DE69605520T2 - Natrium-Orthohydroxymandelat-Phenol-Wasser-Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung zur Isolation des Natrium Orthohydroxymandelats - Google Patents
Natrium-Orthohydroxymandelat-Phenol-Wasser-Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung zur Isolation des Natrium OrthohydroxymandelatsInfo
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Description
- Die Erfindung richtet sich auf die Herstellung eines kristallisierten Natrium-Orthohydroxymandelat-Phenol-Wasser-Komplexes, auf das Verfahren zu seiner Herstellung in kristallisierter Form und auf die Verwendung dieses Komplexes zur Herstellung von Natrium-Orthohydroxymandelat entweder in kristallisierter Form oder als Lösung mit einem erhöhten Reinheitsgrad.
- Die Herstellung von Orthohydroxymandelsäure (AOHM = l'acide orthohydromandelique) oder ihres Natriumsalzes (OHMNa) in ausreichend reiner und leicht handhabbarer Form konnte industriell nicht realisiert werden.
- Howe R. Rao B.S. und Heynecker H.(J. Chem. Soc. (1967), 2510-2514) haben Orthohydroxymandelsäure in Form eines viskosen Gummis aus der Reduktion von 2-Hydroxy-α-oxobenzolessigsäure durch Hydrogencarbonat in wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung in Gegenwart eines vorreduzierten Adams-Katalysators erhalten.
- Gemäß diesem Artikel sind mehrere Versuche zum Isolieren des Orthoisomers der Orthohydroxymandelsäure fehlgeschlagen. Beispielsweise ist vorgeschlagen worden, Salicylaldehyd mit Cyanwasserstoff zu behandeln und das anfallende Nitril mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung zu hydrolysieren. Schließlich ist vorgeschlagen worden, 2- Hydroxy-α-oxobenzolessigsäure durch Natriumamalgam zu reduzieren. Schließlich ist vorgeschlagen worden, das Natriumsalz der 2-Aminomandelsäure zu diazotieren und die anfallende Diazoniumverbindung mit verdünnter Schwefelsäure zu erhitzen.
- In allen Fällen waren jedoch die Reaktionsprodukte immer in viskoser Form mit geringer Ausbeute und nach schwer durchzuführenden Verfahren erhalten worden.
- Derzeit gehen die bekannten Verfahren zur Erzielung von Orthohydroxymandelsäure oder ihrer alkalischen Salze von der Reaktion von Glyoxylsäure mit Phenol aus.
- Hoefnagel A.J., Peters J.A., Van Bekkum H. (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1988), 107 (3), 242-7, haben gezeigt, daß die Kondensation von Glyoxylsäure mit Phenol durch bestimmte Metallionen und durch Arbeiten in verdünntem wässrigen Medium bei pH 5 und 100ºC in Gegenwart von dreiwertigen Metallkationen, wie Aluminium, Chrom und Eisen, katalysiert werden konnte; es war möglich, erhöhte Selektivitäten in der Orthostellung zu erhalten. Dennoch konnte dieses Verfahren nicht in industriellem Maßstab ausgeführt werden, und zwar einerseits aufgrund einer starken Verdünnung, die eine geringe Produktivität ergab, und andererseits aufgrund der Erzielung einer erhöhten Ausbeute disubstituierter Produkte, die zu komplexen Mischungen führte, aus denen anschließend die gewünschte Orthohydroxymandelsäure schwer zu isolieren war.
- Schooteeten A. und Christidis Y. haben neuerlich in FR- A-2.687.143 ein Verfahren beschrieben, das die Erzielung von Orthohydroxymandelsäure in einer Ausbeute von 86,5% erlaubt, und zwar durch Kondensation von Glyoxylsäure mit Phenol in Gegenwart eines tertiären Amins, vorzugsweise Tributylamin, und katalytischer Mengen von dreiwertigen Metallkationen, vorzugsweise Al&sub2;(SO&sub4;)&sub3;, wobei die Nebenprodukte dieser Reaktion Parahydroxymandelsäure und ein disubstituiertes Produkt in sehr geringer Menge sind.
- Aber in beiden oben zitierten Fällen mußte man die Orthohydroxymandelsäure oder ihre alkalischen Salze in reinem Zustand isolieren.
- Neuerlich haben Hoefnagel A. J., Peters J. A., von Bekkum H. in WO-94.14746 ein Verfahren zur Trennung der Ortho- und Paraisomeren alkalischer Salze von Orthohydroxymandelsäure durch selektive Extraktion der wässrigen Mischungen beschrieben. Bei einer Extraktion der Mischung mit einem aprotischen polaren organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methylketon, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, ist gefunden worden, daß das Natriumsalz des Orthoisomers in diesen Lösungsmitteln sehr löslich war. Aber ein derartiges Verfahren erfordert zahlreiche Extraktionen und Verdampfungen und die wiederholte Verwendung von Lösungsmitteln, was das Verfahren industriell schwer durchführbar, kostspielig und zu einer Quelle der Umweltverschmutzung machte. Ferner hatte keines der erhaltenen Produkte die Reinheit, die bei bestimmten Verwendungen, wie z. B. der Synthese aktiver Verbindungen für die pharmazeutische Industrie, gefordert wird.
- Überraschenderweise hat die Anmelderin gefunden, daß man einen OHMNa-Phenol-Wasser-Komplex in Kristallform erhält, wenn man von einer Mischung von Natriumorthohydroxymandelat (OHMNa) und Natriumparahydroxymandelat (PHMNa) ausgeht, wie sie z. B. in FR-A-2.687.143 beschrieben ist, und in dieses Medium Phenol einführt.
- Dieser kristallisierte OHMNa-Phenol-Wasser-Komplex erlaubt die anschließende Erzielung entweder von in großer Reinheit hydratisiertem und kristallisiertem OHMNa oder einer wässrigen OHMNa-Lösung großer Reinheit. Dies ist besonders wichtig für ein derartiges Molekül, das als Zwischenprodukt einer Feinchemiesynthese dienen kann.
- Insbesondere betrifft die Erfindung einen neuen Natriumorthohydroxymandelat-Phenol-Wasser-Komplex der Formel (I)
- in welcher n einen Wert zwischen 0,8 und 1,2, vorzugsweise zwischen 0,9 und 1,1, aufweist und m einen Wert zwischen 0,8 und 1,2 aufweist. Die Bezeichnung Komplex soll als Additionsverbindung verstanden werden, d. h. als Verbindung, deren Molekül aus der Juxtaposition von 2 oder mehreren anderen resultiert. Es ist die Besonderheit des erhaltenen Komplexes, in kristallisierter Form isoliert werden zu können.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des oben beschriebenen kristallisierten Komplexes, das besteht aus: dem Einführen von Phenol (P&sub2;) in eine wässrige Lösung S bei einem pH zwischen 7 und 9 zur Erzielung des erwarteten Komplexes, den man kristallisiert. Die wässrige Lösung S ist eine Lösung, wie sie aus der Einwirkung von Phenol (P&sub1;) auf Glyoxylsäure in Gegenwart eines tertiären Amins und eines dreiwertigen Kations und der anschließenden Behandlung mit einer alkalischen Hydroxidlösung stammt, wie dies insbesondere in der FR-A-2.687.143 beschrieben ist.
- Vorzugsweise stammt die wässrige Lösung S aus einer solchen Reaktion und ist unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
- Das molare Verhältnis von Phenol (P&sub1;) zu Glyoxylsäure ist größer als 1, vorzugsweise größer als 4;
- das molare Verhältnis von teriärem Amin zu Glyoxylsäure liegt zwischen 0,8 und 1,2, vorzugsweise zwischen 0,9 und 1,1;
- das dreiwertige Kation wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus dem dreiwertigen Kation von Aluminium, Chrom, Eisen und vorzugsweise Aluminium stammt;
- das molare Verhältnis von Metallkation zu Glyoxylsäure liegt zwischen 0,001 und 0,1, vorzugsweise ist es gleich etwa 0,05;
- die Gewichtskonzentration der verwendeten wässrigen Glyoxylsäurelösung beträgt etwa 50%;
- die Reaktionstemperatur ist höher als oder gleich 50ºC, vorzugsweise niedriger als 100ºC.
- Diese Lösung S enthält hauptsächlich Natriumorthohydroxymandelat (OHMNa) und Natriumparahydroxymandelat (PHMNa) und gegebenenfalls geringe Mengen an 2,4- und 2,6-substituierter Hydroxybenzoldiglykolsäuren (AHBDG).
- Zur Bildung des gewünschten kristallisierten Komplexes ist das molare Verhältnis zwischen dem in S enthaltenen OHMNa und dem Phenol P&sub2;, das man in S einführt, insbesondere zwischen 0,5 und 1,2, vorzugsweise zwischen 0,9 und 1,1. Der pH-Wert der Reaktion liegt zwischen 7 und 9.
- Die Kristallisation des Komplexes (I) erfolgt vorteilhafterweise zwischen 30 und 60ºC, vorzugsweise zwischen 40 und 50ºC. Nach Filtration und Trocknen der Kristalle erhält man den erwarteten Komplex (I).
- Man konnte nachweisen, daß es sich sehr wohl um einen Komplex handelte, insbesondere durch sein Infrarotspektrum, das aufgrund der Addition der individuellen Spektren von OHMNa und Phenol in Mischung verschieden ist. Man konnte ferner durch thermogravimetrische Analyse nachweisen, daß das Komplexwasser sehr wohl Wasser war, das für den Komplex wesentlich war.
- Die vorliegende Erfindung richtet sich ferner auf die Verwendung des ausgefällten kristallisierten Komplexes zur Herstellung von Natriumorthohydroxymandelat (OHMNa) der Formel (II)
- sowie auf ein Verfahren zur Herstellung von Natriumorthohydroxymandelat (OHMNa) der Formel (II) aus diesem Komplex.
- Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man den obigen Komplex mit einem Lösungsmittel behandelt, das nicht das OHMNa, jedoch das Phenol löslich macht. Man verwendet insbesondere ein Keton, wie Methylisobutylketon (MIBK) oder Aceton; vorzugsweise verwendet man MIBK. Das nach Trocknung erhaltene Produkt ist das sozusagen wasserfreie OHMNa in Form eines Pulvers.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Natriumorthohydroxymandelat (OHMNa) in wäßriger Lösung aus dem obengenannten Komplex.
- Das Verfahren besteht in der Behandlung des Komplexes I mit einer Mischung von Wasser und organischem Lösungsmittel S', wobei S' mit Wasser nicht mischbar ist und das Phenol löst. S' kann ein Keton, wie MIBK, oder ein Ether, wie t- Amylmethylether (TAME), Methyl-t-butylether (MTBE) und Diisopropylether (DIPE), sein. Vorzugsweise verwendet man TAME. Unter den oben beschrieben Bedingungen hat man das OHMNa in großer Reinheit, insbesondere ohne Phenolspuren, erhalten.
- Die folgenden Beispiele dienen dem besseren Verständnis der Erfindung.
- Man fügt 95 g Phenol (0,91 mol) in wäßriger 90%-iger Lösung zu einer Mischung aus 1000 g wäßriger Lösung, die nach der in Beispiel 2 der FR-A-2.687.143 beschriebenen Arbeitsweise erhalten ist und im wesentlichen enthält:
- - 173 g (0,91 mol) Natriumorthohydroxymandelat (OHMNa)
- - 34,2 g (0,18 mol) Natriumparahydroxymandelat (PHMNa)
- - 5,7 g (0,02 mol) Natriumsalze von 2,4- und 2,6-substituierten Hydroxybenzoldiglykolsäuren (AHBDGNa),
- deren pH auf 7 eingestellt ist. Man erhitzt unter Rühren 20 Minuten lang auf 45ºC und kühlt dann unter milden Rühren langsam ab. Die Kristallisation setzt bei etwa 40ºC ein.
- Man läßt während 12 Stunden Raumtemperatur erreichen und kühlt dann in einem Eisbad auf 5ºC ab.
- So erhält man dann einen Niederschlag, der filtriert und mit 250 ml zweifach im Ionenaustauscher gereinigtem Wasser bei 5ºC gewaschen wird. Man gewinnt so 244 g eines feuchten Produkts, das nach Trocknen in einem Ofen unter vermindertem Druck von 50 mmHg bei 50ºC 195 g eines festen weiß-cremefarbenen bis orangefarbenen Produktes ergibt, dessen Schmelzpunkt durch Kapillarrohrmethode 105ºC beträgt. Die erhaltene Ausbeute beträgt 71%.
- Die Analyse des Endprodukts durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) zeigt das Vorliegen eines Komplexes, der die molare Zusammensetzung von 1 mol OHMNa, 0,92 mol Phenol und 1,15 mol Wasser aufweist. Diese Analyse wird durch die durch Azidimetrie an dem Komplex durchgeführte Analyse bestätigt.
- Das gefundene Infrarotspektrum des Komplexes ist von dem Spektrum verschieden, das aus der Addition der Spektren von OHMNa und Phenol stammt, was beweist, daß es sich um einen Komplex und nicht um die Juxtaposition von drei chemischen Verbindungen handelt.
- Die thermogravimetrische Analyse des Komplexes zeigt, daß das vorliegende Wasser das für den Komplex wesentliche Wasser ist.
- 887 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten und isolierten OHMNa-Phenol-Wasser-Komplexes werden in 3000 cm³ Methylisobutylketon (MIBK) suspensiert und 12 Stunden unter langsamem Rühren bei Raumtemperatur belassen. Es bildet sich ein Niederschlag, der zweimal mit 1000 cm³ MIBK gewaschen wird.
- So gewinnt man 575 g eines feuchten Produkts, das in einem Ofen bei 80ºC unter vermindertem Druck 12 Stunden getrocknet wird und zu 536 g getrocknetem Produkt in einer Ausbeute von 96%, bezogen auf das erwartete Produkt, führt.
- Die thermogravimetrische Analyse (TGA) und die Wasseranalyse durch Paul-Fischer-Methode zeigen, daß das Produkt sozusagen wasserfrei ist. Die TGA erlaubt die Aussage, daß sich das Produkt von 150ºC an ohne erkennbares Schmelzen zersetzt. Die Alkalimetrie und Azidimetrie zeigen ein Produkt einer 99%-igen Reinheit.
- Die NMR- und IR-Spektren sind mit der erwarteten Struktur des Produktes, d. h. derjenigen von OHMNa, konform.
- 2600 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten, isolierten und feuchten Komplexes werden in einem 10-Liter-Reaktor in 4300 g zweifach im Ionenaustauscher gereinigtem Wasser bei Umgebungstemperatur suspendiert. Dann fügt man 3 Liter t- Amylmethylether (TAME) zu und rührt eine Stunde bei 25ºC. Der gesamte Niederschlag ist gelöst. Nach Abbrechen des Rührens erhält man zwei deutliche Phasen. Nach Trennung dieser Phasen und dreimaligem Waschen der wäßrigen Phase mit 1000 cm³ TAME und Eliminieren von TAME durch Konzentration in einem Rotationsverdampfer erhält man 5300 g einer wäßrigen Phase, deren HPLC-Analyse eine Massenkonzentration von OHMNa von 22,4% und das Fehlen von Phenol zeigt. Die Ausbeute der Reaktion beträgt 99%, und das Produkt hat eine Reinheit von 100%.
Claims (10)
1. Kristallisierter Natriumorthohydroxymandelat-Phenol-
Wasser-Komplex der Formel I
in welcher n einen Wert zwischen 0,8 und 1,2 hat und m
einen Wert zwischen 0,8 und 1,2 hat.
2. Verfahren zur Herstellung des gemäß Beispiel 1
definierten Komplexes, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenol
(P&sub2;) in eine wäßrige Lösung S bei einem pH zwischen 7 und 9
einführt, um das erwartete Produkt zu erhalten, das man
kristallisiert, wobei
- die wäßrige Lösung S diejenige ist, die aus der
Reaktion von Phenol (P&sub1;) mit Glyoxylsäure in Gegenwart einen
tertiären Amins und eines dreiwertigen Kations und der
anschließenden Behandlung mit einer alkalischen
Hydroxidlösung stammt, und
- das molare Verhältnis des in der wäßrigen Lösung S
enthaltenen OHMNa zu Phenol P&sub2;, das man in S einführt,
zwischen 0,1 und 1,5 liegt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die wäßrige Lösung S unter solchen Bedingungen hergestellt
wird, daß
- das molare Verhältnis von Phenol (P&sub1;) zu Glyoxylsäure
größer als 1 ist;
- das molare Verhältnis von tertiärem Amin zu
Glyoxylsäure zwischen 0,8 und 1,2 liegt;
- das dreiwertige Kation ein Kation von Aluminium, Chrom
oder Eisen ist;
- das molare Verhältnis von Metallkation zu Glyoxylsäure
zwischen 0,001 und 0,1 liegt;
- die Glyoxylsäure in wäßriger Lösung einer
Gewichtskonzentration von etwa 50% verwendet wird;
- die Reaktionstemperatur höher als oder gleich 50ºC ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung S
Natriumorthohydroxymandelat (OHMNa), Natriumparahydroxymandelat (PHMNa)
und gegebenenfalls 2,4- und 2,6-substituierte
Hydroxybenzoldiglykolsäuren (AHBDG) enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
das molare Verhältnis von in der wäßrigen Lösung S
enthaltenem OHMNa zu dem in Reaktion tretenden Phenol (P&sub2;)
zwischen 0,9 und 1,1 liegt.
6. Verwendung des in Anspruch 1 definierten Komplexes zur
Herstellung von Natriumorthohydroxymandelat (OHMNa) der
Formel II:
7. Verfahren zur Herstellung von
Natriumorthohydroxymandelat (OHMNa) der Formel II aus dem gemäß Anspruch 1
definierten Komplex, dadurch gekennzeichnet, daß man diesen
Komplex mit einem Lösungsmittel behandelt, das das Phenol
löslich macht, jedoch das OHMNa nicht löslich macht.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
das Lösungsmittel ein Keton, z. B. Methylisobutylketon
(MIBK) oder Aceton, ist.
9. Verfahren zur Herstellung von OHMNa der Formel II in
wäßriger Lösung aus dem gemäß Beispiel 1 definierten
Komplex, dadurch gekennzeichnet, daß man diesen Komplex mit
einer Mischung aus Wasser und organischem Lösungsmittel S'
behandelt, wobei S' mit Wasser nicht mischbar ist und das
Phenol löst.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
S' Diisopropylether, Methyl-t-butylether,
Methylisobutylketon oder t-Amylmethylether ist.
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| FR9511658A FR2739618B1 (fr) | 1995-10-04 | 1995-10-04 | Complexe orthohydroxymandelate de sodium-phenol-eau, procede de preparation et utilisation pour isolement de l'orthohydroxymandelate de sodium |
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