuchung mit Zahnmaterial

Es wurde eine Bewertung der CBS-Speichelkonzentration bei verschiedenen Zahnmaterialien durchgeführt, um jegliche potenzielle Färbungswirkung des CBS auf die Zahnmaterialien zu untersuchen. Es wurde künstlicher Speichel verwendet (Tabelle 9). Tabelle 9 Die Zusammensetzung von künstlichem Speichel

Bestandteile	Konzentration pro Liter
Natriumbicarbonat	0,50 g
Natriumphosphat, dibasisch, Dihydrat	0,85 g
Calciumchlorid	0,44 g
Magnesiumchlorid	0,06 g
Kaliumchlorid	1,40 g
Natriumcarboxylmethylcellulose	2,00 g
Phosphorsäure, um den pH auf 6,4 einzustellen,	QS
destilliertes Wasser

Der Testspeichel wurde hergestellt durch Lösen von 0,500 g kolloidales Bismutsubcitrat in 100 ml des oben beschriebenen künstlichen Speichels. 500 ml künstlicher Speichel (RT) wurden in eines von zwei identischen Glasgefäßen mit Deckeln platziert. In dem anderen Gefäß wurden 500 ml des künstlichen Speichels (RT) mit 0,50% CBS platziert. In jedem der Gefäße wurde der Zahnmaterialblock und ein Magnetrührer platziert. Die Gefäße wurden dann auf die Magnetplattform gestellt und bei einer minimalen Geschwindigkeit bewegt. Die Zahnmaterialien, welche gegen künstlichen Speichel mit CBS oder Placebo exponiert waren, umfassten (Tabelle 10).
Tabelle 10
Zahnmaterialien

1) Natürlicher Zahn mit Silberamalgamfüllung
2) Compositharz (für die Füllung von Frontzähnen verwendet)
3) Zahnbasisacrylharz
4) Porzellan, verbunden mit Metall
5) Teilzahnmetallrahmen
6) Acrylzahn (künstlich)
7) natürlicher Zahn

Die vierstündige Exposition eines natürlichen Zahns oder der anderen Zahnmaterialien gegen 0,5% CBS in künstlichem Speichel unter sanfter Bewegung verursachte keinerlei Färbung, Verfärbung oder Änderungen der Struktur.
Beispiel 9 – Daten der klinischen Wirksamkeit
Es ist eine Placebo-kontrollierte klinische „Open-Label"-Pilotuntersuchung bei zehn Patienten mit einer anfänglich positiven Resonanz für H. Pylori im Zahnbelag begonnen worden. Daten von sechs Patienten (vier Patienten behandelt mit CBS 50 mg Kaugummi sechs mal am Tag und zwei Patienten behandelt mit Placebo-Kaugummi sechs mal am Tag für fünfzehn Tage) sind erhalten worden. Die Zahnbelagproben der Patienten wurden vor der Behandlung, an Tag 7 und Tag 15 nach der Behandlung gesammelt und durch eine mikrobiologische Kultur und einen CLO-Test untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 unten angeführt: Tabelle 11 Behandelte Gruppe (n = 4)

Mittlere CLO-Reaktionszeit nach 15 Tagen = 4,125 h

Mittlere CLO-Reaktionszeit nach 15 Tagen = 2,0 h
NA = Nicht verfügbar
NE = Nicht bewertet (vor dem Kauen)

Die Daten zeigen, dass bei Patienten, welche mit CBS 50 mg Kaugummi und mit Placebo-Kaugummi behandelt wurden, am Tag 15 die mittleren CLO-Reaktionszeiten 4,125 Stunden bzw. 2,0 Stunden betrugen. Die längere CLO- Test-Reaktionszeit für die Gruppe mit CBS 50 mg Kaugummi im Vergleich mit der Placebo-Kaugummi-Gruppe ist hinweisend für die substanzielle Verringerung der H. Pylori-Dichte in der Mundhöhle bei der Gruppe mit der aktiven Behandlung.
Beispiel 10 – Toxikologie
Eine Anzahl von tierischen Toxizitätsuntersuchungen und humanen klinischen Untersuchungen haben die Sicherheit von Bismutverbindungen, insbesondere von CBS, in therapeutischen Dosierungsbereichen gezeigt. Bei Ratten, welche für drei Monate behandelt wurden oder bei Hunden, welche für sechs Monate behandelt wurden, wurde bei einer chronischen täglichen Verabreichung von hohen Dosen an CBS (160, 320 und 640 mg/kg Körpergewicht, was das 2-, 4- bzw. 8-fache der humanen therapeutischen Dosis darstellt), über keine Toxizität berichtet. Siehe Wieriks et al., Journal of Gastroenterology 17 (Supplemental 80): 11–16 (1982).
Die langfristige Sicherheit von CBS und die Behandlung von Ulcus pepticum mit einer Standarddosis von 480 mg (ausgedrückt als Bismuttrixoid) in vier täglich unterteilten Dosierungen ist von Bader, Digestion 37 (Ergänzung 2): 53–59 (1987) untersucht worden. CBS wurde zuerst 1971 in Europa eingeführt und seit dieser Zeit sind 1,5 Millionen Behandlungen abgegeben worden. Während der 8 Jahre dauernden Verwendung von CBS-Tabletten [De-Nol^®] in Europa zwischen 1978 und 1986 unter einem umfassenderen Überwachungssystem für Nebenwirkungen, wurden nur 13 Formulare für Nebenwirkungen ausgefüllt. Fünf dieser Nebenwirkungsreaktionen wurden dem CBS zugeschrieben: ein Fall von Kopfschmerzen, ein Fall von Magenschmerzen, ein Fall von Diarrhoe und zwei Fälle einer Allergie (hauptsächlich in Form von Hautausschlägen). In einem neueren Review über die Pharmakologie von Bismut-haltigen Verbindungen von Lambert, Review of Infectious Diseases 13 (Ergänzung 8): 691–695 (1991) wird über ein hohes Maß an Sicherheit von CBS in therapeutischen Anwendungen bei der Behandlung von Ulcus pepticum berichtet. Beim Bewerten der Sicherheit und der pharmakokinetischen Eigenschaften von CBS hat Bennet, Scandinavian Journal of Gastroenterology 26 (Ergänzung 185): 29–35 (1991) berechnet, dass die systemische Bioverfügbarkeit von Bismut nach einer oralen Dosierung von CBS im Bereich von 0,16 bis 0,28% der verabreichten Dosis liegt und gefolgert, dass es unwahrscheinlich ist, dass die ständigen Blutspiegel von 50–100 mg/ml irgend eine Neurotoxizität verursachen.
Beispiel 11 – Zusammensetzung eines Gummis, enthaltend ein Antibiotikum oder eine antibakterielle Substanz
Die Kaugummiformulierung umfasst antibiotische oder antibakterielle Mittel in Konzentrationsbereichen von 10 bis 50 mg pro Stück Kaugummi. Die Kaugummibasis besteht aus kristallinem Sorbit, Gummibasis, Sorbitlösung, Mannit, Pfefferminzöl, sprühgetrockneter Pfefferminze, Lecithin Grad t, Aspartam und Natriumcitrat, wie in Tabelle 1 oben angeführt ist. Die Formulierung kann auch Glucanase, Anhydroglucosidase, Glucoseoxidase, Siliconöl, Sanguinarin und verwandte Verbindungen als Mittel gegen Zahnbelag enthalten; Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Poylethylenglycol, Polymethylmethacrylate, Acrylsäurecopolymere und andere Polymere als Beschichtungsmittel.
Speichelproben wurden im Hinblick auf die antibiotischen oder antibakteriellen Mittel in ppm-Einheiten analysiert. Die Ergebnisse werden dann in mg wirksames Mittel pro ml Speichel umgewandelt und auch als Vielfaches der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) des Mittels für H. Pylori ausgedrückt. Die Speichelkonzentrationen des Mittels betragen das 156-, 64-, 5- und 1,8-fache der MIC bei 1, 5, 10 bzw. 15 Minuten. Das konstante Baden der Mundhöhle mit Speichel mit einer ausreichenden Konzentration des Mittels (das 2- bis 5-fache der MIC) für bis zu 15 Minuten kann erwartungsgemäß die lebensfähigen Zellen von H. Pylori weiter verringern. Diese Ergebnisse werden aufgetragen, um eine Abbildung der Konzentration des humanen Speichels gegen die Zeit zu zeigen.
Die sensorischen Eigenschaften des Kaugummis werden durch die Personen während des 15-minütigen Kauens bewertet. Erneut kauen drei Personen den Gummi mit Natriumcitrat und drei Personen kauten das Gummi ohne Natriumcitrat. Um jede Kategorie zu bewerten, wird eine Neun-Punkt-Bewertungsskala verwendet.
Im Allgemeinen liegen keine dramatischen Unterschiede in der sensorischen Analyse zwischen den zwei Formeln vor. Das sensorische Feld zeigt, dass beide Kaugummiformulierungen ein gewünschtes Niveau an Aroma und Geschmack aufweisen und nach dem Kauen einen minimalen unangenehmen Nachgeschmack verursachen.
Die topische Sicherheit wird in den sechs Freiwilligen für bis zu 60 Minuten nach der Verabreichung des Gummis bewertet. Die Personen werden gebeten, alle Nebenwirkungen, wie etwa Beschwerden oder eine Reizung in der Mundhöhle, zu melden.
Bei keiner der Personen gibt es Berichte von irgendwelchen Beschwerden oder einer Reizung in der Mundhöhle, werder in der 15- noch der 60-minütigen Zeitdauer nach der Verabreichung.
Proben des mittelhaltigen Gummis (50 mg) wurden einzeln in Folienhüllen eingewickelt. Die Gummistücke werden kann in mit Folie beschichteten Beuteln platziert, verschlossen und im Lager aufbewahrt. Die Lagerbedingungen umfassen 40°C und Raumtemperatur (RT). Die Dauer der Stabilitätsuntersuchung beträgt 90 Tage.
Jedes Stück des Gummis, welches für die Stabilitätsuntersuchung verwendet wird (1 für Zeitpunkt Null, 2 für drei Monate, insgesamt 3 Stücke) stammt von der gleichen Chargennummer. Die Ergebnisse zeigen, dass die Bismut-Konzentration während des untersuchten Zeitraums stabil bleibt.
Eine Bewertung der Speichelkonzentration des Mittels mit verschiedenen Zahnmaterialien wird durchgeführt, um jeglichen potenziellen färbenden Effekt von CBS auf Zahnmaterialien zu untersuchen. Es wird künstlicher Speichel verwendet (Tabelle 9).
Der Testspeichel wird hergestellt durch Lösen von 0,500 g des Antibiotikums oder des antibakteriellen Mittels in 100 ml des obigen künstlichen Speichels. 500 ml des künstlichen Speichels (RT) werden in einem von zwei identischen Glasgefäßen mit Deckeln platziert. In dem anderen Gefäß werden 500 ml des künstlichen Speichels (RT) mit 0,50% des Mittels platziert. In jedem der Gefäße wird ein Zahnmaterialblock und ein Magnetrührer platziert. Die Gefäße werden dann auf der Magnetplattform platziert und mit einer minimalen Geschwindigkeit bewegt. Die Zahnmaterialien, welche gegen den künstlichen Speichel mit dem Mittel oder dem Placebo exponiert wurden, sind umfasst. Die vierstündige Exposition eines natürlichen Zahns oder der anderen Zahnmaterialien gegenüber 0,5% des Mittels in künstlichem Speichel unter sanfter Bewegung verursacht keinerlei Färbung, Verfärbung oder Veränderungen der Struktur.
Um die klinische Effizienz zu bewerten, wurden Patienten mit einer positiven Reaktion im Hinblick auf das Vorliegen von H. Pylori im Zahnbelag/in der Mundhöhle in zwei Behandlungsgruppen unterteilt. Gruppe 1 wird ein Placebo-Kaugummi verabreicht, welcher 2 bis 6 mal am Tag für 2 oder 4 Wochen gekaut wird. Gruppe 2 wird ein Kaugummi verabreicht, welcher ein Antibiotikum/antibakterielles Mittel enthält, welcher 2 oder 6 mal am Tag für 2 oder 4 Wochen gekaut wird. Patientenproben von Zahnbelag/Speichel wurden zum Zeitpunkt 0 (vor der Behandlung), an den Tagen 7, 14, 28 gesammelt und im Hinblick auf das Vorliegen und die Dichte von H. Pylori untersucht. Es wird die Häufigkeit des Vorliegens von H. Pylori in der Placebo-Gruppe und der Gruppe mit einer aktiven Behandlung verglichen. Die Gruppe, welche den Kaugummi mit Antibiotikum/antibakteriellem Mittel erhält, zeigt nach 2 und 4 Wochen der Behandlung eine wesentlich geringere Häufigkeit des Vorliegens von H. Pylori im Zahnbelag/Speichel im Vergleich mit der Gruppe mit Placebo-Kaugummi.
Beispiel 12 – Antibakterielle Wirksamkeit für eine Behandlung von Mundgeruch
Es ist gezeigt worden, dass Campylobacter rectus, Helicobacter pylori und Treponema denticola mit Mundgeruch (schlechtem Atem) verbunden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren, einschließlich CBS ebenso wie einem Ascorbylbismut-Derivat, haben in vitro eine Aktivität gegen alle drei Bakterien gezeigt, wie durch ihre minimalen wirksamen Konzentrationen (MICs) gezeigt wird, welche in Tabelle 12 unten dargestellt werden.
Tabelle 12

Claims

Kaugummi, Zahnpasta, Zahnlack, viskoses Gel, Aerosol, Gurgelgel oder Mundspülung, umfassend eine Bismutverbindung, zur Verwendung als ein Arzneimittel in einer topischen Dosierungsform für die Behandlung von Mundgeruch in einer Mundhöhle, umfassend eine pharmazeutisch akzeptable Bismutverbindung in einer topischen Dosierungsform, welche für mindestens 5 Minuten eine kontrollierte Freisetzung der Bismutverbindung in der Mundhöhle in einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens dem Zweifachen der minimalen inhibitorischen Konzentration für Helicobacter Pylori ermöglicht, worin die Bismutverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus kolloidalem Bismutsubcitrat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Bismutsalicylat, Bismutsubsalicylat, Bismutsubcarbonat, Bismuttartrat, Bismutsubgallat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutaluminat, Bismutpolysulfaten, Bismutpolyhydroxyverbindungen, alpha-D-Glucopyranosid-Bismutkomplex, beta-D-Fructofuranosyl-oktakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, L-Dihydroascorbyitetrakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, Dihydrodiascorbyl-Harnstoffamid-deca (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, Bismutascorbylsulfat, Bismutsubascorbat und Cyclodextrinbismutsulfat.
Kaugummi, Zahnpasta, Zahnlack, viskoses Gel, Aerosol, Gurgelgel oder Mundspülung nach Anspruch 1, worin die topische Dosierungsform eine kontrollierte Freisetzung der Bismutverbindung in der Mundhöhle in einer Menge von mindestens dem Zehnfachen der minimalen inhibitorischen Konzentration für Helicobacter Pylori ermöglicht.
Kaugummi, Zahnpasta, Zahnlack, viskoses Gel, Aerosol, Gurgelgel oder Mundspülung nach Anspruch 1 oder 2, welches ein Kaugummi ist.
Kaugummi, Zahnpasta, Zahnlack, viskoses Gel, Aerosol, Gurgelgel oder Mundspülung nach Anspruch 1, worin die Bismutverbindung kolloidales Bismutsubcitrat ist und worin die Dosierungsform ein Kaugummi ist.
Kaugummi, Zahnpasta, Zahnlack, viskoses Gel, Aerosol, Gurgelgel oder Mundspülung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die topische orale Dosierungsform weiterhin eine pharmazeutisch wirksame Menge Metronidazol umfasst.
Kaugummi, Zahnpasta, Zahnlack, viskoses Gel, Aerosol, Gurgelgel oder Mundspülung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die topische orale Dosierungsform weiterhin ein Mittel gegen Plaque umfasst.
Kaugummi, Zahnpasta, Zahnlack, viskoses Gel, Aerosol, Gurgelgel oder Mundspülung nach Anspruch 6, worin das Mittel gegen Plaque Glucanaseanhydroglycosidase, Glucoseoxidase, Siliconöl oder Sanguinarin ist.
Kaugummi, Zahnpasta, Zahnlack, viskoses Gel, Aerosol, Gurgelgel oder Mundspülung nach Anspruch 1, worin die Bismutverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus kolloidalem Bismutsubcitrat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Bismutsalicylat, Bismutsubsalicylat, Bismutsubcarbonat, Bismuttartrat, Bismutsubgallat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutaluminat und einem Dihydrodiascorbyl-Harnstoffamid-deca (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex.
Verwendung einer Bismutverbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels in einer topischen Dosierungsform für die Behandlung von Mundgeruch, worin die Bismutverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus kolloidalem Bismutsubcitrat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Bismutsalicylat, Bismutsubsalicylat, Bismutsubcarbonat, Bismuttartrat, Bismutsubgallat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutaluminat, Bismutpolysulfaten, Bismutpolyhydroxyverbindungen, alpha-D-Glucopyranosid-Bismutkomplex, beta-D-Fructofuranosyl-oktakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, L-Dihydro ascorbyl-tetrakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, Dihydrodiascorbyl-Harnstoffamid-deca (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, Bismutascorbylsulfat, Bismutsubascorbat und Cyclodextrinbismutsulfat, worin die topische Dosierungform eine kontrollierte Freisetzung der Bismutverbindung in der Mundhöhle für mindestens 5 Minuten in einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens dem Zweifachen der minimalen inhibitorischen Konzentration für Helicobacter Pylori ermöglicht.
Verwendung nach Anspruch 9, worin die Bismutverbindung ausgewählt ist aus Bismutpolysulfaten, Bismutpolyhydroxyverbindungen, alpha-D-Glucopyranosid-Bismutkomplex, beta-D-Fructofuranosyl-oktakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, L-Dihydroascorbyl-tetrakis (Hydrogensulfat)-Bismutkomplex, Bismutascorbylsulfat, Bismutsubascorbat und Bismutcyclodextrinsulfat.