DE69527957T2

DE69527957T2 - Biomaterial und implantat zur reparatur und ersatz von knochen

Info

Publication number: DE69527957T2
Application number: DE69527957T
Authority: DE
Inventors: Nigel Kirkbride; Ugo Ripamonti
Original assignee: Implico BV
Current assignee: Technology Finance Corp Pty Ltd
Priority date: 1994-05-24
Filing date: 1995-05-24
Publication date: 2003-04-24
Anticipated expiration: 2015-05-25
Also published as: EP0760687A1; GB2302656B; DE69527957D1; CA2189335A1; AU694943B2; GB2302656A; US6302913B1; DE19581649T1; ATE222782T1; AU2456295A; JPH10500343A; GB9623804D0; WO1995032008A1; JP3457675B2; EP0760687B1

Description

Die Erfindung betrifft ein biologisches Material, das bei der Wiederherstellung und dem Austausch von Knochen vorteilhaft ist, und Implantate für das Cranium betreffende, orthopädische und insbesondere dentale Anwendungszwecke.
Die erfolgreiche Osteointegration von Implantaten für dentale, das Cranium betreffende und orthopädische Anwendungszwecke stellt bei der zentralen bis oralen Rehabilitation und bei der Wiederherstellung des Skeletts ein Problem dar.
Die herkömmliche Behandlung von Knochendefekten erfordert entweder die Verwendung organischer (von Knochen stammender) oder anorganischer (künstlicher) biologischer Materialien, damit die Form und Funktion erfolgreich wiederhergestellt werden, insbesondere die Verwendung biologischer Materialien, die im Substrat des biologischen Materials miteinander verbundene poröse Räume bzw. Porenräume aufweisen. Dadurch kann der Knochen in die Porenräume des biologischen Materials wachsen, womit seine Aufnahme und Osteointegration in den umgebenden lebenden Knochen an den Rändern des Knochendefektes gesichert ist. Poröse biologische Materialien, die somit das Knochenwachstum in ihre Porenräume ermöglichen, werden als knochenleitende bzw. osteoinduktive biologische Materialien bezeichnet.
Die Notwendigkeit, daß der lebende Knochen direkt mit dem porösen biologischen Material in Kontakt stehen muß, damit durch Knochenleitung ein angemessenes Hineinwachsen des Knochens gesichert ist, stellt jedoch besonders bei großen Knochendefekten einen einschränkenden Faktor dar, da die Eindringtiefe des Knochens in die Porenräume nur auf die Umfangsbereiche des Implantats begrenzt sein kann. Der perfekte Sitz eines Implantats, das bei orthopädischen und dentalen Anwendungen entweder zur Wiederherstellung oder für den Austausch von Knochen gedacht ist, im Knochendefekt läßt sich zudem technisch oft nur schwer verwirklichen, da die Knochenränder nicht immer exakt präpariert werden können, damit die Implantate perfekt sitzen. Trotz technologischer Fortschritte bei der Gestaltung und Herstellung von Implantaten tritt tritt somit oft keine Osteointegration auf oder bleibt nicht entlang der gesamten Oberfläche des Implantats bestehen.
Bei verschiedenen Anwendungszwecken wäre es deshalb bevorzugt, wenn der Knochen schneller in die Porenräume wachsen würde und wenn der Knochen außerdem unabhängig vom umgebenden lebenden Knochen im biologischen Material gebildet würde. Eine vom vorhandenen lebenden Knochen unabhängige Knochenbildung im porösen biologischen Material (wenn das biologische Material zum Beispiel an Stellen außerhalb des Skeletts implantiert wird) wird als Osteoinduktion definiert. Ein Versuch zur Herstellung von osteoinduzierendem Material besteht darin, auf den Oberflächen exogene Wachstums- und morphogenetische Faktoren aufzunehmen, die die Differenzierung des Knochens in den Porenräumen des biologischen Materials einleiten können. Diese molekularen Initiatoren der Knochenbildung werden gemeinsam als knochenmorphogenetische bzw. knochenformbildende Proteine (BMP) bezeichnet.
Das erfordert jedoch, daß auf dem biologischen Material eine Komplexbildung entweder mit natürlichen BMP (aus einer organischen Knochenmatrix abgetrennt und gereinigt - insbesondere von Rinderknochen) oder rekombinantem Human-BMP erfolgt. Dies ist jedoch mit Nachteilen in Form einer begrenzten Lagerbeständigkeit und möglicher nachteiliger Einflüsse auf den Körper verbunden. Eine bevorzugte Alternative wäre ein biologisches Material, das die Kno chenbildung in den Porenräumen unabhängig vom Vorhandensein von lebendem Knochen an den Grenzflächen spontan einleiten kann.
Der Anmelder kennt frühere Untersuchungen, die Calciumphosphat- Keramik betreffen, die als Hydroxyapatit (Ca&sub1;&sub0;(PO&sub4;)&sub6;(OH)&sub2;) bezeichnet und nach hydrothermalem, chemischem Austausch mit Phosphat erhalten wird, womit die ursprüngliche, sich außerhalb des Skeletts befindete Calciumcarbonat-Mikrostruktur der riffbildenden Skleraktin-Koralle der Gattung Goniopora [1] in ein anorganisches Ebenbild von Hydroxyapatit [2-4] überführt wird. Die Umwandlung in Hydroxyapatit wird durch das Röntgenbeugungsdiagramm beobachtet, das Ebenbilder von Hydroxyapatit zeigt, die aus ±90% Hydroxyapatit und 10% Tricalciumphosphat bestehen. Frühere Untersuchungen durch einen der Erfinder, Dr. Ripamonti, mit von Korallen stammendem Hydroxyapatit führten zu dem Konzept, daß die Form und Konfiguration (nachfolgend als "Geometrie" bezeichnet) des Hydroxyapatit-Implantats die Einleitung der Knochenbildung in vivo [6] reguliert. Diese Untersuchungen zeigten, daß sich bei Nagetieren in außerhalb des Skeletts gelegenen Stellen in Implantaten aus granulärem Hydroxyapatit kein Knochen bildet, selbst wenn sie mit knochenmorphogenetischen Proteinen (MPB) vorbehandelt wurden (die die Knochendifferenzierung in vivo einleiten), während in porösen Hydroxyapatitblöcken eine Knochenbildung beobachtet wurde [5- 8]. Als Teil der Forschung auf dem Gebiet des spontanen Knochenwachstums und insbesondere der optimalen Bedingungen für die Einleitung des Knochenwachstums zeigte die Implantation unterschiedlicher Formen von Hydroxyapatit außerhalb des Skeletts bei Primaten, daß die Geometrie von Hydroxyapatit tatsächlich von Bedeutung ist und sogar kritisch sein kann, damit die Osteoinduktion auftritt [5, 7, 8]. Bei der intramuskulären Implantation bei Pavianen leiteten granuläre Hydroxyapatit-Implantate keine Differenzierung der Knochen ein, wohingegen bei porösen Blöcken von Hydroxyapatit mit identischen Oberflächeneigenschaften eine reproduzierbare Knochendifferenzierung beobachtet wurde [5, 7, 8].
Durch die Untersuchungen dieser Erfinder wird somit deutlich, daß ein kritischer Geometrieunterschied im Vorhandensein von konvexen Formen im granulären Hydroxyapatit und umgekehrt im Vorhanden sein von konkave Vertiefungen (der Porenräume) in den Hydroxyapatitblöcken besteht.
Die Aufgabe der Erfindung ist in den Ansprüchen definiert.
Somit ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, Implantate für die Wiederherstellung und den Austausch von Knochen bereitzustellen, die eine definierte Makrostruktur und insbesondere eine definierte geometrische Konfiguration der Implantatoberfläche aufweisen, d. h. Implantante mit geometrischen osteoinduktiven Konfigurationen bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines biologischen Materials für den Knochenaustausch, das die Knochenbildung spontan einleiten kann, d. h. eines biologischen Materials mit einer inneren bzw. echten osteoinduzierenden Aktivität.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung gesinterter, poröser, biologischer Keramikmaterialien und Verfahren zu deren Herstellung, die von synthetischen Hydroxyapatitpartikeln als Ausgangsmaterial stammen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von gesinterten biologischen Keramikmaterialien, die bei der Implantation in einen Knochendefekt knochenleitend sein können.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung gesinterter, poröser, biologischer Keramikmaterialien für den Knochenaustausch, die eine definierte poröse Makrostruktur und insbesondere eine definierte geometrische Konfiguration dieser porösen Struktur (osteoinduktive Konfiguration) aufweisen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Erweiterung des Ausmaßes der Knochenbildung und/oder des Knochenwachstums durch Vorbehandlung des porösen gesinterten Hydroxyapatits mit flüssigen Ätzmitteln.
Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, poröse, gesinterte, biologische Keramikmaterialien bereitzustellen, die ein optimales Substrat für die Aufnahme von Wachstumsfaktoren und morphogenetischen Faktoren, einschließlich jedoch nicht ausschließlich BMP, liefern.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verbundmaterials aus poröser Keramik und natürlichem oder rekombinantem Human-BMP für die schnelle Einleitung der Knochenbildung innerhalb der Porenräume des Implantats.
Eine weitere wichtige Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Knochenimplantats für orthopädische, das Cranium betreffende und insbesondere dentale Anwendungszwecke.
Die Lösung der Aufgaben dieser Erfindung wird anhand der folgenden Beschreibung deutlich.
Obwohl die Wiederherstellung von Knochendefekten durch den Einsatz poröser, knochenleitender, biologischer Materialien oder Implantate an der Stelle des Knochendefektes versucht werden kann, erfordert die Behandlung in einigen Fällen das Einsetzen einer festen Prothese, die einen Teil des Skeletts ersetzt, wie es gewöhnlich bei Oberschenkel- und Knieersatz (z. B. bei der Hüft- und Knieprothese) erfolgt.
Auf ähnliche Weise werden Dentalimplantate (gewöhnlich aus Titan, mit oder ohne Hydroxyapatitbeschichtung) nach der Implantation im zahnlosen Kiefer als Ersatz für Zahnwurzeln verwendet. Sowohl Implantate aus porösem biologischem Material als auch Implantate in Form einer festen Prothese für orthopädische, das Cranium betreffende und dentale Anwendungszwecke müssen für die erfolgreiche Osteointegration in den lebenden Knochen des Wirts integriert werden. Es ist allgemein bekannt, daß die Osteointegration nicht an der gesamten Oberfläche der festen prothetischen Implantate für orthopädische, das Cranium betreffende und dentale Anwendungszwecke auftreten oder aufrechterhalten werden kann. Abgesehen von Fehlern, die einer Mikrobewegung des Implantats und einer Infektion zugeschrieben werden können, kann das Ausbleiben der optimalen Osteointegration entlang der festen prothetischen Implantate auf eine ungenügende Beachtung der geometrischen Konfiguration der Implantatoberfläche zurückzuführen sein.
Die Bedeutung der Geometrie eines Implantats für die Wiederherstellung und den Austausch von Knochen kann sich deshalb nicht nur auf die innere poröse Konfiguration (wie im Falle von porösen biologischen Implantat-Materialien) sondern auch auf die äußere Gestaltung der festen Prothesen erstrecken, die bei orthopädischen und dentalen Anwendungszwecken eingesetzt werden sollen.
Die vorliegende Erfindung ist die innovative Anwendung der Forschungs- und Versuchsergebnisse der Erfinder zur Bedeutung der geometrischen Konfiguration eines Materials für die Verwendung bei der Wiederherstellung und den Austausch von Knochen, das die Form eines vorgefertigten Gegenstands mit einer einzigartigen Außenoberfläche des Implantats und in Form eines biologischen Materials hat, das sowohl eine einzigartige Oberfläche des Implantats als auch eine einzigartige poröse Konfiguration aufweist, und zur Verwendung bestimmter Ausführungsformen dieses Gegenstands, so daß er die spontane Einleitung der Knochenbildung hervorrufen kann, selbst wenn kein direkter Kontakt mit dem lebenden Knochen besteht.
Nach der vorliegenden Erfindung wird weitestgehend ein Knochenimplantat bereitgestellt, das eine Subjekt an der Stelle implantiert wird, an der das Knochenwachstum notwendig ist, wobei das Implantat einen Körper mit einer Außenoberfläche umfaßt, die Einbeulungen bzw. Dellen definiert, die entsprechend ihrer Form und ihrer Abmessungen nach ihrer Fähigkeit ausgewählt werden, das Knochenwachstum an dieser Stelle einzuleiten oder dessen Geschwindigkeit und/oder Menge zu erhöhen.
Die Einbeulungen können konkave Vertiefungen mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 200 bis etwa 3.000 um, noch bevorzugter 1.600 um und einer Tiefe im Bereich von etwa 2.000 bis etwa 3.000 um, noch bevorzugter etwa 800 um sein.
Anhand der folgenden Beschreibung wird deutlich, daß die osteoinduktive geometrische Konfiguration einem porösen biologischen Implantat-Material für Anwendungen bei der Wiederherstellung von Knochen (d. h. durch Herstellung eines porösen biologischen Materials mit einer bestimmten Geometrie der Porenräume im Inneren und der Außenoberfläche des Implantats) als auch festen prothetischen Implantaten verliehen werden kann, bei denen nur die Außenoberfläche des Implantats diese spezifischen geometrischen Konfigurationen enthält. Durch die Erzeugung von osteoinduktiven geometrischen Konfigurationen werden beide Implantate aus biologischem Material mit einer echten osteoinduktiven Wirkung ausgestattet.
Für dieses erfindungsgemäße Implantat in Form eines porösen biologischen Materials mit osteoinduktiver geometrischer Konfiguration wird ein Verfahren zur Herstellung eines biologischen Materials bereitgestellt, das zumindest als Teil des Knochenimplantats verwendet werden kann, das einem Patienten an der Stelle implantiert werden soll, an dem das Knochenwachstum notwendig ist, wobei dieses Verfahren die Herstellung des biologischen Materials aus Sinterkeramik mit der Konfiguration von untereinander verbundenen Poren umfaßt, die konkave Vertiefungen einschließt, die derartige Formen und Abmessungen aufweisen, daß das biologische Material das Knochenwachstum an dieser Stelle einleiten oder dessen Rate und/oder Menge erhöhen kann.
Das biologische Material kann durch eine Reihe von Keramikbearbeitungsverfahren, die ein Verfahren mit flüchtiger bzw. unbeständiger Phase einschließen, jedoch nicht darauf begrenzt sind, oder durch ein Schwammimprägnierverfahren hergestellt werden.
Wenn das Verfahren mit unbeständiger Phase angewendet wird, beinhaltet es die Auswahl oder Herstellung von Stearinsäurekügelchen mit geeigneter Größe, das Mischen von Keramikpulver mit diesen Stearinsäurekügelchen, das Verdichten der entstandenen Mischung zu einem Preßteil und das Sintern dieses Preßteils.
Ein typisches Verfahren mit unbeständiger Phase für die Herstellung des erfindungsgemäßen biologischen Materials ist folgendes:
Stearinsäure wird von SMM Chemicals unter der Produktnummer 8224 erhalten, und es werden Stearinsäurekügelchen hergestellt, die etwa die erforderliche Größe, typischerweise 1 bis 2 mm Durchmesser, aufweisen. Die Ausbeute wird dann gesiebt, damit eine enge Verteilung um die erforderliche Größe erzielt wird. Hydroxyapatitpulver, das von Merck S. A. unter der Produktnummer 2196 erhalten wird, und die klassifizierten Stearinsäurekügelchen werden bei einem Masseanteil von 70% Kügelchen ohne Zusätze durch Trommeln gemischt. Die entstandene trockene Mischung wird in eine Preßform gegeben, verschlossen und bei einem Druck von 200 MPa dem isostatischen Kaltpressen unterzogen. Der dadurch hergestellte Grünling wird bei Bedarf maschinell bearbeitet. Der Grünling wird auf Platinfolie gelegt und nach folgendem Programm gesintert:
Wenn das Schwammimprägnierverfahren angewendet wird, beinhaltet es das Anbringen einer Schicht aus synthetischem Hydroxyapatit an die Oberflächen von Polyurethanschaummaterial mit durchgängigen und sich schneidenden Poren. Dieser imprägnierte Schaum wird dann wärmebehandelt, wodurch eine netzartige Keramik mit dreidimensionalen durchgängigen Poren entsteht. Insbesondere umfaßt dieses Verfahren:
(a) Auswahl eines organischen Harzes mit dreidimensionaler Gitterstruktur, das ein negatives Abbild der gewünschten Konfiguration des biologischen Materials ist,
(b) Imprägnieren des organischen Harzes mit einer Aufschlämmung bzw. Dickstoffsuspension von Keramik,
(c) Trocknen der Aufschlämmung und
(d) Entfernen des organischen Harzes.
Das poröse, gesinterte Hydroxyapatit-Kunstprodukt, das nach einem der oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, besteht aus einem Hydroxyapatit-Gitter, das Porenräume aufzeigt, die durch das Zusammenwachsen einer sich wiederholenden Folge konkaver Vertiefungen entstehen.
Die unregelmäßige Spheroidform des Harzes und seiner Zwischenverbindungen liefert ein dreidimensionales, schaumartiges Gitter, und das entstandene Hydroxyapatit-Kunstprodukt definiert Porenräume mit einer Anzahl konkaver Vertiefungen, die oftmals durch konvexe Formen getrennt sind, d. h. das Hydroxyapatit ist ein Abbild des organischen Harzes. Unterschiedliche Abmessungen der konkaven Vertiefungen, die nach dem Sintern der Hydroxyapatit-Aufschlämmung die Porenräume bilden, können durch Verwendung von Polyurethanschäumen mit unterschiedlichen Abmessungen erreicht werden, wobei es durch Vergrößerung oder Verringerung der Abmessungen des zugrunde liegenden Harzmaterials möglich ist, beim Sintern der Hydroxyapatit-Aufschlämmung Porenräume zu erhalten, die aus größeren oder kleineren konkaven Vertiefungen bestehen.
Die optimalen Abmessungen der konkaven Vertiefungen, durch die das poröse biologische Material diese von den Erfindern bestimmte spezifische, osteoinduktive, geometrische Konfiguration erhält, sind wie folgt:
Die innere Geometrie des biologischen Materials wird durch Poren gekennzeichnet, die im wesentlichen kugelförmig sind und deren Durchmesser im Bereich von 300 bis 3.000 um, vorzugsweise bei etwa 1.600 um liegt.
Es muß unbedingt daraufhingewiesen werden, daß die im wesentlichen kugelige Form der Porenräume darauf beruht, daß das Innere des porösen biologischen Materials zusätzlich einzelne konkave Vertiefungen erhalten hat, die sowohl durch das oben beschriebene Verfahren mit unbeständiger Phase als auch das oben beschriebene Imprägnierverfahren spezifisch erzeugt wurden.
Auch die Außenoberfläche des porösen biologischen Materials erhält diese besondere geometrische Konfiguration des biologischen Materials.
An der Außenoberfläche des biologischen Materials bestehen die osteoinduktiven, geometrischen Konfigurationen somit in konkaven Vertiefungen mit einem maximalen Durchmesser im Bereich von etwa 200 bis etwa 3.000 um, noch bevorzugter etwa 1.600 um, und mit einer maximalen Tiefe im Bereich von etwa 200 bis etwa 3.000 um, noch bevorzugter etwa 800 um.
Nach der vorliegenden Erfindung wird somit ein biologisches Implantat-Material für die Wiederherstellung von Knochen bereitgestellt, das zur spontanen Osteoinduktion sowohl in den inneren Porenräumen als auch den auf der Außenoberfläche des biologischen Implantat-Materials erzeugten konkaven Vertiefungen in der Lage ist. Die Fähigkeit, die Knochenbildung in den konkaven Vertiefungen auf der Außenoberfläche einzuleiten, ist vorteilhaft, da dies die Rate der Osteointegration mit dem umgebenden lebenden Knochen verbessern kann, wenn das Implantat einem Patienten an der Stelle eingesetzt wird, an dem das Knochenwachstum erforderlich ist.
Die Erfindung erstreckt sich auf ein Verfahren zur Einleitung der Knochenbildung und Erhöhung ihrer Rate und Menge an der Stelle bei einem Patienten, an der das Knochenwachstum erforderlich ist, welches umfaßt:
Auswählen eines porösen biologischen Implantat-Materials mit insgesamt einer geeigneten Form und Größe, damit es an der Stelle des Knochendefekts aufgenommen werden kann, das ein poröses Gitter, vorzugsweise aus gesintertem Hydroxyapatit umfaßt, wobei die Porenräume im Inneren und die konkaven Vertiefungen auf der Außenoberfläche einen Durchmesser von etwa 200 bis etwa 3.000 um und eine Tiefe von etwa 200 bis etwa 1.600 um haben, und
Anordnen des porösen biologischen Implantat-Materials an der Stelle des Knochendefekts des Patienten, an der die Knochenbildung und das Knochenwachstum erforderlich sind.
Wenn das poröse biologische Implantat-Material aus gesintertem Hydroxyapatit besteht, kann das Verfahren das Behandeln der Innen- und Außenoberfläche des porösen Implantats mit Ätzmitteln und außerdem das Adsorbieren knochenmorphogenetischer Proteine auf den porösen Stellen des Implantats umfassen, bevor das Implantat an der Stelle eingesetzt wird, an der das Knochenwachstum notwendig ist. In diesem Fall wird die osteoinduktive Wirkung durch exogene Anwendung von BMP ermöglicht.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Behandlung des biologischen Materials besteht im Befeuchten des gesinterten Hydroxyapatits, aus dem das Material besteht, durch Pipettieren geeigneter Mengen von 5 mM Salzsäure (vorzugsweise etwa 300 ul pro 1.000 ug des gesinterten Hydroxyapatits) auf und in das Hydroxyapatit-Substrat. In diesem Fall leitet das erfindungsgemäße biologische Material nicht nur die Knochenbildung und das -wachstum ein, sondern erhöht auch deren Rate und Menge.
Als erfindungsgemäßes festes Implantat mit osteoinduktiven, geometrischen Konfigurationen für dentale, das Cranium betreffende und orthopädische Anwendungen wird ein festes Implantat bereitgestellt, das dem Patienten an der Stelle implantiert wird, an der der Knochenaustausch notwendig ist, wobei das Implantat einen Körper mit einer Außenoberfläche mit bestimmten geometrischen Konfigurationen umfaßt, die nach ihrer Fähigkeit, die Knochenbildung an der Implantationsstelle spontan einzuleiten und deren Rate und Menge zu erhöhen, ausgewählt werden.
Die optimale geometrische Konfiguration der Außenoberfläche des festen Implantats wurde durch die Erfinder wie folgt bestimmt:
An der Außenoberfläche des festen biologischen Implantat- Materials besteht die bevorzugte geometrische Konfiguration in konkaven Vertiefungen mit einem maximalen Durchmesser im Bereich von etwa 200 bis etwa 3.000 um, noch bevorzugter 1.600 um, und einer maximalen Tiefe im Bereich von etwa 200 bis etwa 3.000 um, noch bevorzugter etwa 800 um. Die Bereiche der Außenoberflächen am entsprechenden Umfang der konkaven Vertiefungen können abgerundet sein, und bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen biologischen Materials hat die Außenoberfläche im allgemeinen keine scharfen Kanten, und die Vertiefungen sind in einem Abstand von etwa 500 bis etwa 3.000 um, vorzugsweise etwa 2.000 um voneinander getrennt.
Die Erfindung erstreckt sich auf ein Verfahren zur Einleitung des Knochenwachstums oder Erhöhung seiner Rate und/oder Menge an der Stelle bei einem Patienten, an der ein Knochenaustausch notwendig ist; es umfaßt:
Auswählen eines festen Implantats mit einer geeigneten Gesamtform und Größe, damit es an der Stelle aufgenommen werden kann, das einen Körper mit einer Außenoberfläche umfaßt, die konkave Vertiefungen mit einem Durchmesser von etwa 200 bis etwa 3.000 um und einer maximalen Tiefe von etwa 200 bis etwa 1.600 um definiert, und
Anordnen des Implantats an der Stelle beim Patienten, an der der Austausch und das Wachstums des Knochens notwendig sind.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats besteht das feste Implantat vorzugsweise aus gesintertem Hydroxyapatit oder anderem Keramikmaterial, wie Zirkoniumdioxid und Aluminiumoxid.
Nach der Erfindung wird ein festes Implantat aus gesintertem Hydroxyapatit mit einer spezifischen geometrischen Konfiguration bereitgestellt, die entsprechend ihrer Form und Abmessungen nach ihrer Fähigkeit, an der Implantationsstelle des Patienten die Knochenbildung spontan einzuleiten und deren Rate und/oder Menge zu erhöhen, ausgewählt wird.
Die Herstellung fester Implantate aus Hydroxyapatit mit bestimmten konkaven Vertiefungen, die auf der Außenoberfläche ausgebildet worden sind, beinhaltet das Mischen von Keramikpulver (wie Hydroxyapatit) mit einem Bindemittel, das Pressen der Preßteile mit einer Preßform und Preßkolben mit bestimmten konkaven Vertiefungen, und das Sintern der Preßteile.
Ein typisches Verfahren umfaßt folgendes:
Das Bindemittel Polyethylenglycol 1000 (Produkt von Merck, Nr. 807488) wird mit 15 Masseprozent zu Hydroxyapatitpulver gegeben, wobei das Bindemittel in Ethanol aufgelöst, Hydroxyapatit zugesetzt und das Ethanol anschließend beim Mischen verdampft wird.
Das Pulver wird bei einem Druck von 5 bis 20 MPa in einer Preßform zwischen zwei Preßkolben gepreßt, die mit einer Lösung von Stearinsäure in Ethanol geschmiert werden. Eine Beschädigung des Preßteils beim Lösen von den Preßkolben wurde minimiert, indem vor dem Pressen doppelte Lagen dünner Polyethylenfolien zwischen das Pulver und die Preßkolben gelegt wurden. Die Preßkolben enthalten halbkugelförmige Vorsprünge mit einem Durchmesser von 1.000 bzw. 2.000 um, diese wurden hergestellt, indem Löcher gebohrt und Stahlkugeln mit einem Durchmesser von 1.000 um und 2.000 um bis zu einer Tiefe von 1 Radius in die ebenen Oberflächen des Preßkolbens hartgelötet wurden. Dadurch werden Hydroxyapatit- Preßteile jeder Form hergestellt, die auf den vorher ebenen Oberflächen auf der Außenoberfläche konkave Vertiefungen mit 1.000 um bzw. 2.000 um aufweisen. Die Grünlinge werden dann auf Platinfolie gelegt, abgedeckt und gesintert.
Wenn das für die Herstellung der Preßteile verwendete Hydroxyapatit Hydroxyapatitpulver von Merck S. A. (Produktnummer 2196) ist, werden die Preßteile nach folgendem Programm gesintert:
Außerdem können auf dem festen Implantat aus gesintertem Hydroxyapatit BMP adsorbiert sein, wodurch die Osteoinduktion ermöglicht und/oder beschleunigt wird.
Obwohl das bevorzugte Verfahren zur Herstellung dieser festen Implantate, wie es oben für dentale und orthopädische Anwendungszwecke beschrieben wurde, gesintertes Hydroxyapatit oder ein anderes Keramikmaterial, wie Zirkoniumdioxid und Aluminiumoxid, verwendet, können nach dieser Erfindung auch feste Implantate aus Metallen hergestellt werden (vorzugsweise biologisch verträgliche, wie Titan).
Bei festen Implantaten aus Titan oder anderen biologisch verträglichen Materialien weist das Implantat über den konkaven Vertiefungen in der Außenoberfläche, wie sie oben beschrieben sind, eine Außenbeschichtung aus einem weiteren biologischen Material auf. Dieses biologische Material kann Hydroxyapatit oder ein anderes biologisches Material sein, das bei Verwendung des Implantats zur Osteointegration beitragen kann. Diese Beschichtung ist biologisch aktiv, z. B. Hydroxyapatit (oder Derivate, wie Fluorapatit), BIOGLASS®, CERA VITAL®, biologisch inerte, z. B. Aluminiumoxid, Siliciumnitrid, Pyrokohlenstoff; biologisch verträglich, z. B. Polytetrafluorethylen (PTFE), Polymethylmethacrylat (PMMA); oder biologisch resorbierbar, z. B. Polyglycolsäure (DEXON S®), 90% Polyglycolsäure/Poly( -hydroxypropionsäure) (VICRYL®), Poly- (hydroxybutyrat)-Poly(hydroxyvalerat) (PHB-PHV), Tricalciumphosphat. Typischerweise wird auf die Außenoberfläche des Implantatkörpers Calciumphosphat-Keramik aufgebracht. Die Dicke der auf den Außenkörper des festen Implantats aufgebrachten Beschichtung kann im Bereich von etwa 50 bis etwa 400 um oder darüber, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 120 um liegen.
Die Beschichtung, vorzugsweise aus Hydroxyapatit, kann außerdem darin adsorbierte BMP aufweisen, damit die Einleitung der Knochenbildung ermöglicht und/oder beschleunigt wird.
Nach dieser Erfindung wird außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats für den Knochenaustausch bereitgestellt, wobei dieses Verfahren die Bereitstellung eines Körpers aus einem geeigneten Material, vorzugsweise Hydroxyapatit oder ein anderes Keramikmaterial, und mit der geeigneten Größe, damit es einem Patienten an der Stelle implantiert werden kann, an der der Austausch und das Wachstum des Knochens erforderlich ist, und die Erzeugung von konkaven Vertiefungen in der Außenoberfläche des Körpers umfaßt, deren Form und Abmessungen derart sind, daß an der Implantationsstelle das Knochenwachstum eingeleitet oder dessen Rate und/oder Menge erhöht wird.
Bei festen Implantaten aus Metall, wie Titan, umfaßt das Verfahren dann das Beschichten des Implantats mit einem biologischen Material, das zur Osteointegration beiträgt. Dieses Material ist vorzugsweise biologisch aktiv, wie Hydroxyapatit.
Die Herstellung des Implantats kann des Profilieren entweder durch
(a) kontaktfreie maschinelle Formgebung, z. B. maschinelle Bearbeitung mit Laser, Funkenerodieren oder
(b) maschinelle Bearbeitung durch Kontakt mit mechanischen Mitteln, wie Drehen, Bohren, Fräsen, Schleifen usw.,
umfassen. In der Zahnheilkunde kann zum Beispiel ein Stab aus reinem Titan oder einer Titanlegierung mit geeignetem Ausgangsdurchmesser mit einer Drehmaschine bis zum für die Implantation (gewöhnlich entweder im Unterkiefer oder im Oberkiefer) geeigneten Durchmesser abgedreht werden. Danach können die konkaven Vertiefungen in der Außenoberfläche durch maschinelle Formgebung erzeugt werden.
Wenn das Implantat aus Metall ist und unbeschichtet verwendet werden soll, können nach der maschinellen Formgebung Standardverfahren zum Präparieren der Oberfläche vorgenommen werden, z. B. Entfetten, Reinigen, Passivieren und Sterilisieren. Es können auch Verfahren zum Präparieren der Oberfläche, wie Sandstrahlen, vor dem Implantieren und vor dem Reinigen, vorgenommen werden.
Um die Osteointegration zu verbessern, stehen zum Aufbringen der Beschichtung aus biologischem Material auf das Implantat, wenn dieses aus Metall, wie Titan, besteht, eine Anzahl physikalischer und chemischer Verfahren zur Verfügung. Diese umfassen:
1. Biologische Abscheidung aus einer simulierten Körperflüssigkeit,
2. Klebebbinden von Hydroxyapatit (HA) auf das Substrat,
3. Hochfrequenz-Zerstäuben,
4. Auftragen mit Impulslaser,
5. Isostatisches Heißpressen (HIPPING),
6. Reaktives physikalisches Bedampfen,
7. Beschichten mit einer Aufschlämmung,
8. Elektrophoretisches Auftragen und Sintern,
9. Hochgeschwindigkeits-Flammspritzen,
10. Auftragen durch Ionenstrahlzerstäuber,
11. Magnetron-Zerstäuben,
sie sind jedoch nicht darauf begrenzt.
Nach dem Beschichten kann eine Anzahl von Nachbehandlungen vorgenommen werden, z. B.:
1. Hochfrequenz-Glimmentladungsbehandlung,
2. Wärmebehandlung im Vakuum,
3. Implantation.
Die gegenwärtig bevorzugten Auftragsverfahren basieren auf der Wärmespritztechnologie und insbesondere auf dem Vakuum-Plasmaspritzen und dem Luft-Plasmaspritzen.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand der nachstehenden, nicht begrenzenden Beispiele und unter Bezugnahme auf die beigefügten Photographien und Zeichnungen beschrieben, durch die die spezifische geometrische Konfiguration deutlich wird, die sowohl porösen als auch festen biologischen Materialien die Fähigkeit verleiht, die spontane Einleitung der Knochenbildung herbeizuführen.

Von den Beispielen

beschreibt BEISPIEL 1 die spontane Einleitung von Knochen in den Porenräumen des porösen Hydroxyapatit-Implantats mit spezifischen geometrischen Konfigurationen nach der Implantation an außerhalb des Skeletts gelegenen Stellen eines Primaten;
BEISPIEL 2 beschreibt die Knochenbildung und das Knochenwachstum in das poröse Hydroxyapatit-Implantat mit spezifischen geometrischen Konfigurationen nach der Implantation an Stellen im Skelett eines Primaten;
BEISPIEL 3 beschreibt die schnelle Einleitung der Knochenbildung in den Porenräumen eines porösen Hydroxyapatit-Implantats mit spezifischen geometrischen Konfigurationen nach der Implantation an Stellen außerhalb des Skeletts eines Primaten nach der Adsorption von BMP auf dem Hydroxyapatit;
BEISPIEL 4 beschreibt die schnelle Einleitung der Knochenbildung und des Knochenwachstums im porösen Hydroxyapatit-Implantat mit spezifischen geometrischen Konfigurationen nach der Implantation an Stellen im Skelett eines Primaten nach der Adsorption von BMP auf dem Hydroxyapatit;
BEISPIEL 5 beschreibt die spontane Einleitung der Knochenbildung nur an bestimmten geometrischen Konfigurationen, die auf der Außenoberfläche eines festen Implantats aus gesintertem Hydroxyapatit geschaffen worden sind, wenn das Implantat an Stellen außerhalb des Skeletts eines Primaten implantiert worden ist;
BEISPIEL 6 beschreibt die Osteointegration, die Knochenbildung und das Knochenwachstum und die Verbindung der Knochen untereinander entlang der geometrischen Konfiguration eines festen Implantats aus Titan, das mit Hydroxyapatit beschichtet wurde und in den zahnlosen Kiefer eines Primaten implantiert wurde; und es erstreckt sich auch auf die Beschreibung des Einflusses der geometrischen Konfiguration auf das Anfügen von Zellen und dias Abscheiden einer Gewebematrix in spezifischen geometrischen Konfigurationen, die auf der Außenoberfläche eines festen Implantats aus Titan erzeugt worden sind, das mit Hydroxyapatit beschichtet worden ist, wenn das Implantat im Kontakt mit Muskelgewebe eines Primaten eingesetzt wurde.

Von den Photographien und Zeichnungen

sind Fig. 1 und 2 Makrophotographien des porösen gesinterten Hydroxyapatits vor der Implantation bei einem Primaten, und insbesondere ist Fig. 1 eine Makrophotographie des gesinterten Hydroxyapatits, das in Form einer Scheibe hergestellt wurde, die für die Implantation bei kreisförmigen Defekten der Schädeldecke bei Pavianen geeignet ist, wobei diese Scheibe eine osteoinduktive geometrische Konfiguration aufweist, die ein Gitter aus Hydroxyapatit bildet, und Fig. 2 eine Rasterelektronenmikroaufnahme des gesinterten Hydroxyapatits ist, das die sich wiederholende Folge der konkaven Vertiefungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt;
Fig. 3 bis 6 sind Mikrophotographien von Schnitten, die von erfindungsgemäßen gesinterten porösen Hydroxyapatitstäben gemacht wurden, die intramuskulären Stellen außerhalb des Skeletts (Rectus abdominis) eines Primaten entnommen wurden; insbesondere zeigt Fig. 3 eine Mikrophotographie eines histologischen Schnitts, der von einer Probe der gesinterten porösen Hydroxy apatitstäbe gemacht wurde, die intramuskulären Stellen eines Pavians am 90. Tag nach der Implantation entnommen wurden: Knochen (Pfeile) hatten sich nur entlang der konkaven Vertiefungen des Hydroxyapatit-Substrats spontan gebildet; Fig. 4 zeigt eine Mikrophotographie eines histologischen Schnitts, der von einer Probe gesinterter poröser Hydroxyapatitstäbe gemacht wurde, die intramuskulären Stellen eines Pavians am 90. Tag nach der Implantation entnommen wurden: Knochen (Pfeile) hatten sich nur entlang der konkaven Vertiefungen des Hydroxyapatit-Substrats spontan gebildet; Fig. 5 zeigt eine umfassende Osteoinduktion nach der Vorbehandlung des gesinterten porösen Hydroxyapatits mit 5 mM Salzsäure; und Fig. 6 zeigt eine Mikrophotographie eines histologischen Schnitts, der von einer Probe des gesinterten porösen Hydroxyapatits in Form eines Stabs gemacht wurde, der mit BMP vorbehandelt worden war und intramuskulären Stellen eines Pavians am 30. Tag nach der Implantation entnommen wurde: umfassende Osteoinduktion und Bildung von Knochenmark in den kugelförmigen Porenräumen.
Fig. 7 bis 9 sind Mikrophotographien von Schnitten, die von den erfindungsgemäßen Scheiben aus gesintertem porösem Hydroxyapatit gemacht wurden, die der Schädeldecke eines Primaten entnommen wurden; insbesondere zeigt Fig. 7 das komplette Knochenwachstum und das Eindringen in die Porenräume der Scheibe aus gesintertem porösem Hydroxyapatit, die in die Schädeldecke eines erwachsenen Pavians implantiert und am 90. Tag nach der Operation entnommen worden war. Die Pfeile zeigen die Ränder der chirurgisch geschaffenen Defekte; Fig. 8 zeigt eine stärkere Vergrößerung des Knochenwachstums in den kugelförmigen Porenräumen des gesinterten Hydroxyapatits (die jetzt von neu gebildetem Knochen eingenommen werden), das in die Schädeldecke eines erwachsenen Pavians implantiert und am 90. Tag nach der Operation entnommen worden war; und Fig. 9 zeigt eine Mikrophotographie eines histologischen Schnitts, der von einer Probe des gesinterten porösen Hydroxyapatits in Scheibenform gemacht wurde, die mit BMP vorbehandelt worden war, und der Schädeldecke eines Pavians am 30. Tag nach der Implantation entnommen wurde: umfassende Osteoinduktion in den Porenräumen des gesinterten Hydroxyapatits.
Fig. 10 und 11 sind Mikrophotographien von Schnitten, die von erfindungsgemäßen festen Implantaten aus gesintertem Hydroxyapatit gemacht wurden, die bestimmte geometrische Konfigurationen aufweisen; insbesondere zeigt Fig. 10 eine Mikrophotographie eines histologischen Schnitts, der von einer Probe erfindungsgemäßer fester Implantate aus gesintertem Hydroxyapatit mit osteoinduktiven geometrischen Konfigurationen gemacht wurde. Umfassende Knochenbildung und erneute Formung mit der Entstehung von Knochenmark (Pfeile) nur an den konkaven Vertiefungen, die auf der Außenoberfläche des festen Hydroxyapatits hergestellt worden waren. Die Proben wurden am 90. Tag nach der Implantation dem Rectus abdominis eines erwachsenen Pavians entnommen; und Fig. 11 zeigt eine Mikrophotographie eines histologischen Schnitts, der von Proben der erfindungsgemäßen festen Implantate aus gesintertem Hydroxyapatit mit osteoinduktiven geometrischen Konfigurationen gemacht wurde. Umfassende Knochenbildung und erneute Formung mit der Bildung von Knochenmark (Pfeile) nur in den konkaven Vertiefungen, die auf der Außenoberfläche des festen Hydroxyapatits hergestellt worden waren. Die Proben wurden am 90. Tag nach der Implantation dem Rectus abdominis eines erwachsenen Pavians entnommen.
Fig. 12 zeigt typisches erfindungsgemäßes festes Implantat schematisch;
Fig. 13 zeigt ein erfindungsgemäßes festes Implantat, das dem von Fig. 12 ähnlich ist, aus Titan mit einer Beschichtung aus Hydroxyapatit (z. B. dentales Implantat) besteht und diese geometrischen Konfigurationen an der Außenoberfläche aufweist, direkt vor der Implantation in einen Knochenstelle eines Primaten; sie zeigt eine klinische Aufnahme des erfindungsgemäßen dentalen Implantats direkt vor dem chirurgischen Einsetzen in eine Knochenstelle eines Pavians; die Pfeile zeigen das Blut, das die konkaven Vertiefungen gefüllt hat, die auf der Außenoberfläche des Implantats hergestellt worden waren.
Fig. 14 und 15 sind Mikrophotographien von Schnitten, die von erfindungsgemäßen festen Implantaten aus Titan gemacht wurden, die die Beschichtung aus Hydroxyapatit und die geometrischen Konfigurationen an der Außenoberfläche aufweisen, und die dem Kiefer eines Primaten entnommen wurden; Fig. 14 ist eine Mikrophotographie eines histologischen Schnitts, der von einem dentalen Implantat gemacht wurde, das nach der Erfindung hergestellt worden war und am 90. Tag nach dem chirurgischen Einsetzen in den Kiefer eines Primaten entnommen wurde. Die Knochenbildung und das Knochenwachstum und die wechselseitige Verbindung der Knochen gab es nur entlang der konkaven Vertiefungen, die auf der Außenoberfläche des festen Implantats hergestellt worden waren; und Fig. 15 ist eine stärkere Vergrößerung des vorherigen Schnitts (Fig. 14), die die Knochenbildung und das -wachstum im direkten Anschluß an die Beschichtung aus Hydroxyapatit besser zeigt (Pfeile), die durch Plasmaspritzen auf das Titan aufgebracht wurde. Knochemark hatte sich zwischen dem Knochen, der mit dem Implantat im Kontakt steht, und dem umgebenden Kieferknochen gebildet, dies ist in Fig. 15 jedoch nicht erkennbar; und
Fig. 16 bis 18 sind Makroaufnahmen der erfindungsgemäßen festen Implantate aus Titan, die mit Hydroxyapatit beschichtet sind, sie zeigen das bevorzugte Anfügen der Zellen und Abscheiden von Gewebematrix in der bestimmten geometrischen Konfiguration des Implantats im Vergleich mit Standardimplantaten ohne ausgebildete konkave Vertiefungen an der Außenoberfläche des Implantats; insbesondere zeigt Fig. 16 eine mit einem Rasterelektronenmikroskop gemachte Aufnahme des erfindungsgemäßen dentalen Implantats, die das Anfügen von Zellen und Abscheiden von Gewebematrix vorzugsweise in den konkaven Vertiefungen zeigt, die an der Außenoberfläche des Implantats hergestellt worden waren; Fig. 17 zeigt Rasterelektronenmikroaufnahmen des erfindungsgemäßen dentalen Implantas, die das Anfügen von Zellen und Abscheiden von Gewebematrix vorzugsweise in den konkaven Vertiefungen zeigen, die an der Außenoberfläche des Implantats hergestellt worden waren; und Fig. 18 ist eine Rasterelektronenmikroaufnahme eines dentalen Standardimplantats ohne konkave Vertiefungen auf der Außenoberfläche des Implantats, sie zeigt, daß das Anfügen von Zellen und das Abscheiden einer Gewebematrix ausblieben.
Das erfindungsgemäße biologische Material in Form von gesintertem porösem Hydroxyapatit wurde wie folgt hergestellt:
Es wurde eine Aufschlämmung von gut dispergiertem Hydroxyapatitpulver, das von Merck S.A. unter der Produktnummer 2196 erhalten worden war, in einer Lösung von Alkohol/Bindemittel/Weichmacher hergestellt, und Polyurethanschaum wurde mit dieser Aufschlämmung imprägniert; Die Zusammensetzung der Bindemittel/Weichmacher-Mischung war wie folgt: 90 g Polyethylenglycol #6000, 150 g Polyvinylbutyral, 240 g Ethanol, absolut, 600 g Trichlorethan. Die Aufschlämmung wurde unter Verwendung der folgenden Zusammensetzung der Charge hergestellt: 70 g Hydroxyapatit, 50 g Ethanol, absolut, 1 g Dispergens Emphos PS-21A, 36 g Bindemittel/Weichmacher-Mischung. Es wurde der handelsübliche Polyurethanschaum #30/14 (Dichte/Härte) mit geringer Porosität und geringer Dichte verwendet.
Zuerst wurde der Schaum in die Aufschlämmung getaucht und wiederholt zusammengedrückt und ausgedehnt, damit eine vollständige Bedeckung aller Porenwände gesichert ist. Dann wurde die überschüssige Aufschlämmung entfernt, und der beschichtete Schaum konnte trocknen. Das Keramik-Kunstprodukt entstand durch stufenweises Erwärmen des imprägnierten Schaums, damit das vollständige herausbrennen des gesamten organischen Materials gesichert ist, und abschließendes Sintern des Hydroxyapatits nach folgendem Brennschema: 90ºC/h bis 250ºC, 2-stündiges Halten; 50ºC/h bis 650ºC, 5- stündiges Halten; 20ºC/h bis 1.200ºC, 2-stündiges Halten; Abkühlen bei 200ºC/h bis auf Umgebungstemperatur.
Die künstlichen Implantate wurden zu Scheiben und Stäben für die Implantation bei Primaten geformt, es ist jedoch selbstverständlich, daß die Implantate jede andere Konfiguration mit unterschiedlichen Abmessungen haben kann, damit das geforderte Implantat zu dem beschädigten oder fehlenden Knochenbereich paßt.
Die Stäbe hatten eine Länge von 20 mm und einen Durchmesser von 7 mm, und die Scheiben hatten einen Durchmesser von 25 mm und eine Dicke von 4 mm, und die Porengrößen lagen im Bereich von 300 bis 2.200 um.

Beispiel 1

Zur Untersuchung der tatsächlichen osteoinduktiven Wirkung des erfindungsgemäßen gesinterten porösen Hydroxyapatits wurden die Stäbe Primaten (Pavian, Papio ursinus) intramuskulär (Rectus abdominis) implantiert, da nur die Implantation außerhalb des Skeletts eine histologische Untersuchung der Knochenbildung durch Induktion ermöglicht, wobei mögliche Unklarheiten bei Stellen innerhalb des Skeletts vermieden werden (an denen das Knochenwachstum von den Grenzflächen des lebenden Knochens am Knochendefekt erfolgt). Vor der Implantation wurden einige dieser Stäbe, direkt vor der Implantation, mit einem flüssigen Träger behandelt, der aus 5 mM Salzsäure bestand. Diese Behandlung erfolgte durch Benetzen der Stäbe aus gesintertem porösem Hydroxyapatit durch Pipettieren von 5 mM Salzsäure auf und in das Hydroxyapatit-Substrat (vorzugsweise 300 ul pro 1.000 ug des gesinterten Hydroxyapatits).

Beispiel 2

Zur Untersuchung der Gesamtwirkung des gesinterten Hydroxyapatits als biologisches Material für die Wiederherstellung und den Austausch von Knochen wurden die Scheiben in nicht heilende Schädeldefekte mit einem Durchmesser von 25 mm implantiert, die in der Schädeldecke erwachsener Paviane chirurgisch hergestellt worden waren.

Beispiele 3 und 4

Um die Wirksamkeit des gesinterten porösen Hydroxyapatits als Träger- und Zufuhrsystem für Wachstumsfaktoren und morphogenetische Faktoren zu untersuchen, wurden einige Implantate vorbehandelt, indem in 5 mM Salzsäure lösliche gemachte BMP auf Hydroxyapatit in Stab- als auch Scheibenform adsorbiert wurden, diese wurden dann in den Rectus abdominis bzw. die Schädeldecke eines Pavians implantiert.

Beispiel 5

Um die tatsächliche osteoinduktive Wirkung der erfindungsgemäßen festen Implantate für den Austausch von Knochen zu untersuchen, wurden erfindungsgemäße feste Implantate aus gesintertem Hydroxyapatit in Scheibenform (20 mm Durchmesser und 4 mm Dicke) mit auf der Außenoberfläche der Scheibe hergestellten konkaven Vertiefungen einem Pavian intramuskulär (Rectus abdominis) implantiert.
Die intramuskulär implantierten Stäbe wurden am 30. bzw. 90. Tag nach der Implantation entnommen. Die Scheiben aus gesintertem porösem Hydroxyapatit wurden ebenfalls am 30. und 90. Tag nach der Implantation entnommen. Die Stäbe und Scheiben mit dem umgebenden Muskelgewebe bzw. Schädelknochen wurden für die histologische Analyse aufbereitet und es wurden laufende histologische Schnitte hergestellt und nach herkömmlichen Verfahren gefärbt.
Die Scheiben aus festem gesintertem Hydroxyapatit, die intramuskulär implantiert worden waren, wurden am 30. bzw. 90. Tag nach der Implantation entnommen und für die histologische Analyse mit herkömmlichen Verfahren aufbereitet.

Intramuskuläre Implantate (Stäbe)

Die Ergebnisse zeigen, daß die spontane Knochenbildung am 30. und 90. Tag nach der intramuskulären Implantation aufgetreten war. Es wurden Mikrophotographien (wie in den Fig. 3, 4 und 5 gezeigt) von den Schnitten gemacht, die von Stäben aus gesintertem Hydroxyapatit gemacht worden waren, die intramuskulären Stellen (Rectus abdominis) eines Pavians 90 Tage nach der Implantation entnommen worden waren. Die Pfeile in den Fig. 3 und 4 zeigen Knochen, die sich spontan entlang der konkaven Vertiefungen des Hydroxyapatit-Substrats gebildet hatten. Fig. 5 zeigt eine umfassende Osteoinduktion und Bildung von Knochenmark nach der Vorbehandlung des gesinterten porösen Hydroxyapatits mit 5 mM Salzsäure.
Fig. 6 zeigt die schnelle und umfassende Osteoinduktion und Entstehung von Knochenmark nach der Aufnahme von BMP auf dem Hydroxyapatit bereits 30 Tage nach der intramuskulären Implantation.
Durch diese Mikrophotographien wird deutlich, daß die Knochenbildung in den konkaven Vertiefungen der porösen Oberflächen des Implantats aus gesintertem Hydroxyapatit gleichmäßig aufgetreten war, auf den konvexen Formen jedoch nicht stattfand; diese Beobachtung unterstützt die Ansicht, daß die geometrische Konfiguration des Implantats für das Auftreten der spontanen Osteoinduktion von kritischer Bedeutung ist.
Außerdem wird eine stärkere Osteoinduktion beobachtet, wenn die Implantate direkt vor dem Implantieren mit einem flüssigen Träger vorbehandelt werden, der 5 mM Salzsäure umfaßt, wie es in Fig. 5 gezeigt ist.
Dabei ist wichtig darauf hinzuweisen, daß dies bei Primaten und an einer Körperstelle erreicht wurde, die nicht mit lebendem Knochen in Kontakt stand, und dies betont die kritische Bedeutung der Geometrie des Hydroxyapatit-Substrats für die spontane Einleitung der Knochenbildung.
Außerdem kann eine schnelle Osteoinduktion erreicht werden (wie es in Fig. 6 gezeigt ist), wenn vorher BMP auf dem Hydroxyapatit adsorbiert wird; diese Beobachtung zeigt, daß das erfindungsgemäße Implantat aus gesintertem porösem Hydroxyapatit als Träger und Zufuhrsystem für die Knochenaktivität von exogenem BMP effektiv ist, die vorher auf dem Hydroxyapatit aufgenommen worden waren.

Implantate in der Schädeldecke (Scheiben)

Die Ergebnisse zeigen die komplette Aufnahme des Implantats aus porösem gesintertem Hydroxyapatit in Craniumdefekten 90 Tage nach der Implantation. Es wurden Mikrophotographien (siehe Fig. 7 und 8) von Schnitten gemacht, die von Scheiben von gesintertem porösem Hydroxyapatit gemacht wurden, die der Schädeldecke eines erwachsenen Pavians 90 Tage nach der Operation entnommen worden waren. Die Pfeile in Fig. 7 zeigen die Ränder der chirurgisch geschaffenen Defekte der Schädeldecke. Fig. 8 ist eine stärkere Vergrößerung und zeigt die Knochenbildung und das -wachstum in den kugelförmigen Porenräumen des gesinterten porösen Hydroxyapatits (die jetzt von neu gebildetem Knochen eingenommen werden).
Die Adsorption von BMP auf den Hydroxyapatit-Scheiben vor dem Einsetzen in Defekte der Schädeldecke von erwachsenen Pavianen zeigt bereits 30 Tage nach der Operation eine umfassende Knochenbildung, dies ist in Fig. 9 gezeigt.

Intramuskuläre Implantate (feste Scheiben)

Die Ergebnisse zeigen, daß die spontane Knochenbildung am 30. und 90. Tag nach der intramuskulären Implantation erfindungsgemäßer fester Hydroxyapatit-Implantate auftrat. Die Fig. 10 und 11 zeigen die Knochenbildung und die Entstehung von Knochenmark (Pfeile) nur in den konkaven Vertiefungen der festen Hydroxyapatit-Scheiben, die intramuskulären Stellen eines Pavians am 90. Tag nach der Implantation entnommen wurden.
Anhand dieser Mikrophotographie wird deutlich, daß die spontane Induktion der Knochenbildung nur in den konkaven Vertiefungen auftrat, die auf der Außenoberfläche des festen gesinterten Hydroxyapatit-Implantats hergestellt worden waren; diese Beobachtung weist darauf hin, daß die geometrische Konfiguration des festen Implantats auch für das Auftreten der Osteoinduktion von kritischer Bedeutung ist, und daß feste Implantate mit einer Außenoberfläche aus Hydroxyapatit mit einer spezifischen geometrischen Konfiguration mit einer tatsächlichen osteoinduktiven Wirkung ausgestattet sind.
In Fig. 12 bezeichnet die Bezugsziffer 10 im allgemeinen das erfindungsgemäße feste Implantat, das einen Körper 12 umfaßt, der aus folgendem Material hergestellt wurde: T1-6A1-4V. Der Körper umfaßt einen Stab mit kreisförmigem Querschnitt und einem Durchmesser von 3,85 mm mit einem abgerundeten Kopf 14 am vorderen Ende und einstückigen Gliederungen 16 am hinteren Ende, wobei diese Gliede rungen 16 die Anordnung des Körpers 12 des Implantats an der gewünschten Stelle des Subjektes erleichtern. Der Körper 12 des Implantats weist eine Außenoberfläche 18 auf, die eine Anzahl konkaver Vertiefungen 20 definiert, die jeweils einen maximalen Durchmesser von etwa 1.600 um und eine maximale Tiefe von etwa 800 um aufweisen. Die konkaven Vertiefungen sind in einem Abstand von etwa 800 um voneinander getrennt.
Fig. 13 ist eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats (direkt vor der chirurgischen Implantation bei einem Primaten), sie ist nach fast allen Aspekten dem Implantat 10 (das in Fig. 12 gezeigt ist) ähnlich. Der einzige Unterschied besteht darin, daß die Ausführungsform von Fig. 13 ein durch Plasmaspritzen mit Hydroxyapatit beschichtetes Implantat ist. Die Beschichungsdicke liegt im Bereich von etwa 60 bis etwa 80 um. Wahlfrei können knochenmorphogenetische Proteine (BMP) auf dem Hydroxyapatit adsorbiert werden, wodurch eine schnellere Osteointegration erreicht wird, indem durch exogene Anwendungen natürlicher oder rekombinanter Human-BMP für eine zusätzliche Osteoinduktion gesorgt wird.
Die Beschichtung aus Hydroxyapatit wurde auf den Körper 12 des Implantats aufgebracht, indem die Hydroxyapatitbeschichtung (starke Kristallinität, geringe Porosität, stark haftend) durch Luft-Plasmaspritzen auf einen geeignet vorbereiteten (siehe oben) Titanträger aufgebracht wurde, wobei herkömmliche Auftragesverfahren angewendet wurden. Für das Aufbringen der Beschichtung wurde die Plasmaspritzpistole Metco 9 MB verwendet, die mit Ar/H&sub2;-Plasma mit 35 kW arbeitet. Vor dem Spritzen mit Hydroxyapatit (Pulver von Metco-Plasmatechnik, Produkt AMDRY 6020) wurde der Titanträger für die Beschichtung vorbereitet, d. h. durch Sandstrahlen mit Aluminiumsand gestrahlt, wodurch folgendes Oberflächenprofil erzeugt wurde:
Ra > 3 um, Rt > 20 um, Rz > 15 um.
Die typischen Parameter für das Spritzen sind nachstehend aufgeführt:
Plasmagas: Primär Argon (5 bar)
Sekundär Wasserstoff (5 bar)
Leistung der Spritzpistole 25 bis 35 kW
Zufuhrrate des Pulvers 10 bis 30 g/min
höchstzulässiger Abstand 60 bis 100 mm
Geschwindigkeit der Spritzpistole 100 mm/min

Beispiel 6

Um die Gesamtwirkung und Leistungsfähigkeit des erfindungsgemäßen festen Implantats als biologisches Implantatmaterial für den Knochenaustausch zu untersuchen, wurden feste Implantate aus Titan mit einer Hydroxyapatitbeschichtung und mit auf der Oberfläche des festen Implantats erzeugten konkaven Vertiefungen in den zahnlosen Kiefer eines Pavians implantiert.
Die festen Implantate aus Titan mit der Hydroxyapatitbeschichtung, die in den zahnlosen Kiefer eines Pavians implantiert worden waren, wurden am 30. und 90. Tag nach der chirurgischen Implantation entnommen.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Knochenbildung und das Knochenwachstum entlang der konkaven Vertiefungen des erfindungsgemäßen festen Implantats aus Titan aufgetreten waren, das mit Hydroxyapatit beschichtet worden war (wie in Fig. 14 gezeigt). Fig. 15 ist eine deutlichere Ansicht, die die Knochenbildung und das Knochenwachstum im direkten Anschluß an das Hydroxyapatit im Bereich der konkaven Vertiefungen zeigt, die auf der Außenoberfläche des festen Implantats ausgebildet worden sind (Pfeile), wobei das Hydroxyapatit durch Plasmaspritzen auf das Titan aufgebracht worden ist. Die Knochenbildung und das Knochenwachstum in den konkaven Vertiefungen verbessern die wechselseitige Verbindung des Knochens mit dem Implantat und stellen eine hervorragende Fixierung des Implan tats im umgebenden lebenden Knochen dar, die für Implantate für den Knochenaustausch bei der Bewegung vorteilhaft ist.
Fig. 16 und 17 sind Makrophotographien, die das Anfügen von Zellen und Abscheiden von Gewebematrix zeigen, die vorzugsweise in den konkaven Vertiefungen auftreten, die auf der Außenoberfläche des Implantats hergestellt worden sind, wobei diese Beobachtung die Bedeutung der geometrischen Konfiguration auf die Gewebedifferenzierung und das Abscheiden einer Gewebematrix im Vergleich mit Standardimplantaten zeigt, bei denen die konkaven Vertiefungen nicht hergestellt worden sind, wie es in Fig. 18 gezeigt ist.
Obwohl das oben genannte Beispiel des erfindungsgemäßen Implantats ein Beispiel ist, das für dentale Anwendungszwecke besonders geeignet ist, sollte es selbstverständlich sein, daß die Erfindung nicht nur auf dentale Implantate begrenzt sein sollte. Tatsächlich erstreckt sich die Anwendung der Erfindung auf das Cranium betreffende und othropädische Anwendungen als feste prothetische Implantate für den Knochenaustausch (z. B. Hüft- und Knieprothesen wie in der orthopädischen Praxis).
Ein wichtiger Vorteil dieser Erfindung, wie sie zumindest als Beispiel aufgeführt wurde, ist die Fähigkeit des erfindungsgemäßen Implantats mit einer spezifischen Geometrie, die Knochenbildung sogar in den Fällen einzuleiten, bei denen das Implantat nicht direkt in Kontakt mit einem lebenden Knochen eingesetzt wird. Es muß unbedingt daraufhingewiesen werden, daß die Erfindung biologische Implantat-Materialien für orthopädische, das Cranium betreffende und dentale Anwendungszwecke bereitstellt, die zur spontanen Osteoinduktion führen können, wenn sie einem Pavian eingesetzt sind, ein Primat, bei dem die Physiologie und erneute Formung von Knochen dem Menschen, letztlich dem Empfänger des erfindungsgemäßen biologischen Implantat-Materials, vergleichbar sind [9].
Die Erfindung stellt somit ein biologisches Material für die Wiederherstellung und den Austausch von Knochen bereit, das die Knochenbildung spontan einleiten kann, d. h. ein biologisches Implantatmaterial mit echter osteogener Wirkung. Sie stellt auch gesinterte, poröse, biologische Keramikmaterialien und Verfahren zu deren Herstellung bereit, die von synthetischen Hydroxyapatitpartikeln als Ausgangsmaterial stammen, die sowohl die Knochenleitung bzw. -zusammenführung als auch Osteoinduktion vornehmen können, wenn sie in einen Knochendefekt implantiert werden. Die Erfindung stellt außerdem gesinterte, poröse, biologische Keramikmaterialien für den Austausch von Knochen bereit, die eine definierte poröse Makrostruktur und eine definierte geometrische Konfiguration der porösen Struktur aufweisen. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung poröse, gesinterte, biologische Keramikmaterialien bereit, die ein optimales Substrat für die Adsorption von Wachstumsfaktoren und morphogenetischen Faktoren, einschließlich jedoch nicht ausschließlich BMP, liefern.
Das erfindungsgemäße gesinterte Hydroxyapatit weist gegenüber Hydroxyapatit, das durch hydrothermalen Austausch von einer natürlich vorkommenden Koralle gewonnen wird, folgende Vorteile auf. Das erfindungsgemäße gesinterte Hydroxyapatit (a) ist ein sehr reines kristallines Hydroxyapatit, (b) seine Porengrößen und deren Gleichmäßigkeit im Implantat, das dieses reine Hydroxyapatit umfaßt, ist regelbar, und (c) die Formen der Poren sind vorteilhafter abgerundet, wobei ihre Konfiguration im wesentlichen kugelförmig ist. Das von einem natürlich vorkommenden Korallenmaterial stammende Hydroxyapatit ist im Gegensatz dazu (a) kein reines Hydroxyapatit (es umfaßt im allgemeinen etwa 10% einer Phosphatverunreinigung), (b) weist keine regelbaren Porengrößen auf, und (c) umfaßt Poren in Form von Kanälen, die im wesentlichen entlang der gesamten Breite oder Länge des Implantats verlaufen, das aus herkömmlichem Material hergestellt ist. Außerdem hat die osteoinduktive geometrische Konfiguration, die sowohl beim porösen als auch festen Implantat aus gesintertem Hydroxyapatit auf der Außenoberfläche geschaffen wird, den Vorteil, daß dies spontane Induktion der Knochenbildung entlang der konkaven Vertiefungen auf der Außenoberfläche des Implantats eingeleitet wird, wodurch die Osteointegration mit dem umgebenden lebenden Knochen verbessert wird, wenn das Implantat in den Knochendefekt eines Primaten eingesetzt wird. Es muß herausgestellt werden, daß bei von Korallen stammendem Hydroxy apatit der Knochen nie auf der Außenoberfläche des Implantats beobachtet wird [5,7].
Es wird deshalb eingeschätzt, daß der wichtigste Vorteil der Erfindung, wie sie zumindest als Beispiel aufgeführt worden ist, die Fähigkeit des erfindungsgemäßen Implantats mit der spezifischen Geometrie darin besteht, die Knochenbildung selbst in den Fällen einzuleiten, bei denen das Implantat nicht im direkten Kontakt mit dem lebenden Knochen eingesetzt wurde. Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist, daß das nach dem Sintern erhaltene poröse Hydroxyapatit ein optimales Substrat für die Absorption von BMP darstellt, wodurch die osteogenen Eigenschaften des Implantats weiter verstärkt werden.
Das bevorzugte Verfahren der Bindung von Wachstumsfaktoren und morphogenetischen Faktoren in einem Komplex auf dem porösen Substrat des erfindungsgemäßen gesinterten biologischen Hydroxyapatitmaterials ist folgendes:
(a) das biologische Material wird in eine Chromatographiesäule gegeben,
(b) die BMP werden in einem dafür geeigneten fluiden Träger gelöst oder suspendiert,
(c) die gelösten oder suspendierten BMP werden mit geregelter Geschwindigkeit in die Säule eingeführt, und
(d) die BMP werden in der Säule mit dem erfindungsgemäßen biologischen Material in Kontakt gebracht, so daß die BMP auf dem biologischen Material adsorbiert werden.
Details dieses Adsorptionsverfahren sind durch das Südafrikanische Patent Nr. 92/3608 zugänglich.
Statt dessen können die BMP manuell auf das erfindungsgemäße gesinterte biologische Hydroxyapatitmaterial aufgebracht werden, dies erfolgt mit einer Pipette, die BMP enthält, die in einem dafür geeigneten fluiden Träger gelöst oder suspendiert sind, vorzugsweise 5 mM Salzsäure.

FIGURENBESCHREIBUNGEN

Fig. 1 Makrophotographie des gesinterten porösen Hydroxyapatits, der in Form einer Scheibe hergestellt wurde und für die Implantation in kreisförmigen Defekten der Schädeldecke eines Pavians geeignet ist, mit der osteoinduktiven geometrischen Konfiguration, die durch das Gitter von Hydroxyapatit gebildet wird.
Fig. 2 Rasterelektronenmikroaufnahme des gesinterten porösen Hydroxyapatits, die die erfindungsgemäße, sich wiederholende Folge der konkaven Vertiefungen zeigt.
Fig. 3 und 4 Mikrophotographien von histologischen Schnitten, die von Proben von Stäben aus gesintertem porösem Hydroxyapatit gemacht wurden, die intramuskulären Stellen eines Pavians am 90. Tag nach der Implantation entnommen wurden: Knochen (Pfeile) hatten sich spontan nur entlang der konkaven Vertiefungen des Hydroxyapatit-Substrats gebildet.
Fig. 5 Umfassende Osteoinduktion nach Vorbehandlung des gesinterten porösen Hydroxyapatits mit 5 mM Salzsäure.
Fig. 6 Mikrophotographie eines histologischen Schnitts, der bei einer Probe aus gesintertem porösem Hydroxyapatit in Form eines Stabs gemacht wurde, der mit BMP vorbehandelt worden war und intramuskulären Stellen eines Pavians am 30. Tag nach der Implantation entnommen wurde: umfassende Osteoinduktion und Bildung von Knochenmark in den kugelförmigen Porenräumen.
Fig. 7 Vollständiges Knochenwachstum und Eindringen in die Porenräume der Scheibe aus gesintertem porösem Hydroxyapatit, die in die Schädeldecken eines erwachsenen Pavians implantiert und am 90. Tag nach der Operation entnommen wurde. Die Pfeile zeigen die Ränder der chirurgisch geschaffenen Defekte.
Fig. 8 Stärkere Vergrößerung, die das Knochenwachstum in den kugelförmigen Porenräumen des gesinterten Hydroxyapatits zeigen (die jetzt von neu gebildetem Knochen eingenommen werden), das einem erwachsenen Pavian in der Schädeldecke implantiert worden war und am 90. Tag nach der Operation entnommen wurde.
Fig. 9 Mikrophotographie eines histologischen Schnitts, der bei einer Probe von gesintertem porösem Hydroxyapatit in Scheibenform gemacht wurde, das mit BMP vorbehandelt worden war und der Schädeldecke eines Pavians am 30. Tag nach der Implantation entnommen wurde: umfassende Osteoinduktion in den Porenräumen des gesinterten Hydroxyapatits.
Fig. 10 und 11 Mikrophotographien histologischer Schnitte, die bei Proben der erfindungsgemäßen festen Implantate aus gesintertem Hydroxyapatit mit den osteoinduktiven geometrischen Konfigurationen gemacht wurden. Umfassende Knochenbildung und erneute Formung mit Bildung von Knochenmark (Pfeile) nur in den konkaven Vertiefungen, die auf der Außenoberfläche des festen Hydroxyapatits ausgebildet worden waren. Die Proben wurden am 90. Tag nach der Implantation im Rectus abdominis eines erwachsenen Pavians entnommen.
Fig. 12 Schematische Darstellung des erfindungsgemäßen festen Implantats mit spezifischen geometrischen Konfigurationen.
Fig. 13 Klinische Aufnahme des erfindungsgemäßen dentalen Implantats direkt vor dem chirurgischen Einsetzen in die Knochenstelle eines Pavians. Die Pfeile zeigen Blut, das die konkaven Vertiefungen gefüllt hatte, die auf der Außenoberfläche des Implantats hergestellt worden waren.
Fig. 14 Mikrophotographie eines histologischen Schnitts, der bei einem dentalen Implantat gemacht wurde, das nach der Erfindung hergestellt worden war und am 90. Tag nach dem chirurgischen Einsetzen in den Kiefer eines Pavians entnommen worden war. Die Knochenbildung und das -wachstum und die wechselseitige Verbindung mit dem Knochen hatte entlang der konkaven Vertiefungen stattgefunden, die auf der Außenoberfläche des festen Implantats hergestellt worden waren.
Fig. 15 Stärkere Vergrößerung des vorhergehenden Schnitts (Fig. 14), die die Knochenbildung und das Knochenwachstum im direkten Anschluß an die Hydroxyapatitbeschichtung zeigt, die durch Plasmaspritzen auf dem Titan aufgebracht worden war (Pfeile). Knochenmark entstand zwischen dem Knochen, der mit dem Implantat in Kontakt steht, und dem umgebenden Knochen des Kiefers, dies ist jedoch in Fig. 15 nicht erkennbar.
Fig. 16 und 17 Rasterelektronenmikroaufnahmen des erfindungsgemäßen dentalen Implantats, die das Anfügen von Zellen und Abscheiden einer Gewe bematrix vorzugsweise in den konkaven Vertiefungen zeigen, die auf der Außenoberfläche des Implantats hergestellt worden sind.
Fig. 18 Rasterelektronen Mikroaufnahme eines dentalen Standardimplantats ohne konkave Vertiefungen auf der Außenoberfläche des Implantats, die zeigt, daß das Anfügen von Zellen und das Abscheiden einer Gewebematrix fehlen.

LITERATUR

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9. Schnitzler cm, Ripamonti U, Mesquita JM. Histomorphometry of iliac crest trabecular bone in adult male baboons in captivity. Calcif Tiss Int 1993; 52: 447-454.

Claims

1. Knochenimplantat zum Implantieren bei einer Person an einer Stelle, an der das Knochenwachstum erforderlich ist, wobei das Implantat einen Körper aus einem gesinterten, biologisch aktiven, keramischen Biomaterial umfaßt, wobei der Körper ein Netzwerk aus untereinander verbundenen, vereinigten, im wesentlichen sphärischen oder sphäroidalen inneren Porenräumen sowie auch Einbuchtungen in der Oberfläche aufweist, die mit den inneren Porenräumen verbunden sind, und der Körper eine intrinsische osteoinduktive Aktivität hat.

2. Knochenimplantat nach Anspruch 1, wobei die inneren Porenräume einen Durchmesser zwischen 300 um und 2000 um haben, wodurch die intrinsische osteoinduktive Aktivität des Körpers verbessert wird.

3. Knochenimplantat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Einbuchtungen in der Oberfläche einen Durchmesser von 200 um bis 3000 um und eine Tiefe von 200 um bis 3000 um aufweisen, wodurch die intrinsische osteoinduktive Aktivität des Körpers verbessert wird.

4. Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Bereiche der Außenoberfläche des Körpers an den Rändern der Einbuchtungen in der Oberfläche abgerundet sind.

5. Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis einschließlich 4, wobei das Biomaterial gesinterter Hydroxyapatit ist und darin adsorbierte, natürliche oder rekombinante, morphogenetische Proteine von Human- Knochenmark aufweist.

6. Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis einschließlich 5, wobei die Außenoberfläche des Körpers mit einem flüssigem Ätzmittel behandelt worden ist.

7. Knochenimplantat zum Implantieren bei einer Person an einer Stelle, an der ein Ersatz oder das Wachstum von Knochen erforderlich ist, wobei das Implantat einen festen Körper aus Metall mit Einbuchtungen in der Oberfläche und eine äußere Beschichtung aus einem gesinterten, biologisch aktiven, keramischen Biomaterial umfaßt, die die Außenoberfläche des Körpers überzieht, wobei die Beschichtung ein Netzwerk aus untereinander verbundenen, -vereinigten, im wesentlichen sphärischen oder sphäroidalen, inneren Porenräumen sowie auch Einbuchtungen in der Oberfläche, die mit den inneren Porenräumen verbunden sind und eine Dicke aufweist, die geringer als die Tiefe der Einbuchtungen ist, und das Implantat eine intrinsische osteoinduktive Aktivität hat.

8. Knochenimplantat nach Anspruch 7, wobei die Einbuchtungen halbkugelförmig mit einem Durchmesser zwischen 1000 um und 2000 um und einer Tiefe zwischen 500 um und 1000 um sind, wodurch die intrinsische osteoinduktive Aktivität des Körpers verbessert wird.

9. Knochenimplantat nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei das Metall des Körpers Titan oder eine Titanlegierung ist und wobei das Biomaterial der Beschichtung Hydroxyapatit ist, wobei die Bereiche der Außenoberfläche des Körpers an den Rändern der Einbuchtungen in der Oberfläche abgerundet sind und die Einbuchtungen in einem Abstand von 500 um bis 3000 um voneinander getrennt sind, wodurch die intrinsische osteoinduktive Aktivität des Körpers verbessert wird.

10. Bioimplantat nach einem der Ansprüche 7 bis einschließlich 9, wobei die Dicke der Beschichtung zwischen 50 um und 400 um liegt.

11. Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 7 bis einschließlich 10, wobei die Beschichtung darin adsorbierte, natürliche oder rekombinante, morphogenetische Proteine von Human-Knochenmark aufweist.

12. Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 7 bis einschließlich 11, wobei die Beschichtung mit einen flüssigem Ätzmittel behandelt worden ist.