DE69611101T2

DE69611101T2 - Imidazol lipoxygenase inhibitoren

Info

Publication number: DE69611101T2
Application number: DE69611101T
Authority: DE
Inventors: Takashi Mano; W. Stevens
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-09-18
Filing date: 1996-07-24
Publication date: 2001-04-05
Anticipated expiration: 2016-07-25
Also published as: GR3035279T3; EP0863905B1; US6037355A; CA2232267A1; JP3110049B2; JPH10511115A; ES2152539T3; EP0863905A1; CA2232267C; MX9802103A; DE69611101D1; WO1997011079A1; DK0863905T3; PT863905E; ATE197796T1

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft neue Imidazol-Lipoxygenaseinhibitoren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Biosynthese von Leukotrienen, indem sie die Wirkung des Enzyms 5-Lipoxygenase auf Arachidonsäure stören, und sind daher geeignet zur Behandlung oder Linderung von entzündlichen Krankheiten, Allergien und kardiovaskulären Krankheiten bzw. Kreislauferkrankungen bei Säugetieren. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.

Hintergrund und Stand der Technik

Es ist bekannt, dass Arachidonsäure der biologische Vorläufer verschiedener Gruppen von biologisch aktiven endogenen Metaboliten ist. Die erste Stufe im Metabolismus der Arachidonsäure ist die Freisetzung von Membranphospholipiden über die Einwirkung von Phospholipase A&sub2;. Arachidonsäure wird dann entweder durch Cyclooxygenase unter Erzeugung von Prostaglandinen einschließlich Prostacyclin und Thromboxanen oder durch Lipoxygenase unter Erzeugung von Hydroperoxyfettsäuren, die weiter in Leukotriene umgewandelt werden können, metabolisiert.
Die Leukotriene sind extrem wirksame Substanzen, die eine Vielzahl von biologischen Wirkungen hervorrufen, oft im nanomolaren bis picomolaren Konzentrationsbereich. Die Peptidoleukotriene (LTC&sub4;, LTD&sub4;, LTE&sub4;) sind wichtige Bronchien verengende und Gefäß verengende Mittel und verursachen auch eine Plasmaextravasation, indem sie die Permeabilität der Kapillaren erhöhen. LTB&sub4; ist ein potentes chemotaktisches Mittel, das den Influx von Leukozyten erhöht und deren nachfolgende Degranulierung am Entzündungsort induziert. Eine pathophysiologische Rolle der Leukotriene wurde für eine Anzahl von menschlichen Krankheitszuständen angenommen, einschließlich Asthma und verwandte, die Atemwege blockierende Krankheiten, allergische Rhinitis, Polyarthritis und Gicht, Psoriasis und atopische Dermatitis, akute undifferenzierte Erkrankung der Atmungsorgane bei Erwachsenen (ARDS), entzündliche Darmkrankheiten (z. B. Morbus Crohn), Endotoxinschock, Atherosklerose und kardiovaskuläre Störungen (z. B. durch Ischämie induzierte Myokardschäden) und Glomerulonephritis. Es wird angenommen, dass jedes Mittel, das die Wirkung der 5-Lipoxygenase hemmt, erheblichen therapeutischen Wert für die Behandlung von akuten und chronischen entzündlichen Zuständen hat.
Bezüglich eines Übersichtsartikels über Lipoxygenaseinhibitoren siehe H. Masamune und L. S. Melvin, Sr: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, Seiten 71-80 (Academic). Kürzlich wurden weitere Beispiele für Lipoxygenaseinhibitoren in WO 95/03309 und WO94/29299 offenbart.

Kurze Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung liefert eine neue chemische Verbindung der Formel I
und ein pharmazeutisch annehmbares Salz, worin Ar ein Phenylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen-, Hydroxy-, Cyano-, Amino-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-halogensubstituierten Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-halogensubstituierten Alkoxyresten substituiert ist;
X -A-X¹- oder -X¹-A- ist, worin A eine direkte Bindung oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylenrest ist und X¹ ein Oxy-, Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylrest ist:
Ar¹ ein Phenylen-, Pyridylen- oder Thienylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen-, Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-halogensubstituierten Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-halogensubstituierten Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino- oder Di(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylaminoresten substituiert ist;
Y CN oder CONR¹R² ist, worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind und
R Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist und
W ein C&sub2;-C&sub3;-Alkylenrest ist, wobei ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung schließt Verbindungen der Formel I ein, worin Ar ein Phenylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen- oder C&sub1;-C&sub4;- Alkylresten substituiert ist; X ein Oxy- oder Thiorest ist; Ar¹ ein Phenylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituiert ist; Y CN oder CONR¹R² ist, worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylreste sind; R ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist und W ein C&sub2;-C&sub3;- Alkylenrest ist.
Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen der Erfindung schließt Verbindungen der Formel I ein, worin Ar ein 1,4- Phenylenrest, der gegebenenfalls mit Halogen- oder C&sub1;-C&sub4;- Alkylresten substituiert ist, bevorzugter ein 1,4-Phenylenrest ist; X ein Thiorest ist; Ar¹ ein 1,3-Phenylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituiert ist, bevorzugter ein 1,3-Phenylenrest; Y CN oder CONH&sub2; ist; R ein C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest, bevorzugter ein Methylrest ist und W ein C&sub2;-C&sub3;-Alkylenrest ist, bevorzugter ein Ethylenrest ist.
Bevorzugte einzelne Verbindungen der Erfindung schließen ein:
endo-3-Cyano-exo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan oder dessen Salze und
exo-3-Cyano-endo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan oder dessen Salze.
Bevorzugte einzelne Verbindungen der Erfindung schließen auch ein:
endo-3-Aminocarbonyl-exo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan oder dessen Salze und
exo-3-Aminocarbonyl-endo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan oder dessen Salze.
Die Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines allergischen oder entzündlichen Zustands bei einem Säugetier, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Diese Verbindungen sind geeignet zur Behandlung oder Linderung von entzündlichen Krankheiten, Allergien und kardiovaskulären Erkrankungen etc. bei Säugetieren und als aktiver Inhaltsstoff in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung solcher Zustände.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In dieser Anmeldung werden die folgenden Ausdrücke verwendet.
Der Ausdruck "exo" bezeichnet die Position in einem bicyclischen Molekül näher an der Hauptbrücke und der Term "endo" bezeichnet die Position in einem bicyclischen Molekül, die der Hauptbrücke gegenüberliegt. Die Hauptbrücke wird bestimmt durch Anwendung der Prioritäten (höchste zuerst): (1) Brücke mit Heteroatomen; (2) Brücke mit den wenigsten Gliedern; (3) gesättigte Brücke; (4) Brücke mit den wenigsten Substituenten; (5) Brücke mit den Substituenten mit der geringsten Priorität.

Allgemeine Synthese

Eine Verbindung der Formel I kann mit jedem synthetischen Verfahren hergestellt werden, das für strukturverwandte Verbindungen anwendbar ist, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Die folgenden repräsentativen Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, worin, wenn nicht anders angegeben, Ar, X¹, Ar¹, Y, A, R und W wie vorher definiert sind. Z. B. kann die Verbindung der Formel I gemäß der in Schema 1 ausgeführten Reaktion hergestellt werden. Schema 1
In einer Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel II (oder Formel V), worin Q eine verdrängbare oder austauschbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III (oder Formel IV), bevorzugt in Gegenwart einer geeigneten Base, gekuppelt. Eine geeignete verdrängbare Gruppe Q ist z. B. eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p- Toluolsulfonyloxygruppe, die alle mit üblichen Methoden leicht zugänglich sind. Eine bevorzugte Base für die Kupplungsreaktion ist z. B. ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.- butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid oder ein Amin, z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Dimethylaminopyridin. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen z. B. Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran ein. Die Reaktionstemperaturen sind bevorzugt in einem Bereich von -40ºC bis 200ºC, gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, es können aber, falls notwendig, niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen in einem Bereich von 30 Minuten bis 10 Tagen, bevorzugt 2 Stunden bis 5 Tage. Üblicherweise kann die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden, z. B. Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium, Bis(triphenylphosphin)palladium (II)chlorid, Kupfer (II) oxid, Kupfer (II) iodid, Kupfer (II)- bromid oder Kupfer(II)chlorid.
Alternativ wird eine Verbindung der Formel II (oder Formel V), worin Q eine Hydroxylgruppe ist und A ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylenrest ist, z. B. ein Methylenrest, mit einer Verbindung der Formel III (oder Formel IV) unter den Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion gekuppelt. Geeignete Kondensationsreagenzien sind z. B. Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin und bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Toluol ein. Die Reaktionstemperaturen sind bevorzugt in einem Bereich von 0ºC bis 60ºC, gewöhnlich Raumtemperatur, aber falls notwendig, können höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Reak tionszeit ist im Allgemeinen 30 Sekunden bis 1 Tag, bevorzugt 2 Minuten bis 5 Stunden. Schema 2
In einer weiteren Ausführungsform (Schema 2) wird eine Verbindung der Formel II (oder Formel V), worin Q eine verdrängbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel VI (oder Formel VII) gekuppelt, worin R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig geeignete Alkylgruppen, z. B. C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, oder Arylgruppen, z. B. eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, sind und M Silicium oder Zinn(IV), bevorzugt Silicium ist, bevorzugt in Gegenwart einer geeigneten Base. Eine geeignete verdrängbare Gruppe Q ist z. B. eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p- Toluolsulfonyloxygruppe, die alle leicht mit üblichen Methoden verfügbar sind. Eine geeignete -MR³R&sup4;R&sup5;-Gruppe ist z. B. eine Trimethylsilyl-, Triisopropylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- oder tert.-Butyldiphenylsilylgruppe, bevorzugt Triisopropylsilyl- oder Tributylstannylgruppe, die alle mit üblichen Methoden leicht zugänglich sind. Eine bevorzugte Ba se für die Kupplungsreaktion ist z. B. ein Alkali- oder Erdalkalialkoxid oder -halogenid, z. B. Natriumethoxid, Natriumtert.-butoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumfluorid, Kaliumfluorid oder Cäsiumfluorid oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z. B. Tetrabutylammoniumfluorid. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen z. B. Ethanol, Acetonitril, Toluol, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran ein. Die Reaktionstemperaturen sind bevorzugt in einem Bereich von -40ºC bis 200ºC, gewöhnlich in einem Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, aber falls notwendig, können höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen zwischen 30 Minuten und 10 Tagen, bevorzugt 2 Stunden und 5 Tagen. Geeigneterweise kann die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid oder dgl. durchgeführt werden (siehe z. B. Tetrahedron Lett., 1994, 3225-3226). Schema 3
Alternativ wird in einer anderen Ausführungsform eine Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX, worin Q eine verdrängbare Gruppe ist, in Gegenwart von Thioharnstoff und einem geeigneten Katalysator, z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder einem Nickel(0)Katalysator, der in situ z. B. aus Bis(triethylphosphin)nickel(II)chlorid und einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Natriumcyanoborhydrid oder dgl., erzeugt wird, gekuppelt (siehe z. B. Chem. Lett., 1986, 1379-3226). Eine geeignete verdrängbare Gruppe Q ist z. B. eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, die alle leicht mit üblichen Methoden zugänglich sind. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen z. B. Ethanol, Acetonitril, Toluol, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran ein. Die Reaktionstemperaturen sind bevorzugt in einem Bereich von -40ºC bis 200ºC, gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, aber falls erforderlich, können niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeit ist im Allgemeinen 30 Minuten bis 10 Tage, bevorzugt 2 Stunden bis 5 Tage.
Zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel I, worin X¹ eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist, kann eine Verbindung der Formel I, worin X¹ ein Thiorest ist, mit üblichen Methoden oxidiert werden. Ein geeignetes Oxidationsmittel ist z. B. Wasserstoffperoxid, eine Persäure, wie m-Chlorperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure, ein Alkaliperoxysulfat, wie Kaliumperoxymonosulfat oder dgl. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen z. B. Aceton, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Methanol oder Wasser ein. Reaktionstemperaturen liegen bevorzugt im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur, aber falls notwendig, können niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeit ist im Allgemeinen wenige Minuten bis mehrere Stunden.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, III, IV, V, VI, VII, VIII und IX können in geeigneter Weise mit üblichen Verfahren, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, erhalten werden. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien wird in den beigefügten nicht beschränkenden Beispielen beschrieben, die nur zum Zwecke der Erläuterung angegeben sind. Alternativ können die erforderlichen Ausgangsmaterialien mit Verfahren erhalten werden, die analog den im Folgenden beschriebenen sind oder Modifikationen davon sind.
Die Produkte, die in den vorher erwähnten allgemeinen Synthesen angesprochen sind und in den experimentellen Beispielen erläutert sind, können mit Standardmethoden isoliert werden und die Reinigung kann mit üblichen Mitteln, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, erreicht werden, z. B. Destillation, Umkristallisation und Chromatographietechniken.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, können in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen. Alle diese einzelnen Formen und Mischungen davon sind im Schutzbereich der Erfindung enthalten. Die verschiedenen Isomeren können mit Standardmethoden erhalten werden. Z. B. können racemische Mischungen mit Standardauftrennungstechniken in die einzelnen Enantiomeren getrennt werden. Einzelne Diastereomere können mit stereoselektiver Synthese oder durch Auftrennung der Mischungen mit fraktionierter Kristallisation oder mit Chromatographietechniken erhalten werden.
Die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen kann Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren bilden. Die pharmazeutisch annehmbaren Säuresalze der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht hergestellt werden, indem die Verbindung mit einer ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, Aceton oder Diethylether oder einer Mischung davon, in Kontakt gebracht wird. Das gewünschte feste Salz kann durch Ausfällen oder durch sorgfältiges Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden.
Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorher erwähnten Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen, sind solche, die nicht toxische Additionssalze bilden, z. B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Acetat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Maleat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat (d. h. 1,1'-Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die auch saures Gruppen aufweisen, können basische Salze mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkali- oder Erdalkalisalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle mit üblichen Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren basischen Salze der Erfindung verwendet werden, sind solche, die nicht toxische basische Salze bilden. Diese speziellen nicht toxischen Base-Salze schließen solche ein, die von pharmazeutisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc. stammen. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem die vorher erwähnten Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Kation enthält, behandelt wird und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, bevorzugt bei vermindertem Druck. Alternativ können sie auch hergestellt werden, indem Niedrigalkansäurelösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalialkoxids miteinander vermischt werden und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, auf gleiche Weise wie vorher. In jedem Fall werden bevorzugt stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und die maximale Produktionsausbeute des gewünschten Endproduktes sicherzustellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Aktivität des Enzyms 5-Lipoxygenase. Diese Hemmung wurde in vitro gezeigt unter Verwendung von heparinisiertem menschlichen Vollblut und in vivo unter Verwendung eines durch den Thrombozyten aktivierenden Faktor induzierten Letalitätstest bei Mäusen, wie im Detail im Folgenden beschrieben.

In-vitro-Assay unter Verwendung von heparinisiertem menschlichen Vollblut (HWB)

Die Hemmung wurde in vitro gezeigt unter Verwendung von heparinisiertem menschlichen Vollblut (British Journal of Pharmacology: 1990 99, 113-118), bei dem die hemmende Wirkung der Verbindungen auf den 5-Lipoxygenase-(LO)-Metabolismus der Arachidonsäure bestimmt wird. Aliquots von heparinisiertem menschlichen Vollblut (1 ml) von gesunden Spendern wurden mit Arzneimitteln, gelöst in Dimethylsulfoxid (Endkonzentration 0,1%) 10 Minuten bei 37ºC vorinkubiert, dann wurde Calciumionophor A21387 (60 uM) und Heparapid (2,5%, Sekisui Chemical Co. Ltd., Japan) zugegeben und die Inkubation 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Reaktionen wurden durch schnelles Abkühlen in einem Eisbad gestoppt. Blutpfropfen, die durch Heparapid induziert wurden, wurden durch Zentrifugation entfernt. Acetonitril (ACN, 1,5 ml) und PGB&sub2; (500 ng als innerer Standard) wurden zu den Überständen zugegeben. Die Proben wurden mit einem Voltex-Mischer gemischt und ausgefällte Proteine wurden durch Zentrifugation entfernt. Die Überstände wurden mit 7 ml Wasser verdünnt und auf eine vorgewaschene Sep-Pak C&sub1;&sub8;- Patrone (Waters Associates, Milford, MS, USA) geladen und die Arachidonat-Metaboliten wurden mit 4 ml 70% Methanol eluiert. Der methanolische Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand dann in 100 ul 50% wässrigem Ethanol rekonstituiert.
Die Rekonstituenten (40 ul) wurden auf eine Reverse-Phase C&sub1;&sub8;-Säule (Wakosil 5C18, 4,6 · 150 mm, Wako Pure Chemical Industries Ltd., Japan) aufgegeben. Die Säulentemperatur war 40ºC. Die HPLC-Analyse wurde mit einem Hewlett Packard Modell 1090M-HPLC-System durchgeführt. Die Chromatographie wurde mit Gradientenelution erreicht unter Verwendung von zwei verschiedenen mobilen Phasen (mobile Phase A bestand aus 10% ACN, 0,1% Trifluoressigsäure und 0,05% Triethylamin; die mobile Phase B bestand aus 80% ACN, 0,1% Trifluoressigsäure und 0,05% Triethylamin). Jede mobile Phase wurde kontinuierlich mit Helium gespült. Der HPLC-Gradient wurde wie folgt programmiert (wobei A+B = 100) von 0 bis 9,7 min ein linearer Gradient von 35 bis 100% mobile Phase A mit einer Durchflussrate von 1 ml/min. Die Peaks der eluierenden Produkte wurden durch UV-Absorption quantitativ ausgewertet (LTB&sub4; und PGB&sub2; bei 275 nm; HHT und 5-HETE bei 235 nm) und wurden bezüglich der PGB&sub2;-Wiedergewinnung korrigiert. Die Sigmoid-Regression wurde verwendet, um die ICso-Werte abzuschätzen.

In-vivo-Thrombozytenaktivierungsfaktor-(PAF)-Letalitätsassay

Die in-vivo-Wirksamkeit von Verbindungen nach oraler Verabreichung an ICR-Mäuse (männlich) wurde bestimmt unter Verwendung des PAF-Letalitätsassays in ähnlicher Weise, wie von J. M. Young et al. (J. M. Young, P. J. Maloney, S. N. Jubb und J. S. Clark, Prostaglandins, 30, 545 (1985); M. Criscuoli und A. Subissi, Br. J. Pharmac., 90, 203 (1987). H. Tsunoda, S. Abe, Y. Sakuma, S. Katayama und K. Katayama, Prostaglandins Leukotrienes and Essentail Fatty Acids, 39, 291 (1990)) beschrieben. PAF wurde in einer Konzentration von 1,2 mg/ml in 0,05 mg/ml Propanolol-Kochsalzlösung, die 0,25% BSA enthielt, gelöst und Mäusen intravenös injiziert mit einer Dosis von 12 mg/kg. Die Mortalität wurde 1 Stunde nach der PAF-Injektion bestimmt. Um die Wirkung von LO-Inhibitoren zu untersuchen, wurden die Verbindungen in 5% Tween 80, 5% EtOH-Kochsalzlösung gelöst und oral (0,1 ml/10 g) 45 Minuten vor der PAF- Injektion verabreicht.
Die in den vorher erwähnten Assays getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten die Fähigkeit, die 5-Lipoxygenaseaktivität zu hemmen.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, das Enzym Lipoxygenase zu hemmen, macht sie geeignet zur Kontrolle der Symptome, die durch endogene Metaboliten induziert werden, die durch Arachidonsäure bei einem Säugetier, insbesondere einem Menschen entstehen. Die Verbindungen sind daher nützlich zur Verhütung und Behandlung solcher Krankheitszustände, bei denen die Ansammlung von Arachidonsäuremetaboliten der auslösende Faktor ist, z. B. allergisches Bronchialasthma, Hautstörungen, Polyarthritis und Osteoarthritis.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze von Nutzen bei der Behandlung oder Linderung von entzündlichen Krankheiten bei einem Menschen.
Zur Behandlung der verschiedenen oben beschriebenen Zustände können die Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze einem Menschen entweder allein oder bevorzugt in. Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis. Die Verbindungen können oral oder parenteral in üblicher Weise verabreicht werden. Wenn die Verbindungen einem Menschen zur Verhütung oder Behandlung einer entzündlichen Krankheit verabreicht werden, liegt der orale Dosierungsbereich bei etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, bevorzugt etwa 0,1 bis 4 mg/kg/Tag in einer einzelnen Dosis oder in verteilten Dosen. Wenn eine parenterale Verabreichung erwünscht ist, dann liegt die wirksame Dosis bei etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden, da die Do sierungen notwendigerweise mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechvermögen des einzelnen Patienten ebenso wie mit der Schwere der Symptome des Patienten und der Wirksamkeit der jeweils verabreichten Verbindung variieren.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung und deren pharmazeutisch annehmbare Salze z. B. in Form von Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen oder Kapseln oder als eine wässrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Fall von Tabletten für die orale Verwendung schließen Träger, die üblicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Weiterhin werden üblicherweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, zugegeben. Im Fall von Kapseln sind nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verwendung erforderlich sind, wird der aktive Inhaltsstoff mit Emulsions- und Suspensionsmitteln vereinigt. Falls erwünscht, können bestimmte Süß- und/oder Aromastoffe zugegeben werden. Für die intramuskuläre, intraperitoneale, subcutane und intravenöse Verwendung werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Inhaltsstoffs hergestellt und der pH der Lösungen sollte geeigneterweise eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe so kontrolliert werden, dass die Präparate isotonisch sind.
Im Allgemeinen sind die Verbindungen der Erfindung in den obigen Dosierungsformen in einem Konzentrationsbereich von 5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 50 Gew.-% vorhanden.
Außerdem können insbesondere bei der Behandlung von Asthma die Verbindungen der Formel I einem menschlichen Patienten durch Inhalation verabreicht werden. Für diesen Zweck werden sie als Sprühnebel gemäß Standardpraxis verabreicht.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es versteht sich jedoch, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden bei 270 MHz gemessen, wenn nicht anders angegeben, und die Peakpositionen sind ausgedrückt in Teilen pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan. Die Peakformen werden wie folgt angegeben: s - Singulett, d - Dublett, t - Triplett, m - Multiplett und br - breit.

Beispiel 1

endo-3-Cyano-exo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]- thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan)

A. cis-2,5-Bis(iodmethyl)tetrahydrofuran

Eine Mischung von cis-2,5-Bis(tosyloxymethyl)tetrahydrofuran (A. C. Cope; W. N. Baxter, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 393) (2,78 g, 6,3 mmol) und Natriumiodid (8, 99 g, 60 mmol) in Aceton (60 ml) wurde unter Stickstoff 2,5 Tage lang am Rückfluss gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Der etherische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingeengt, was 2,12 g einer schwarzen Flüssigkeit ergab. Die Reinigung mit Silicagel-Säulenchromatographie (15% Ethylacetat in n-Hexan) lieferte 1,87 g (84%) der im Titel genannten Verbindung als farblose Flüssigkeit.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 4,15-4,04 (2H, m), 3,29 (2H, d, J = 4,8, 9,9 Hz), 3,22 (2H, dd, J = 7,0, 9,9 Hz), 2,20-2,08 (2H, m), 1,89-1,75 (2H, m)

B. endo-3-Cyano-exo-3-(3-iodphenyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan (1) und exo-3-Cyano-endo-3-(3-iodphenyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]- octan (2)

Zu einer Lösung von 3-Iodphenylacetonitril (0,92 g, 3,8 mmol) in DMSO (20 ml) wurde Natriumhydrid (60% G/G Dispersion in Mineralöl, 0,36 g, 9,1 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde eine Lösung von cis-2,5-Bis(iodmethyl)tetrahydrofuran (1,33 g, 3,8 mmol) in DMSO (20 ml) schnell zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Mischung aus Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer Mischung von Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) und dann mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingeengt. Die Reinigung mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat in n-Hexan, wobei der Anteil von Ethylacetat von 15% auf 25% anstieg) ergab 0,56 g (43%) der weniger polaren bicyclischen Verbindung, endo-3-Cyano-exo-3-(3-iodphenyl)-8- oxabicyclo[3.2.1]octan (1) in Form eines grauweißen Feststoffs und 0,22 g (17%) der polareren bicyclischen Verbindung, exo-3-Cyano-endo-3-(3-iodphenyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]- octan (2) in Form weißer Feststoffe.
¹H-NMR endo-3-Cyano-exo-3-(3-iodphenyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan (1) (CDCl&sub3;) δ : 7,83 (1H, dd, J = 1,8, 1,8 Hz), 7,68-7,64 (1H, m), 7,51-7,47 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 4,61-4,53 (2H, m), 2,55-2,45 (2H, m), 2,30 (2H, dd, J = 4,0, 14,3 Hz), 2,22 (2H, dd, J = 1,1, 14,3 Hz), 2,17-2,10 (2H, m).
exo-3-Cyano-endo-3-(3-iodphenyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan (2) (CDCl&sub3;) δ : 7,85 (1H, dd, J = 1,8, 1,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 4,52-4,50 (2H, m), 2,75 (2H, dd, J = 6,6, 14,7 Hz), 2,13 (2H, dd, J = 1,8, 14,7 Hz), 2,00-1,80 (2H, m), 1,52-1,50 (2H, m).

C. endo-3-Cyano-exo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]- thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan

Ein 30-ml-Zweihalskolben war mit einem Stopfen, einem Stickstoffeinlass und einem Magnetrührstab ausgerüstet. Der Kolben wurde mit Natriumcyanoborhydrid (5 mg, 0,08 mmol) beschickt und mit Stickstoff gespült (dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt). Bis(triethylphosphin)nickel(II)chlorid (K. A. Z. Jensen, Anorg. Allg. Chem. 1936, 229, 265: K. A. Jensen; P. H. Nielsen; C. T. Pedersen, Acta Chem. Scand., 1963, 17, 1115) (14,6 mg, 0,04 mmol), endo-3-Cyano-exo-3-(3-iodphenyl)-8- oxabicyclo[3.2.1]octan (339 mg, 1 mmol) und Thioharnstoff (114 mg, 1,5 mmol) wurden dann zugegeben. N,N-Dimethylformamid (DMF, 1 ml) wurde zugegeben und die entstehende Mischung unter Stickstoff 4 Stunden lang auf 60ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Calciumoxid (84 mg, 1,5 mmol) und DMF (1 ml) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,5 Stunden lang gerührt und dann eine Mischung von 4-(2-Methylimidazol-1- yl)phenyliodid (284 mg, 1 mmol), Bis(triethylphosphin)- nickel(II)chlorid (82 mg, 0,2 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (25 mg, 0,4 mmol) zugegeben. Die entstehende rote Mischung wurde unter Stickstoff 4 Stunden lang auf 60ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die entstehende tiefrote Mischung wurde mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt und mit einer Mischung von Wasser (12,5 ml) und Kochsalzlösung (12,5 ml) zweimal gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden mit einem weiteren Anteil an Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt, was 483 mg einer schwarzen Flüssigkeit ergab. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung einer vorgepackten Lobar®-Säule Größe B (310-25) LiChroprep®NH&sub2; (40-63 um) (Merck), wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, was 191 mg (48%) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 7,61-7,57 (1H, m), 7,50-7,31 (5H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, br s), 7,00 (1H, br s), 4,62- 4,54 (2H, m), 2,55-2,06 (8H, m), 2,37 (3H, s).

Die Herstellung des erforderlichen 4-(2-Methylimidazol-1- yl)phenyliodids folgt:

Zu einer gerührten Lösung von 2-Methylimidazol (13,6 g, 165 mmol) in DMF (500 ml) wurde Natriumhydrid (60% G/G Dispersion in Mineralöl, 6,60 g, 165 mmol) 10 Minuten lang in Anteilen zugegeben. Die entstehende weiße Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, 4-Fluor-1-iodbenzol (33,3 g, 150 mmol) zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Nachdem die Masse an DMF durch Verdampfen entfernt worden war, wurde der restliche Rückstand zwischen einer Mischung von Ethylacetat-Toluol (2 : 1 V/V, 500 ml) und Wasser (250 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (250 ml) gewaschen. Das Produkt wurde mit 10% wässrigem HCl (2 · 200 ml) extrahiert und die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 30% wässriger KOH-Lösung neutralisiert. Die entstehende Suspension wurde mit einer Mischung von Ethylacetat-Toluol (2 : 1 V/V, 3 · 250 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (2 · 250 ml), Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde aus Toluol unkristallisiert, was die im Titel genannte Verbindung in Form eines grauweißen Feststoffs lieferte (21,9 g, 51%).
Schmelzpunkt: 136-138ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 7,65-7,61 (2H, m), 7,32-7,26 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,5 Hz), 2,83 (3H, s).

Beispiel 2

endo-3-Aminocarbonyl-exo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1- yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan

Zu einer Lösung von endo-3-Cyano-exo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan (190 mg, 0,48 mmol) in tert.-Butanol (5 ml) wurde Kalium-tert.- butoxid (561 mg, 5,0 mmol) und Wasser (90 ul) zugegeben. Die Mischung wurde dann unter Rühren über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und flüchtige Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurde eine Mischung aus Wasser (12,5 ml) und Kochsalzlösung (12,5 ml) zugegeben und die Suspension mit Ethylacetat (2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer Mischung aus Wasser (12,5 ml) und Kochsalzlösung (12,5 ml) und dann mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert, was 140 mg (70%) der im Titel genannten Verbindung in Form weißer Feststoffe lieferte.
Schmelzpunkt: 217-218ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 7,46-7,31 (8H, m), 7,28-7,21 (2H, m), 7,04 (1H, br s), 6,90 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,35-4,28 (2H, m), 2,83 (2H, br d, J = 13,6 Hz), 2,28 (3H, s), 2,00-1,90 (2H, m), 1,82 (2H, br d, J = 13,6 Hz), 1,75-1,62 (2H, m).

Beispiel 3

exo-3-Cyano-endo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1- yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan

Die im Titel genannte Verbindung wurde als farblose Flüssigkeit gemäß Stufe C in Beispiel 1 erhalten unter Verwendung von exo-3-Cyano-endo-3-(3-iodphenyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan (2) anstelle von endo-3-Cyano-exo-3-(3-iodphenyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan (1).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 7,61-7,18 (8H, m), 7,08-6,92 (2H, m), 4,59- 4,45 (2H, m), 2,80-2,78 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,18-2,15 (2H, m), 2,00-1,87 (2H, m), 1,50-1,39 (2H, m).

Beispiel 4

exo-3-Aminocarbonyl-endo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1- yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan

Die im Titel genannte Verbindung wurde mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von exo- 3-Cyano-endo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan anstelle von endo-3-Cyano-exo- 3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan.
Schmelzpunkt: 181-183ºC (Ethylacetat-n-Hexan)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 7,67-7,64 (1H, m), 7,57-7,52 (1H, m), 7,42- 7,32 (4H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, br s), 6,99 (1H, br s), 5,10 (2H, br s), 4,50-4,42 (2H, m), 2,70 (2H, dd, J = 4,4, 14,7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,29 (2H, d, J = 14,7 Hz), 1,79-1,71 (2H, m), 1,44-1,35 (2H, m).
Weiterhin ist die chemische Struktur der Verbindungen, die in den Beispielen 1 bis 4 hergestellt wurden, in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Tabelle

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

und ein pharmazeutisch annehmbares Salz, worin Ar ein Phenylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen-, Hydroxy-, Cyano-, Amino-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-halogensubstituierten Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-halogensubstituierten Alkoxyresten substituiert ist;

X -A-X¹- oder -X¹-A- ist, worin A eine direkte Bindung oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylenrest ist und X¹ ein Oxy-, Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylrest ist;

Ar¹ ein Phenylen-, Pyridylen- oder Thienylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen-, Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-halogensubstituierten Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-halogensubstituierten Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl amino- oder Di(C&sub1;-C&sub4;)- Alkylaminoresten substituiert ist;

Y CN oder CONR¹R² ist, worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind und

R Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist und

W ein C&sub2;-C&sub3;-Alkylenrest ist, bei dem ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar ein Phenylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen- oder C&sub1;-C&sub4;- Alkylresten substituiert ist X ein Oxy- oder Thiorest ist; Ar¹ ein Phenylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituiert ist; Y CN oder CONR¹R² ist, worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylreste sind; R ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist und W ein C&sub2;-C&sub3;-Alkylenrest ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar ein 1,4- Phenylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituiert ist; Ar¹ ein 1,3- Phenylenrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituiert ist und W ein C&sub2;-C&sub3;- Alkylenrest ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin X ein Thiorest ist und W ein Ethylenrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin Ar ein 1,4-Phenylenrest ist und Ar¹ ein 1,3-Phenylenrest ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R ein Methylrest ist und Y CN ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt aus endo-3-Cyanoexo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]thiophenyl]-8- oxabicyclo[3.2.1]octan oder dessen Salzen und exo-3- Cyano-endo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan oder dessen Salzen.

8. Verbindung nach Anspruch 5, worin R ein Methylrest ist und Y CONH&sub2; ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus endo-3-Aminocarbonyl-exo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan oder dessen Salzen und exo-3-Aminocarbonyl-endo-3-[3-[4-(2-methylimidazol-1- yl)phenyl]thiophenyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan oder dessen Salzen.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines allergischen oder entzündlichen Zustandes bei einem Säugetier, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.