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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verfahren, um einer Sensorvorrichtung,
die einer Kalibrierung bedarf, ein Kalibrierungsfluid bereitzustellen,
welches eine vorbestimmte gelöste
Gaszusammensetzung aufweist. In der vorliegenden Erfindung wird das
Kalibrierungsfluid, welches die vorbestimmte gelöste Gaszusammensetzung aufweist,
nicht bereitgestellt, indem versucht wird, die gelöste Gaszusammensetzung
in dem Kalibrierungsfluid zu regeln, während das Kalibrierungsfluid
gelagert wird, sondern indem die gelöste Gaszusammensetzung des Kalibrierungsfluids
schnell auf die gewünschten
vorbestimmten Niveaus äquilibriert
wird, wenn das Kalibrierungsfluid mit der Sensorvorrihtung in Kontakt gebracht
wird.
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Hintergrund der Erfindung
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Allgemeine Kalibrierungsverfahren für die Blutgasanalyse
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Es
sind Verfahren zur Kalibrierung eines Sauerstoff oder Kohlendioxidsensors
für Blutgasanalysen
bekannt, welche feuchte Gase mit bekannter Zusammensetzung verwenden.
Die Konzentrationen des Sauerstoffs und des Kohlendioxids werden
so gewählt,
dass sie den Bereich der Werte abdecken, die für die klinischen Messungen
erwartet werden. Typischerweise ist für derzeit verwendete Blutgas-Analysegeräte ein Zweipunkt-Kalibrierungsverfahren
erforderlich, welches feuchte Gase mit der folgenden Zusammensetzung
verwendet: 0% Sauerstoff, 10% Kohlendioxid, der Rest ist Stickstoff;
und zweitens, 12% Sauerstoff, 5% Kohlendioxid und der Rest ist Stickstoff.
Amperometrische Sensoren, wie zum Beispiel diejenigen, welche die
Sauerstoffkonzentration messen, werden auf „Null" und auf das obere Ende des Messbereichs
kalibriert. Die Kalibrierung auf „Null" ist wichtig, da sie es möglich macht, jeglichen
verbleibenden Hintergrundstrom von der Messung abzuziehen. Potentiometrische
Sensoren, wie etwa solche zur Messung des Kohlendioxids, werden
häufig
auf einen „tiefen" Wert und auf ein „hohes" Niveau kalibriert.
Die bei der Kalibrierung verwendeten Gasmischungen werden aus Zylindern
bereitgestellt, die mit Druckregulatoren ausgerüstet sind, welche direkt an
die Analysegeräte
angebracht sind. Solche Analysegeräte sind im Allgemeinen Labortisch-Geräte.
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Bestimmte Offenbarungen auf
dem technischen Gebiet
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Insbesondere
das US-Patent Nr. 5.231.030, ausgestellt an Deetz u.a., am 27. Juli
1993, beschreibt ein Temperaturunempfindliches Kalibrierungssystem,
welches aus zwei Phasen besteht: (i) eine sauerstoffhaltige Perfluorcarbon-Lösung; und (ii)
eine kohlendioxidhaltige und gelöste
Stoffe enthaltende wässrige
Phase, die in der ersten Phase nicht löslich ist. Zu den gelösten Stoffen
zählen
Kohlendioxid-Koplexbildner, Ethylendiamin, Bicarbonat, Calciumion,
Hydroxidion, und andere. Das Mehrphasensystem wird unter einer versiegelten
Lagerungsatmosphäre
aufbewahrt, „welche
die gewünschten Bedingungen über die
Haltbarkeitsdauer des Systems im Gleichgewicht hält...". Das offenbarte System dient rein zur
Regelung der Zusammensetzung der Atmosphäre während der Lagerung, und erwägt nicht
die Regelung der Gaszusammensetzung, nachdem ein Kalibrierungsfluid
aus der Verpackung freigesetzt wurde, die für die Lagerung verwendet wird
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Ein
zweites Patent an Deetz u.a., das US-Patent Nr. 5.223.433, wurde
am 29. Juni 1993 ausgestellt. Dieses Patent offenbart ebenfalls
ein System zur Regelung der Konzentrationen von Gasen in einem Proben-„Medium", unabhängig von
einem gegebenen Temperaturbereich. Es wird behauptet, dass die Regelung
erzielt wird, indem ein „Reservoir" miteinbezogen wird,
welches auf Temperaturänderungen
stärker
reagiert, als das Proben-„Medium" selbst. Somit wir
die Atmosphäre,
die sowohl dem Probenmedium, als auch dem Reservoir gemeinsam ist,
hinsichtlich der Gase fast ausschließlich aus dem Inhalt des Reservoirs
wiederaufgefüllt und
abgebaut, welches ausgebildet ist, um auf die Änderungen, die durch Temperaturänderungen
bewirkt werden, schneller zu reagieren, als das Probenmedium. Auf
diese Weise wird die antreibende Kraft für die Freigabe und die Absorption
von aufgelösten Gasen
von dem Medium zu der gemeinsamen Atmosphäre so angepasst, dass die Änderungen
der Konzentrationen der aufgelösten
Gase in dem Medium in Reaktion auf Temperaturänderungen verringert werden.
(Siehe insbesondere die Zusammenfassung der Beschreibung).
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Das
US-Patent Nr. 5.096.669, das am 17. März 1992 Lauks u.a. gewährt wurde,
offenbart ein Einweggerät,
welches dem in der vorliegenden Erfindung beschriebenen ähnlich ist,
und ein Gehäuse,
einen Sensor, Rückhalteorgane
und eine Leitung enthält.
Das '669-Patent erörtert auch
einen Beutel, welcher ein Kalibrierungsfluid enthält, um die
Sensoren der Vorrichtung zu kalibrieren. Der Gegenstand der vorliegenden
Anmeldung wird jedoch weder offenbart, noch gelehrt oder angedeutet.
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Andererseits
offenbaren Enzer u.a. im US-Patent Nr. 4.871.439, welches am 3.
Oktober 1989 erteilt wurde, eine selbstkalibrierende Einweg-Elektrodenpackung,
in welcher ein oder mehrere Behälter
mit einer Referenz- oder Kalibrierungs-Elektrolytlösung vorhanden
sind. Vorzugsweise werden zwei Behälter mit unterschiedlichen
Zusammensetzungen verwendet, um eine Kalibrierung des Systems auf
einer Zweipunkt-Basis zu ermöglichen.
(Siehe Spalte 4, Zeile 26.) Es werden auch Sauerstoff- und Kohlendioxid-Elektrodenpaare
beschrieben. Das US-Patent Nr. 4.734.184, das Burleigh u.a. am 29.
März 1988
gewährt
wurde, enthält
dieselbe Offenbarung, wie das '439-Patent
an Enzer u.a.
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Das
am 26. September 1978 an Sorensen u.a. erteilte US-Patent Nr. 4.116.336
beschreibt ein Kalibrierungspaket, welches eine Referenzflüssigkeit „für die Kalibrierung
und/oder Qualitätskontrolle
von Blutgas-Analysegeräten" enthält. Die
Referenzflüssigkeit
ist in einem flexiblen, gasdichten Behälter eingeschlossen, um irgendwelche
Gasblasen auszuschließen.
(Der Gesamtdruck in der Flüssigkeit
wird unter 600 mmHg gehalten, um die Gefahr der Bildung von Gasblasen
zu vermeiden.) Die Äquilibrierung
der Referenzflüssigkeits-Gaszusammensetzung über dem
Sensor ist weder offenbart, noch gelehrt oder angedeutet. Darüber hinaus
lehrt dieses Patent, dass die Übermittlung
der Referenzflüssigkeit
von der Packung zu dem Instrument anaerob vorgenommen werden sollte.
Zusätzlich
erwähnt
das '336-Patent
die Äquilibrierung
nur im Zusammenhang mit dem Bereiten einer Referenzflüssigkeit
vor dem Verpacken. (Tatsächlich
wird der Äquilibrierungs-Vorgang vor dem Verpacken übernacht
bei einem festgelegten Druck von 600 mmHg durchgeführt.)
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Das
am 13. Dezember 1977 an Butler erteilte US-Patent Nr. 4.062.750
offenbart ein Mikroherstellungs-Verfahren zur Erzeugung polarographischer Dünnfilm-Sauerstoffsensoren.
Die Gaspermeable Schicht, die durch Makro- oder Miroherstellungs-Verfahren
erzeugt sein kann, soll nichtsdestoweniger sowohl die Arbeits-,
als auch die Referenzelektroden vollständig umschließen, um
eine eingeschlossene Struktur auszubilden. Bei Zeile 43 ff beschreibt
das '750-Patent
ein Rekalibrierungsverfahren, welches Raumluft verwendet und die
Zulänglichkeit
einer Einpunkt-Kalibrierung. Im Hinblick auf die Äquilibrierung eines
Kalibrierungsfluids wird jedoch nichts erwähnt.
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Auch
Hahn, C E W., umreißt
in J. Phys. E: Sci. Instrum. (1980) 13:470–482 eine Artikelbesprechung,
in welcher die Prinzipien der Blutgasmessung erkundet werden, mit
einer ausgiebigen Diskussion der historischen Entwicklung von Blutgas-Analysegeräten. Bei
Abschnitt 3.2.4. wird die Kalibrierung sowohl in Luft, als auch
in Flüssigkeiten
beschrieben. Eine schnelle Regelung der Fluid-Gaszusammensetzung
in der Nähe
der Sensoren selbst ist ein Thema, das nicht einmal angeschnitten
wird. Die Offenbarung erörtert
auch Elektroden für
die Messung der Partialdrücke
von Kohlendioxid und Stickstoffoxyd-Gasen.
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Die
US-A-5057278 offenbart eine Vorrichtung zur Äquilibrierung der Zusammensetzung
gelöster
Gase einer wässrigen
Kalibrierungsflüssigkeit.
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Die
US-A-4739645 offenbart ein Kalibrierungssystem mit einem Kalibrierungsbereich
und einer Reservoir-Kammer, die durch eine Leitung verbunden sind.
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Somit
bleibt ein Bedarf für
ein Kalibrierungsverfahren, welches nicht auf die Regelung der Zusammensetzung
gelöster
Gase in einem Kalibrierungsfluid im Speicherbehältnis angewiesen ist, welche
Regelung schwierig sein kann, und letzten Endes unzuverlässig ist,
wenn sie über
eine lange Lagerdauer aufrechterhalten wird.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen und Verfahren zum ermitteln
der Zusammensetzung gelöster
Gase von Fluiden, einschließlich
biologischer Fluidproben, wie etwa Blut, Plasma und dergleichen.
Es ist somit ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Kassette
vorzusehen, um Messungen gelöster
Gase in einem Fluid aufzunehmen, welche Kassette aufweist: (a) ein
Gehäuse
mit einer Vielzahl von Bereichen, einschließlich einem Sensorbereich und
einem Kalibrierungsfluid-Bereich; (b) einen Gassensor, der in dem
Sensorbereich des Gehäuses
angeordnet ist; (c) zumindest eine Leitung, welche den Sensorbereich
mit dem Kalibrierungsfluid-Bereich des Gehäuses verbindet; und (d) ein
Gasäquilibrierungs-Reservoir,
welches eine vorbestimmte Zusammensetzung von Kalibrierungsgasen
beinhaltet, welches Reservoir so in der Leitung angeordnet ist,
dass ein Kalibrierungsfluid, welches mit dem Reservoir in Kontakt
gebracht wird, einem schnellen Austausch der aufgelösten Gase
des Kalibrierungsfluids mit den in dem Reservoir enthaltenen unterzogen
wird, um ein Kalibrierungsfluid bereitzustellen, welches eine äquilibrierte
Zusammensetzung aufgelöster
Gase aufweist, welche im Wesentlichen die vorbestimmte Zusammensetzung
von Kalibrierungsgasen widerspiegelt, die in dem Reservoir enthalten
sind. Darüber
hinaus weisen die Leitung und die Sensorregion einen Aufbau auf,
welcher das Verlagern des äquilibrierten
Kalibrierungsfluid und eines Probenfluids quer über den Gassensor ermöglicht.
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Somit
ist es auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Gasreservoir
bereitzustellen, welches mit einer vorbestimmten Gaszusammensetzung
beladen werden kann, und welches den Schnellen Austausch von Gasen
zwischen dem Reservoir und einem wässrigen Fluid, mit welchem
es in Kontakt ist, ermöglicht,
sodass die äquilibrierte
Zusammensetzung aufgelöster
Gase in dem wässrigen
Fluid im Wesentlichen die vorbestimmte Zusammensetzung von Gasen
des Reservoirs widerspiegelt. Daher wird gemäß der vorliegenden Erfindung
eine Vorrichtung und ein Verfahren für die schnelle Äquilibrierung
der Zusammensetzung gelöster
Gase eines wässrigen Fluids
bereitgestellt, wie sie in den Ansprüchen 1 bzw. 13 dargelegt sind.
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Kurzbeschreibung der Zeichnungen
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1A, 1B und 1C stellen
Ausführungsformen
dar, in welchen das Gasäquilibrierungs-Reservoir
eine Reihe von Kopfraum-Elementen enthält, die auf verschiedene Weisen
um das Gassensor-Organ angeordnet sind.
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1D zeigt
eine Ausführungsform,
bei der das Gasreservoir ein festes/halbfestes Material aufweist,
welches über
dem Gassensor-Organ angeordnet ist.
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1E stellt
die Verwendung einer Gaspermeablen Membran dar, welche das Gasreservoir
von dem Fluid-/Leitungsraum abtrennt.
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2A und 2B stellen
eine Abfolge dar, in welcher das Kalibrierungsfluid in einem Bereich äquilibriert
wird, der hinter dem Sensorbereich liegt, und dann für den Kalibrierungsschritt über den
Sensorbereich zurückgezogen
wird. Das Kalibrierungsfluid würde
dann durch das Probenfluid ersetzt.
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Detaillierte Beschreibung bevorzugter
Ausführungsformen
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Das neuartige Kalibrierungsverfahren
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Es
ist klar von Vorteil, Mediziner mit Blutanalysesystemen zu versorgen,
die kompakt, tragbar und einfach beim Krankenbett zu verwenden sind. Diese
Technologie wird im US-Patent
Nr. 5.096.669 beschrieben. Es geht jedoch klar aus den Überlegungen
der Beschreibung dieses Patents hervor, dass das Vorsehen von Kassetten
zur einmaligen Verwendung mit den Vorrichtungen für eine herkömmliche Zweipunkt-Kalibrierung
der darin enthaltenen Sauerstoff- und Kohlendioxid-Sensoren unter
Verwendung des oben beschriebenen Verfahren für Labortisch-Analysegeräte erhebliche
technische Probleme mit sich bringt.
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Die
gegenwärtigen
Erfinder haben herausgefunden, dass es durch die Mikroherstellung
von Sauerstoffsensoren und der Verwendung derselben in einem geregelten
Zeitbereich, d.h. nach einer schnellen Anfeuchtung für eine festgelegte
Zeit vom trockenen Zustand aus, möglich ist, von Gerät zu Gerät einen
konsistenten Hintergrundstrom zu erzielen. Diese Technik, die sich
als überraschend
effektiv herausgestellt hat, beseitigt die Notwendigkeit für eine „Nullkalibrierung". Diese Technik steht
auch in direktem Gegensatz zu den Verfahren, die herkömmlicherweise
für die
Kalibrierung von nicht über
Mikroherstellung erzeugten Geräten
verwendet werden, bei denen es notwendig ist, eine "Nullkalibrierung" durchzuführen, da
keine „dimensionale" Regelung der funktionellen
Elemente vorhanden ist. Für
zusätzliche
Details über
Verfahren zur Verwendung von über
Mikroherstellung erzeugten Sensoren während der Anfeuchtphase sei
der Leser auf die Offenbarung des US-Patents Nr. 5.112.455 verwiesen.
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Zusätzlich wurde
nun entdeckt, dass ein über Mikroherstellung
erzeugter potentiometrischer Kohlendioxidsensor gemäß der vorliegenden
Erfindung auch in einem geregelten Zeitbereich betrieben werden
kann, d.h. nach einer schnellen Anfeuchtphase für eine festgelegte Zeit vom
trockenen Zustand aus, sodass er von Gerät zu Gerät eine einheitliche Ausgabe
aufweist. Dieses Verfahren erlaubt gleichermaßen eine Einzelpunkt-Kalibrierung. Somit
wird in einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ein Einzelpunkt-Kalibrierungsschritt
bewirkt, indem die gelöste
Gaszusammensetzung in einem Kalibrierungsfluid schnell auf einen
Sauerstoff-Partialdruck von 150 mmHg und einen Kohlendioxid-Partialdruck von
30 mmHg bei 37°C äquilibriert
wird und der zu kalibrierende Sensor mit dem äquilibrierten Kalibrierungsfluid
in Kontakt gebracht wird.
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Die Äquilibrierung
des Kalibrierungsfluids, welches eine wässrige Mischung aufweist, die
eine vorbestimmte Konzentration einer Vielzahl von Analytgattungen
enthält
(ziehe zum Beispiel das in dem US-Patent Nr. 5.112.455 offenbarte
Kalibrierungsfluid) wird erzielt, indem das Kalibrierungsfluid einem Reservoir
mit Gasen einer vorbestimmten Zusammensetzung ausgesetzt wird. Es
ist zu erwähnen, dass,
während
das wässrige
Kalibrierungsfluid durch die Vorrichtungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung
schnell äquilibriert
werden kann, das Probenfluid (typischerweise eine Vollblutprobe)
im Allgemeinen eine viel höhere
Sauerstoffpuffer-Kapazität haben
wird, sodass dessen Sauerstoffkonzentration vom Kontakt mit dem
Gasreservoir nicht beeinträchtigt
wird, was unten detaillierter beschrieben wird.
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Diese
Sauerstoffpuffer-Kapazität
trifft im Allgemeinen auf Blutproben mit einem Sauerstoffpartialdruck
von unter 100 mmHg zu. Einige Blutproben jedoch, bei denen der pO2 erheblich über 100 mmHg liegt (d.h. das
Blut enthält
Sauerstoff in einer Menge, welche die Pufferkapazität des Blutes
erheblich übersteigt),
zum Beispiel jene, die von Patienten mit Sauerstofftherapie stammen,
werden in einer ähnlichen Weise
wie das Kalibrierungsfluid äquilibrieren.
Auch unter diesen Umständen
ist es immer noch möglich, eine
richtige Messung des aufgelösten
Sauerstoffs zu erhalten, da die schnelle Reaktionszeit von über Mikroherstellung
erzeugten Sensoren erlaubt, eine Messung innerhalb von etwa zehn
Sekunden nach dem ersten Kontakt des Sensors mit einer Blutprobe durchzuführen. Die
verringerte Zeit für
die Äquilibrierung
ermöglicht
es, eine Messung durchzuführen, noch
deutlich bevor der überschüssige Sauerstoff
mit dem Reservoir äquilibriert
wird.
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In
der bevorzugten Ausführungsform
kann es notwendig sein, die Messung für Veränderungen des Umgebungsdrucks
zu korrigieren, da die Erfindung über den Barometerdruck-Bereich
betrieben werden muss, der üblicherweise
vorgefunden wird. Wenn beispielsweise eine Vorrichtung in einer
Luft mit einem Umgebungsdruck von 760 mmHg abgepackt wird, jedoch
bei einem Druck von 750 mmHg geöffnet
wird, etwa in einer größeren Höhe, wird
sich die Luft in dem Reservoir schnell wieder auf 750 mmHg anpassen,
ohne dass sich die relativen Prozentverhältnisse der Gase verändern. Unter
diesen Umständen
wird das Reservoir so mit dem Kalibrierungsfluid äquilibrieren,
dass sich eine gelöste
Gaszusammensetzung ergibt, welche den Partialdruck dieses Gases
in dem Reservoir widerspiegelt. Für Sauerstoff wir dies etwa
20% von 750 mmHg sein, anstatt 20% von 760 mmHg. Indem unter Verwendung
des Lesegeräts
der Umgebungsdruck gemessen wird, kann die aufgezeichnete Sensorausgabe korrigiert
werden, um die Veränderung
des Umgebungsdrucks miteinzubeziehen.
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In
der vorliegenden Erfindung wird das Kalibrierungsfluid dem Gasäquilibrierungs-Reservoir ausgesetzt,
nachdem das Kalibrierungsfluid in eine Leitung eingeleitet wurde.
(Das Gassensor-Organ befindet sich in der Leitung. In einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung weist dieses Gassensor-Organ eine Mikroelektroden-Einheit
auf, um aperometrische oder potentiometrische Messungen durchzuführen.) In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird das Kalibrierungsfluid von einer Lagerungsverpackung oder einem
Beutel, in dem das Kalibrierungsfluid für längere Zeit aufbewahrt werden
kann, in die Leitung eingeleitet. Es ist wichtig zu betonen, dass
der Äquilibrierungs-/Kalibrierungsschritt
zu der Zeit durchgeführt
wird, zu der die analytische Messung der Gaszusammensetzung selbst durchgeführt wird.
Daher muss kein Aufwand betrieben werden, um die gelöste Gaszusammensetzung des
Kalibrierungsfluid zu regeln, während
es für
eine Speicherung vorbereitet wird, oder während der Lagerzeit in dem
Beutel.
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Durch
die Vorrichtungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung wird
die gelöste
Gaszusammensetzung des wässrigen
Kalibrierungsfluid innerhalb eines überraschend kurzen Zeitfensters
(typischerweise innerhalb von 20 Sekunden bis zu 3 Minuten, meistens üblicherweise
60 Sekunden) an diesem Punkt der Analyse geregelt.
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Das
Gasreservoir kann viele Formen annehmen, solange es verwendet werden
kann, um eine vorbestimmte Zusammensetzung von Kalibrierungsgasen
zu enthalten, und es in der Lage ist, den schnellen Austausch von
Gasen zwischen sich und einem wässrigen
Kalibrierungsfluid vorzusehen, welches mit dem Reservoir in Kontakt
gebracht wird, sodass die äquilibrierte
Gaszusammensetzung des wässrigen
Kalibrierungsfluids im Wesentlichen die vorbestimmte Zusammensetzung
von Kalibrierungsgasen des Reservoirs widerspiegelt. Im Wesentlichen
weist das Gasäquilibrierungs-Reservoir
eine Abteilung oder eine Reihe von Abteilungen auf, die eine vorbestimmte
Gaszusammensetzung enthalten. Die Abteilung kann einfach die Summe
der Partialdrücke
einer Vielzahl von Kalibrierungsgasen enthalten. Manchmal enthält die Abteilung
ein festes oder halbfestes Material, das in der vorbestimmten Zusammensetzung
von Gasen gesättigt
ist.
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Das
Reservoir in bestimmten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise eine Vielzahl von
Kopfraum-Elementen sein, welche die vorbestimmte Zusammensetzung
an Gasen enthalten und in der nähe
der Gassensor-Organe angeordnet sind (Siehe z.B. 1A–1C).
In einer weiteren Ausführungsform
kann das Reservoir ein festes oder halbfestes Material sein, in
welchem die Gase von Interesse (z.B. Kohlendioxid, Sauerstoff, Stickstoff
und dergleichen) eine hohe Löslichkeit
aufweisen (siehe z.B. 1D). Zu geeigneten festen/halbfesten
Materialien zählen,
jedoch ohne auf diese beschränkt
zu sein, Silikongummi, poröse Fritte,
Hydrogels und dergleichen. Als Hydrogel wird ein hydrophiles Gel
verstanden, welches Wasser und ein hydrophiles Polymer enthält, einschließlich, jedoch
ohne auf diese beschränkt
zu sein, Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon,
und dergleichen. Wie oben erwähnt,
muss das Material jedoch in der Lage sein, einen hohen Durchfluss
der Gase durch das Material zuzulassen.
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Darüber hinaus
kann das Gasreservoir (ob es nun eine Abteilung ist, die ein (mehrere)
Kopfraum-Element(e) aufweist, oder ein festes/halbfestes Material)
in direkten Kontakt mit dem Kalibrierungsfluid sein, oder es kann
davon durch eine gaspermeable Membran getrennt sein (siehe z.B. 1E).
Das Vorhandensein einer gaspermeablen Membran kann gewisse Vorteile
bieten, beispielsweise kann sie eine größere Kontrolle über die
Ausmaße,
in denen die Kalibrierungs- oder Probenfluide mit dem Gasreservoir
oder dem Gassensor-Organ in Kontakt sind, ermöglichen. Auch kann, insbesondere
wenn das Gasreservoir in Form eines Kopfraum-Elements vorliegt, die
gaspermeable Membran das Kalibrierungsfluid daran hindern, unangemessen
in das Gasreservoir einzudringen, und somit die vorbestimmte Gaszusammensetzung
unerwünschter
Weise aus dem Gasreservoir auszuspülen.
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Weiters
ist das Volumen des Gasreservoirs (z.B. das kombinierte Volumen
einer Vielzahl an Kopfraumelementen, VHS)
vorzugsweise so gewählt, dass
das Verhältnis
des Gasreservoir-Volumens (VGR) zum zu dem
Volumen von zumindest dem Teil des Kalibrierungsfluids, mit dem
das Gasreservoir in direktem Kontakt ist (z.B. das Volumen des Kalibrierungsfluids,
das sich unmittelbar unter dem Gasreservoir befindet, VCF),
von etwa 0,5 bis etwa 5 reicht. Insbesondere ist ein Verhältnis von
etwa 1 bevorzugt, und ein Verhältnis
größer als
1 ist am meisten bevorzugt. In einer bestimmten Ausführungsform
ist eine Kassette vorgesehen, welche ein Gasreservoir-Volumen aufweist
(z.B. VHS), das von etwa 0,5 bis 5 μL reicht,
vorzugsweise etwa 1 bis 3 μL.
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Es
sei erwähnt,
dass das Kalibrierungsfluid auch einem bestimmten Bereich der Leitung
ausgesetzt werden kann, anstatt einem getrennten Element oder Reservoir,
das in Verbindung mit der Leitung ausgebildet ist. Beispielsweise
in 2B, wo das Kalibrierungsfluid so positioniert
ist, dass es den Sensor gerade abdeckt, kann das Kalibrierungsfluid mit
dem Luftabschnitt äquilibrieren,
der sich in dem Teil der Leitung befindet, der direkt neben dem
Sensor ist, und in diesem Fall unterhalb der Kopfraum-Elemente liegt. Diese
Situation ist somit eine Abwandlung des in 2A dargestellten
Verfahrens, bei dem das Kalibrierungsfluid zuerst zu einem Reservoirbereich
vorgebracht wird, und dann wieder auf die in 2B dargestellte
Position zurückgezogen wird.
Daher kann das Kalibrierungsfluid äquilibriert werden, indem die
Gas-Flüssigkeits-Grenzfläche einfach
innerhalb der Leitung nahe dem Sensor angeordnet wird, sodass das
Kalibrierungsfluid den Sensor nur gerade noch abdeckt. So wie mit
den Kopfraum-Elementen oder Reservoirs, wird das Kalibrierungsfluid,
wenn die Grenzfläche
so angeordnet ist, schnell mit der vorbestimmten Gaszusammensetzung äquilibrieren,
die in dem angrenzenden Teil der Leitung vorhanden ist.
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Die
Lage der Gas-Flüssigkeits-Grenzfläche kann
entweder optisch (entweder visuell oder mit einem optischen Sensor)
oder über
die Rückmeldung der
Gassensor-Organe selbst geregelt werden. Vorzugsweise ist die Leitung
mit einem Leitfähigkeits-Sensor
ausgestattet, um die Position der Grenzfläche zu ermitteln. Wie in 2B gezeigt,
wird die Grenzfläche
vorzugsweise knapp hinter dem Gassensor-Organ positioniert. Geeignete
Leitfähigkeits-Sensoren können in
einer Weise hergestellt sein, wie sie beispielsweise im US-Patent
Nr. 5.200.051 beschrieben ist.
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Demgemäß sieht
die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren vor, um die gelöste Gaszusammensetzung
eines wässrigen
Fluids schnell zu äquilibreren,
welches verwendet wird, um ein Gassensor-Organ innerhalb einer Leitung
zu kalibrieren, wobei das Verfahren aufweist: (a) Beladen einer
Leitung mit einem wässrigen
Fluid, wobei die Leitung eine vorbestimmte Zusammensetzung von Gasen
enthält und
mit einem Gassensor-Organ zum Messen der Konzentration von gelöstem Gas
in einer Fluidprobe ausgestattet ist; (b) Positionieren der Gas-Flüssigkeits-Grenzfläche des
wässrigen
Fluids knapp hinter dem Gassensor-Organ, sodass die Entfernung zwischen
der Grenzfläche
und dem Teil des wässrigen Fluids,
der mit dem Gassensor-Organ in Kontakt ist, im Wesentlichen minimiert
ist.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung sind das Gassensor-Organ, die Leitung und die Kalibrierungsfluid-Packung
in einem Einweggehäuse
enthalten, welches wiederum in einer versiegelten Verpackung aufbewahrt
ist. Somit zieht die vorliegende Erfindung einen Nutzen aus der
verhältnismäßig einfachen
Weise, in der die Atmosphäre
innerhalb der versiegelten Verpackung beim Verpackungsvorgang geregelt
werden kann. Die Atmosphäre
der Verpackung kann beispielsweise auf einen Gehalt von 20% Sauerstoff
und 80% Stickstoff eingestellt werden. Infolgedessen wird die vorbestimmte Gaszusammensetzung
in dem Gasreservoir die gleiche sein, d.h. 20% Sauerstoff und 80%
Stickstoff. Wenn die Analyse gelöster
Fluidgase durchgeführt werden
soll, wird die Verpackung, die das bevorzugte Einweggehäuse enthält, geöffnet, wobei
die vor dem Verpacken geregelt Atmosphäre dissipiert wird. Es wurde
jedoch herausgefunden, dass aufgrund des verwundenen Aufbaus der
Gehäuseeinheit
und der darin enthaltenen Leitungen, die vorbestimmte Gaszusammensetzung
in dem Gasreservoir (welche der geregelten Atmosphäre vor dem
Verpacken entspricht), über
eine Zeitspanne (etwa drei bis fünf
Minuten) im Wesentlichen unverändert
bleibt, die ausreicht, um der Bedienperson zu ermöglichen
das Probenfluid in die Einweggehäuse-Einheit
einzuleiten, das Kalibrierungsfluid freizusetzen, und es zu äquilibrieren,
sodass es die gewünschte
gelöste
Gaszusammensetzung widerspiegelt. Es wurde herausgefunden, dass
die Zeit, die erforderlich ist, um die Einwegeinheit aus der Verpackung
zu entfernen, sie mit der Fluidprobe zu beladen, und das Kalibrierungsfluid über dem
Gassensor-Organ zu äquilibrieren,
von einer bis zu fünf
Minuten reicht. Vorzugsweise durchläuft man die Handlungen des
Entfernens der Einwegeinheit aus der Verpackung, bis zum in Kontakt
zu bringen des Kalibrierungsfluids mit dem Gasreservoir innerhalb
von etwa zwei Minuten. Das Gasreservoir der vorliegenden Erfindung
behält
die vorbestimmte Gaszusammensetzung zumindest drei Minuten lang bei, nachdem
die Packung geöffnet
wurde. Wenn die vorbestimmte Zusammensetzung im Wesentlichen der
Zusammensetzung der Luft entspricht, dann ist die vorbestimmte Zusammensetzung
natürlich
auf unbestimmte Zeit stabil.
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Temperatureffekte
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Die
Löslichkeit
aller Gase in Flüssigkeiten nimmt
mit zunehmender Temperatur ab. Jedes Gerät, das die Partialdrücke von
Sauerstoff oder Kohlendioxid im Blut misst, erfordert eine Temperaturregelung
auf 37°C.
Eine Temperaturregelung ist insbesondere für Sauerstoffmessungen wichtig,
da die Bindung an Hämoglobin
eine erhebliche Temperaturabhängigkeit
zeigt. Offensichtlich muss auch das Kalibrierungsfluid 37°C haben In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird das Kalibrierungsfluid, das unter
Raumtemperatur gelagert worden sein kann, schnell auf eine Temperatur
von 37°C
erwärmt,
auf der es für
den Kalibrierungs-/Äquilibrierungsschritt
und den folgenden Schritt der Messung gelöster Gase gehalten wird.
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In
der bevorzugten Einweg-Kassette wird das temperaturgeregelte Heizen
der Sensoren, des Kalibrierungsmittels und der Probe mit einer Widerstandsheizung
auf dem Sensorchip erzielt. Es ist zu erwähnen, dass eine Ausführungsform
des Instruments, welches die Einweg-Kassette betreibt, durch eine
Batterie mit Strom versorgt wird. Daher kann mit der Heizung eine
Zusatzbelastung verbunden sein, und sie sollte nur verwendet werden,
wo und wann dies wesentlich ist. Jedoch erfordert nur der Bereich der
Kassette, wo die Kalibrierung und die Messung der Probe durchgeführt werden,
eine Aufheizung.
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Indem
eine Möglichkeit
erdacht wurde, um eine Blutgasmessung nur mit der Einzelpunkt-Kalibrierung
durchzuführen,
ist es wichtig, den thermischen Verlauf sowohl des Kalibrierungsmittels,
als auch der Blutprobe vor der Messung zu verstehen. Die Eigenschaften
dieser Parameter und deren Änderungen
bestimmen notwendigerweise die Erfordernisse für die Gestaltung der Kassette.
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Typischerweise
hat das Kalibrierungsmittel zu Beginn Raumtemperatur, da es innerhalb
der Kassette enthalten ist, die bei dieser Temperatur gelagert wird.
Demgemäß wird,
wenn das Kalibrierungspaket aufgestochen wird, und das Kalibrierungsfluid
sich bewegt, um mit dem erhitzten Sensorchip in Kontakt zu kommen,
das Kalibrierungsfluid dazu neigen gelöste Gase zu verlieren. Tatsächlich führt der
Zusammenbau der Kassette dazu, dass das Kalibrierungspaket auf etwa
1,1 Atmosphären
komprimiert ist, sodass das Fluid aufgrund der sich ergebenden Verringerung
des Gesamtdrucks auch zum entgasen neigt, wenn das Kalibrierungspaket
aufgestochen wird.
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Eine
arterielle Blutprobe wird dem Patienten bei 37°C entnommen, und dann in die
Kassette eingeleitet, wo sie auf Raumtemperatur abkühlen wird. Wenn
sie abkühlt,
nimmt die Affinität
von Hämoglobin für Sauerstoff
zu, und der Sauerstoff-Partialdruck wird abnehmen. Wenn das Blut
zum Sensorbereich weitergeleitet wird, muss es wieder auf 37°C erwärmt werden,
um den ursprünglichen
Sauerstoff-Partialdruck wiederaufzubauen.
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Gestaltung der Kassetten und
Kopfraum-Elemente
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Unter
Vorgabe der oben beschriebenen Überlegungen
wurde nun entdeckt, dass eine Ausbildung der Kassette, welche eine
Reihe von Kopfraumelementen enthält,
die dem Kalibrierungsfluid zugänglich
sind, bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur, die von etwa
Umgebungstemperatur bis etwa zur physiologischen Temperatur, z.B.
37°C, reicht,
schnell die gelöste
Gaszusammensetzung des Kalibrierungsfluids auf ein vorbestimmtes
Niveau äquilibrieren
kann. Es wurde beispielsweise herausgefunden, dass ein Kalibrierungsfluid
schnell mit der Umgebungsluft in ein Gleichgewicht gebracht werden
kann, um einen gelösten
Sauerstoffgehalt von 20% vorzusehen, einfach indem das Kalibrierungsfluid
in die Nähe
der Kopfraumelemente gebracht wird, die in die Gestaltung der Kassette
der vorliegenden Erfindung integriert sind.
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Darüber hinaus
wurde beobachtet, dass die gegenwärtigen Kopfraum-Elemente den
ursprünglichen
Sauerstoff-Partialdruck in der Fluidprobe verlässlich aufrechterhalten, nachdem
die Fluidprobe das äquilibrierte
Kalibrierungsfluid von den Sensororganen verdrängt hat. Wie oben erwähnt, können gemäß der vorliegenden
Erfindung eine Reihe von Fluidproben analysiert werden, einschließlich biologischer
Fluide wie etwa Blut, Plasma oder Urin. Es ist hervorzuheben, dass
die vorliegende Erfindung nicht nur die Kalibrierung eines Instruments
in Umgebungsluft zum Gegenstand hat. Eher ermöglicht die vorliegende Erfindung
in einer Ausführungsform, dass
Umgebungsluft die gelöste
Gaszusammensetzung in einem Kalibrierungsfluid regelt, welches im Gegenzug
verwendet wird, um eine Einpunkt-Kalibrierung
des Sensors durchzuführen.
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Die
Verwendung von Umgebungsluft ist höchst vorteilhaft. Der Durchschnittsfachmann
wird aus den Kernpunkten der vorliegenden Erfindung jedoch erkennen,
dass jede Mischung von Gasen in die Kopfraum-Elemente der vorliegenden
Erfindung eingebracht werden kann, um die sich ergebende Gaszusammensetzung
eines Fluids zu regeln, welches in Folge in die Nähe von oder
in Kontakt mit den Kopfraumelementen gebracht wird.
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Wenn
wir uns nun den Figuren zuwenden, zeigen die 1A, 1B,
und 1C Kassettenausbildungen, welche die Aufnahme
von einem oder mehreren Kopfraum-Elementen
innerhalb der Fluidleitung nahe dem Sensororgan ermöglichen.
Diese Kopfraum-Elemente
können
mit Umgebungsluft gefüllt
sein, vorzugsweise bei Umgebungsdruck, wobei die Elemente, wenn
sie zuerst mit einem wässrigen Kalibrierungsfluid
in Kontakt kommen, eine ausreichende Sauerstoffquelle (oder senke)
bereitstellen, um die schnelle Äquilibrierung
diese Fluids zu ermöglichen,
sodass es die Umgebungs-Partialdrücke der bestimmten Gasmischung
in den Kopfraum-Elementen widerspiegelt. Wenn jedoch das wässrige Kalibrierungsfluid
von dem Kopfraumbereich verdrängt wird,
zum Beispiel von einer Blutprobe, dann befindet sich in den Kopfraum-Elementen
nicht ausreichend Sauerstoff, um den Sauerstoff-Partialdruck in
der Blutprobe im zeitlichen Rahmen der Messung zu verändern. Weiters
ist es weniger wahrscheinlich, dass der Sauerstoff-Partialdruck
im Blut sich ändert,
da Vollblut eine viel größere Sauerstoffpuffer-Kapazität aufweist.
Man kann daher sagen, dass das vorliegende Verfahren zum Vorteil
des Bedienpersonals die Erkenntnis über die Unterschiede bei den
Sauerstoffpuffer-Kapazitäten
des Bluts im Vergleich zu der von wässrigen Fluiden, sowie die
Folgen nutzt, die sich ergeben, wenn Luft, die in einer Vielzahl
von Kopfraum-Elementen enthalten ist, mit diesen zwei Fluidtypen
für kurze,
geregelte Zeitdauern in Kontakt gebracht werden. Während diese
Voraussetzung im Allgemeinen zutrifft, können Blutproben, die von Patienten
stammen, welche sich einer Sauerstofftherapie unterziehen, Sauerstoffniveaus
in ihrem Blut aufweisen, welche die Pufferkapazitäten von
Hämoglobin übersteigen.
Unter diesen Umständen,
wo es sein kann, dass das Blut sich wie ein Kalibrierungsfluid verhält, kann
es nötig
sein, die Äquilibrierung
der Blutprobe mit dem Reservoir zu berücksichtigen (z.B. wenn es wünschenswert
ist, die Messung der Fluidprobe über
die ersten zehn Sekunden nach dem Wechsel von Kalibrierungsfluid
zu Probenfluid hinaus zu verzögern),
indem das Ausgangssignal zum Wechsel von Kalibrierungsfluid zu Probenfluid
zurück extrapoliert
wird, wie im US-Patent Nr. 5.112.455 beschrieben ist, oder indem
eine Ausführungsform
für das
Reservoir verwendet wird, bei der das Reservoir nicht direkt über dem
Sensor liegt, wie in 1C, 2A und 2B hierein
dargestellt.
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Es
wird nochmals festgestellt, dass das Kopfraumelement ausgebildet
ist, um eine ausreichende Menge einer vorbestimmten Gaszusammensetzung
zu enthalten, sodass das die gelöste
Gaszusammensetzung eines wässrigen
Standardfluids bestimmt wird, indem es den Kopfraumelementen ausgesetzt
wird. Wenn eine Kalibrierung mit Umgebungsluft durchgeführt wird,
d.h. mit 20% Sauerstoff, wird die Sauerstoffkonzentration in dem
Kopfraumelement 0,2/22,4 = 8,9 Millimol pro Liter Gas betragen. Bei
37°C wird
eine mit Umgebungsluft äquilibrierte wässrige Lösung etwa
0,26 mM Sauerstoff aufweisen. Wenn demzufolge das wässrige Fluid
zuvor innerhalb von etwa 25% dieses Wertes liegt, dann enthält das Kopfraumelement
mehr als ausreichend Sauerstoff, um die schnelle Äquilibrierung
dieses Fluids auf innerhalb 1,0% des gewünschten Werts zu bewirken.
Dies setzt voraus, dass die Entfernung zwischen dem Kopfraumelement
und dem Sensor klein ist, d.h. weniger als 1 mm, und dass das Volumen
des Kopfraumelements annähernd
gleich groß ist,
wie das Volumen des Fluids, das es äquilibriert.
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Es
sollte weiters erwähnt
werden, dass, wenn das Kalibrierungs-Paket aufgestochen und das Fluid über den
Sensoren abgegeben wird, sich ein Anteil der Luft in dem Paket vor
dem Fluid bewegt, und möglicherweise
den Inhalt der Kopfraumelemente auswaschen kann. Es wurde jedoch
herausgefunden, dass es durch Anpassen des Volumens des Kopfraum-Elements möglich ist,
zu steuern ob: (i) das Fluid wieder mit der Luft äquilibriert
die in dem Kalibrierungs-Paket war, die sich jedoch nun auf den Umgebungsdruck
einstellt, oder (ii) das Fluid mit der Luft äquilibriert, die ursprünglich in
dem Kopfraum-Element war.
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Für Messungen
am Bett ist es wichtig, dass die Ergebnisse schnell erhalten werden.
Demgemäß ermöglichen
die in 1A–1E gezeigten
Ausführungsformen
eine schnelle Äquilibrierung.
Es wurde herausgefunden, dass die Rate viel schneller ist, als dies
aufgrund der Diffusion alleine zu erwarten wäre. Das liegt daran, dass die
Erwärmung
eine konvektive Durchmischung der Fluide einbringt.
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Die
bestimmten Ausführungsformen,
die in den Figuren dargestellt sind, haben die folgenden Merkmale. 1A positioniert
das Kopfraum-Element direkt über
dem Sensor. Während
die Äquilibrierung
stattfindet, wird jedoch durch Diffusion und Konvektion Sauerstoff
in dem angrenzenden Fluid zum Sensorbereich transportiert. Die in 1B gezeigte
Ausbildung stellt rund um den Sensor eine vollständige Äquilibrierung sicher, 1C ist
eine weitere Ausführungsform,
welche sich nützlich
erweisen sollte, wenn das Kalibrierungsfluid Sauerstoff abgeben
muss. Zusätzlich
stellt 1C sicher, dass die Blutprobe
nicht mit den Kopfraumelementen, die nun mit Sauerstoff angereichert
worden sein könnten,
in Kontakt ist, wenn die Blutprobe direkt über dem Sensor angeordnet ist. 1D stellt
ein Gasäquilibrierungs-Reservoir
dar welches eine Abteilung aufweist, die ein festes/halbfestes Material
enthält,
in dem die Kalibrierungsgase eine hohe Löslichkeit haben, und durch
welches hindurch die Gase mit einer hohen Rate diffundieren. Eine
Gaspermeable Membran, welche die Gasreservoir-Abteilung von der
Leitung abtrennt, ist in 1E gezeigt.
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Die 2A und 2B zeigen
noch eine weitere Ausführungsform
des vorliegenden Verfahrens. Hier wird das Kalibrierungsfluid zuerst
hinter den Sensor vorbewegt, sodass es mit den Kopfraum-Elementen
in Kontakt ist, und äquilibrieren kann.
Dann wird das Kalibrierungsfluid zum Sensor zurückgezogen. Das Positionieren
des Fluids kann mittels eines Leitfähigkeitssensors erzielt werden, welcher
die Position des Fluids im Bezug auf einen der Sensoren detektiert.
Das Fluid kann auch im Bereich der Kopfraum-Elemente oszilliert
werden, um den Äquilibrierungsvorgang
zu beschleunigen.