DE69528773T2

DE69528773T2 - Behandlung von multipler sklerose (ms) und anderen demyelinisationserkrankungen unter verwendung von lofepramin in kombination mit l-phenylalamin, tyrosin oder tryptophan und evtl. einer vitamin b12-verbindung

Info

Publication number: DE69528773T2
Application number: DE69528773T
Authority: DE
Inventors: Cari Loder
Original assignee: Individual
Current assignee: Amarin Neuroscience Ltd
Priority date: 1994-10-05
Filing date: 1995-10-05
Publication date: 2003-09-04
Anticipated expiration: 2015-10-06
Also published as: US6569850B1; NO971539L; WO1996011009A1; ES2184808T3; DE69528773D1; SK43897A3; HUT77380A; IS4454A; CZ293873B6; JPH10508583A; PL319830A1; CZ99597A3; CA2200761A1; DK0784476T3; PL181802B1; SK281932B6; NZ293642A; EP0784476A1; CA2200761C; IS1956B

Description

Diese Erfindung betrifft die Behandlung von Multipler-Sklerose (MS) und anderer Demylinisationserkrankungen.
Multiple-Sklerose ist eine verbreitete und wohlbekannte neurologische Störung. Sie ist gekennzeichnet durch episodische Entzündungs- und Entmarkungsherde, die überall im Zentralen Nervensystem (ZNS) fast immer ohne jede Einbeziehung der periphären Nerven auftreten können. Das Auftreten der Herde ist zeitlich und räumlich disseminiert, deshalb der ältere alternative Name der Disseminierlin Sklerose. Es wird angenommen, daß die Pathogenese einen lokalen Bruch der Blut-Hirn-Schranke und eine lokale Immun- und Entzündungsreaktion mit nachfolgender Schädigung von Myelin, und folglich von Neuronen, umfaßt.
Klinisch kann MS in beiden Geschlechtern und in jedem Alter vorkommen. Aber am häufigsten kommt sie bei verhältnismäßig jungen Erwachsenen vor, häufig mit einer einzigen fokalen Läsion, wie zum Beispiel einer Schädigung des Sehnervs (optische Neuritis), einem anästhesischen oder parästhesischen Bereich oder einer Muskelschwäche. Schwindel, Sehnystagmus, Schmerzen, Inkontinenz, Kleinhirnzeichen, L'Hermitte-Zeichen (Parästhesie oder Schmerzen in den Armen und Beinen beim Beugen des Halses) und eine große Anzahl weniger geläufiger Symptome können auftreten. Der erste Anfall ist häufig vorübergehend und es können Wochen, Monate oder Jahre vergehen, bevor ein weiterer Anfall auftritt. Einige glückliche Personen können eine stabile körperliche Verfassung haben, während bedauernswerte andere einen unerbittlichen abwärtsgerichteten Krankheitsverlauf aufweisen können, der in einer vollständigen Lähmung endet. Häufiger gibt es eine lange Folge von Remissionen und Rückfällen, wobei jeder Rückfall den Patienten etwas schlechter hinterläßt als zuvor. Rückfälle können durch stressige Ereignisse oder virale Infektionen ausgelöst werden. Eine erhöhte Körpertemperatur führt fast unweigerlich zu einer Verschlechterung der körperlichen Verfassung, während eine verminderte Temperatur, beispielsweise hervorgerufen durch ein kaltes Bad, zu einer Verbesserung der körperlichen Verfassung führen kann.
Es gibt keine zufriedenstellenden Behandlungen gegen MS. Steroide können vorübergehend eine Verbesserung bewirken, aber jede vorteilhafte Wirkung läßt unweigerlich nach. Neueste klinische Studien haben gezeigt, daß Interferon die Gefahr eines Rückfalls etwas vermindern kann. Der Effekt aber ist gering und die meisten Patienten verschlechtern sich dennoch.
Ich habe nun eine neue und sehr wirksame Behandlung zur Kompensation der durch MS und andere Demylinisationserkrankungen verursachten Auswirkungen von Nervenschäden entwickelt.
Meine Erfindung basiert auf der Anwendung einer Kombination eines Antidepressivums oder eines Monoamin-Oxidase-Inhibitors in Verbindung mit einem Induzierer oder Vorläufer eines Neurotransmitters. Die beiden Substanzen können in derselben Darreichungsform verabreicht werden, oder sie können in getrennten Darreichungsformen vorliegen, aber ein kombiniertes Pack kann in getrennten Packungen vorliegen zur Verabreichung zu gesonderten Zeiten, jedoch derart, daß sie gemeinsam im Körper wirken.
Lofepramin und verwandte dreiringige und vierringige Antidepressiva wirken durch Beeinflussung der Inaktivierung von als Neurotransmitter bezeichneten Substanzen, die für die normale Übertragung von Nervenimpulsen von einer Nervenzelle zur nächsten benötigt werden. Derartige Neurotransmitter, unter ihnen Substanzen, die als Noradrenalin oder Serotonin bezeichnet werden, werden von einer Nervenzelle ausgeschüttet und aktivieren die nächste. Sie werden über verschiedene Mechanismen inaktiviert, einschließlich einer schnellen Aufnahme in Nervenzellen und ferner einer enzymatischen Zerstörung durch als Monoamin-Oxidase-Inhibitoren (MAOI) bekannte Enzyme. Lofepramin ist ein Wirkstoff, welcher die Neurotransmitteraufnahme inhibiert und welcher zur Klasse der dreiringigen Antidepressiva gehört und welcher außerdem eine gewisse MAOI-Aktivität aufweist. Neuere Wirkstoffe zur Depressionsbehandlung sind wirksamer gegen Serotonin und sind als Selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI) bekannt.
Ich habe herausgefunden, daß die Verwendung von L-Phenylalanin (LPA), dem Vorläufer des Noradrenalins, zu der therapeutischen Wirksamkeit beiträgt. Bei einigen Personen aber kann Tyrosin oder L-Tryptophan eine Alternative sein, das ein Vorläufer des Neurotransmitters Serotonin ist. Einige verschiedene Antidepressiva, einschließlich dreiringige Antidepressiva, SSRIs und MAOIs, haben vorteilhafte Wirkungen, aber ich habe durchweg die besten Ergebnisse mit Lofepramin erhalten. Detaillierte Information über Lofepramin ist im Merck- Index angegeben. Ich habe außerdem bemerkt, daß die Behandlung am besten wirkt, wenn der Patient regelmäßige Vitamin B&sub1;&sub2;-Injektionen erhält.
Beispielsweise bewirkte eine Kur mit 70 mg Lofepramin und 500 mg LPA pro Tag über mehr als 1 Jahr in meinem eigenen Fall einen vollständigen Rückgang der schweren, eindeutig diagnostizierten MS. Über 100 weitere Patienten erzielten einen guten Erfolg bei einer ähnlichen Kur, obwohl einigen andere Antidepressiva gegeben wurden, entweder der herkömmlichen dreiringigen Klasse, wie beispielsweise Amitriptylin oder Imipramin, oder die neueren Spezialsubstanzen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Monoamin-Oxidase- Inhibitoren. Vier besondere Beispiele sind im Anhang angegeben. Die meisten erzielten den besten Erfolg mit Lofepramin. Die LPA-Dosen wurden ebenfalls variiert, von ungefähr 100 mg bis zu 5 g pro Tag, aber die besten Ergebnisse werden mit Dosen im Bereich von 500-2000 mg/Tag erhalten. Die Antidepressiva-Dosen (mit dem Vorbehalt, daß die minimal wirksamen und maximal sicheren Level entsprechend dem Wirkstoff bestimmt werden) liegen im allgemeinen im Bereich von 10 mg bis 200 mg pro Tag.
Eine begleitende Vitamin B&sub1;&sub2;-Kur, beispielsweise durch Injektionen, ist ebenso bevorzugt und hat eine vorteilhafte Wirkung. Tägliche Mengen können beispielsweise die üblicherweise täglich benötigten des Vitamins sein.
Vier später hierin angegebene Krankengeschichten von anderen Patienten als meinerselbst veranschaulichen die vorteilhaften Wirkungen meiner Erfindung. Insgesamt 126 Patienten sind jetzt untersucht worden und fast alle haben eine gute Beeinflussung erfahren. Diese gute Beeinflussung erreichte unterschiedliche Ausmaße, wobei einige eine nur geringe Verbesserung zeigten und andere einen vollständigen Rückgang aller Symptome, so wie ich es bei mir selbst beobachtet habe.

Behandlungsbeispiele

Ein spezifisches Beispiel für die Anwendung der Behandlung sind 70 mg (die Hälfte der therapeutischen Anfangsdosis bei Depressionen) Lofepramin, die jeden Morgen mit 500 mg L-Phenylalanin eingenommen werden, und 500 mg L-Phenylalanin, die in der Mitte des Nachmittags eingenommen werden. Für Patienten mit den regelmäßigen MS-Anfällen chronischer progressiver MS ist es wünschenswert, eine 8-10-wöchige Kur von 1000 Mikrogramm Hydroxocobalamin (intramuskulär) pro Woche zu Behandlungsbeginn und dann 1000 Mikrogramm alle 10 Tage danach miteinzuschließen.
Lofepramin kann durch andere TCADs oder MAOIs ersetzt werden und höhere Dosen von Antidepressiva, L-Phenylalanine können bei Personen angebracht sein, die nicht auf die vorgeschlagenen Level reagieren. Es ist nicht zu empfehlen, die übliche maximal verschriebene Dosis des Lofepramins (oder eines anderen TCADs oder MAOIs) zu überschreiten, aber Dosen zwischen 70 mg und 210 mg Lofepramin können verschrieben werden. Die L-Phenylalanin- Dosen können dann im Verhältnis zu der TCAD- oder MAOI-Dosis erhöht werden.
Zum Beispiel:
70 mg Lofepramin + 500 mg L-Phenylalanin 2 mal pro Tag.
120 mg Lofepramin + 1000 mg L-Phenylalanin 2 mal pro Tag.
210 mg Lofepramin + 1500 mg L-Phenylalanin 2 mal pro Tag.
Diese Wirkstoffbehandlung ist für Personen mit einer Vorgeschichte mit Herzproblemen, mit hohem Blutdruck oder für solche, die unter PKU leiden, nicht geeignet.

Zusammensetzungsbeispiele

1. Tabletten aus 500 mg L-Tryptophan oder L-Phenylalanin oder einer Kombination der beiden zur Einnahme in einer Dosierung von 1-10/Tag entsprechend einer geeigneten täglichen Dosis eines Antidepressivums, das aus den Klassen der dreiringigen oder vierringigen Antidepressiva, der Monoamin-Oxidase-Inhibitoren oder der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ausgewählt ist. Beispiele solcher Wirkstoffe und einige typische Tagesdosierungen umfassen Lofepramin (70 mg), Imipramin (100 mg), Clomipramin (50 mg), Amitriptylin (150 mg), Nortriptylin (75 mg), Mianserin, Protriptylin (40 mg), Venlafaxin, Fluvoxamin (150 mg), Fluoxetin (20 mg), Maprotilin (75 mg), Sertralin, Pargylin, Moclopemid, Triazolopyridin, Phenelzin (45 mg), Tranylcypromin (20 mg), Desipramin, Dothiepin (70 mg), Doxepin (100 mg), Paroxetin, Trimipramin, Oxazin oder Viloxazin (500 mg). Aber jedes andere Mitglied dieser Wirkstoffklassen, das hier nicht aufgelistet ist, kann auf diese Art und Weise in Dosen, die in Standardtexten angegeben sind, verwendet werden.
2. Tabletten wie in (1), in welchen eine geeignete Dosis der Aminosäure mit einer geeigneten Dosis des ausgewählten Antidepressivums in derselben Darreichungsform kombiniert ist, so daß eine adäquate Tagesdosis der beiden bereitgestellt werden kann.
3. Tabletten, die 25-100 mg Lofepramin enthalten, zusammen mit 500 mg Phenylalanin oder 500 mg Tryptophan oder 250 mg von beiden. Normalerweise werden solche Tabletten so angewendet, daß eine Tagesdosis von 50-200 mg Lofepramin zusammen mit 500-1000 mg der Aminosäuren bereitgestellt wird.
4-6 Andere geeignete Darreichungsformen für 1-3, wie beispielsweise weiche oder harte Gelatinekapseln, Emulsionen, Cremes, Schlagcremes, Lösungen oder irgendeine den Fachleuten bekannte Darreichungsform.

Krankengeschichten

Patient A 49 j. weiblich. MS seit 20 Jahren. Symptome zu Behandlungsbeginn: schwache Beine; schnelles Ermüden bei Bewegung; Blasendrang und Häufigkeit mit Inkontinenz; Arme zu schwach, um sich selbst anzuziehen; Schmerzen in rechter Hüfte. Nach 12-wöchiger Behandlung: vollständiges Verschwinden aller Symptome.
Patient B 45 j. männlich. MS seit 12 Jahren. Symptome zu Behandlungsbeginn: an einen Rollstuhl gefesselt; spastische und schwache Beine; schwache Arme und schnell ermüdend; taube Hände; Blasendrang und Inkontinenz. Nach 8-wöchiger Behandlung: Ermüden und Schwäche von Armen und Beinen deutlich verbessert; geringere Spastizität; Blase verbessert; geht auf Krücken anstatt eines Rollstuhls.
Patient C 38 j. männlich. MS seit 2 Jahren. Symptome zu Behandlungsbeginn: sehr undeutliche Aussprache; Müdigkeit; Blasendrang und Häufigkeit; sogar mit einem Stock Gehen auf eine halbe Meile beschränkt; Kontrolle über die Hände und Schreiben schlecht. Nach 6-wöchiger Behandlung: Müdigkeit vermindert; Aussprache viel weniger undeutlich; Sehkraft und Schreiben verbessert; kann eine halbe Meile ohne einen Stock gehen.
Patient D 40 j. weiblich. MS seit 3 Jahren. Symptome zu Behandlungsbeginn: schlechtes Gleichgewicht; optische Neuritis; Spastizität und Spasmen mit Schmerzen in Beinen und Füßen; Blasendrang; "schimmernde" Sicht. Nach 3-wöchiger Behandlung: von Spasmen, Spastizität und Schmerzen vollständig befreit; Blasenfunktion verbessert; Gleichgewicht verbessert; "schimmernder" Eindruck verschwunden.

Claims

1. Verwendung eines dreiringigen Antidepressivums oder eines Monoamin- Oxidase-Inhibitors in Verbindung mit einer Neurotransmitterinduzierenden Aminosäureverbindung in der Zurichtung einer Medikation zur Behandlung von Multipler-Sklerose oder anderer Demylinisationserkrankungen, wobei die angegebenen Substanzen zur Verabreichung in getrennter oder in geeignet kombinierter Form bereitgestellt werden, ausgenommen die Verwendung von. Imipramin mit Tryptophan und Carbidopa.

2. Verwendung eines dreiringigen oder vierringigen Antidepressivums, eines Serotonin-Wiederaufnahmehemmers oder eines Monoamin-Oxidase- Inhibitors in Verbindung mit einer Neurotransmitter-induzierenden Aminosäureverbindung oder einer Neurotransmitter-Vorläuferverbindung in der Zurichtung einer Medikation zur Behandlung von oder zur Vorbeugung gegen Multiple-Sklerose oder andere Demylinisationserkrankungen, wobei die angegebenen Substanzen zur Verabreichung in getrennter oder in geeignet kombinierter Form bereitgestellt werden, ausgenommen die Verwendung von Imipramin mit Tryptophan und Carbidopa.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die induzierende Verbindung L-Phenylalanin, Tyrosin oder Tryptophan ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Antidepressivum Lofepramin ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, 3 oder 4, wobei das Antidepressivum oder der Monoamin-Oxidase-Inhibitor und die Aminosäure zusammen täglich verabreicht werden, gefolgt von einer weiteren täglichen Dosis der Aminosäure.

6. Verwendung nach Anspruch 1, 3, 4 oder 5, kombiniert mit der Verwendung von Vitamin B&sub1;&sub2;.

7. Kombination eines dreiringigen Antidepressivums oder eines Monoamin- Oxidase-Inhibitors mit einer Neurotransmitter-induzierenden Aminosäureverbindung und Vitamin B&sub1;&sub2;.

8. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Antidepressivum-Substanz Lofepramin und der Neurotransmitter-Vorläufer L-Phenylalanin ist.

9. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, 4 oder 5, wobei sowohl L- Phenylalanin oder Tyrosin als auch L-Tryptophan verwendet werden mit dem Antidepressivum.

10. Verwendung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 3 bis 6, ergänzt mit der Verwendung von Vitamin B&sub1;&sub2; als Cyanocobalamin oder Hydroxocobalamin.

11. Verwendung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 3 bis 6, umfassend eine tägliche Dosierung von 10 bis 220 mg Lofepramin und von 100 mg bis 5 g L-Phenylalanin, optional ergänzt mit Injektionen von Vitamin B&sub1;&sub2;.

12. Verwendung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 3 bis 6, umfassend eine tägliche Dosierung von 70 bis 210 mg Lofepramin und von 500 mg bis 3000 mg L-Phenylalanin, optional ergänzt mit Injektionen von Vitamin B&sub1;&sub2;.

13. Darreichungsformeinheit, umfassend Lofepramin (25-100 mg) und L- Phenylalanin (400-600 mg).